KR100549144B1 - 진통 효과가 있는 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그들의 염, 이 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물, 이들의 치료상 용도, 특히 통증 관리에 있어서의 용도가 개시된다.
<화학식 I>
Figure 111999006416210-pct00091
진통제, 통증, 위장 장애, 척수 손상

Description

진통 효과가 있는 신규 화합물 {Novel Compounds with Analgesic Effect}
본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 치료용으로 유용하며, 특히 통증 치료에 유용하다.
δ 수용체는 순환계 및 통증 시스템과 같은 많은 생체 기능에 관여하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, δ 수용체의 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압 억제제로서의 잠재적인 용도를 가질 수 있다. δ 수용체의 리간드는 또한 면역조절 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다.
적어도 3 개의 다른 오피오이드 수용체군 (μ, δ 및 κ)이 현재 동정되었으며, 이 3 개의 군 모두 사람을 비롯한 많은 종의 중추 및 말초 신경계에서 발견된다. 이들 수용체 하나 이상이 활성화되었을 경우 여러 동물 모델에서 무통 (無痛)이 관찰되었다.
거의 예외없이, 현재 사용할 수 있는 선택적인 오피오이드 δ 리간드는 본래 펩티드로서 전신 경로로 투여하기는 부적합하다. 펩티드가 아닌 일부 δ 길항제를 일정 기간 사용했었다 (Takemori 및 Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269. 참조). 이들 화합물, 예를 들면 날트린돌은 μ 수용체 결합에 비해 δ 수용체 결합의 선택도가 더 낮고 (< 10 배 이하), 진통 활성을 전혀 보이지 않기 때문에, 선택도가 높은 비펩티드 δ 리간드의 개발이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 진통 효과가 우수하며, 현행 μ 작용제를 능가하는 향상된 부수 효과가 있고, 잠재적으로 경구 효능이 있는 신규 진통제를 찾는 것이었다.
종래 기술에서 이미 밝혀져 현존하는 진통제는 약물동력학적 성질이 빈약하고 전신 경로로 투여할 경우 진통 효과를 나타내지 못한다는 많은 단점을 갖고 있다. 또한, 종래에 공지된, 선호되는 화합물들은 전신 경로로 투여되었을 경우 상당한 경련 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다.
상기에 언급된 문제점은 하기한 바와 같이 고리밖 이중결합을 갖는 피페리딘 고리를 갖는 신규 화합물을 개발함으로써 해결되었다.
발명의 개요
본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다.
Figure 111999006416210-pct00001
상기 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-C6 알킬, Cl-C 6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8(알킬-시클로알킬) (여기서 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임);
C6-C10 아릴 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 갖는 헤테로아릴 (여기서 아릴 및 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)pCF3, 할로겐, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 및 -(CH2)pSO2NR5 (여기서 R4 및 R5은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, p는 0, 1 또는 2임) 중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음);
(Cl-C2 알킬)-(C6-C10 아릴), 또는 (C1-C2 알킬)헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴기는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 가지며, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)qCF3, 할로겐, -CONR5R 4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR 5 및 -(CH2)qOR5 (여기서 R4 및 R5은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, q는 0, 1 또는 2임)중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음); 및
Figure 111999006416210-pct00002
(여기서, R18, R19, R20 R21, R22, R23, R24 및 R25는 서로 독립적으로 수소, C1-C 6 알킬 또는 C1-C6 알케닐임) 중에서 선택된 것이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
A는
Figure 111999006416210-pct00003
(여기서 R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15 , R16 및 R17은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같으며, 각 A 치환체의 페닐 고리는 수소, CH3, -(CH2)rCF3, 할로겐, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 및 -(CH2)rSO2NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, r은 0, 1 또는 2임)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 Z1 및 Z2에 의해 페닐 고리의 어느 위치에서나 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있고, Q는 C5-C6 히드로아릴 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로히드로방향족, 또는 C5-C6 시클로알킬 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로시클로알킬이며, 각각의 Q는 임의로는 상기 정의된 치환체 Z1 및 Z2에 의해 치환될 수 있음) 중에서 선택된 것이고,
B는 수소, CH3, -(CH2)tCF3, 할로겐, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tSO2R5 및 -(CH2)tSO2NR5R4 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, t는 0, l, 2 또는 3임) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환된, C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개 원자를 갖는 치환 또는 비치환 방향족, 헤테로방향족, 히드로방향족 또는 헤테로히드로방향족기이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 범위내에는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 이의 이성질체, 수화물, 이소형태 (isoform) 및 프로드럭 (prodrug)도 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은
A가
Figure 111999006416210-pct00004
(여기서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, 각 A 치환체의 페닐 고리는 수소, CH3, -(CH2)rCF3, 할로겐, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 및 -(CH2)rSO2NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, r은 0, 1 또는 2임)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 Z1 및 Z2에 의해 페닐 고리의 어느 위치에서나 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있고, Q는 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘 중에서 선택된 것임) 중에서 선택된 것이고,
R1, R4 및 R5가 수소, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, C4-C8(알킬-시클로알킬) (여기서 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임); C6-C10 아릴 및 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로아릴 (여기서 아릴 및 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)pCF3, 할로겐, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 및 -(CH2)pSO2NR5 (여기서 R4 및 R5은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, p는 0, 1 또는 2임) 중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음) 중에서 서로 독립적으로 선택된 것이고;
B가 수소, CH3, CF3, 할로겐, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 및 -OR5 (여기서 q는 0 또는 1이고, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각기 임의로 그리고 독립적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐 및 인다졸리닐 중에서 선택된 것이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물은
A가
Figure 111999006416210-pct00005
(여기서 R8 및 R9는 모두 에틸이고, 페닐 고리는 수소, CH3, -(CH2)rCF3, 할로겐, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2) rSO2R6 및 -(CH2)rSO2NR6R 7 (여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고, r은 0, 1 또는 2임)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 Z1 및 Z2에 의해 페닐 고리의 어느 위치에서나 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있음)이고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, -CH2CH=CH2, -CH2-시클로프로필, -CH 2-아릴 또는 CH2-헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴기는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 6개의 원자를 가짐) 중에서 선택된 것이고,
B가 수소, CH3, CF3, 할로겐, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 및 -OR5 (여기서 q는 0 또는 1이고, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각기 임의로 그리고 독립적으로 치환된 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐 및 인다졸리닐 중에서 선택된 것이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
치환체 A 및 B는 각각 고리의 어느 위치에서나 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 "할로겐"이란 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 "아릴"이란 페닐 및 나프틸과 같이 탄소 원자수 6 내지 10인 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 "헤테로아릴"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 "히드로방향족"이란 고리 내에 5 내지 10 개의 탄소 원자가 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.
본원에서 "헤테로히드로방향족"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.
본원에서 "이성질체"란 관능기의 위치 및(또는) 배향이 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다. 본원에서 "배향 (orientation)"이란 입체이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체 및 에난티오머를 의미한다.
본원에서 "이소형태"란 결정 화합물 및 비결정 화합물과 같은 이들의 결정 격자가 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본원에서 "프로드럭"이란 에스테르 및 아미드와 같은 약학적으로 허용되는 유도체를 의미하며, 이 유도체의 결과적인 생체내변환 (biotransformation) 생성물은 활성 약이다. 참고문헌 (Goodman 및 Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 제8판, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, 13-15 쪽)에는 일반적인 프로드럭을 기재하고 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 도입된다.
본 발명의 신규 화합물은 치료에 있어서, 특히 만성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 유발되는 통증, 편두통, 내장 통증 등과 같은 각종 통증 상태의 치료에 유용하다. 그러나, 이 목록이 전부는 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 면역 조절제, 특히 관절염과 같은 자기면역 질환을 위한 면역 조절제, 피부 이식편, 기관 이식물 및 이와 유사한 수술 필요물을 위한 면역 조절제, 콜라겐 질병을 위한 면역 조절제, 각종 알레르기를 위한 면역 조절제, 항종양제 및 항바이러스제로 사용되기 위한 면역 조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 오피오이드 수용체의 변성 또는 기능 장애에 당면해 있거나 이것과 관련되어 있는 질병 상태에 사용할 수 있다. 이는 진단 기술 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 영상 장치에 동위원소로 표지된 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 요실금, 각종 정신병, 기침, 허파 부종, 각종 위장 장애, 척수 손상의 치료와 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 비롯한 약물 중독의 치료, 교감신경계의 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적인 마취시에 그리고 관찰 마취 (monitored anaesthesia) 동안 마취제로 유용하다. 마취 상태 (예를 들면, 건망증, 무통각증, 근육 이완 및 진정 작용)를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 이루기 위해, 다른 성질의 제제와 조합하여 종종 사용된다. 이런 조합에는 흡입 마취제, 최면제, 불안 완화제, 신경근 억제제 및 오피오이드가 포함된다.
동위원소로 표지된 형태의 본 발명의 화합물은 진단제로 유용하다.
또한, 상기한 임의의 질환 치료용 의약 제조를 위한 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 상기 화 학식 I의 화합물 유효량을 투여함으로써, 상기 질환 중 어떤 것을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure 111999006416210-pct00006
Figure 111999006416210-pct00007
Figure 111999006416210-pct00008
Figure 111999006416210-pct00009
반응식 I 및 II에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물은 히드록시 화합물 (g) 또는 (h) (여기서 R1, R2, R3, A 및 B는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)을 탈수시켜서 얻을 수 있다. 이어서 히드록시 화합물 (g) 또는 (h) (여기서 R1, R2, R3, A 및 B는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를 용매 없이, 또는 물, 알코올, 에스테르, HMPA, 디클로로메탄, 톨루엔, 에테르, 케톤, 카르복실산 등의 용매 또는 용매 혼합물 내에서 황산, 염화수소산, 삼불화아세트산, 삼염화알루미늄, ZnCl2 및 이와 유사물 등의 브뢴스테트 또는 루이스산이 있는 상태로 또는 Al2O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O 5 또는 이와 유사물 등의 금속 산화물이 있는 상태로 또는 I2, 디메틸술폭시드, KHSO4, CuSO4, 프탈산 무수물 또는 이와 유사물 등의 다른 탈수제가 존재하는 상태에서 수행할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물에서 치환체 R1, R2 및 R3과 A 및 B에서의 치환체는 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린 (Green)의 (Protecting groups) 또는 하우스 (House)의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법으로 화합물 (g) 및 (h)의 제조 과정 중에 또는 제조 후에 변형(modification)될 수 있다.
반응식 I에서 경로 a로 나타낸 바와 같이, 상기한 화학식 (g)의 화합물은 화학식 (c)의 케톤 (여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 화학식 (e)의 화합물 (여기서 A 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 H, Cl, Br, I, OSO2R 또는 이와 유사물 등의 적절한 기임) 사이의 반응을 통해 얻을 수 있다.
반응은 용매 없이, 또는 THF, 톨루엔, 에테르, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매 내에서, 또는 용매 혼합물 내에서 마그네슘, 리튬, 아연, 구리, 세륨 및 이와 유사물 등의 적절한 금속으로 처리하거나, SmI2, CrCl2 또는 이와 유사물 등의 할로겐화 금속으로 처리하거나, 또는 알킬마그네슘 할라이드, 알킬리튬 또는 이와 유사물 등의 유기금속 시약으로 처리하여 수행할 수 있다.
상기 정의된 화합물 (g)에서 R1, R2 및 R3와 A 및 B에서의 치환체는 당분야에 공지된 방법으로 유기 금속 반응 도중에 또는 반응 후에 변형될 수 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4h Ed, John Wiley & Sons, 1992).
화학식 (c) 및 (e)의 화합물은 시판되거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조된다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons, 1992).
반응식 II의 경로 b에 나타낸 바와 같이, 상기 정의된 화학식 (h)의 화합물은 화학식 (i)의 케톤 (여기서, R1, R2, R3, B는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)과 화학식 (j)의 유기금속 시약 (여기서 A는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 M은 마그네슘, 리튬, 아연, 구리, 세륨 또는 이와 유사물 등의 적절한 금속기임) 사이의 반응을 통해 얻을 수 있다. 이 반응은 용매 없이, 또는 THF, 톨루엔, 에테르, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매 내에서, 또는 용매 혼합물 내에서 수행될 수 있다.
반응식 II에서 경로 c로 나타낸 바와 같이, 화학식 (h)의 화합물도 또한 화학식 (l)의 카르보닐 화합물 (여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고 X는 Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR')R 또는 이와 유사물 등의 적절한 이탈기임)과 화학식 (j) 및 (k)의 유기금속 시약 (여기서 A 및 B는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, M은 마그네슘, 리튬, 아연, 구리, 세륨 또는 이와 유사물 등의 적절한 금속기임) 사이의 반응을 통해 얻어질 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 THF, 톨루엔, 에테르, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸술폭시드 등의 용매 내에서 또는 용매 혼합물 내에서 수행될 수 있다.
상기 정의된 화학식 (h)의 화합물에서 치환체 R1, R2 및 R3과 A 및 B에서의 치환체는 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린의 (Protecting groups) 또는 하우스의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법으로 유기금속 반응 도중에 또는 반응 후에 변형될 수 있다.
화학식 (i), (j), (k) 및 (l)의 화합물은 시판되거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons, 1992).
상기 반응식 III에서 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물은 비닐 할라이드 (o) (X= Br, I)를 붕산, 붕산 에스테르 (p)와 Na2CO3, K2CO3, K3PO4, 트리에틸아민, CsF, NaOH 또는 알콕시드 등의 염기 및 (PPh3)4Pd, 비스(디벤질리덴아세톤)Pd(0), PPh3가 있는 탄소상 Pd 등의 팔라듐 촉매가 존재하는 상태에서 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)시켜 얻을 수 있으며; Pd(II)류는 (PPh3)2PdCl2, 1,4-비스(디페닐포스피노부탄)팔라듐 (II) 클로라이드, 아세트산 팔라듐 , 비스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 클로라이드, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 및 팔라듐 아세테이트 트리(O-톨릴)포스핀을 비롯한 촉매로서 사용될 수도 있으며, 여기서 R1, R2, R3 , A 및 B는 상기 화학식 I에서 정의된 바 같다. 스즈끼 커플링은 톨루엔, 크실렌, 아니솔, DMF, THF, 알코올, 에테르, 물 또는 용매 혼합물 내에서 수행될 수 있다.
B가 화학식 I에서 정의된 바와 같고 Z가 B(OH)2인 화학식 (p)의 화합물은 시판되는 것이거나 붕소산 에스테르의 가수분해를 통해 제조할 수 있다. B가 화학식 I에서 정의된 바와 같고 Z가 B(OR)2 (R=Me, Et)인 화학식 (p)의 화합물은 화학식 B-M 및 B(OR)3 (R=Me 또는 Et이고 M은 리튬 또는 마그네슘 또는 이와 유사물 등의 적절한 금속기임)의 혼합물의 반응으로부터 제조할 수 있다. B가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z가 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN)인 화학식 (p)의 화합물은 보라비시클로[3.3.1]노난과 알크-1-인의 반응으로부터 제조할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물에서 치환체 R1, R2 및 R3과 A 및 B에서의 치환체는 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린의 (Protecting groups) 또는 하우스의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법을 써서, 화합물 (o) 및 (p)에서 화학식 I의 화합물 제조 과정 중에 또는 제조 후에 변형될 수 있다.
반응식 III에 나타낸 바와 같이, 화학식 (o)의 화합물 (여기서 X는 Br 또는 I임)은 화학식 (n) (여기서 R1, R2, R3 및 A는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 알켄을 할로겐화하고 제거함으로써 제조할 수 있다. 할로겐화는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 아세트산 등의 용매 내에서 브롬 또는 요오드 분자를 할로겐화제로 사용하여 수행할 수 있다. 뒤이은 제거 단계는 물, 알 코올, DMF, 또는 에테르 등의 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 금속 알콕시드 또는 트리에틸아민 등의 염기를 써서 수행한다.
반응식 III에서 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 (n)의 화합물은 화학식 (c)의 케톤 (여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)과 화학식 (m)의 시약 (여기서 A는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Y는 적절한 포스폰산염 또는 포스포늄염임)의 위티그 (Wittig) 반응을 통해 제조할 수 있다. 위티그 반응은 당분야에 공지되고 문헌 (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4h Ed., John Wiley & Sons, 1992)에 예시된 여러 조건에서 수행할 수 있다.
화학식 (c) 및 (m)의 시약은 시판되는 것이거나 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4h Ed., John Wiley & Sons, 1992).
위의 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 화학식 (u)의 화합물은 히드록시 화합물 (t) (여기서 R1, R2, R3, R12, R13 및 B는 상기 정의된 바와 같음)의 탈수를 통해 얻을 수 있다. 탈수는 용매 없이 또는 물, 알코올, 에스테르, HMPA, 디클로로메탄, 톨루엔, 에테르, 케톤, 카르복실산 등의 용매 내에서 또는 용매 혼합물 내에서, 황산, 염화수소산, 삼불화아세트산, 삼염화알루미늄, ZnCl2, 또는 이와 유사물 등의 브뢴스테트 또는 루이스산이 존재하는 상태에서 또는 A12O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 또는 이와 유사물 등의 금속 산화물이 존재하는 상태에서 또는 I2, 디메틸술폭시드, KHSO4, CuSO4, 프탈산 무수물 또는 이와 유사물 등의 다른 탈수제가 존재하는 상태에서 수행할 수 있다.
상기 정의된 화학식 (u)의 화합물에서 치환체 R1, R2, R3, B는 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린의 (Protecting groups) 또는 하우스의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법으로 화합물 (t)로부터 화합물 (u)를 제조하는 과정 중에 또는 제조 후에 변형될 수 있다.
위의 반응식 IV에서 보인 바와 같이, 상기 정의된 화학식 (t)의 화합물은 화합물 (s) (여기서, R1, R2, R3, R13, B는 상기 정의된 바와 같음)를 수산화나트륨 등의 염기 및 Bu4NHSO4 등의 상전이제가 존재하는 상태에서 MeI 등의 알킬 할라이드를 써서 알킬화 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 (s)의 화합물은 화학식 (r)의 케톤 (여기서 R1, R2, R3, R13은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 (k)의 유기금속 시약 (여기서 B는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 M은 마그네슘, 리튬, 아연, 구리, 세륨 또는 이와 유사물 등의 적절한 금속기임) 사이의 반응을 통해 얻을 수 있다. 이 반응은 용매 없이, 또는 THF, 톨루엔, 에테르, 디메틸술폭시드, 디옥산, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매 내에서, 또는 용매 혼합물 내에서 수행될 수 있다.
상기 정의된 화합물 (s)에서 치환체 R1, R2, R3, R13은 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린의 (Protecting groups) 또는 하우스의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법을 써서, 화합물 (r) 및 (k)에서 화학 식 (s)의 화합물을 제조 과정 중에 또는 제조 후에 변형될 수 있다.
반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 화학식 (r)의 화합물은 화학식 (l)의 카르보닐 화합물 (여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고 X는 Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR1)R 또는 이와 유사물 등의 적절한 이탈기임)을, 화합물 (q) (여기서 R13은 상기 정의된 바와 같음)에 NaH 등의 제1 염기를 처리한 후 Buli 등의 알킬 리튬을 써서 뒤이은 금속교환 반응을 일으켜 얻은 유기금속 시약과 반응시켜서 얻어질 수 있다. 반응은 THF, 톨루엔, 에테르, 디메틸포름아미드, 디옥산 등의 용매 내에서 또는 용매 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 상기 정의된 화합물 (r)에서 치환체 R1, R2, R3, R13은 당분야에 공지되고, 당업자에게 잘 알려져 있는 문헌인 그린의 (Protecting groups) 또는 하우스의 (Modern Synthetic Reactions)에 예시된 방법으로 화합물 (q) 및 화합물 (l)에서 화합물 (r)을 제조하는 과정 중에 또는 제조한 후에 변형될 수 있다.
반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 화학식 (q)의 화합물은 4-요오도아닐린을 아실무수물 또는 아실클로라이드 중의 어느 하나를 써서, 디클로로메탄 등의 유기 용매 내에서 아실화하여 얻을 수 있다. 화합물 (q)의 치환체 R13은 상기 정의된 바와 같다.
이제부터 본 발명은 다음의 실시예를 통해 더 상세히 설명될 것이지만 어떤 식으로는 다음의 실시예로 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.
A) 실시예 1-7의 화합물의 제조에 관한 합성 반응식
실시예 1-7의 화합물은 아래 반응식 1에 나타낸 바와 같은 공정에 따라서 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00010
(i) N-t-부톡실카르보닐 N'-메틸-N'-메톡실-이소니페코타미드 (화합물 2)의 제조
H2O-THF (90/10 mL) 중의 에틸 이소니페코테이트 (화합물 1) (4.71 g, 30.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.55 g, 30.0 mmol) 및 Na2CO3 (4.77 g, 45 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 N-t-부톡실카르보닐 에틸 이소니페코테이트 (7.67 g)를 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 14.0, 27.8, 28.2, 40.9, 42.9, 60.2, 79.2, 154.4, 174.2.
위의 N-t-부톡실카르보닐 에틸 이소니페코테이트를 건조 THF (60 mL)에 용해시키고, NHMe(OMe) HCl (4.39 g, 45.0 mmol)과 혼합했다. 이 혼합물을 iPrMgCl (TBF 중의 2.0 M, 45 ml, 90 mmol)로 -20 ℃에서 처리하여 생성된 용액을 1 시간 동안 -5 ℃에서 교반시킨 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 N-t-부톡실카르보닐 N'-메틸-N'-메톡실이소니페코트아미드 (화합물 2) (8.0 g, 98%)를 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 1.54 (m, 4H), 2.65 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.99 (brs, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 27.7, 28.1, 32.0, 37.8, 43.1, 61.3, 79.1, 154.4, 176.0.
(ii) 4-(4'-N',N'-디에틸아미노카르보닐벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 3)의 제조
건조 THF (60 mL) 중의 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (9.09 g, 30.0 mmol) 및 TMEDA (6.96 g, 60.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 t-부틸리튬 (35.0 mL, 1.7 M, 60.0 mmol)을 첨가했다. 30 분 후, THF (10 mL) 중의 N-t-부톡실카르보닐 N'-메틸-N'-메톡실-이소니페코트아미드 (화합물 2) (8.0 g, 29.4 mmol)를 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 염화수소산 (진한 용액, 20 mL)으로 0 ℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 써서 MeOH-CH2Cl2 (2 : 98)로 용출하여 4-(4'-N',N'-디에틸아미노카르보닐벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 3) (3.15 g, 28%)을 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.23 (brs, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.53 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H).
(iii) 4-(α-히드록실-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-α-(1-나프틸)메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 4)의 제조
-78 ℃에서 건조 THF (10 mL) 중의 1-브로모나프탈렌 (0.52 g, 2.5 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.1 mL, 2.5 M, 2.75 mmol)을 첨가했다. 30 분 후에, THF (2 mL) 중의 4-(4'-N',N'-디에틸아미노카르보닐벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘(화합물 3) (776 mg, 2.0 mmol)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼을 써서, MeOH-CH2Cl2 (0.5 : 99.5 → 5 : 95)로 용출하여 정제함으로써, 4-(α-히드록실-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-α-(l-나프틸)-메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 4) (760 mg, 74 %)를 얻었다.
융점 121-124 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
C32H40N2O4. 0.50H2O에 대한 분석
이론치: C, 73.11; H, 7.86; N, 5.33.
실측치: C, 72.86; H, 7.64; N, 5.26;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.03 (brs, 3H), 1.16 (brs, 3H), 1.18-1.35 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.75 (brs, 2H), 3.15 (brs,2H), 3.42 (brs, 2H), 4.10 (brs, 2H), 7.10-7.50 (m, 7H), 7.75 (m, 3H), 8.27 (brs, 1 H); δC-13 (100 MHz, CDCl3)δ: 12.8, 14.1, 27.1, 27.2, 28.4, 39.2, 43.3, 45.4, 79.3, 80.4, 124.1, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 127.3, 128.8, 129.2, 131.4, 135.0, 135.2, 139.4, 146.5, 154.6, 171.0.
(iv) 4-(α-히드록실-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-2,6-디메틸벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 5)의 제조
2-브로모-m-크실렌을 사용하는 것이외에는 화합물 4에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (749 mg, 76 %).
융점 92-96 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165;
C30H42N2O4.0.50H2O에 대한 분석
이론치: C, 71.54; H, 8.61; N, 5.56.
실측치: C, 71.70; H, 8.34; N, 5.62;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.10 (brs, 3H), 1.21 (brs, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.47 (s, 1H), 2.75 (m, 3H), 3.25 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3)δ: 12.6, 14.0, 25.0, 27.7, 28.2, 39.1, 42.9, 43.1, 44.4, 53.3, 79.1, 83.0, 125.8, 126.3, 127.2, 131.2, 135.3, 136.7, 142.9, 147.8, 154.5, 170.7.
<실시예 1>
N,N-디에틸-4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 6)의 제조
실온에서 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-(α-히드록실-α-(4-N-t-부톡실 카르보닐피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (932 mg, 2.0 mmol)의 용액에 삼불화아세트산 (10.0 mL)을 첨가했다. 실온에서 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반시킨 후, 응축시켰다. 그 잔류물을 AcOEt (100 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 1 N NaOH 용액, NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 써서, MeOH-CH2Cl2 (20:80)로 용출하여 정제함으로써 (α-페닐-α-(4-N',N'-디에틸아미노카르보닐페닐))-4-메틸렌-피페리딘 (화합물 6) (632 mg, 91%)을 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.17 (brs, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.94 (brs, I H), 3.24 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.24 (m, 4H); δC-13 (100 MHz, CDCl3)δ: 12.6, 14.1, 32.7, 32.8, 39.1, 43.2, 47.9, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 134.9, 135.4, 135.9, 141.7, 143.2, 171.1.
HCl 염: 융점 110 - 120 ℃ (AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
C23H28N2O.1.0HCl.0.50CH2Cl2.0.25H2O에 대한 분석
이론치: C, 65.35; H, 7.12; N, 6.49.
실측치: C, 65.14; H, 7.08; N, 6.55.
<실시예 2>
N,N-디에틸-4-(1-나프틸-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 7)의 제조
화합물 4를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법으로 제조했다 (226 mg, 71%).
융점 80-85 ℃ (MeOH-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
C27H30N2O.0.20CH2Cl2에 대한 분석
이론치: C, 78.62; H, 7.37; N, 6.74.
실측치: C, 78.63; H, 7.07; N, 6.54;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.06 (brs, 3H), 1.16 (brs, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.64 (brs, NH), 2.77 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.43 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 8.0 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.8, 14.1, 32.6, 33.5, 39.1, 43.2, 47.9, 48.2, 125.5, 125.7, 125.8, 126.1, 127.1, 127.2, 129.1, 131.9, 132.5, 133.8, 135.1, 138.3, 139.8, 142.6, 171.1
<실시예 3>
N,N-디에틸-4-(2,6-디메틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 8)의 제조
화합물 5를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (242 mg, 80%).
그의 HCl 염: 분해 ≥ 115 ℃ (AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
C25H32N2O.1.0HCl.0.50CH2Cl2.0.5H2O에 대한 분석
이론치: C, 65.94; H, 7.60; N, 6.03.
실측치: C, 65.98; H, 7.37; N, 5.81.
<실시예 4>
N,N-디에틸-4-(1-나프틸-N-알릴-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 9)
MeCN (10 mL) 중의 (α-(1-나프틸)-α-(4-N',N'-디에틸아미노카르보닐페닐)) -4-메틸렌피페리딘 (화합물 7) (125 mg), 알릴 브로마이드 (90 mg) 및 K2CO3 (138 mg)의 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반시키고, 1 N NH4OH로 반응을 중단시키고, AcOEt (100 ml)로 추출했다. 유기상을 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 칼럼을 써서, MeOH-CH2Cl2 (2:98)로 용출하여 정제함으로써 (α-(1-나프틸)-(α-(4-N',N'-디에틸아미노카르보닐페닐))-4-메틸렌-N-알릴피페리딘 (50 mg, 36 %)을 얻었다.
δH (400 MHZ, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 5.13 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 8.04 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.8, 14.1, 30.9, 32.0, 39.1, 43.2, 54.7, 54.9, 61.5, 117.8, 125.4, 125.6, 125.8, 126.0, 127.1, 128.2, 129.1, 131.8, 132.4, 133.7, 135.0, 138.0, 139.8, 142.6, 171.1.
그의 HCl 염: 융점 110-120 ℃ (AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
C30H34N2O.1.0HCl.0.50CH2Cl2.0.25H2O에 대한 분석
이론치: C, 70.17; H, 7.05; N, 5.37.
실측치: C, 70.15; H, 6.92; N, 5.24.
<실시예 5>
N,N-디에틸-4-(페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 10)의 제조
화합물 6과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 제조했다 (215 mg, 98%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.09 (brs, 3H), 1.19 (brs, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.50 (brs, 4H), 7.0-7.30 (m, 14 H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.7, 14.0, 31.6, 39.1, 43.1, 54.9, 55.0, 62.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.8, 128.0, 128.9, 129.6, 129.7, 134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 141.9, 143.3, 171.0.
그의 HCl 염: 융점 230-245 ℃ (AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
C30H34N2O.1.0HCl.0.25CH2Cl2.0.25H2O에 대한 분석
이론치: C, 72.55; H, 7.25; N, 5.59.
실측치: C, 72.38; H, 7.16; N, 5.50.
<실시예 6>
N,N-디에틸-4-(N-2,3-에폭시프로필-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 11)의 제조
화합물 6 및 에피브로모히드린을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 제조했다 (102 mg, 84%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.10 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.15 (m, I H), 7.25 (m, 4H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.8, 14.1, 31.4, 39.1, 43.2, 44.9, 50.1, 55.5, 60.8, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 129.7, 135.0, 135.3, 135.7, 141.8, 143.2, 171.1.
<실시예 7>
N,N-디에틸-4-(1-시클로프로필메틸-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 12)의 제조
화합물 6 및 시클로프로필메틸 클로라이드를 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 제조했다 (104 mg, 86 %):
δH (400 MHz, CDCl3) 0.20 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 1.14 (brs, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 3.29 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.22 (m, I H), 7.27 (m, 4H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 4.18, 7.3, 12.8, 14.1, 30.3, 39.2, 43.2, 54.3, 62.7, 126.2, 126.6, 128.0, 129.5, 129.6, 134.1, 135.3, 136.3, 141.5, 142.9, 171.0.
그의 HCl 염: 분해 ≥ 100 ℃(AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3027, 2359, 1620, 1439, 958;
C27H34N2O.1.0HCl.0.50CH2Cl2,.0.75H2O에 대한 분석
이론치: C, 66.73; H, 7.64; N, 5.66.
실측치: C, 66.60; H, 7.45; N, 5.78.
B) 실시예 8의 화합물의 제조에 관한 합성 반응식
실시예 8의 화합물은 아래 반응식 2에 나타낸 공정에 따라서 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00011
(i) 4-(2-벤조푸로일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 l3)의 제조
-78 ℃에서 건조 THF (10 mL) 중의 2,3-벤조푸란 (295 mg, 2.5 mmol) 용액에 t-부틸리튬 (1.5 mL, 1.7 M, 2.5 mmol)을 첨가했다. 30 분 후, THF (2 mL) 중의 N-t-부톡실카르보닐 N-메틸-N-메톡실-이소니페코트아미드 (544 mg, 2.0 mmol)를 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 써서 MeOH-CH2Cl2 (5 : 95)로 용출하여 정제함으로써 4-(2-벤조푸로일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (13) (456 mg, 69%)을 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.20 (brs, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.69 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 27.8, 28.3, 43.1, 44.4, 79.5, 112.3, 112.9, 123.1, 123.8, 126.9, 128.2, 151.8, 154.5, 155.5, 192.8.
(ii) 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-2-벤조푸릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 14)의 제조
4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (425 mg, 61%)를 사용하여 화합물 4에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (425 mg, 61%).
융점 102-106 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.06 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.46 (m, 11H), 2.42 (m, 1H), 2.58 (brs, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4.05 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ:12.6, 13.9, 25.5, 26.3, 28.2, 39.0, 43.1, 44.9, 77.3, 79.0, 103.3, 110.9, 120.6, 122.5, 123.5, 125.6, 125.8, 127.9, 135.3, 144.0, 154.4, 154.5, 160.5, 170.9.
<실시예 8>
N,N-디에틸-4-(2-벤조푸릴-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 15)의 제조
화합물 14를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (135 mg, 88%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.20 (brs, 3H), 1.24 (brs, 3H), 2.36 (brs, 2H), 3.00 (brs, 4H), 3.15 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.56 (brs, 2H), 4.45 (brs, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.41 (m, 4H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.9, 14.2, 29.6, 32.0, 32.4, 39.3, 43.4, 47.2, 107.4, 111.0, 120.7, 122.7, 124.2, 126.0, 126.5, 128.2, 129.9, 136.1, 139.5, 140.5, 154.4, 156.2, 171.0.
그의 HCl 염: 분해 ≥ 120 ℃ (AcOEt-에테르-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.
C) 실시예 9-10의 화합물의 제조에 관한 합성 반응식
실시예 9 및 10의 화합물은 아래 반응식 3의 공정에 따라 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00012
(i) 4-(4-플루오로벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 18)의 제조
H2O-THF (50/5 mL) 중의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 히드로클로라이드 (화합물 16) (2.44 g, 10.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.18 g, 10.0 mmol) 및 Na2CO3 (1.59 g, 15 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 4-(4-플루오로벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (OB 701-31, 2.28 g, 74%)을 얻었다.
융점 80-83 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.69 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.95 (m, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 27.4, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 115.8, 115.9, 130.8, 130.9, 132.2, 154.6, 164.4, 166.9, 200.4.
(ii) 4-(4-클로로벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 19)의 제조
화합물 17을 사용하여 화합물 18에 대해 기재된 방법으로 제조했다(1.23 g, 85%).
융점 122-125 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 4.18 (brs, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.88 (m, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ 28.3, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 129.0, 129.6, 134.1, 139.4, 154.6, 200.7.
(iii) 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-4-플루오로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 20)의 제조
화합물 18 및 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드를 사용하여, 화합물 4에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (454 mg, 47%).
융점 84-86 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.13 (brs, 3H), 1.23 (brs, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (brs, 2H), 3.26 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.11 (brs, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.9, 14.0, 26.2, 28.2, 39.1, 43.2, 43.6, 44.3, 78.9, 79.1, 114.5, 114.7, 125.7, 126.1, 127.5, 127.6, 135.0, 141.2, 146.9, 154.5, 160.0, 162.5, 170.9.
(iv) 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 21)의 제조
화합물 19 및 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드를 사용하여, 화합물 4에 대해 기재된 방법으로 제조했다 (626 mg, 63%).
융점 100-105 ℃ (CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
δH (400 MHz, CDCl3) 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.44 (m, 1H), 2.63 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.49 (brs, 2H), 3.99 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12.5, 13.9, 25.9, 28.1, 39.0, 43.0, 44.1, 78.7, 79.0, 125.6, 126.0, 127.2, 127.8, 131.9, 134.8, 144.1, 146.6, 154.3, 170.7.
<실시예 9>
N,N-디에틸-4-(4-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 22)의 제조
화합물 20을 사용하여, 실시예 1 (화합물 6)에 대해 기재한 방법으로 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, br m, CH 3CH2-), 1.24 (3H, br m, CH 3CH2-), 2.32 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.54 (1H, br m, NH), 2.91 (4H, m. 피페리딘 CH-), 3.27 (2H, br m, CH 2N-), 3.52 (2H, br m, CH 2N-), 7.00 (2H, m, ArH), 7.09 (2H, m, ArH), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH).
<실시예 10>
N,N-디에틸-4-(4-클로로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 23)의 제조
화합물 21을 사용하여, 실시예 1 (화합물 6)의 방법으로 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, br m, CH 3CH2-), 1.22 (3H, br m, CH 3CH2-), 2.02 (1H, br m, NH), 2.30 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.90 (4H, m, 피페리딘 CH-), 3.28 (2H, br m, CH 2N-), 3.53 (2H, br m, CH 2N-), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH).
그의 HCl 염: 융점 115-120 ℃ (H2O-CH2Cl2);
IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm-1;
C23H27ClN2O.1.0HCl.1.20H2O에 대한 분석
이론치: C, 62.64%; H, 6.95%; N, 6.35%;
실측치: C, 62.53%; H, 6.91%; N, 6.30%.
D) 실시예 11의 화합물의 제조에 대한 합성 반응식
Figure 111999006416210-pct00013
<실시예 11>
N,N-디에틸-4-(페닐-N-알릴-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 25)의 제조
4-(α-히드록시-α-(4-N-알릴피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 24) (81 mg)를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해시키고, 실온에서 티오닐 클로라이드 (2 ml)로 처리했다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후 응축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 NH4OH (1 N), NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼을 써서, MeOH-CH2Cl2, (1 : 99 → 5 : 95)로 용출, 정제하여, (α-페닐-(α-(4-N',N'-디에틸아미노카르보닐페닐))-4-메틸렌-N-알릴피페리딘 (화합물 25; 실시예 11) (32 mg, 40%)을 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.12 (brs, 3H), 1.21 (brs, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 3.08 (d,J=6.8 Hz, 2H), 3.25 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 4H).
그의 HCl 염: 융점 85-95 ℃ (AcOEt-CH2Cl2);
νmax (KBr) cm-1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
C26H32N2O.HCl.0.25H2O.0.25CH2Cl2에 대한 분석
이론치: C, 69.95; H, 7.60; N, 6.21.
실측치: C, 70.00; H, 7.73; N, 6.07.
<실시예 12>
N,N-디에틸-4-(4-클로로페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 26)의 제조
Figure 111999006416210-pct00014
실시예 4의 방법으로 화합물 23 (96 mg) 및 벤질 브로마이드 (43 mg)를 써서, N,N-디에틸-4-(4-클로로페닐-N-벤질-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (110 mg, 93%)를 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, br m, CH 3CH,-), 1.23 (3H, br m, CH 3CH2-), 2.37 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.49 (4H, m, 피페리딘 CH-), 3.28 (2H, br m, CH3CH 2N-), 3.53 (4H, br m, PhCH 2N 및 CH3C H 2N-), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.29 (7 H, m, ArH).
그의 (CHOHCO2H)2 염: 융점 100- 110 ℃ (MeOH);
IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm-1;
C34H39ClN2O7.1.50H2O에 대한 분석
이론치: C, 62.81%; H, 6.51%; N, 4.31%;
실측치: C, 62.85%; H, 6.17%; N, 4.21 %.
<실시예 13>
N,N-디에틸-4-[(N-3-메틸-2-부테닐)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (화합물 27)의 제조
Figure 111999006416210-pct00015
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 알킬화제로 사용하여 실시예 4의 방법으로 제조했다.
IR (NaCl 필름): HCl 염 ν =3432, 2976, 1623, 1434, cm-1.
1H NMR: (염기) (CDCl3, TMS) δ: 1.10-1.30 (6H, br, OCNCH2CH 3), 1.64 (3H, s, =CCH 3), 1.73 (3H, s, =CCH 3), 2.40 (4H, m, NCH 2CH 2), 2.52 (4H, m, =CCH 2), 3.0 (2H, d, J=7.6Hz, NCH 2CH=C), 3.20-3.60 (4H, br, OCNCH 2CH3), 5.28 (1H, m, NCH 2 CH=C), 7.16-7.45 (9H, m, Ar) ppm.
C28H36N2O.1.8HCl에 대한 분석
이론치: C, 69.74; H, 7.90; N, 5.81.
실측치: C, 69.71; H, 7.48; N, 5.58.
<실시예 14>
N,N-디에틸-4-[(1-시클로헥실-피페리딘-4-일리덴)-페닐-메틸]-벤즈아미드 (화합물 28)의 제조
Figure 111999006416210-pct00016
화합물 6 (100 mg, 0.29 mmol), 시클로헥사논 (36 ㎕, 0.35 mmol) 및 Ti(OPr-i)4 (0.17 ml, 0.58 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 초음파 처리한 후, 실온의 질소 상태에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 에탄올 (5 ml)로 희석한 후, NaBH4 (33 mg, 0.87 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 2N NH3.H2O을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하고, 한데 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조했다. 진공 농축 및 MPLC 정제 (0:100 내지 100:0 EtOAc:헵탄으로 실리카 겔 60에서 용출)를 통해 표제 화합물 (24 mg, 20%)을 얻었다.
융점 (HCl 염): 105-109 ℃
IR (HCl 염, 필름) ν: 3394 (NH), 1620 (CONEt2)cm-1.
1H NMR (유리 아민, 400 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.25 (17H, m, NCHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , 2xCH 3 및 CH(CH)C=C), 1.60 (1H, m, CH(CH)C=C), 1.75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1.80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2.30 (3H, m, NCH 2 및 NCH), 2.60 (2H, m, NCH2), 3.20 (2H, bs, NCH 2 CH3), 3.50 (2H, bs, NCH 2 CH3), 7.00-7.30 (9H, m, Ar).
13C NMR (유리 아민, 100 MHz, CDCl3) δ: 12.7, 14.1, 25.9, 28.7, 32.0, 39.1, 43.2, 50.7, 50.8, 63.6, 126.0, 126.3, 127.9, 129.7, 129.8, 134.7, 134.9, 136.9, 142.0, 143.4, 171.2.
원소 분석: C29H40N2OCl2에 대한 이론치: C, 69.17; H, 8.01; N, 5.56.
실측치: C, 69.17; H, 7.82; N, 5.18.
<실시예 15>
N,N-디에틸-4-[(N-부틸)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (화합물 29)의 제조
Figure 111999006416210-pct00017
알킬화제로서 1-요오도부탄을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 제조했다.
IR (NaCl 필름): (HCl 염) ν =3430, 2967, 2499, 1622, 1433 cm-1
1H NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0.92 (3H, t, J=7.2Hz, CH2CH 3), 1.10-1.26 (6H, br, OCNCH2CH 3), 1.32 (2H, m, CH 2CH3), 1.53 (2H, m, CH2CH 2 CH2), 2.42 (6H, m, NCH 2 ), 2.55 (4H, m, =CCH2), 3.20-3.60 (4H, br, OCNCH 2CH3), 7.10-7.31 (9H, m, Ar)ppm.
C27H36N2O·HCl·0.4CH2Cl2·0.4H2O에 대한 분석
이론치: C, 68.24; H, 8.07; N, 5.81.
실측치: C, 68.24; H, 8.12; N, 5.89.
<실시예 16>
N,N-디에틸-4-[(N-4-메톡시벤질)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (화합물 30)의 제조
Figure 111999006416210-pct00018
화합물 6 (174 mg) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (78 mg)을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법으로 N,N-디에틸-4-[(N-4-메톡시벤질)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (160 mg, 68 %)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3 H, br, CH 3CH2N-), 1.20 (3H, br, CH 3CH2N-), 2.38 (4H, m, CCH 2C), 2.46 (4H, m, NCH 2-), 3.26 (2H, m, NCH 2-), 3.47 (2H, s, CH 2N-), 3.49 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.77 (3H, s, OCH 3), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.05-7.30 (11 H, m, ArH).
그의 HCl 염: 융점 100- 110 ℃ (CH2Cl2);
IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm-1;
C31H36N2O2.1.0HCl 0.35CH2Cl2에 대한 분석
이론치: C, 70.41%;H, 7.11%;N, 5.24%;
실측치: C, 70.46%;H, 7.10%; N, 5.21%.
<실시예 17>
N,N-디에틸-4-[(N-2,4-디클로로벤질)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (화합물 31)의 제조
Figure 111999006416210-pct00019
화합물 6 (174 mg) 및 α,2,4-트리클로로톨루엔 (98 mg)을 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 N,N-디에틸-4-[(N-2,4-디클로로벤질)-페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (206 mg, 81%)를 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.21 (3H, br, CH 3CH2N-), 2.39 (4H, m, CCH 2C), 2.52 (4H, m, NCH 2-), 3.28 (2H, m, NCH 2-), 3.53 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.57 (2 H, m, NCH 2-), 7.05-7.48 (12 H, m, ArH).
그의 HCl 염: 융점 95-110 ℃ (CH2Cl2);
IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm-1;
C30H32N2OCl2.1.0HCl 0.30CH2Cl2 에 대한 분석
이론치: C, 63.91%; H, 5.95%; N, 4.92%;
실측치: C, 63.81%; H, 6.03%; N, 4.84%.
<실시예 18>
N,N-디에틸-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일리덴)-페닐-메틸]-벤즈아미드 (화합물 32)의 제조
Figure 111999006416210-pct00020
N,N-디에틸-4-[(피페리딘-4-일리덴)-페닐-메틸]-벤즈아미드 (0.34 g, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 (5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol) 및 메틸 요오다이드 (63 ㎕, 1.0 mmol)를 25 ℃에서 교반시키면서 첨가했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔에 적하하고 CH2Cl2 중의 10% MeOH(10% NH4OH)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물 (출발 물질 전환율 28%)을 얻었으며, 이를 에테르 중의 HCl을 처리하여 히드로클로라이드염으로 전환했다.
융점: 110 ℃ (분해).
IR(KBr)(cm-1): 2361, 1695, 1487, 1289.
MS(유리 아민): 362, 318, 219, 189, 165, 144.
1H NMR: (아민, CDCl3): δ=1.1(m, 6H, 아미드-Me), 2.40 (s, 3H, MeN), 2.49, 2.60 (2m, 8H, 피페라진-H), 3.40 (m, 4H, 아미드-CH2) 7.08-7.34 (m, 9H, Ar-H).
C24H30N2O x 0.1 H2Ox3.1 HCl에 대한 분석
이론치: C: 60.39, H: 7.03, N: 5.87.
실측치 C: 60.43, H: 6.84, N: 5.45.
<실시예 19>
N,N-디에틸-4-[(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-8-퀴놀리닐-히드록시-메틸]-벤즈아미드 (화합물 33)의 제조
Figure 111999006416210-pct00021
-78 ℃에서 건조 THF (30 ml) 중의 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (1.52 g, 5.0 mmol) 및 8-브로모퀴놀린 (1.0 g)의 용액에 n-부틸리늄 (7.0 ml, 2.5 M, 17.5 mmol)을 첨가했다. 10 분 후 THF (5 ml) 중의 N-t-부톡실카르보닐 에틸 이소니페코테이트 (2) (0.77 g, 3.0 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 ℃로 가온한 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 MeOH-CH2Cl2 (2 : 98)로 용출하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 MTL 0599 (145 mg, 9%)를 얻었다.
융점 100-105℃;
IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167cm-1;
C31H39N3O4.0.20H2O에 대한 분석
이론치: C, 71.43%; H, 7.62%. 실측치: C, 71.50%; H, 7.75%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.19 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.24 (1H, m, 피페리딘 CH), 1.43 (9H, s, CH 3C), 1.65 (1H, m, 피페리딘 CH-), 1.89 (2H, m, 피페리딘 CH-), 2.52 (1H, m, 피페리딘 CH-), 2.64 (1H, br, 피페리딘 CH-), 2.78 (1H, br, 피페리딘 CH-), 3.22 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.49 (2H, br, CH3CH 2N-), 4.16 (2H, br, 피페리딘 CH-), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.35 (1H, dd, J=8.0, 4.4 Hz, ArH), 7.55 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.58 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.69 (1H, m, ArH), 9.80 (1H, s, OH).
<실시예 20>
N,N-디에틸-4-(8-퀴놀리닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 34)의 제조
Figure 111999006416210-pct00022
실시예 19 (45 mg), 삼불화아세트산 (1.0 ml) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1 mL)의 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨 후 웅축시켰다. 그 잔류물을 AcOEt (50 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 1 N NaOH 용액, NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 NH4OH (1 N)-MeOH-CH2Cl2 (2.5 : 17.5 : 80)로 용출하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 N,N-디에틸-4-(8-퀴놀리닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (29 mg, 84%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, br m, CH 3CH2-), 1.20 (3H, br m, CH 3CH2-), 2.00 (2H, m, 피페리딘 CH-), 2.46 (1H, s, NH), 2.52 (2H, m, 피페리딘 CH-), 2.75 (1H, m, 피페리딘 CH-), 2.92 (2H, m, 피페리딘 CH-), 3.05 (1H, m, 피페리딘 CH-), 3.22 (2H, m, CH 2N-), 3.49 (2H, m, CH 2N-), 7.23 (2H, m, ArH), 7.32 (2H, m, ArH), 7.36 (1H, m, ArH), 7.49 (2H, m, ArH), 7.72 (1H, dd, J=6.4, 3.2 Hz, ArH), 8.11 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz, ArH), 8.91 (1H, dd, J=4.0, 1.6 Hz, ArH).
그의 HCl 염: 융점 > 170℃(분해);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm-1;
C26H29N3O.2.0HCl.0.50 CH2Cl2. 0.75 H2O에 대한 분석
이론치: C, 60.23%; H, 6.39%;
실측치: C, 60.27%; H, 6.42%.
<실시예 21>
N,N-디에틸-4-[(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐-히드록시-메틸]-벤즈아미드 (화합물 35)의 제조
Figure 111999006416210-pct00023
3-브로모아니솔을 사용하여 실시예 19에 기재된 방법으로 표제 화합물 (226 mg, 23%)을 얻었다.
융점 95-103℃;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm-1;
C29H40N2O5.0.60H2O에 대한 분석
이론치: C, 68.64%; H, 8.18%; N, 5.52%.
실측치: C, 68.66%; H, 7.98%; N, 5.64%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.19 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.31 (4H, m, 피페리딘 CH-), 1.41 (9H, s, CH 3C), 2.46 (1H, m, 피페리딘 CH-), 2.64 (2H, br, 피페리딘 CH-), 3.22 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.49 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.65 (1H, s, OH), 3.72 (3H, s, OCH 3), 4.06 (2H, br, 피페리딘 CH-), 6.69 (1H, m, ArH), 7.01 (1H, d, J=7.6 Hz, ArH), 7.08 (1H, s, ArH), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH).
<실시예 22>
N,N-디에틸-4-(3-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 36)의 제조
Figure 111999006416210-pct00024
실시예 21의 화합물 (100 mg)를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법으로 N,N-디에틸-4-(3-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (75 mg, 98%)를 제조 했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.23 (3H, br, CH 3CH2N-), 2.34 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.91 (4H, br, 피페리딘 C H-), 3.17 (1H, s, NH), 3.27 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.52 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.76 (3H, s, OCH 3), 6.64 (1H, s, ArH), 6.70 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 6.76 (1H, d, J=7.6 Hz, ArH), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.22 (1H, m, ArH), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH).
그의 HCl 염: 융점 > 90 ℃(분해);
IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287cm-1;
C24H30N2O2.HCl.1.70H2O에 대한 분석
이론치: C, 64.69%; H, 7.78%; N, 6.29%;
실측치: C, 64.82%; H, 7.60%; N, 6.08%.
<실시예 23>
N,N-디에틸-4-[(N-벤질)-3-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (화합물 37)의 제조
Figure 111999006416210-pct00025
실시예 22의 화합물 (38 mg)를 사용하여 실시예 4에 기재된 방법으로 N,N-디에틸-4-[(N-벤질)-3-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸]-벤즈아미드 (46 mg, 98%)를 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.25 (3H, br, CH 3CH2N-), 2.38 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.48 (4H, br, 피페리딘 C H-), 3.27 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.52 (2H, s, Ph CH 2N), 3.53 (2H, br, CH 3CH 2N-), 3.75 (3H, s, OCH 3), 6.65 (1H, s, ArH), 6.69 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 6.74 (1H, d, J=7.6 Hz, ArH), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.13-7.32 (8H, m, ArH).
그의 HCl 염: 융점 100-110℃ (CH2Cl2);
IR(NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm-1;
C31H36N2O2.HCl.0.40CH2Cl2에 대한 분석
이론치: C, 69.96%; H, 7.07%; N, 5.20%;
실측치: C, 69.94%; H, 7.06%; N, 5.15%.
<실시예 24>
N,N-디에틸-4-[(N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-3-플루오로페닐-히드록시-메틸]-벤즈아미드 (화합물 38)의 제조
Figure 111999006416210-pct00026
3-브로모플루오로벤젠을 사용하여 실시예 19에 기재된 방법으로 표제 화합물 (257 mg, 27%)를 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.15 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.19-1.29 (4H, m, 피페리딘 CH-), 1.35 (9H, s, CH 3C), 2.39 (1H, m, 피페리딘 CH-), 2.59 (2H, br, 피페리딘 CH-), 3.17 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.28 (1H, s, OH), 3.45 (2H, br, CH3CH 2N-), 4.02 (2H, br, 피페리딘 CH-), 6.80 (1H, m, ArH), 7.15 (3H, m, ArH), 7.18 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH).
<실시예 25>
N,N-디에틸-4-(3-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 39)의 제조
Figure 111999006416210-pct00027
실시예 24의 화합물 (165 mg)을 사용하여 실시예 20에 기재된 방법으로 N,N-디에틸-4-(3-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (108 mg, 87%)를 제조했다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, br, CH 3CH2N-), 1.19 (3H, br, CH 3CH2N-), 2.09 (1H, s, NH), 2.25 (4H, m, 피페리딘 CH-), 2.84 (4H, br, 피페리딘 CH-), 3.23 (2H, br, CH3CH 2N-), 3.47 (2H, br, CH3C H 2N-), 6.74 (1H, m, ArH), 6.86 (2H, m, ArH), 7.06 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.18 (1H, m, ArH), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz, ArH).
그의 HCl 염: 융점 > 70℃(분해):
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290cm-1;
C23H27N2OF.HCl.0.25 CH2Cl2.1.50 H2O에 대한 분석
이론치: C, 61.89%; H, 7.04%; N, 6.21%;
실측치: C, 61.97%; H, 6.95%; N, 6.22%.
E) 실시예 26의 화합물의 제조에 대한 합성 반응식
실시예 26의 화합물은 아래 반응식 5에 나타낸 공정을 따라 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00028
(i) 4'-요오도-아세트아닐리드 (화합물 40)의 제조
건조 CH2Cl2 (100 ml) 중의 4-요오도-아닐린 (15 g, 69 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (14.09 g, 138 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동 안 교반시켰다. 반응 동안에 생긴 회색 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 모았고, 모액은 농축건조하고, AcOEt를 첨가하여 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 이전의 고체와 합하여 원하는 생성물 (15.95 g, 88.7%)을 얻었다.
1H NMR: (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s, COCH 3), 7.2 (1H, s, br, -N H), 7.23 (2H, m, Ar), 7.61 (2H, m, Ar)
(ii) 4-(4-아세트아미도벤조일)-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (화합물 41)의 제조
0 ℃에서 건조 THF (200 ml) 중의 4'-요오도-아세트아닐리드 (11.7 g, 45 mmol)의 용액에 NaH (1.62 g, 67.5 mmol)를 첨가하고, 온도를 실온으로 가온하면서 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후, n-BuLi (헵탄 중의 1.6 M, 54 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 후, THF (10 ml) 중의 N-t-부톡실카르보닐 N'-메틸-N'-메톡실-이소니페코트아미드(6.15 g, 30 mmol)를 주사기로 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 유기층을 NH4Cl 포화수용액과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 MeOH-CH2Cl2 (O : 100 ∼ 5 : 95)를 써서 실리카켈 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (9.02 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR: (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s, (CH3)3), 1.6-1.8 (4H, m, 피페리딘), 2.21 (3H, s, COCH3), 2.9 (2H, m, 피페리딘), 3.37 (1H, m, COCH-), 4.15 (2H, m, 피페리딘), 7.64 (2H, m, Ar), 7.86 (1H, s, Br, -OCNH), 7.91 (2H, m, Ar)
(iii) 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-3-플루오로벤질) 아세트아닐리드 (화합물 42)의 제조
1-브로모나프탈렌 대신에 3-플루오로-1-요오도벤젠을 사용하는 것말고는 화합물 4의 제조에 대해 기재된 방법으로 표제 화합물 (93%)을 얻었다.
1H-NMR: (DMSO-D6) δ: 1.2-1.3 (4H, m, 피페리딘), 1.37 (9H, s, (CH3) 3), 2.0 (3H, s, COCH3), 2.65 (3H, br, 피페리딘), 3.95 (2H, m, 피페리딘), 6.98 (1H, m, Ar), 7.21-7.50 (7H, m, Ar), 9.85 (1H, s, OC-NH)
(iv) N-메틸-4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-3-플루오로벤질) 아세트아닐리드 (화합물 43)의 제조
2 M NaOH 수용액 (10 ml)에 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (1.35 g, 3.97 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄 10 ml 중의 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-3-플루오로벤질)아세트아닐리드 (825 mg, 1.86 mmol) 및 메틸 요오다이드 (769 mg, 5.4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄층을 모으고, 약 1 ml까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과해냈다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 고체를 얻었으며, 이를 MeOH-CH2Cl2 (5 : 95)로 용출하는 MPLC로 추가 정제하여 순수한 표제 화합물 (770 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR: (CDCl3) δ: 1.2-1.5 (4H, m, 피페리딘), 1.42 (9H, s, (CH3)3), 1.83 (3H, s, COCH 3), 2.52 (1H, m, -CH-C-OH), 2.70 (2H, m, 피페리딘), 2.86 (1H, s, br, -OH), 3.21 (3H, s, NCH 3), 4.15 (2H, s, br, 피페리딘), 6.90 (1H, m, Ar), 7.12-7.60 (7H, m, Ar)
<실시예 26>
N-메틸-4-(3-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴메틸)아세트아닐리드 (화합물 44)
건조 디클로로메탄 (5 ml) 중의 N-메틸-4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡실카르보닐피페리디닐)-3-플루오로벤질) 아세트아닐리드 (300 mg, 0.657 mmol)의 용액에 삼불화아세트산 (5.0 mL)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 응축시켰다. 잔류물을 AcOEt (50 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 2 N (aq)NaOH, (aq) NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 MeOH-CH2Cl2-NH4OH (5 : 95 : 1)로 용출하여 MPLC로 정제함으로써, 순수한 생성물 (176 mg, 79%)을 얻었다.
융점 235-237 ℃ (분해)
IR (NaCl 필름): (HCl 염) ν(max.) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381cm-1.
1H NMR: (CDCl3) δ: 1.89 (3H, s, COCH 3), 1.95 (1H, s, -NH), 2.32 (4H, m, 피페라진), 2.92 (4H, m, 피페라진), 3.26 (3H, s, N-CH 3), 6.81-7.28 (8H, m, Ar)
13C NMR: (CDCl3) δ: 22.4, 33.2, 33.3, 37.0, 48.3, 113.3 (m, C-F), 116.5 (m, C-F), 125.4, 126.6, 129.5, 129.6, 130.9, 133.7, 137.7, 141.2, 142.8, 144.2, 161.3, 163.8, 170.4.
원소 분석(%)
C21H23N2FO·HCl에 대한 이론치: C, 67.28; H, 6.45; N, 7.47.
실측치: C, 66.88; H, 6.44; N, 7.16.
F) 실시예 27의 화합물의 제조에 대한 합성 반응식
실시예 27의 화합물은 아래 반응식 6에 나타낸 공정에 따라 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00029
(i) N-tert-부톡실카르보닐-4-피페리돈 (화합물 46)의 제조
디클로로메탄 300 ml 중의 화합물 45 (50 g, 0.325 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (71 g, 0.325 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반시키면서 트리에틸아민 (133 g, 1.32 mol)을 적가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 12 시간 동안 교 반시켰다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 물 (400 mL) 및 디에틸 에테르 (400 mL) 사이에 분배했다. 수상을 추가의 디에틸 에테르 (400 mL)로 세척했다. 한데 합한 에테르를 물 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조했다. 용매를 제거하여 화합물 46을 담황색 고체로 얻었다 (55.3 g, 85%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H), 2.45 (t, 4H, J=6.1 Hz), 3.72 (t, 4H, J=6.1 Hz)
(ii) 4-(4-메톡시카르보닐-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 49)의 제조
메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트 (화합물 47) (11.2 g, 49 mmol)를 트리메틸 포스파이트 25 ml에 용해시키고, 질소 상태에서 5 시간 동안 환류시켰다. 과량의 트리메틸 포스파이트는 톨루엔과 함께 공증류에 의해 제거되어, 4-(디메톡시-포스포릴메틸)벤조산 메틸 에스테르 (화합물 48)의 조생성물을 얻었다.
δH (400 MHz, CDCl3) 3.20 (d, 2H, J=22 Hz), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 7.38 (m, 2H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz).
조생성물 (화합물 48)을 질소 상태에서 건조 THF (200 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중의 1.5 M 32.7 mL, 49 mmol)를 적가했다. 이 용액을 실온으로 가온했다. 화합물 46 (9.76 g, 건조 THF 100 ml 중의 49 mmol) 용액을 반응물에 적가하고, 12 시간 동안 질소 상태에서 교반시켰다. 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추출했다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 세척했다. 한데 합한 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조하고 증발시켜 조생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 33%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 49를 백색 고체로서 얻었다 (5.64 g, 35 %).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.44 (s, 1H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (d J=6.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H). δC-13 (100 MHz, CDCl3) 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8 ppm. νmax (NaCl) cm-1 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
C19H25NO4에 대한 분석
이론치: C 68.86%, H 7.60%, N 4.23%;
실측치: C 69.1%, H 7.69%, N 4.25%.
(iii) 4-브로모-4-[브로모-(4-메톡시카르보닐-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 59)의 제조
건조 디클로로메탄 (200 mL) 중의 화합물 49 (5.2 g, 16 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.0 g)를 첨가했다. 브롬 용액 (2.9 g, 30 mL의 DCM 중의 18 mmol)을 0 ℃ 에서 적가하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. K2CO3를 여과하여 제거하고, 용매를 증발건조시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL), 0.5 M HCl (200 mL) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조했다 용매를 증발시켜 조생성물을 얻고, 이를 메탄올로부터 재결정하여, 화합물 50을 백색 고체로서 얻었다 (6.07 g, 78%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 3.08 (br, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (br, 4H), 5.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H). δC-13 (400 MHz, CDCl3) 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3 ppm. νmax (NaCl) cm-1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
C19H25Br2NO4에 대한 분석
이론치: C 46.6%, H 5.13%, N 2.85%;
실측치: C 46.64%, H 5.16%, N 2.89%.
(iv) 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 51)의 제조
40 ℃에서 메탄올 (300 ml) 중의 화합물 50 (5.4 g, 11 mmol) 용액에 2.0 M NaOH (100 mL)을 첨가했다. 반응을 3 시간 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 조생성물을 여과하여 분리했다. 고체를 밤새 진공 건조했다. 건조 염을 40% 아세토니트릴/물에 용해시키고, 진한 HCl을 써서 pH를 2로 맞췄다. 여과하여 원하는 생성물 (7) (3.8 g, 87%)을 백색 분말로 단리했다.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H). δC-13 (400 MHz, CDCl3) 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
C18H22BrNO4에 대한 분석
이론치 : C 54.56%, H 5.60%, N 3.53%;
실측치: C 54.66%, H 5.68%, N 3.59%.
(v) 4-[브로모-(4-디에틸카르바모일-페닐)-메틸렌]-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 52)의 제조
-20 ℃에서 건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 화합물 51 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 이소-부틸클로로포르메이트 (450 mg, 3.3 mmol)를 첨가했다. -20 ℃에서 20 분 후에, 디에틸아민 (4 mL)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온했다. 1.5 시간 후에 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켜 제거했다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (화합물 52)를 백색 니들로서 얻었다 (800 mg, 73%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.13 (br, 3H), 1.22 (br, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 2H). δC-13 (400 MHz, CDCl3) 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.
C22H31BrN2O3에 대한 분석
이론치: C 58.3 %, H 6.92%, N 6.21%
실측치: C 58.62%, H 6.89%, N 6.21%.
<실시예 27>
N,N-디에틸-4-[피페리딘-4-일리덴(3-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-벤즈아미드 (화합물 54, Ar=3-트리플루오로메틸페닐)의 제조 (공통 공정)
각종 붕산과 화합물 52의 스즈끼 커플링 및 뒤이은 탈보호를 소규모로 병렬식으로 수행했다. 반응 및 액체-액체 추출은 25 x 150 mm 배양 튜브로 수행했다. 전형적인 반응 프로토콜을 아래에 개괄했다.
크실렌 (탈기, 0.5 ml) 중의 화합물 52 (25 mg, 57 μmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0) (5 mg, 4.3 μmol)의 용액에 에탄올 (탈기, 0.5 ml) 중의 3-트리플루오로페닐 붕산 (28.5 mg, 150 μmol)을 첨가한 후, 2 M Na2CO3 (aq) (300 μmol) 150 ㎕를 첨가했다. 반응물을 1.5 시간 동안 Ar 상태의 80 ℃에서 수행했다. 반응물을 물 (1 ml) 및 디에틸 에테르 (1 ml)로 희석하고, 볼텍싱했다. 유기상을 단리하고, 증발시켜 조생성물 (화합물 9, Ar=3-트리플루오로메틸페닐)을 얻었다.
Boc기는 조생성물을 1 ml TFA로 처리하여 제거했다. 실온에서 30 분 후, TFA를 증발시켜, TFA 염의 조생성물을 얻었다. 이 염을 1 M NH4OH (1.0 M)로 중화하고, 디에틸 에테르 (2 x 1 ml)로 추출했다. 이 에테르상을 디옥산 (200 ㎕) 중의 4.0 M HCl로 산성화하고, HCl 염을 물 (2 x 1 ml)로 추출했다. 염 수용액을 디에틸 에테르 (2 x 1 ml)로 세척하고, 동결건조하여 생성물 (화합물 54, Ar=3-트리플루오로메틸페닐)을 백색 분말로서 얻었다 (10 mg, 39%).
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11(br, 3H), 1.20(br, 3H), 2.26(t, J=5.6Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.88-2.91(m, 4H), 3.27(br, 2H), 3.52(br, 2H), 7.10-7.47(m, *H).
C24H28N2OF3Cl x 1.80 H2O에 대한 분석
이론치: C, 59.39; H, 6.56; N, 5.77;
실측치: C, 59.39; H, 5.90; N, 5.77.
실시예 28-52
실시예 27의 화합물 54에 대해 기재된 것과 동일한 공정을 따르되, 3-트리플루오로메틸페닐붕산 대신에 각각의 붕산을 써서 다음의 화합물을 제조했다.
<실시예 28>
N,N-디에틸-4-(3-니트로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 55)
3-니트로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00030
1H NMR (CDCl3) (염기) δ 1.11 (br, 3H), 1.21 (br, 3H), 2.27-2.34 (m, 4H), 2.92 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 2H)
<실시예 29>
N,N-디에틸-4-(4-톨루일-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 56)
p-톨루일붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00031
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.10 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.31 (m, 4H), 2.86-2.88 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 6.95-7.28 (m, 8H)
<실시예 30>
N,N-디에틸-4-(4-포르밀페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 57)
4-포르밀페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00032
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.10 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.28-2.33 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 7.08-7.79 (m, 8H), 9.95 (s, 1H)
<실시예 31>
N,N-디에틸-4-(3-클로로-4-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 58)
3-클로로-4-플루오로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00033
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.10 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26-2.30 (m, 4H), 2.86-2.91 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 6.93-7.30 (m, 7H)
<실시예 32>
N,N-디에틸-4-(4-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 59)
4-플루오로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00034
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.16 (br, 3H), 2.25 (s, 4H), 2.84 (s, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.47 (br, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H)
<실시예 33>
N,N-디에틸-4-(2-플루오로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 60)
2-플루오로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00035
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.15 (br, 3H), 2.10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.83(m, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.10-7.23 (m, 5H)
<실시예 34>
N,N-디에틸-4-(2,4-디클로로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 61)
2,4-디클로로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00036
1H NMR (DMSO) (HCl 염) δ1.07 (br, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.43 (br, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.20 (br, 2H)
<실시예 35>
N,N-디에틸-4-(3,5-디클로로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 62)
3,5-디클로로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00037
1H NMR (DMSO) (HCl 염) δ1.03 (br, 6H), 2.36-2.38 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.2 (br, 2H), 3.38 (br, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H), 9.10 (br, 2H)
<실시예 36>
N,N-디에틸-4-(3-아세틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 63)
3-아세틸페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00038
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.2Hz, 1H)
<실시예 37>
N,N-디에틸-4-(3,5-트리플루오로메틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 64)
3,5-트리플루오로메틸페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00039
1H NMR (DMSO) (HCl 염) δ1.06 (br, 3H), 1.08 (br, 3H), 2.33 (br, 2H), 2.41 (br, 2H), 3.12 (br, 6H), 3.38 (br, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 8.9 (br, 2H)
<실시예 38>
N,N-디에틸-4-(3-티오페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 65)
3-티오페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00040
1H NMR (DMSO) (HCl 염) δ1.10 (br, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.21 (br, 2H), 3.44 (br, 2H), 6.86 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H)
<실시예 39>
N,N-디에틸-4-(2-티오페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 66)
2-티오페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00041
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.12 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.24 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 6.75 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.30 ( d, J=7.2 Hz, 2H)
<실시예 40>
N,N-디에틸-4-(4-메틸티오페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 67)
4-메틸티오페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00042
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.32-2.75 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 4H), 3.26 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2H)
<실시예 41>
N,N-디에틸-4-(3-아미노페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 68)
3-아미노페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00043
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.86-2.90 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.68 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.52 (dd, J= 1.6 Hz, J=7.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 2H)
<실시예 42>
N,N-디에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 69)
4-트리플루오로메틸페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00044
1H NMR (DMSO) (HCl 염) δ 1.05 (br, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.09 (m, 6H), 3.35 (br, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.71 (br, 2H)
<실시예 43>
N,N-디에틸-4-(4-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 70)
4-메톡시페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00045
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.12 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.80 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz)
<실시예 44>
N,N-디에틸-4-(3,4-디클로로페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 71)
3,4-디클로로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00046
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.12 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.28 (t, J=5.6 Hz, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 6.8-7.4 (m, 7H)
<실시예 45>
N,N-디에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 72)
2-트리플루오로메틸페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00047
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.05 (br, 3H), 1.16 (br, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.35-2.41, (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.20 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 7.2-7.6 (m, 8H)
<실시예 46>
N,N-디에틸-4-(3-톨루일-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 73)
3-톨루일붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00048
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.19 (br, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 6.8-7.3 (m, 8H)
<실시예 47>
N,N-디에틸-4-(2-메톡시페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 74)
2-메톡시페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00049
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.09 (br, 3H), 1.18 (br, 3H), 2.10 (q, J=4.8 Hz, 2H), 2.31 (q, J=4.8 Hz, 2H), 2.8-2.9 (m, 4H), 3.25 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 5H)
<실시예 48>
N,N-디에틸-4-(3-포르밀페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 75)
3-포르밀페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00050
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.15 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26-2.34 (m, 4H), 2.90-2.92 (m, 4H), 3.28 (br, 2H), 3.2 (br, 2H), 7.11-7.31 (m, 8H), 9.96 (s, 1H)
<실시예 49>
N,N-디에틸-4-(2-나프틸-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 76)
2-나프틸붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00051
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.35-2.39 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 7.16-7.40 (m, 5H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H)
<실시예 50>
N,N-디에틸-4-(2-포르밀페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 77)
2-포르밀페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00052
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.09 (br, 3H), 1.18 (br, 3H), 1.70-2.10 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz,1H), 10.27 (s, 1H)
<실시예 51>
N,N-디에틸-4-(4-아세틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 78)
4-아세틸페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00053
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.30-2.35 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 2H)
<실시예 52>
N,N-디에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 79)
3-트리플루오로페닐붕산을 사용했다.
Figure 111999006416210-pct00054
1H NMR (CDCl3) (염기) δ1.11 (br, 3H), 1.20 (br, 3H), 2.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.27 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 7.10-7.47 (m, 8H)
<실시예 53>
N,N-디에틸-4-([1-(2,6-디아미노-헥사노일)-피페리딘-4-일리덴]-페닐-메틸)-벤즈아미드 (화합물 80)의 제조
Figure 111999006416210-pct00055
L-Boc-라이신 (Cbz) (0.38 g, 1.0 mmol)을 -15 ℃의 질소 상태에서 건조 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시켰다. 이어서 N-메틸모르폴린 (0.11 ml, 1.0 mmol)과 이소부틸 클로로포르메이트 (0.13 ml, 1 mmol)를 차례로 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, N,N-디에틸-4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 6) (0.35 g, 1.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 ml)에 첨가하고, 온도를 2 시간 동안 25 ℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 MPLC (헵탄 중의 0 내지 100 % 에틸 아세테이트)를 통해 0.4 g을 얻었다.
이 생성물 (0.40 g, 0.56 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 ml)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (3 ml)으로 30 분 동안 처리한 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 (25 ml)에 용해하고, 팔라듐/탄소 (10 %, 0.10 g) 상의 수소 (1 기압)를 써서 1.5 시간 동안 수소첨가분해시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 물을 짧은 역상 (RP-18) 칼럼을 써서 물 중의 아세토니트릴 0 내지 30 %로 용출하여 크로마토그래피로 정제했다. 유리 아민을 5 % 탄산칼륨/메틸렌 클로라이드로 추출하여 123 mg을 얻은 후, 메탄올/물 중의 2 당량의 염화수소산으로 처리했다. 동결건조하여 디히드로클로라이드염을 얻었다.
1H NMR: (유리 아민, CD3OD): δ= 1.0-1.7 (m, 16H, 아미드-Me, 피페리딘-H, 라이신-H), 2.3-2.7 및 3.0-4.5 (m, 11H, 아미드-H, 피페리딘-H, 라이신-H), 4.8 (s, 4H, 2 NH2), 7.10-7.50 (m, 9H, Ar-H). C29H40N4O2 x2.4 H2O x2 HCl, 이론치: C:58.76, H:7.96, N:9.43. 실측치 C:58.70, H:7.51, N:9.33.
<실시예 54>
4-[(4-디에틸카르바모일-페닐)-페닐-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 포스포노-옥시메틸 에스테르 (화합물 81)의 제조
Figure 111999006416210-pct00056
N,N-디에틸-4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 (화합물 6) (0.62 g, 1.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 ml)에 용해시키고, 1,8-비스디아미노나프탈렌 (0.42 g, 2.0 mmol)을 첨가했다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 클로로메틸 클로로포르메이트 (0.25 g, 2.0 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (1 ml)에 적가했다. 25 ℃에서 2 시간 후, 처음 1,8-비스디아미노나프탈렌 (0.21 g, 1.0 mmol)의 추가량과 클로로메틸 클로로포르메이트 (0.12 g, 1.0 mmol)를 차례로 첨가했다. 총 4 시간 후, 이 용액을 1 M HCl, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고, 증발시켜서 0.62 g을 얻었다. 이 잔류물을 톨루엔 (25 ml)에 용해시키고, 은 디벤질포스페이트 (0.81 g, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 이 용액을 여과한 후, 5 % 탄산칼륨 용액, 염수로 세척하고, 건조 (K2CO3)하고 증발시켰다. 실리카겔 상의 MPLC (헵탄 중의 0 내지 100 % 에틸 아세테이트)를 통해, 0.66 g (0.96 mmol, 54 %)을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해하고, 팔라듐/탄소 (10 %, 0.3 g)를 써서 2 시간 동안 수소첨가분해시켰다 (수소 1 기압). 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 생성물을 메탄올/물 중의 2 당량의 수산화나트륨으로 처리했다. 동결건조하여 생성물의 이나트륨염을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (D2O): δ= 1.03, 1.20 (2m, 6H, 아미드-Me), 2.34 (m, 4H, 피페리딘-H), 3.19-3.61 (m, 8H, 아미드-CH2, 페페리딘-H), 5.44 (d, J=13 Hz, 2H, OCH2O), 7.18-7.36 (m, 9H, Ar-H).
화합물 80 및 81은 각각 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드럭이다.
G) 실시예 55-57의 화합물의 제조에 대한 합성 반응식
실시예 55, 56, 57의 화합물은 아래 반응식 7의 공정을 따라서 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00057
(i) tert-부틸-4-{브로모[4-(모르폴리노카르보닐)페닐]메틸렌}-1-피페리딘카르복실레이트 (화합물 82)의 제조
디클로로메탄 (12 ml) 중의 반응식 6에 따라 제조된 화합물 51 (0.25 g, 0.625 mmol) 및 새로 증류된 트리에틸아민 (0.5 ml)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.38 ml, 2.0 M, 0.75 mmol)를 실온에서 적가했다. 이 용액을 10 분 동안 실온에서 교반시키고, 용매 및 과량의 시약을 진공 제거하여 산 클로라이드를 조생성물로 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용했다.
모르폴린 (56 mg, 0.65 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 산 클로라이드 (0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 1 시 간 동안 지속시켰다. 용매를 진공 제거했다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (25 ml) 및 물 (25 ml) 사이에 분배했다. 물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 한데 합한 에틸 아세테이트를 2 M NaOH (2 x 25 ml), 2 M HCl (2 x 25 ml), 염수 (1 x 25 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 이 용매를 진공 상태에서 제거하여 생성물 (화합물 82)를 얻었다 (294 mg, 97% 수율).
1H NMR CDCl3 (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 2.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (br, 8H), 7.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J=6.4 Hz, 2H).
(ii) tert-부틸-4-{브로모[4-(피페리디노카르보닐)페닐]메틸렌}-1-피페리딘카르복실레이트 (화합물 83)의 제조
화합물 82의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 모르폴린 대신에 피페리딘을 써서 제조했다.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 1.51 (br, 2H), 1.66 (br, 4H), 2.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.33 (br, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.68 (br, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H)
(iii) tert-부틸-4-{브로모[4-(테트라히드로-1H-1-피롤릴카르보닐)페닐]메틸렌}-1-피페리딘카르복실레이트 (화합물 84)의 제조
화합물 82의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 모르폴린 대신에 피롤리딘을 써서 제조했다.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) 1.44 (s, 9H), 1.87 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.95 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H)
<실시예 55>
4-[(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메틸]-페닐-모르폴린-4-일-메타논 (화합물 85)의 제조
크실렌 (탈기, 0.5 ml) 중의 화합물 82 (37 mg, 0.082 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0) (5 mg, 0.0043 mmol)의 용액에 에탄올 (탈기, 0.5 ml) 중의 3-트리플루오로페닐 붕산 (25 mg, 0.18 mmol)을 첨가한 후, 2 M Na2CO3 (aq) (300 μmol) 150 ㎕를 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 Ar 상태의 80 ℃에서 수행했다. 반응물을 물 (1 ml) 및 디에틸 에테르 (1 ml)로 희석하고, 볼텍싱했다. 유기상을 단리하고, 증발시켜 조생성물을 얻어, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
Boc기는 조생성물을 1 ml TFA로 처리하여 제거했다. 실온에서 30 분 후, TFA를 증발시켜, TFA 염의 조생성물을 얻었다. 이 염을 1 M NH4OH (1.0 M)로 중화하고, 디에틸 에테르 (2 x 1 ml)로 추출했다. 이 에테르상을 디옥산 (200 ㎕) 중 의 4.0 M HCl로 산성화하고, HCl 염을 물 (2 x 1 ml)로 추출했다. 염 수용액을 디에틸 에테르 (2 x 1 ml)로 세척하고, 동결건조하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) δ 2.67 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.45 (br, 2H), 3.68 (br, 6H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 2H).
<실시예 56>
4-[(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메틸]-페닐-피페리딘-1-일-메타논 (화합물 86)의 제조
출발 물질로서 화합물 83을 사용하여 화합물 85의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조했다.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) δ 1.51 (br, 2H), 1.65 (br, 4H), 2.60 (br, 4H), 3.14 (br, 4H), 3.33 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H).
<실시예 57>
4-[(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메틸]-페닐-피롤리딘-1-일-메타논 (화합물 87)의 제조
출발 물질로서 화합물 84을 사용하여 화합물 85의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조했다.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) δ 1.84-1.89 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J=6.8 Hz), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H).
H) 실시예 58 - 68의 화합물의 제조에 대한 합성 반응식
실시예 58 - 68의 화합물을 아래 반응식 8a - 8c의 공정에 따라서 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00058
Figure 111999006416210-pct00059
Figure 111999006416210-pct00060
(i) 4-[브로모-(4-에톡시카르보닐아미노-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 88)의 제조
톨루엔 (5 ml) 중의 반응식 6에 따라 제조된 화합물 51 (0.25 g, 0.625 mmol)의 혼합물에 디페닐포스포릴아지드 (0.192 g, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 95 ℃의 아르곤 상태에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 과량의 무수 에탄올 (2 ml) 및 트리에틸아민 (0.1 ml)을 첨가하고, 이 용액을 5 시간 더 95 ℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분배했다. 에테르를 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 제거하여 생성물 (화합물 88)을 황갈색 발포체로서 얻었다 (300 mg, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H).
(ii) 4-[(4-에톡시카르보닐아미노페닐)-(3-플루오로페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 92)의 제조
4개의 비닐 브로마이드 (화합물 88 - 91)와 3-플루오로페닐붕산과의 스즈끼 커플링을 병렬적으로 수행했다. 반응 및 액체-액체 추출은 25 mm x 150 mm 배양 튜브로 수행했다. 전형적인 반응 프로토콜을 아래에 개괄했다.
톨루엔 (탈기, 5 ml) 중의 화합물 88 (0.30 g, 0.625 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0) (50 mg)의 용액에 에탄올 (탈기, 5 ml) 중의 3-플루오로페닐붕산 (0.182 g, 1.3 mmol)과 2 M Na2CO3 (aq) (1.5 mmol) 0.75 ml를 차례로 첨가했다. 반응을 3 시간 동안 아르곤 상태의 80 ℃에서 지속시켰다. 이 반응물을 물 및 디에틸 에테르로 희석하고 볼텍싱했다. 유기상을 단리하고 증발시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 - 50% EtOAc)로 정제하여 생성물 (화합물 92)를 백색 고체로서 얻었다 (0.166 g, 58% 수율).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.27-2.33 (m, 4H), 3.41-3.44 (m, 4H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.76 (d, J=10 Hz, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H)
<실시예 58>
4-[(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메틸]-페닐-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 96)의 제조
BOC 보호기의 제거는 소규모로 병렬적으로 시험관 (13 mm x 100 mm)에서 수행했다. 전형적인 공정은 아래에 기재했다.
BOC기를 화합물 92 (50 mg, 0.11 mmol)를 디옥산 중의 HCl (4.0 M, 2 ml)로 처리하여 제거했다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 용매 및 HCl을 진공 제거하고, 생성물인 화합물 96을 동결 건조후 백색 분말로서 얻었다 (40 mg, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.27-2.31 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 4H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.76 (d, J=10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H).
<실시예 59>
4-[(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-일-메틸]-페닐-메틸 카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 100)의 제조
아미드 질소의 알킬화는 소규모로 병렬적으로 시험관 (13 mm x 100 mm)에서 수행했다. 전형적인 공정은 아래에 기재했다.
디클로로메탄 (1.5 ml) 중의 화합물 92 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드 (31 mg, 0.22 mmol), 수산화나트륨 수용액 (1.0 ml, 2 M) 및 테트라부틸암모늄 술페이트 (44 mg, 0.13 mmol)를 첨가했다. 이 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 분리하고 증발시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 백색 테트라부틸암모늄 요오다이드를 여과를 통해 제거했다. 에테르를 진공 상태에서 제거하고, 조생성물인 화합물 100을 맑은 오일로 얻었다. BOC기를 상기한 바와 같이 디옥산 중의 HCl로 처리하여 제거함으로써, 동결건조후 생성물을 백색 분말로 얻었다 (17 mg, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J=10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.19-7.23 (m, 1H).
<실시예 60>
4-[(1-벤질피페리딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-메틸]-페닐-카르밤산 에틸 에스테르 (화합물 116)의 제조
화합물 100의 벤질화는 소규모로 병렬적으로 시험관 (13 mm x 100 mm)에서 수행했다. 전형적인 공정은 아래에 기재했다.
화합물 100의 수용액 (0.046 mmol)에 수산화암모늄 (1 M, 0.5 ml)을 첨가하여 화합물 100의 유리 염기 형태를 얻고, 에테르로 추출했다. 에테르를 진공 상태에서 제거하여 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 벤질 브로마이드 (디클로로메탄 중의 0.5 M 0.14 ml) 및 트리에틸아민 (0.05 ml)으로 처리했다. 이 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거했다. 생성물을 물/아세토니트릴/HCl (2 : 1 : 0.5 M)에 용해시키고, 동결건조하여 생성물인 화합물 108을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.33-2.36 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.78 (d, J=10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 7H).
<실시예 61-68>
하기 화합물도 반응식 8a - 8c에 기재된 합성 경로를 따라서 제조했다.
Figure 111999006416210-pct00061
Figure 111999006416210-pct00062
Figure 111999006416210-pct00063
Figure 111999006416210-pct00064
지금까지 설명한 본 발명을 수행하는 최선의 양태는 화합물 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 및 109를 사용하는 것이다.
제약 조성물
본 발명에 따른 신규 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국부, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막, 척수강내, 뇌실내 (intracerebroventricular)로, 그리고 관절 내로의 주입에 의해 투여할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구, 정맥내, 또는 근육내 투여이다.
용량은 투여 경로, 질병의 증세, 환자의 나이 및 체중과, 개별 환자에게 최적인 개인 양생법 및 용량 수준을 결정할 때 주치의가 일반적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용가능한 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카세이 및 좌약 등이 있다.
고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말의 경우 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있다. 정제의 경우는 활성 성분이 필수적인 결합성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합된 후 원하는 모양과 크기로 압축된다.
좌약 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시킨 후, 활성 성분을 그 안에 분산시키는데, 예를 들면 교반을 통해서 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 그 다음 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고형화시킨다.
적당한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토오즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
제약상 허용가능한 염으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에트요오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 있다.
바람직한 제약상 허용가능한 염은 히드로클로라이드 및 시트레이트이다.
조성물이라는 용어는, 활성 성분 (다른 담체를 포함 또는 불포함)이 담체로 둘러싸여 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체인 캡슐화 물질과 활성 성분과의 배합을 포괄하는 것이다. 이와 유사하게 카세이 (cachet)도 포괄된다.
정제, 분말, 카세이 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형 투약 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태의 조성물로는 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등이 있다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 언급할 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로 용액제로 제조될 수도 있다.
경구 투여에 적합한 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요하다면 적당한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여 용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 제약 분야에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여형인 것이 바람직하다. 그러한 형태에서는 조성물이 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 이 포장은 이산량 (discrete quantity)의 제제를 함유하며, 예를 들면 바이알 (vial) 또는 앰풀에 포장된 정제, 캡슐 및 분말 등이 있다. 단위 투약 형태는 캡슐, 카세이 또는 정제 자체일 수도 있으며, 또는 적당한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
생물학적 평가
A) 시험관내 모델
세포 배양
클론닝된 사람 μ, δ 및 κ 수용체와 네오마이신 저항성을 발현하는 사람 293S 세포를 진탕 플라스크 내의 무칼슘 DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0.1 % 플루로닉 (Pluronic) F-68 및 제네티신 600 ㎍/ml 이 함유된 37 ℃, 5 % CO2의 현탁액에서 증식시켰다.
막 제조
세포를 펠렛화하여 용균 (lysis) 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용하기 전에 PMSF가 에탄올 0.1 M 스톡으로부터 0.1 mM로 첨가됨)을 15 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션시킨 후, 폴리트론으로 30 초 동안 균질화했다. 현탁액을 10 분 동안 4 ℃에서 1000 g (최대)으로 원심분리했다 (spin). 상층물을 얼음 위에 보관하고 펠렛을 재현탁하고 상기와 같이 원심분리했다. 원심분리시킨 상기 두 샘플로부터 얻은 상층물을 합하고 46,000 g (최대)으로 30 분 동안 원심분리했다. 펠렛을 냉각 트리스 완충액 (50 mM 트리스/Cl, pH 7.0)에 현탁시키고 다시 원심분리했다. 마지막 펠렛을 막 완충액 (50 mM 트리스, 0.32 M 수크로오즈, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 내에서 일부 (1 ml)를 드라이아이스/에탄올에서 냉동시켜서 사용전까지 -70 ℃에 보관했다. 단백질 농도를 변형된 로리 (Lowry) 정량분석으로 SDS를 사용하여 결정했다.
결합 분석
막을 37 ℃에서 해동시켜서 얼음상에서 냉각시키고 25 게이지 바늘을 3회 통과시키고 결합 완충액 (50 mM 트리스, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (시그마 A-7888), pH 7.4, 0.22 m 필터를 통해 여과한 후 4 ℃에서 보관하고, 여기에 5 ㎍/ml 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로이 첨가하고, DTT는 첨가하지 않음)으로 희석시켰다. 일부 100 ㎕ (단백질 ㎍에 대해, 표 1 참조)를 적당한 방사능 리간드 (표 1 참조) 100 ㎕ 및 각종 농도의 시험 펩티드 100 ㎕가 든 얼음냉각된 12 x 75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가했다. 전체 (TB) 및 비특이적 (NS) 결합을 10 μM 날록손의 존재 및 부재시에 각각 측정했다. 튜브를 볼텍싱하고 25 ℃에서 60 내지 75 분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 내용물을 신속하게 진공 여과하고 얼음냉각 튜브당 약 12 ml의 세척 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 3 mM MgCl2)으로 0.1 % 폴리에틸렌이민 내에서 2 시간 이상 사전에 담가둔 GF/B 필터 (Whatman 제품)를 통해 세척했다. 6 내지 7 ml의 섬광 유체가 든 작은 유리병에서 적어도 12 시간 동안 필터를 담가둔 후 필터에 남아있는 방사능 활성 (dpm)을 베타 카운터로 측정했다. 분석을 96-플레이스 딥프 웰 플레이트에서 수행한다면, 여과는 96 플레이스 PEI 처리된 단일필터 상에서 이루어지며, 이를 3 x 1 ml 세척 완충액으로 세척하고 55 ℃ 오븐에서 2 시간 동안 건조했다. 필터 플레이트를 웰당 50 ㎕의 MS-20 섬광 유체를 첨가한 후 탑카운트 (TopCount) (Packard 제품)로 카운팅했다.
데이터 분석
특이적 결합 (SB)를 TB-NS로 계산했고, 각종 시험 펩티드가 존재하는 경우 비교용 SB의 백분율로 나타냈다. 특이적으로 결합된 방사능 리간드를 대체할 때 리간드에 대한 IC50 및 힐 계수 (nH)의 값을 로지트 플럿 (logit plot) 또는 리간드 (Ligand), 그라프파드 프리즘 (GraphPad Prism), 시그마플럿 (Sigma Plot), 또는 리셉터핏트 (ReceptorFit)와 같은 곡선 대응 (curve fitting) 프로그램으로부터 계산했다. Ki 값은 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식으로부터 계산되었다. 시험된 리간드에 대해 IC50, Ki 및 nH의 평균 ± S.E.M.이 적어도 3 개의 대체 곡선으로 보고되었다.
수용체 포화 실험
예상 Kδ의 0.2 내지 5 배 (필요한 방사능 리간드의 양이 충분하면 10 배까지)의 농도로 적당한 방사능 리간드를 사용하여 세포막 상에서 결합 분석을 수행하여 방사능 리간드 Kδ 값를 결정했다. 특이적 방사능 리간드 결합을 pmole/mg 막 단백질로 표현했다. 개별 실험에서 Kδ 및 Bmax 값을 한 장소 모델 (one-site model)을 따라 각각으로부터 특이적으로 결합된 방사능 리간드 (B) 대 nM 유리 방사능 리간드 (F)의 비선형 대응 (nonlinear fitting)로부터 얻었다.
B) 생물학적 모델 (생체내 모델)
쥐에서 프로인즈 완전 보조제 (freund's complete adjuvant; FCA) 및 좌골신경낭 유도 기계적 이질통증
동물
수술시 175 내지 200 g의 무게가 나가는 수컷 스프라그 돌리 (Sprague-Dawley) 쥐 (Charles River, St-Constant, Canada)를 사용했다. 이들을 세 군으로 나누어 20 ℃로 자동온도가 조절되도록 한 방에서 12 : 12 시간의 낮/밤 주기로 물과 음식을 자유롭게 먹게하면서 사육했다. 원하는 체중에 도달하면 수술전에 2 일 이상 적응하도록 했다. 실험은 동물연구에 관한 의료윤리위원회의 승인을 받았다.
실험 절차
프로인즈 완전 보조제
할로세인 (Halolthane) 용기에서 쥐를 우선 마취시킨 후 왼쪽 발의 바깥쪽 두번째와 세번째 발가락 사이의 발등 부위에 FCA 10 ㎕를 주사 (s.c.)했다. 그 다 음 동물을 마취에서 깨어나게 하고 이들의 우리에 두고 관찰했다.
좌골신경낭
모스코니 (Mosconi) 및 크루거 (Kruger)의 1996년 문헌에 기재된 방법에 따라서 동물을 준비했다. 쥐를 케타민/크실라진 혼합물 (2 ml/kg)을 복강내 주사하여 마취시키고, 이들을 오른쪽으로 틀어 놓고, 왼쪽 대퇴골의 뒤쪽을 축을 따라 절제했다. 사두근 상부 근육을 죄어 좌골신경을 드러내고, 거기에 플라스틱 커프 (PE-60 배관, 2 mm 길이)를 둘러놓았다. 상처 부위를 3-0 비크릴 및 실크 봉합사 두겹으로 봉합하였다.
폰 프레이 시험을 사용하는 기계적 이질통증의 측정
문헌 (Chaplan 등, 1994)에 기재된 방법을 사용하여 오전 8 시에서 오후 4 시 사이에 시험했다. 쥐의 발에 접근할 수 있도록, 바닥이 철망인 플렉시글라스 우리에 쥐를 넣고, 10 내지 15 분 동안 익숙해지도록 놓아두었다. 시험할 부위는 왼쪽 뒷 발바닥 중앙이었으며, 덜 민감한 다리 부분은 피했다. 발을 8개의 폰 프레이 헤어 시리즈로 대수적으로 증가하는 경도 (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g: Stoelting, III, USA)로 건드렸다. 폰 프레이 헤어를 발에 대해 약간의 굽힘을 일으키기에 충분한 힘으로 발바닥 표면에 수직으로 철망 바닥 아래로부터 가했으며, 약 6 내지 8 초간 계속했다. 쥐가 발을 신속하게 당기면 양성 반응으로 기록했다. 헤어를 없애는 즉시 움찔하는 것도 양성 반응으로 간주했다. 보행은 불분명한 반응으로 간주했으며, 그러한 경우는 반복해서 자극을 주었다.
시험 프로토콜
FCA 처리군에 대해서는 수술한지 1 일 후에, 좌골신경낭군에 대해서는 수술한지 7 일 후 그 동물을 시험했다. 50 %의 발당김 역치는 딕손 (Dixon, 1980)의 업-다운 (up-down) 방법을 사용하여 결정했다. 시험은 중간치인 2.04 g의 헤어로 시작했다. 올리거나 낮추는 것과 무관하게 항상 일관된 방식으로 자극을 주었다. 처음 선택된 헤어에 대해 발 당김 반응이 없을 경우에는 더 강한 자극을 주었고, 발 당김이 일어날 경우에는 더 약한 자극을 선택했다. 이 방법에 의한 최적 역치 계산은 50 % 역치의 인접치에서 6 회의 반응을 필요로하며, 반응에서 첫 변화가 일어났을 때 이 6 회 반응을 카운팅하기 시작했는데, 예를 들면 그 최초의 역치는 삭제했다. 역치가 자극 범위 밖에 있을 경우, 15.14 (정상적 민감도) 또는 0.41 (최대 이질통증)의 값을 각각 할당했다. 결과적인 양성 및 음성 반응의 패턴은 X = 당김 없음, O = 당김으로 표시하여 표로 나타냈고, 50 % 역치는 다음의 식을 사용하여 써넣었다.
50 % g 역치 = 10(Xf + κδ)/10,000
(상기 식 중, Xf는 마지막으로 사용된 폰 프레이 헤어의 값 (로그 단위)이고, κ는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값 (Chaplan 등, 1994)이고, δ는 자극 (로그 단위) 간의 평균차였으며, 여기서 δ는 0.224였다.
폰 프레이 역치를 문헌 (Chaplan 등, 1994)에 따라 최대 가능 효과 백분율 (% MPE)로 전환했다. 다음 식을 사용하여 % MPE를 계산했다.
Figure 111999006416210-pct00065
시험 물질의 투여
쥐에 (피하, 복강, 경구)로 시험 물질을 주입하고 폰 프레이 시험을 했으며, 주입과 폰 프레이 시험 사이의 시간 간격은 시험 물질의 성질에 따라 달리했다.
정의:
약어들의 의미는 다음과 같다.
Ac = 아세틸
Ar = 아릴
T-BOC = tert-부톡시카르보닐
t-Bu = tert-부틸
Et = 에틸
iPr = 이소프로필
Me = 메틸
Ph = 페닐
Pr = 프로필
r.t.= 실온
TFA = 삼불화아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 이성질체 및 수화물.
    <화학식 I>
    Figure 112004048624192-pct00066
    상기 식에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-C6 알킬, Cl-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C4-C8(알킬-시클로알킬)(여기서, 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임);
    C6-C10 아릴 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 갖는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)pCF3, 할로겐, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 및 -(CH2)pSO2NR5 중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있음);
    (Cl-C2 알킬)-(C6-C10 아릴), 또는 헤테로아릴이 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 갖는 (C1-C2 알킬)헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)qCF3, 할로겐, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 및 -(CH2)qOR5 중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있음); 및
    Figure 112004048624192-pct00092
    중에서 선택된 것이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
    A는
    Figure 112004048624192-pct00068
    (여기서, 각 A 치환체의 페닐 고리는 수소, CH3, -(CH2)rCF3, 할로겐, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 및 -(CH2)rSO2NR6R7 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체 Z1 및 Z2에 의해 페닐 고리의 어느 위치에서나 독립적으로 치환될 수 있고, Q는 C5-C6 히드로아릴 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로히드로방향족, 또는 C5-C6 시클로알킬 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 갖는 헤테로시클로알킬이며, 각각의 Q는 상기 정의된 치환체 Z1 및 Z2에 의해 치환될 수 있음) 중에서 선택된 것이고,
    B는 수소, CH3, -(CH2)tCF3, 할로겐, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tSO2R5 및 -(CH2)tSO2NR5R4 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개 원자를 갖는 치환 또는 비치환 방향족, 헤테로방향족, 히드로방향족 또는 헤테로히드로방향족기이고,
    p, q 및 r은 0, 1 또는 2이고, t는 0, l, 2 또는 3이며;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11, R12, R13, R14 , R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소; 직쇄 또는 분지쇄 Cl-C6 알킬; Cl-C6 알케닐; C3-C8 시클로알킬; C4-C8(알킬-시클로알킬)(여기서, 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임); C6-C10 아릴 또는 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 갖는 헤테로아릴; 및 (Cl-C2 알킬)-(C6-C10 아릴), 또는 헤테로아릴이 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 10개의 원자를 갖는 (C1-C2 알킬)헤테로아릴로부터 선택되고;
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알케닐이다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112004048624192-pct00069
    (여기서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같고, Q는 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘 중에서 선택된 것임) 중에서 선택된 것이고,
    R1, R4 및 R5가 수소, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-C4 알킬, C3-C5 시클로알킬, C4-C8(알킬-시클로알킬)(여기서, 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임); C6-C10 아릴 및 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, CH3, -(CH2)pCF3, 할로겐, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 및 -(CH2)pSO2NR5 중의 임의의 것에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있음) 중에서 서로 독립적으로 선택된 것이고,
    B가 수소, CH3, CF3, 할로겐, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCO2R5 및 -OR5 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐 및 인다졸리닐 중에서 선택된 것이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    p는 0, 1 또는 2이고, t는 0 또는 1
    인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112004048624192-pct00070
    (여기서, R8 및 R9는 모두 에틸이고, Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같음)이고,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, -CH2CH=CH2, -CH2-시클로프로필, -CH2-아릴 또는 CH2-헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 C, S, N 및 O 중에서 선택된 5 내지 6개의 원자를 가짐) 중에서 선택된 것이고,
    B가 수소, CH3, CF3, 할로겐, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCO2R5 및 -OR5(여기서, t는 0 또는 1이고, R4 및 R5는 서로 독립적으로 제1항에 정의된 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐 및 인다졸리닐 중에서 선택된 것이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 111999006416210-pct00071
    Figure 111999006416210-pct00072
    Figure 111999006416210-pct00073
    Figure 111999006416210-pct00074
    Figure 111999006416210-pct00075
    Figure 111999006416210-pct00076
    Figure 111999006416210-pct00077
    Figure 111999006416210-pct00078
    Figure 111999006416210-pct00079
    Figure 111999006416210-pct00080
    Figure 111999006416210-pct00081
    중의 임의의 것에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 111999006416210-pct00082
    중에서 선택된 것인 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로클로라이드, 술페이트, 타르트레이트 또는 시트레이트 염의 형태인 화합물.
  7. 삭제
  8. 약학 및 제약학상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 통증 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 동위원소로 표지된 것을 추가의 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 따른 화합물을 포함하는, 통증의 진단에 사용하기 위한 진단제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. a) 하기 화학식 (l)의 케톤을 하기 화학식 (j) 또는 (k)의 유기금속 시약과, 임의로는 용매의 존재하에, 반응시켜서 하기 화학식 (h)의 화합물을 얻고,
    b) 화학식 (h)의 화합물을 탈수시켜서 제1항의 화학식 I의 화합물을 얻는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 111999006416210-pct00083
    상기 식에서, R1, R2, R3, A, B는 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R1 은 tert-부톡시카르보닐일 수도 있다.
    Figure 111999006416210-pct00084
    Figure 111999006416210-pct00085
    Figure 111999006416210-pct00086
    상기 식에서, R1, R2, R3, A, B는 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, M은 금속기이고, X는 이탈기이다.
  21. 하기 화학식 (h)의 화합물.
    <화학식 h>
    Figure 111999006416210-pct00087
    상기 식에서 A, B, R2, R3은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  22. A가
    Figure 111999006416210-pct00088
    (식 중 R8 및 R9는 모두 에틸기이고, Z1 및 Z2는 제1항에 정의된 바와 같음)인 제20항의 a) 단계에 따른 화학식 (h)의 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Figure 111999006416210-pct00089
    Figure 111999006416210-pct00090
    중의 임의의 것에서 선택된 화합물.
  24. 사람을 제외한, 통증 관리를 필요로 하는 대상에게 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 통증 치료 방법.
  25. 사람을 제외한, 위장 장애를 앓는 대상에게 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 위장장애의 치료 방법.
  26. 사람을 제외한, 척수 손상을 앓는 대상에게 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 척수 손상의 치료 방법.
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