PL189196B1 - Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie - Google Patents

Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie

Info

Publication number
PL189196B1
PL189196B1 PL97334374A PL33437497A PL189196B1 PL 189196 B1 PL189196 B1 PL 189196B1 PL 97334374 A PL97334374 A PL 97334374A PL 33437497 A PL33437497 A PL 33437497A PL 189196 B1 PL189196 B1 PL 189196B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
group
straight
branched
Prior art date
Application number
PL97334374A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334374A1 (en
Inventor
Daniel Delorme
Edward Roberts
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astra Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Priority claimed from SE9702535A external-priority patent/SE9702535D0/xx
Application filed by Astra Pharma Inc filed Critical Astra Pharma Inc
Publication of PL334374A1 publication Critical patent/PL334374A1/xx
Publication of PL189196B1 publication Critical patent/PL189196B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Zwiazki piperydynow e o ogólnym wzorze (!) w którym R 1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony C 1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C 3-C 8-cykloaIkil, C 1-C 2-allcilo-C3-C6- -cykloalkil, C 1 -C 7-alkilo-fenyl, ew entualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikam i niezaleznie wybranym i sposród atom ów chlorowca, lub R oznacza grupe A oznacza grupe w której R3 i R4 oznaczaja prosty lub rozgaleziony C 1 -C6-alkil; a B oznacza tienyl, naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl, ew entualnie podstaw iony 1 lub 2 podstaw nikam i niezaleznie wybranymi z grupy obejm ujacej -N H 2, C H 3, -C F3, atom chlorow ca, -C O R 2, gdzie R 2 oznacza atom w odoru lub prosty lub rozgaleziony C1-C 6-alkil, -O R 2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgaleziony C 1 -C 6-alkil oraz farm aceutycznie dopuszczalne sole zw iazków o w zorze (I) o raz ich hydraty. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie. Nowe związki piperydynowe są przydatne w leczeniu, a zwłaszcza w leczeniu bólu.
Receptor δ zidentyfikowano jako odgrywający rolę w wielu funkcjach ciała, takich jak układ krążenia i odczuwania bólu. Ligandy dla receptora δ mogą więc znaleźć potencjalne zastosowanie jako środki przeciwbólowe i/lub jako środki przeciw nadciśnieniu. Ligandy dla receptora δ okazały się też mieć aktywność immunomodulacyjną.
Identyfikacja co najmniej trzech różnych populacji receptorów opioidów (μ, δ i κ) jest już dobrze ustalona i wszystkie trzy pojawiają się zarówno w centralnym jak i obwodowym układzie nerwowym wielu gatunków, w tym ludzi. Znieczulenie obserwowano w różnych modelach zwierzęcych, gdy jeden lub więcej tych receptorów ulega aktywacji.
Poza kilkoma wyjątkami, obecnie dostępne selektywne ligandy δ opioidów są peptydowe z natury i są nieodpowiednie do podawania drogami układowymi. Pewne niepeptydowe związki antagonistyczne δ są dostępne od pewnego czasu (patrz przegląd u Takemori i Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). Te związki, np. naltrindol, mają raczej słabą (to jest < 10-krotnej) selektywność wiązania receptora δ wobec receptora μ i nie wykazują żadnego działania znieczulającego, co podkreśla potrzebę opracowania silnie selektywnych, niepeptydowych ligandów δ.
Tak więc problemem będącym podłożem niniejszego wynalazku było znalezienie nowych związków o polepszonym działaniu przeciwbólowym, lecz także z polepszonym profilem skutków ubocznych wobec bieżących agonistów μ i potencjalnej skuteczności przy podawaniu doustnym.
Środki przeciwbólowe zidentyfikowane i istniejące obecnie w stanie techniki mają wiele wad, takich jak słaba farmakokinetyka i brak działania przeciwbólowego przy podawaniu drogami układowymi. Udowodniono także, że korzystne związki, opisane w stanie techniki, wykazują znaczące działanie drgawkowe przy podawaniu układowym.
Problem wspomniany powyżej rozwiązano opracowując nowe związki, które zawierają pierścień piperydynowy z egzocyklicznym podwójnym wiązaniem, jak opisano poniżej.
Zatem wynalazek dotyczy związków pipeiydynowych o ogólnym wzorze (i)
A. .B
N
R1 R (I) w którym Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, Cb-Có-alkenyl, C3-Cg-cykloalkil, Ci^-alkilo^-Có-cykloalkil, C|-C2-alkilo-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, lub Ri oznacza
A oznacza grupę
189 196 w której R3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil; grupę
w której R5 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, a R6 oznacza Ci-Ce-alkoksyl albo grupę
w której Q oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny; a B oznacza tienyl, naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil i-OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków piperydynowych o ogólnym wzorze (I) oraz ich hydratów.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę
w której r5 oznacza prosty tób rozgałęztóny Ci-C^alkil, a r6 oznacza Ci-C^-alkokLsyk albo A oznacza grupę
w której Q oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny; R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony CrC^kd, C3-C5-cykloalkil tób Cr^-a&Ho-Cr^-cyMralkih a B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 pod20
189 196 stawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Cą-alkil i -Or2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cą-alkil.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym A oznacza grupę
w której r3 i R4 oznaczają grupy etylowe, R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, -CI^CtkCIk,
-CH2-cyklopropyl lub -CFk-fenyl, B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2', gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Cg-alkil i -OR2 , gdzie r2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej
189 196
OMe
189 196
189 196
189 196
Η
Η
189 196
gdzie R oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny.
Ponadto wynalazek dotyczy związków wybranych z grupy obejmującej
189 196
189 196
Szczególnie korzystną farmaceutycznie dopuszczalną sól powyżej opisanych związków stanowi chlorowodorek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanego związku pipeiydynowego o ogólnym wzorze (I) jako leku.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanego związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego i uszkodzeń kręgosłupa.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I).
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej zdefiniowanego związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że
a) keton o ogólnym wzorze (1) w którym R1 ma powyżej podane znaczenie dla wzoru (I), a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z reagentem metaloorganicznym o ogólnym wzorze (j) lub (k) (j) lub (k)
189 196 gdzie A i B mają powyżej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu, przy czym reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (h)
B
OH (h) w którym A, B i R1 mają powyżej podane znaczenie, a R1 może także oznaczać t-butoksykarbonyl;
b) zwiąąek o ooglnyyn wzorze (h) odwadnia się, z wytworzeniem poowżżj zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze (I).
Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzdrek (h)
A^B γοη
N R' (h) w którym r1 oznacza tert-butoksżkarbonżl, A oznacza grupę
w którkj r3 i r4 oznaczają prosty tóti rozgαłęzionż Ci-Cty-alkU lub grupę
w której R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, a B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub, ,2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CH3, atom chlorowca i -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil.
189 196
Korzystne są związki o ogólnym wzorze (h) w którym A oznacza grupę
w której R3 i R4 oznaczają grupy etylowe, R1 oznacza t-butoksykarbonyl, a B oznacza naftyl, benzofiiryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CH3, atom chlorowca i -OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze h są związki wybrane z grupy obejmującej
189 196
Podstawniki A i B, odpowiednio, mogą ewentualnie być podstawione w dowolnej pozycji pierścienia.
Przez „atom chlorowca” rozumie się atomy chloru, fluoru, bromu i jodu.
Związki według wynalazku mogą tworzyć także farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak też izomery, hydraty, izoformy i proleki.
Przez „izomery” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się pozycją ich grupy funkcyjnej i/lub orientacją.
Przez „orientację” rozumie się stereoizomery, diastereoizomery, regioizomery i enancjomery.
Przez „izoformy” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się siatką krystaliczną, takie jak związek krystaliczny i związki bezpostaciowe.
Przez „prolek” rozumie się farmakologicznie dopuszczalne pochodne, np. estry i amidy, takie, że wynikowy produkt biotransformacji pochodnej jest czynnym lekiem. Informator Goodmana i Gilmansa, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, McGraw-Hill, wydanie międzynarodowe 1992, „Biotransformation of Drugs, str. 13-15, opisujące proleki ogólnie, wprowadza się jako źródło literaturowe.
Nowe związki według wynalazku są przydatne w leczeniu, szczególnie w leczeniu różnych stanów bólowych, takich jak ból przewlekły, ból ostry, ból rakowy, ból powodowany przez reumatoidalne zapalenie stawów, migrena, ból trzewny itd. Listy tej nie należy uważać za wyczerpującą.
Związki według wynalazku są przydatne jako immunomodulatory, szczególnie w przypadku chorób autoimmunizacyjnych, takich jak zapalenie stawów, w przypadku przeszczepów skóry, przeszczepów narządów i podobnych potrzeb chirurgicznych, w przypadku chorób kolagenowych, różnych alergii, do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i środki przeciwwirusowe.
Związki według wynalazku są przydatne w stanach chorobowych, w których występuje degeneracja lub dysfunkcja receptorów opioidów lub wynika ona z tego paradygmatu.
Może to obejmować zastosowanie izotopowe znakowanych odmian związków według wynalazku w technikach diagnostycznych i zastosowaniach obrazujących, takich jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET).
Związki według wynalazku są przydatne w leczeniu biegunki, depresji, nietrzymania moczu, różnych chorób umysłowych, kaszlu, obrzęku płuc, różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, uszkodzenia kręgosłupa i uzależnienia od leków, w tym leczenia nadużywania alkoholu, nikotyny, opioidów i innych leków i zaburzeń współczulnego układu nerwowego, np. nadciśnienia.
Związki według wynalazku są przydatne jako środki przeciwbólowe do stosowania podczas ogólnego znieczulenia i monitorowanej terapii znieczuleniowej.
Połączenia środków o różnych właściwościach stosuje się często dla uzyskania zrównoważonych działań potrzebnych do zachowania stanu znieczulenia (np. amnezji, znieczulenia, rozluźnienia mięśni i uspokojenia).
W tych połączeniach stosuje się wdychane środki przeciwbólowe, środki nasenne, środki anksjolityczne, blokery nerwowo-mięśniowe i opioidy.
Związki według wynalazku w odmianie znakowanej izotopami są przydatne jako środek diagnostyczny.
Związki według wynalazku są przydatne do wytwarzania leku do leczenia dowolnego z omówionych powyżej stanów.
Sposób leczenia pacjenta cierpiącego na dowolny z omówionych powyżej stanów, polega na tym, że podaje się skuteczną ilość zdefiniowanego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.
Związki według wynalazku można wytwarzać w następujący sposób.
189 196
Schemat I
Ν ί' (C)
(I)
Ν i' (I)
ο. ,χ
(h)
189 196
189 196
Jak pokazano na schemacie I i II powyżej, związki o wzorze (I) można otrzymać przez odwodnienie hydroksyzwiązków (g) lub (h), w których R1, A i B mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Dalsze odwodnienie hydroksyzwiązków (g) lub (h), w których R ', A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I), można przeprowadzić bez rozpuszczalników lub w rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohole, estry, HMPA, dichlorometan, toluen, etery, ketony, kwasy karboksylowe lub w mieszaninie rozpuszczalników w obecności kwasów Brónstedta lub Lewisa, takich jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas trifluorooctowy, trichlorek glinu, ZnCL lub tym podobne, lub w obecności tlenków metali, takich jak AI2O3, CtyCb, T1O2, WO3, P2O5 lub tym podobne, lub w obecności innych środków odwadniających takich jak I2, dimetylosulfotlenek, KHSO4, CuSCb, bezwodnik ftalowy lub tym podobne.
Podstawniki Ri i podstawniki A i B związku (I) można modyfikować sposobami znanymi ze stanu techniki i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas wytwarzania (I) z (g) i (h).
Jak pokazano na drodze a schematu I, związki o wzorze (g), jak opisano powyżej, można otrzymać w reakcji pomiędzy ketonem o wzorze (c), w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I) i związkiem o wzorze (e), w którym A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I), a X oznacza odpowiednią grupę, taką jak H, Cl, Br, I, OSO2R lub podobną.
Reakcję można przeprowadzić bez rozpuszczalników lub w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF, toluen, etery, dimetylosulfotlenek, lub w mieszaninach rozpuszczalników, działając odpowiednim metalem, takim jak magnez, lit, cynk, miedź, cer lub tym podobne, lub działając halogenkiem metalu, takim jak SmL, CrCL lub tym podobne, lub działając środkami metaloorganicznymi, takimi jak halogenki alkilomagnezu, alkilolitu lub tym podobne.
Ri oraz podstawniki A i B związków (g), jak zdefiniowano powyżej, mogą być modyfikowane sposobami znanymi ze stanu techniki, po lub podczas reakcji metaloorganicznych (March, J., Advanced Organie Chemistry, wyd. 4, John Wiley & Sons, 1992).
189 196
Związki o wzorze (c) i (e) mogą być dostępne w handlu lub wytworzone sposobami znanymi w stanie techniki (March, J., Advanced Organie Chemistry, wyd. 4, John Wiley & Sons, 1992)
Jak pokazano na drodze b schematu II, związki o wzorze (h), jak opisano powyżej, można otrzymać w reakcji pomiędzy ketonem o wzorze (i), w którym R1 oraz B mają znaczenie podane dla wzoru (I) i metaloorganicznym reagentem o wzorze (j), w którym A ma znaczenie podane dla wzoru (I), a M oznacza odpowiedni atom metalu, taki jak magnez, lit, cynk, miedź, cer lub tym podobne. Reakcję można przeprowadzić bez rozpuszczalników lub w organicznym rozpuszczalniku, takim jak THF, toluen, etery, dimetylosulfotlenekjub w mieszaninach rozpuszczalników.
Jak pokazano na drodze c schematu II, związki o wzorze (h) można także otrzymać w reakcji związku karbonylowego o wzorze (1), w którym Ri ma znaczenie podane dla wzoru (I), a X oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak Cl, Br, OH, OR, SR, NIC, N(OR')R lub tym podobne, z metaloorganicznymi reagentami o wzorze (j) i (k), w których A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I), a M oznacza odpowiedni atom metalu, taki jak magnez, lit, cynk, miedź, cer lub tym podobne. Reakcje można przeprowadzić bez rozpuszczalników lub w rozpuszczalnikach takich jak THF, toluen, etery, dimetyloformamid, dioksan, dimet^l<^;si^llf^tl^n^lkjub w mieszaninach rozpuszczalników'.
Ri oraz podstawniki A i B związków (h), jak zdefiniowano powyżej, można modyfikować sposobami znanymi w stanie techniki i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas metaloorganicznych reakcji.
Związki o wzorze (i), (j), (k) i (1) mogą być dostępne w handlu, lub wytworzone sposobami znanymi w stanie techniki (March, J., Advanced Organie Chemistry, wyd. 4, John Wiley & Sons, 1992).
Jak pokazano na schemacie III powyżej, związki o wzorze (I) powyżej, można otrzymać ze sprzęgania Suzuki winylowego halogenku (o) (X = Br, I) z kwasem boronowym, estrem boranowym (p), w obecności zasady, takiej jak Na2CO3, K2CO3, K3PO4, trietyloaminy, CsF, NaOH lub alkoholanów i katalizatora palladowego, takiego jak (PPłująPd, bis(dibenzylidenoacetono)-Pd(O), Pd na węglu z PPh3; związki Pd(II) można także użyć jako katalizator, w tym: (PPh3)2PdCl2, chlorek l,4-bis(difenylofosfinobutano)palladu(II), octan palladu, chlorek bis(acetonilrylo)palladu(Π), dichloro[lj'-bis(dilenylofoffmo)ferroceno']pallad(II) i octa:notri(o-toliio)fos)ina palladu, w których każdy z Ri, A i B ma znaczenie podane powyżej we wzorze (I). Sprzęganie Suzuki można przeprowadzić w toluenie, ksylenie, anizolu, DMF, THF, alkoholach, eterach, wodzie lub w mieszaninie rozpuszczalników.
Związki o wzorze (p), w któiych B ma znaczenie podane dla wzoru (I) i Z oznacza B(OH)2, mogą być dostępne w handlu lub wytworzone przez hydrolizę estru boranowego. Związki o wzorze (p), gdzie B ma znaczenie podane we wzorze (I) i Z oznacza B(OR)2 (R = Me, Et), można wytwarzać w reakcji związku o wzorze B-M i B(Or)3 gdzie R = Me lub Et, a M oznacza odpowiednie atomy metalu, takie jak lit lub magnez lub tym podobne.
Związki o wzorze (p), gdzie B ma znaczenie podane we wzorze (I) i Z oznacza 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN) można wytwarzać w reakcji alk-l-inu z borabicykif[3.3.1]nonanem. .
Podstawniki Ri i podstawniki A i B związku (I) o powyżej podanym znaczeniu, można modyfikować sposobami znanymi w dziedzinie i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas wytwarzania (I) z (o) i (p).
Jak pokazano na schemacie III, związki o wzorze (o), w których X oznacza Br lub I, można wytwarzać przez chlorowcowanie i eliminację alkenu o wzorze (n) w którym Ri i A mają znaczenie podane dla wzoru (I). Chlorowcowanie można przeprowadzić w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetan lub kwas octowy stosując cząsteczkowy brom lub jod jako środek chlorowcujący. Dalszy etap eliminacji prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak woda, alkohole, DMF lub etery stosując zasadę, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, alkoholany metali lub trietyloatnina.
189 196
Jak pokazano na schemacie III, związki o wzorze (n), jak opisano powyżej, można wytwarzać w reakcji Wittiga ketonu o wzorze (c), w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I), z reagentem o wzorze (m), w którym A mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Y oznacza odpowiedni fosfonian lub sól fosfoniową. Reakcję Wittiga można prowadzić w różnych warunkach znanych w stanie techniki i przedstawionych w literaturze (March, J., Advanced Organie Chemistry, wyd. 4, John Wiley & Sons, 1992).
Reagenty o wzorze (c) i (m) mogą być dostępne w handlu lub wytworzone sposobami znanymi w stanie techniki (March, J., Advanced Organie Chemistry, wyd. 4, John Wiley & Sons, 1992).
Jak pokazano na schemacie IV powyżej, związki o wzorze (u) można otrzymać przez odwodnienie hydroksyzwiązku (t), w którym R1, R5, R6 i B mają powyżej podane znaczenie. Etap odwodnienia można przeprowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohole, estry, HMPA, dichlorometan, toluen, etery, ketony, kwasy karboksylowe, lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obecności kwasów Brónstedta lub Lewisa, takich jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas trifluorooctowy, trichlorek glinu, ZnCf lub tym podobne, lub w obecności tlenków metali, takich jak AI2O3, CrCb, TiCb, WO3, P2O5 lub tym podobne, lub w obecności innych środków odwadniających, takich jak I2, dimetylosulfotlenek, KHSO4, CuSCb, bezwodnik ftalowy lub tym podobne.
Podstawniki Ri oraz podstawnik B związku (u) mają powyżej podane znaczenie; można je modyfikować sposobami znanymi w stanie techniki i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas wytwarzania (u) z (t).
Jak pokazano na schemacie IV powyżej, związki o wzorze (t) można otrzymać ze związku (s), w którym Ri, r6 i B mają powyżej podane znaczenie, stosując reakcję alkilowania halogenkiem alkilu, takim jak Mel w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu i środka przenoszenia międzyfazowego, takiego jak BU4NHSO4. Związki o wzorze (s) można wytwarzać w reakcji pomiędzy ketonem o wzorze (r), w którym Ri i R6 są takie, jak zdefiniowano powyżej i metaloorganicznym reagentem o wzorze (k), w którym B ma znaczenie podane dla wzoru (I) i M oznacza odpowiedni atom metalu, taki jak magnez, lit, cynk, miedź, cer lub tym podobne. Reakcję można przeprowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, etery, dimetyloformamid, dioksan, dimetylosulfotlenek, lub w mieszaninach rozpuszczalników.
Podstawniki R* i r6 związku (s), jak zdefiniowano powyżej, można modyfikować sposobami znanymi w stanie techniki i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas wytwarzania (s) z (r) i (k).
Jak pokazano na schemacie IV, związek o wzorze (r) można otrzymać w reakcjach pomiędzy związkiem karbonylowym o wzorze (i), w którym R‘ ma znaczenie podane we wzorze (I), a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR')R lub tym podobne, i reagentem metaloorganicznym otrzymanym najpierw przez działanie zasadą, taką jak NaH, na związek (q), w którym R5 ma powyżej podane znaczenie, następnie dalszą transmetalację z użyciem alkilolitu, takiego jak BuLi. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, etery, dimetyloformamid, dioksan, lub w mieszaninach rozpuszczalników. Podstawniki Ri i R° związku (r) jak zdefiniowano powyżej można modyfikować sposobami znanymi w stanie techniki i przedstawionymi w literaturze, patrz np. Protecting Groups Greena lub Modern Synthetic Reactions House'a, dobrze znane specjalistom, po lub podczas wytwarzania (r) z (q) i (i).
Jak pokazano na schemacie IV, związki o wzorze (g) można otrzymać przez acylowanie
4-jodoaniliny z użyciem bezwodnika acylowego lub chlorku acylu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan. Podstawnik R6 związku (q) ma powyżej podane znaczenie.
Poniższe przykłady opisują dokładniej wynalazek w żaden sposób nie ograniczając zakresu wynalazku.
(A) Schemat syntezy dla wytwarzania związków z przykładów i -7
Związki z przykładów i-7 wytworzono według procedury pokazanej na poniższym schemacie i.
189 196
Schemat 1
Ar = fenyl, (6) przykład 1
Ar = 1-naftyl, (7) przykład 2
Ar = 2,6-dimetyIofenyI, (8) przykład 3
R-X
->
Ar = 1-naftył, (4)
Ar = 2,6-dimetyIofenyI, (5)
Ar = Ph, R = PhCH2, (10), przykład 5
Ar = Ph, R = cyklopropylometyl, (12), przykład 7 Ar = Ph, R = 2,3-epoksypropyl, (11), przykład 6 Ar = l-nafłyl, R = allil, (9), przykład 4 (i) Wytwarzanie N-t-butoksykarbonylo-N'-metylo-N'-metoksyizompekotamidu (związek 2) Mieszaninę izonipekotanianu etylu (związek 1) (4,71 g, 30,0 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (6,55 g, 30,0 mmoli) i Na2CO3 (4,77 g, 45 mmoli) w H2O-THF (90/10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (150 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano izonipekotanian N-t-butoksylkarbonyloetylu (7,67 g):
5η (400 MHz, CDCI3) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H);
óc-13 (100 MHz, CDCI3) δ: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4, 174,2.
189 196
Powyższy izonipekotanian N-t-butoksylkarbonyloetylu rozpuszczono w suchym THF (60 ml) i mieszano z NHMe(OMe)HCl (4,39 g, 45,0 mmoli). Mieszaninę potraktowano i-PrMgCl (2,0 M w THF, 45 ml, 90 mmoli) w temperaturze -20°C i powstały roztwór mieszano przez godzinę w temperaturze -5°C i następnie zalano wodnym roztworem NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSCU. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano N-t-butoksylkarbonylo-N'-metyIo-N'-metoksylo-izonipekotamid (związek 2) (8,0 g, 98%):
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H);
5c-i3 (100 MHz, CDCb) δ: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8,43,1,61,3, 79,1, 154,4, 176,0.
(ii) Wytwarzanie 4-(4'-N',N'-dietyloaminokarbonylobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 3)
Do roztworu 4-jodo-N,N-dietylobenzamidu (9,09 g, 30,0 mmoli) i TMEDA (6,96 g, 60,0 mmoli) w suchym THF (60 ml) dodano t-butylolit (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmoli) w temperaturze -78°C. Po 30 minutach wkroplono N-t-butoksylkarbonylo-N'-metylo-N'-metoksylo-izonipekotamid (związek 2) (8,0 g, 29,4 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i następnie zalano wodnym roztworem NH4CI, zobojętniono kwasem chlorowodorowym (stężony, 20 ml) w temperaturze °C i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOH-CH2C2 (2:98) z wytworzeniem 4-(4'-N',N'-dietyloaminokarbonylobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 3) (3,15 g, 28%):
δκ (400 MHz, CDCb) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H), 4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
(iii) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-a-( 1 -naftylo)metylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 4)
Do roztworu 1-bromonaftalenu (0,52 g, 2,5 mmola) w suchym THF (10 ml) dodano n-butylolitu (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmola) w temperaturze -78°C. Po 30 minutach wkroplono
4-(4'-N',N'-dietyloaminokarbonylobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydynę (związek 3) (776 mg, 2,0 mmole) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i następnie zalano wodnym roztworem NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOH-CH2Cl2 (0,5:99,5—>5:95) z wytworzeniem d-tya-hydroksy-a-U-N-tróutoksykarbonylopiperyd)yiylo)-a-(l-naftylo)metylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 4) (760 mg, 74 %): temperatura topnienia 121-124°C (CH2CI2);
umaX (KBr) cm'1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160.
Analiza dla C32H40N2O4 · 0,50 H2O:
Obliczono: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33.
Stwierdzono: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26;
δκ (400 MHz, CDCb) 1,03 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), tyl8-l,3 5 On, 3H), b95 (m, 1H),
2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 3,15 (brs, 2H), 3,42 (bbs. 2H), 4,10 (brs, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H),
7,75 (m, 3H), 8,27 (brs, 1H);
6c-i3 (100 MHz, CDCb) δ: 12,8, 14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,4, 79,3, 80,4, 124,1, 124,9, 125,2, 1253 , 126,0, , 128,8, 129,2, 131,4, 135,0, 135,2, 139,4, 1463,
154,6, 171,0).
(iv) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-2,6-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 5)
Związek wytworzono sposobem opisanym dla związku 4, jednak z użyciem 2-bromo-m-ksylenu; (749 mg, 76%): temperatura topnienia 92-96°C (CH2G2)· vmax (KBr) cm'1 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165.
Analiza dla dla C30H42N2O4. · 0,50 H2O:
Obliczono: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56.
Stwierdzono: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62.
189 196 δκ (400 MHz, CDCI3) 1,10 (brs, 3Η), 1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H),
4,13 (brs, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
0-13 (100 MHz, CDC13) δ: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4, 53,3,
79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2, 131,2, 135,3, 136,7, 142,9, 147,8, 154,5, 170,7.
Przykład 1
Wywarzanie N,N-dietylo-4-(fenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 6)
Do roztworu 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (932 mg, 2,0 mmole) w suchym dichlorometanie (10 ml) dodano kwas trifluorooctowy (10,0 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt (100 ml). Powstały roztwór przemyto lN roztworem NaOH, wodnym roztworem NH4CI i solanką, wysuszono nad MgSC4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOH-CH2Cl2 (20:80) w wyniku czego otrzymano (a-fenylo-a-(4-N',N'-dietyloaminokarbonylofenylo))-4-metylenopiperydynę (związek 6), (632 mg, 91%):
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (brs, 1H), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 4H);
Sc-13 (100 MHz, CDClb) δ: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4, 127,9,
129,6, 134,9, 135,4 , 135,9, 141,7 ; 143,2 , 171,1.
Chlorowodorek: temperatura topnienia 110-120°C (AcOEt-Eter-C^Ch); umax (KBr) cm’1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289.
Analiza dla C23H28N2O · 1,0 HC1 · 0,50 CH2C12 · 0,25 H2O:
Obliczono: C , ; H, 742; N, 6,49;
Stwierdzono: C, , 65J4 , H, 7,08 , N, 6,55.
Przykład 2
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(l-naftylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 7)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 z użyciem związku 4; (226 mg, 71%): temperatura topnienia 80-85°C (MeOH-CH2Cl2);
umax (KBr) cm'1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286.
Anahza dla ^7¾°^0 · 0,20 CH2C12:
Obliczono: C, 78,62, H , 7^^^; N, 6,74.
Stwierdzono: C , 78,63 , H , 7,07 , N , 6,54;
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,06 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H);
δο-ΐ3 (100 MHz, CDCI3) δ: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5, 125,7,
125,8, 126,1, 127,1, 127,21, 129,1, 131,9), 132,5, 133,8, 135,1, 138,3, 139,8, 142,61, 171,1.
Przykład 3
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(2,6-dimetylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 8)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 z użyciem związku 5 (242 mg, 80%).
Chlorowodorek: rozkład > 115°C (AcOEt-Eter-CH2Cl2); omax (KBr) cm'1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101.
Analiza dla C25H32N2O · 1,0 HC1 · 0,50 CH2Ch 0,5 H2O:
Obliczono: C, 65,94, El, 7,60, N, 6,03.
Stwierdzono: C, 65,98; Ht, 7,37; N, 5,81.
Przykład 4
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-( 1 -naftylo-N-allilopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamldu (związek 9)
Mieszaninę (α-( 1 -naftyloj-a-U-N/N-dietyloaminokarbonylofenykAj-A-metylenopiperydyny (związek 7) (125 mg), bromku allilu (90 mg) i K2CO3 (138 mg) w MeCN (10 ml) mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie zalano lN roztworem NH4OH, wyekstrahowano AcOEt (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NH4CI
189 196 i solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOH-CHiCh (2:98), w wyniku czego otrzymano (a-(l-naftylo)-a-(4-N',N'-dietyloaminokarbonylofenylo))-4-metyleno-N-allilopiperydynę (50 mg, 36%):
8h (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,13 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H);
Óc-i3 (100 MHz, CDCI3) δ: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9, 61,5, 117,8,
125.4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8,
142.6, 171,1.
Chlorowodorek: temperatura topnienia 110-120°C (AcOEt-Eter-CI-ECh); umax (KBr) cm'1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288.
Analiza, dla C30H34N2O 1,0 HC1 · 0,50 CH2C12 0,25 H2O:
Obliczono: C, 70J7 ; H , 7,05; N, 5,37.
Stwierdzono: C , 70J5 ; H , 6,92 ; N , 5,24.
Przykład 5
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(fenylo-N-benzylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 10)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 6 i bromku benzylu (215 mg, 98%):
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0-7,30 (m, 14 H);
Sc-i3 (100 MHz, CDCI3) δ: 12,7, 14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2,
126,8, 127,8, 128,0, 128,9, 129,,6, 12197, , 134,9, 13550,, 138,2, 141,9, 143,3, 171,0.
Chlorowodorek: temperatura topnienia 230-245°C (AcOEt-Eter-CH2Cl2); umax(KBr) cm'1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288.
Analiza dla C30H34N2O · 1,0 HC1 · 0,25 CH2C12 · 0,25 H2O:
Obliczono: C , 72,55 , H, 7,25 , N , 5,59.
Stwierdzono: C, , 72,38 , H, 7,16, N, 5,50.
Przykład 6
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(N-2,3-epoksypropylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)-benzamidu (związek 11)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 6 i epibromohydryny (102 mg, 84%):
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H);
δα-ΐ3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0,
126.4, 127,9, 129,6, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7, 141,8, 143,2, 171,1.
Przykład 7
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-( 1 -cyklopropylometylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)-benzamidu (związek 12)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 6 i chlorku cyklopropylometylu (104 mg, 86%):
δΗ (400 MHz, CDC13) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H);
δο-ΐ3 (100 MHz, CDC13) δ: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2, 43,2, 54,3, 62,7, 126,2,
126.6, 128,0, 129,5, 129,6, 134,1, 135,3, 136,3, 141,5, 142,9, 171,0.
Chlorowodorek: Rozkład > 100°C (AcOEt-Eter-CHżCh); nmax (KBr) cm'1 3027, 2359, 1620, 1439, 958.
Analiza dla C27H34N2O · 1,0 HC1 · 0,50 CH2C12 · 0,75 H2O:
Obliczono: C , <56,773, H , 7,64, N, 5,66.
Stwierdzono: C , 66,60, H , 7,45 , N , 5.78.
189 196 (B) Schemat syntezy dla wytwarzania związku z przykładu 8
Związek z przykładu 8 wytworzono według procedury pokazanej na schemacie 2 poniżej.
Schemat 2
(i) Wytwarzanie 4-(2-benzoiuroilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 13)
Do roztworu 2,3-benzofuranu (295 mg, 2,5 mmola) w suchym THF (10 ml) dodano t-butylolit (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmola) w temperaturze -78°C. Po 30 minutach wkroplono N-t-butoksykarbonylo-N-mctylo-N-metoksyloizonipekotamid (544 mg, 2,0 mmole) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i następnie zalano wodnym roztworem NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOII-CILCh (5:95), w wyniku czego otrzymano 4-(2-benzofuroilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydynę (13) (456 mg, 69%): ów (400 MHZ, CDCI3) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m,
1H), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H);
6c-i3 (100 MHz, CDCI3) δ: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5, 112,3, 112,9, 123,1, 123,8,
126,9, 128,2, 151,8, 154,5, 155,5, 192,8.
(ii) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-u-(4-N-t-but.oksykarbonylopiperydynylo)-2-benzofurylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 14)
Związek wytworzono sposobem opisanym dla związku 4 z użyciem 4-jodo-N,Ntdit etylobenzamidu (425 mg, 61%) temperatura topnienia 102-106°C (CH2CI2);
umax(KBr) cm'1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160;
ów (400 MHz, CDCI3) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
óc-i3 (100 MHz, CDCI3) δ: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0, 43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 11^,^, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
189 196
Przykład 8
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(2-benzofurylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 15)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 z użyciem związku 14 (135 mg, 88%):
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,36 (brs, 2H), 3,00 (brs, 4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H);
0-13 (100 MHz, CDCI3) δ: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2, 107,4, 111,0,
120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1, 139,5, 140,5, 154,4, 156,2, 171,0.
Chlorowodorek: Rozkład > 120°C (AcOEt-Eter-CbECb); umax (KBr) cm'1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.
C) Schemat syntezy dla wytwarzania związków z przykładów 9-10
Związki z przykładów 9-10 wytworzono według procedury pokazanej na schemacie 3 poniżej.
Sche^t 3
X = F. (16) X = F, (18)
X=Ct, (17) X- a, (19)
X = F, (20) X = CI, (21)
(i) Wytwarzanie 4-(4-fluorobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 18) Mieszaninę chlorowodorku 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyny (związek 16) (2,44 g, 10,0 mmoli), diwęglanu ^A-butyfo (2,18 g 10$ mmoh) i Na2C°3 (b59 15 mmoh) w H2O-THF (50/5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSCh. W wyniku usunięcia rozpuszczalników uzyskano 4-(4-fluorobenzoiio)-N-t-butoksykarbonylopiperydynę (OB 701-31, 2,28 g, 74%); temperatura topnienia 80-83°C (CH2CI2);
umax (KBr) cm'1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160;
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (brs, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H);
189 196
Sc-13 (100 MHz, CDCI3) δ: 27,4, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9,
132,2, 154,6,, 164,4, 166,9, 200,4.
(ii) Wytwarzanie 4-(4-chlorobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 19)
Związek wytworzono sposobem opisanym dla związku 18 z użyciem związku 17 (1,23 g,
85%); temperatura topnienia 122-125°C (CH2CI2);
umax (Kbr) cm'1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200;
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,47 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H);
δε-ΐ3 (100 MHz, CDCb) δ: 28,3, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 129,0, 129,6, 134,1, 139,4, 154,6, 200,7.
(iii) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksyk£urbonylopiperydynylo)-4-fluorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 20)
Związek wytworzono sposobem opisanym dla związku 4 z użyciem związku 18 i 4-jodo-N,N-dietylobenzamidu (454 mg, 47%); temperatura topnienia 84-86°C (CH2CI2);
umax (KBr) cm4 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165;
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J - 8,0 Hz, 2H);
δο-ΐ3 (100 MHz, CDCb) δ: 12,9, 14,0, 26,2, 28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,9, 79,1,
114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6,, 135,0, 141,21, 146,9), 154,5, 160,0, 162,5, 1709?.
(iv) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 21)
Związek wytworzono sposobem opisanym dla związku 4 z użyciem związku 19 i 4-jodo-N,N-dietyl°benzamidu (626 mg, 63%); temperatura topnienia 100-105°C (CH2CI2);
υω3χ (KBr) cm'1 3411,2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
δκ (400 MHz, CDCb) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
δα-ΐ3 (100 MHz, CDCb) δ: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1, 146,6, 154,3, 170,7.
Przykład 9
Wywarzanie N,N-dietylo-4-(4-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 22)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 (związek 6) z użyciem związku 20.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,12 (3H, br m, CH3CH2-), 1,24 (3H, br m, CH3CH2-),
2,32 (4H, m, piperydynowy CH-), 2,54 (1H, br m, Nh), 2,91 (4h, m, piperydynowy CH-),
3.27 (2H, br m, CH2N-), 3,52 (2H, br m, CH2N-), 7,00 (2H, m, ArH), 7,09 (2 H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Przykład 10
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(4-chlorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 23)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 (związek 6), z użyciem związku 21.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,22 (3H, br m, CH3CH2-), 2,02 (1H, br m, NH), 2,30 (4H, m, piperydynowy CH-), 2,90 (4H, m, piperydynowy CH-),
3.28 (2H, br m, C&N-), 3,53 (2H, br m, CH2N-), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH, 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia 115-120°C (H2O-CH2CI2);
IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cmJ
Analiza dla C23H27CIN2O · 10 HC1 · 1,20 H2O:
Obliczono: C , 62,64% , H , 6,95%, N , 6,35%;
Stwierdzono: C , 62,53% , H, 6,91% , N, 6.30%.
189 196
D) Schemat syntezy dla wytwatzkria związku z przykładu 11
Przykład 11
Wntwrzkrniz N,N-diztylo-4-(fenyk)-N-rllilorirzrydyn-4-yliUznomztylo)benyrmiUu (związek 25)
4-(d-HyUrokyy-d-(4-N-rllilopipeiydynylo)bznzylo)-N,N-UiztylobznyrmiU (związek 24) (81 mg) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i potrrktowrno celorkizm tionylu (2 ml) w tzmrzrrturzz pokojowej. Mizyzrninę rzrkhyjną ogrzcwmo w tempzrdturze wrkenir w wrrunkrhe powrotu ykroplin przzz 2 godziny, r nrytępniz zrtężono. Pozoytrłość rozpuszczono w octrniz ztylu (50 ml) i powstały roztwór przzmyto NH4OH (IN), wodnym roztworem NH4C1 i solrnką, wysuszono nrd MgCC4. Po usunięciu rokpuyzhkdlników uzyskrno surowy produkt, który oczyszczono nr kolumniz z żzlzm kIyemionkownm z zlucją MzOH-CH2Cl2 (1:99 —> 5:95), w wyniku czzgo otIynmdno (d-fznnlo-d-(4-N',N'-Uietylorminokdrbonylofznylo))-4-mztnleno-N-rllilorirerkUnnę (ywiąkek 25; prynkłdU 11) (32 mg, 40%):
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (U, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H),
7,20 (im, 1H), 7,27 (m, 4H).
Chlorowodorek: tzmperrturd topniznir 85-95°C (AcOEt-CCUCU); umrx (KBr) cm'1 3491, 2971, 16^^, 1428, 1289,1096.
Aralia dlr C26H32N2O · HC1 · 0,25 H2O · 0,25 CH2C12:
Obliczono: C, 69,95i El, 7,60i Ni 6,21.
Stwierdzono: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
Przykład 12
Wytwdrkrnie N,N-UietkΊo-4-(4-hhloIofznylo)-N-bznzylopiperyUyn-4-kliUznometklo)-bz^rm^u (kwiąyek 26)
(26)
189 196
N,N-dietylo-4-(4-chlorofenylo-N-benzylo-piperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (110 mg, 93%) wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 23 (96 mg) i bromku benzylu (43 mg):
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,23 (3H, br m, CH3CH2-),
2,37 (4H, m, piperydynowy CH-), 2,49 (4H, m, piperydynowy CH-), 3,28 (2H, br m, CH3CH2N-), 3,53 (4H, br m, PhCPhN i CH3CH2N-), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (7H, m, ArH)·
Sól (CHOHCO2H): temperatura topnienia 100-110°C (MeOH);
IR(KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm’1·
Analiza dla C34H39CIN2O7 · 1,50 H2O:
Obliczono: C, 62,81%; H, 6,51%; N, 4,31%;
Stwierdzono: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%·
Przykład 13
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-3-metylo-2-butenylo)fenylopipeiydyn-4-ylidenometylo]benzamidu (związek 27)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem 1 -bromo-3-metylo-2-butenu jako środka alkilującego.
IR (warstwa NaCl): Chlorowodorek υ = 3432, 2976, 1623, 1434, cm’1 ’H NMR: (zasada) (CDC13, TMS) δ: 1,10-1,30 (6H, br, OCNCH2CH3), 1,64 (3H, s, =CCHj), 1,73 (3H, S, CCCH), 2,40 (4H, m, NCH2CH2), 2,52 (4H, m, =CCfh), 3,0 (2H, d, 1, J = 7,6Hz, NCH2CH=C), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH2CH3), 5,28 (1H, m, NCHzCHC), 7,16-7,45 (9H, m, Ar) ppm.
Analiza: (%) dla: C28H36N2O · 1,8 HC1:
Obliczono: C , 69,74; H , 7,90 ; N , 5,81.
Stwierdzono: C , 69.71; H , 7,48 ; N, 5,58.
Przykład 14
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[( 1 -cykloheksylopiperydyn-4-ylideno)fenylometylo]benzamidu (związek 28)
(28)
189 196
Mieszaninę związku 6 (100 mg, 0,29 mmola), cykloheksanonu (36 μΐ, 0,35 mmola) i Ti(OPr-i),} (0,17 ml, 0,58 mmola) sonifikowano przez godzinę i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc w atmosferze azotu. Mieszaninę rozcieńczono etanolem (5 ml) i dodano NaBEU (33 mg, 0,87 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 2N NH3 · H2O w celu zatrzymania reakcji i mieszaninę przesączono przez Celite. Przesącz wyekstrahowano octanem etylu kilka razy i połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką i wysuszono nad N^SO.). W wyniku zatężenia pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczenia metodą MPLC (0:100 do 100:0 EtOAc:heptan z elucją na żelu krzemionkowym 60) uzyskano tytułowy związek (24 mg, 20%); temperatura topnienia (chlorowodorek): 105-109°C.
IR (sól NaCl, warstwa) υ: 3394 (NH), 1620 (CONEt2) cm'1.
‘HNMR (wolna amina, 400 MHz, CDC13) δ: 1,00-1,25 (17H, m,
NCHCHdCH^CH^CH^CH?, 2 x CH2 i CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH(CH)C-C), 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m, CH(CH)OC), 2,30 (3H, m, NCH? i NCH), 2,60 (2H, m, NCH?) 3,20 (2H, bs, NCH7CH3), 3,50 (2H, bs, NCH7CH3), 7,00-7,30 (9H, m, Ar).
ijC NMR (w°lna mina, 100 MHz, CDCH) δ: 12Λ 14Λ 25Λ 28/7, 32A 39^ 43,2,
50,7, 50,,^, 66,6, 122,0, 122,3, 122,9, 129,7, 122,8, 134/^, 134,9, 136,9, 144,0, 143,4, 177,2.
Analiza elementarna dla C29H3oN9OC]9:
C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56. C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
Obliczono:
Stwierdzono:
Przykład 15
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-butylo)fenylopiperydyn-4-ylidenometylo]benzamidu (związek 29)
Związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem 1-j odo butanu jako środka alkilującego.
IR (warstwa NaCl): (chlorowodorek) υ =3430, 2967, 2499, 1622, 1433 cm'2 'H NMR: (CDCI3, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz, ClbCHi). 1,10-1,26 (6H, br,
OCNCaCH]). 1,32 (2H, m, C^C^), 1,53 (2H, m, CH9CH9CH9), 2,42 (6H, m, NC^), 2,55 (4H, m, =CC^), 3,20-:3,60 (4H, br, OCNmCIh), 7,10-7,31 (9H, m, Ar) ppm.
Analiza (%) dla: C97H36^9O · HC1 0,4 CH2C12 · 0,4 IFO:
Obliczono: C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81.
Stwierdzono: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
189 196
Przykład 16
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-4-metoksyberzydo)fenylo-piperydyn-4-ylidenometyio]-benzamidu (związek 30)
OMe (30)
N,N-Dietyio-4-[(N-4-metoksybenzyio)fenylopiperydyn-4-ylidenometyio]benzamid (160 mg, 68%) wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 6 (174 mg) i chlorku 4-metoksybenzylu (78 mg):
'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,11 (3H, br, CH3CH2N-), 1,20 (3H, br, CH3CH2N-),
2,38 (4H, m, CCIHC), 2,46 (4H, m, NCH2-), 3,26 (2H, m, NCH2-), 3,47 (2H, s, CH2N-), 3,49 (2H, br, C^CH-N-), 3,77 (3H, s, OCH,), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30 (11H, m, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia 100-110°C (CH-CI-);
IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm-1
Analiza dla C31H36N2O2 · 1,0 HC1 · 0,35 CH2C12:
Obliczono: C , 70,41%; H , 711% ; N, 5,24%;
Stwierdzono: C , 70,46% ; H , 710%; N, 5,21%.
Przykład 17
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-2,4-dichlorobenzylo)fenylopipeIydyn-4)ylidenomety) lo] benzamidu (związek 31)
N,N-DietyiO)4)[(N)2,4-dichloIΌbenzylo)fenylopiperydyn)4-ylidenometylo]benzamid (206 mg, 81%) wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 4 z użyciem związku 6 (174 mg) i α,2,4-trichiorotoiuenu (98 mg):
189 196 *H NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 1,12 (3Η, br, CH3CH2N-), 1,21 (3Η, br, CH3CH2N-),
2,39 (4H, m, CCCHC), 2,52 (4H, m, NCCŁr), 3322 (2H, m, NCl·^), 3,53 (22-1, br, CIH3CtH2N-, 3,57 (2H, m, NCH2-), 7,02-7,48 (12H, m, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia 95-110°C (CH2CI2);
IR (KBr) 3408,2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm'1.
Analiza dla C30H32N2OCI2 · 10 HC1 · 0,30 CH2O2:
Obliczono: C, 63,91%; H, 5,95%; N, 4,92%;
Stwierdzono: C, 63,81%; H, 6:03%; N, 4,84%.
Przykład 18
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(l-metylopipe]ydłyn-4-ylideno)fenylometylo]benzamidu (związek 32)
N,N-Dietylo-4-[(piperydyn-4-ylideno)fenylometylo]benzamid (0,34 g, 1,0 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (3 ml). W trakcie mieszania i w temperaturze 25°C dodano węglan potasu (0,14g, 1,0 mmol) i jodek metylu (63 μΐ, 1,0 mmol). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną odparowano i podano na żel krzemionkowy dla oczyszczenia metodą chromatografii zużyciem 0 do 10% MeOH (10% NH4OH) w CH2CI2 w wyniku czego otrzymano 48 mg końcowego produktu (28% przekształconego substratu), który przekształcono w chlorowodorek działając HC1 w eterze, temperatura topnienia: 110°C (rozkład).
IR (KBr) (cm'1): 2361, 1695, 1487, 1289.
MS (wolna amina): 362, 318, 219, 189, 165, 144.
*H NMR: (amina, CDC13): 8 = 1,1 (m, 6H, amid-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazynowy H), 3,40 (m, 4H, amidowe CH2), 7,08-7,34 (m, 9H, Ar-H).
C24H30N2O 0,l H2O · 3,1 HC1;
Wymaga: C : 60.39, H : 7,03, N: 5,87.
Stwierdzono C ; 60,43, HI : 6,84, N : 5,45.
Przykład 19
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-8-chinolinylohydroksymetylojbenzamidu (związek 33)
189 196
Do roztworu 4-jodo-N,N-dietylobenzamidu (1,52 g, 5,0 mmoli) i 8-bromochinoliny (1,0 g) w suchym THF (30 ml) dodano n-butylolit (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmola) w temperaturze -78 C. Po 10 minutach wkroplono izonipekotanian N-t-butoksykarbonyloetylu (2) (0,77 g, 3,0 mmole) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do °C i następnie zatrzymano wodnym roztworem NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSOą. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją MeOH-CH2<Cl2 (2:98) do mTl 0599 (145 mg, 9%): temperatura topnienia 100-105°C;
IR(NaCl) 2971, 1686,1625, 1426, 1167 cm'1.
Analiza dla C31H39N3O4 · 0,20 H2O:
Obliczono: C, 71,43%; H, 7,62%.
Stwierdzono: C, 71,50%; H, 7,75%;
*H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-),
1,24 (1H, m, piperydynowy CH-), b43 (9H, s, CH3C), ty65 (1H, m, pipei^dyno-wy CH-), 1,89 (2 H, m, piperydynowy CH-), 2,52 (1H, m, piperydynowy CH-), 2,64 (1H, br, piperydynowy CH-), 2,78 (1H, br, piperydynowy CH-), 3,22 (2H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 4,16 (2H, br, piperydynowy CH-), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H, dd, J = 8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,69 (1H, m, ArH), 9,80 (1H, s, OH).
Przykład 20
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(8-chinolinylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 34)
Mieszaninę związku z przykładu 19 (45 mg), kwasu trifluorooctowego (1,0 ml) i kwasu trifluorometanosulfenowego (1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin i następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt (50 ml). Powstały roztwór przemyto IN roztworem NaOH, wodnym roztworem NH4CI i solanką, wysuszono nad Na2SC4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją NH4OH (lNj-MeOH-CityCty (2,5:17,5:80) w wyniku czego otrzymano N,N-dietylo-4-(8-chinolinylopiperydyn-4-ylideno-metylo) benzamid (29 mg, 84%):
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,07 (3H, br m, CH3CH2-), 1,20 (3H, br m, CH3CH2-), 2,00 (2H, m, piperydynowy CH-), 2,46 (1H, s, NH), 2,52 (2H, m, piperydynowy CH-), 2,75 (1H, m, piperydynowy CH-), 2,92 (2H, m, piperydynowy CH-), 3,05 (1H, m, piperydynowy CH-), 3,22 (2H, m, CH2N-), 3,49 (2 H, m, CH2N-), 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH),
7,36 (1H, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH), 7,72 (1H, dd, J = 6,4 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1H, dd, J = 4,0, 1,6 Hz, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia > 170°Ć (rozkład);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm'1
189 196
Analiza dla C26H29N3O 2,0 HC1 · 0,50 CH2CI2 · 0,75 H2O:
Obliczono: C, 60,23%; H, 6,39%;
Stwierdzono: C, 60,27%; H, 6,42%.
Przykład 21
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-3-metoksyfenylohydroksymetylojbenzamidu (związek 35)
Związek tytułowy (226 mg, 23%) wytworzono sposobem z przykładu 19 z użyciem
3-bromoanizolu: temperatura topnienia 95-103°C;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm'1.
Analiza dla C29H40N2O5 0,6 H2O:
Obliczono: C, , 68,64% ; H , 8,18% ; N, 5,52%.
Stwierdzono: C, , 68,66%o; H, 7,98%b; N, 5,64%»;
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-),
1,31 (4H, m, piperydyrio^ CH-), 1/41 (9H, s, CH5C), 2,46 (1H, m, piperydynowy CH-), 2,64 (2H, br, piperydynowy CH-), 3,22 (2H, br, C^CH^N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,06 (2H, br, piperydynowy CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Przykład 22
Wytwarzanie N,N)dietylo-4)(3)metoksrfenriopiperrdrn)4-rlidenometylo)benzamidu (związek 36)
(36)
N^N-Dietylo^-^-metoksyfenylopiperydyM-ylidenometylojbenzamid (75 mg, 98%) wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 z użyciem związku z przykładu 21 (100 mg):
189 196 'H NMR (400 ΜΗζ, CDCla) δ 1,12 (3Η, br, CH3CH2N-), 1,23 (3Η, br, CH3CH2N-),
2,34 (4H, m, piperydynoowy CH--, 2,991 (4H, br, piperydyioowy CH--, 347 (1H, s, MH), 3,22 (2H, br, ClhCBN-), 3,52 (2H, br, CHjCHzN-), 3,76 (3H, s, OCH,), 6,64 (1H, s, ArH), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia > 90°C (rozkład);
IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm'1
Analiza dla C24H30N2O2 · HC1 · 1,70 H2O:
Obliczono: C, 64-,69%ó; H, 7,78%; N, 6,29%;
Stwierdzono: C, 64,82%; Η, 7,60%>; N, 6,08%.
Przykład 23
Wytwarzanie NlN-dietylo-4-[(N-benzylo)-3-mletoksyfenylopipe]ydyn-4-ylidenomrtylo]-benzamidu (związek 37)
(37)
NlN-Dirtylo-4-[4N-brnzylo)-3-mrtoksyfrnylopiprrydyn-4-ylidrnomrtylo]benzamid (46 mg, 98%) wytworzono sposobem z przykładu 4 z użyciem związku z przykładu 22 (38 mg):
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, br, CHjCfyN-), 1,25 (3H, br, C^C^N-), 2,38 (4H, m, piperydynowy CH-), 2,48 (4H, br, piperydynowy CH-), 3,27 (2H, br, CHjC&N-), 3,52 (2H, s, PhCPhN), 3,53 (2H, br, CHjCHN-), 3,75 (3H, s, OCHj), 6,65 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m,ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia 100-110°C (CH2CI2);
IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm‘1
Analiza dla C31H36N2O2 · HC1 · 0,40 CH2C12:
Obliczono: C , 69,96% ; H , 7,07% ; N, 5,20%;
Stwierdzono: C , 69,94% ; H , 7,06% ; N , 545%.
Przykład 24
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)-3-nuorofenylohydroksymetylo] benzamidu (związek 38)
189 196
Związek tytułowy (257 mg, 27%) wytworzono sposobem z przykładu 19 z użyciem 3 -bromofluorobenzenu:
‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (3H, br, CH3CH2N-), 1,15 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19-1,29 (4H, m, piperydynowy CH-), 1,35 (9 H, s, CH3C), 2,39 (1H, m, piperydynowy CH-),
2,59 (2H, br, piperydynowy CH-), 3,17 (2H, br, CH3CH2N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45 (2H, br, CH3CH2N-), 4,02 (2H, br, piperydynowy CH-), 6,80 (1H, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Przykład 25
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(3-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamidu (związek 39)
N,N-Dietylo-4-(3-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (108 mg, 87%) wytworzono sposobem z przykładu 20 z użyciem związku z przykładu 24 (165 mg):
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4H, m, piperydynowy CH-), 2,84 (4H, br, piperydynowy CH-), 3,23 (2H, br, CH3CH2N-), 3,47 (2H, br, CH3CILN-), 6,74 (1H, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, m, ArH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Chlorowodorek: temperatura topnienia > 70°C (rozkład);
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm1.
Analiza dla C23H27N2OF · HC1 · 0,25 CH2C12 · 150 H2O:
Obliczono: C, 61,89%; H, 7,04%; N, 6,21%;
Stwierdzono: C, 61,97%; H, 6,95%; N, 6,22%.
E) Schemat syntezy dla wytwarzania związku z przykładu 26
Związek z przykładu 26 wytworzono według procedury pokazanej na schemacie 5 poniżej .
189 196
(i) Wytwarzanie 4'-jodo-acetanilidu (związek 40)
Do roztworu 4-jodo-aniliny (15 g, 69 mmoli) w suchym CH2CI2 (100 ml) dodano bezwodnik octowy (14,09 g, 138 mmoli) w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny. Szary osad powstały podczas reakcji przesączono, przemyto eterem i zebrano, macierzysty roztwór zatężono do suchej masy i dodano AcOEt, powstały osad przesączono, przemyto eterem i połączono z poprzednim ciałem stałym jako żądany produkt (15,95 g, 88,7%).
'H NMR: (CDCI3) δ: 2,19 (3H, s, COCH3), 7,2 (1H, s, br, -NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m, Ar).
(ii) Wytwarzanie 4-(4-acetamidobenzoilo)-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związek 41)
Do roztworu 4'-jodo-acetanilidu (11,7 g, 45 mmoli) w suchym THF (200 ml) dodano
NaH (1,62 g, 67,5 mmola) w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, podczas których ogrzał się do temperatury pokojowej, następnie powoli dodano n-BuLi (1,6 M w heptanie, 54 mmole) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, następnie wkroplono za pomocą strzykawki N'-metylo-N'-metoksyizonipekotamidek N-t-butoksykarbonylu (6,15 g, 30 mmoli) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i następnie zalano wodnym roztworem Nl l.tCl i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym (wodnym roztworem) NH4C1, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono z wytworzeniem surowego produktu, który następnie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MeOH-CIECl·? (0:100-5:95) w wyniku czego otrzymano żądany produkt (9,02 g, 87%).
NMR: (CDCh) δ: 1,47 (9H, s (CH3)3), 1,6-1,8 (4H, m, piperydyna), 2,21 (3H, s, COCH3), 2,9 (2H, m, piperydyna), 3,37 (1—, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperydyna), 7,64 (2h, m, Ar), 7,86 (1H, s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar) (iii) Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-3-fluorobenzylo)acetanilidu (związek 42)
Związek tytułowy (93%) wytworzono sposobem opisanym w przypadku wytwarzania związku 4, lecz z użyciem 3-fluoro-l-jodobenzenu zamiast 1-bromonaftalenu.
*HNMR: (DMSO-Dć) δ: 1,2-1,3 (4H, m, piperydyna), 1,37 (9H, s, (CH3)j), 2,0 (3H, s, COCH3), 2,65 (3h, br, piperydyna), 3,95 (2H, m, piperydyna), 6,98 (1—, m, Ar), 7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s, OC-NH) (iv) Wytwarzanie N-metylo-4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-3-fluorobenzylo)acetanilidu (związek 43)
Do 2M (wodnego roztworu) NaOH (10 ml) dodano wodorosiarczan tetrabutylamoniowy (1,35 g, 3,97 mmola), następnie dodano 4-(a-hydróksy-a-(4-N-t-butoksylokarbonylopiperydynylo)-3-fluorobenzylo)acetanilid (825 mg, 1,86 mmola) i jodek metylu (769 mg, 5,4 mmola) w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej. Warstwę dichlorometanową zebrano i odparowano do ~1 ml. Dodano octan etylu i osad odsączono. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4, zatężono z wytworzeniem ciała stałego, które następnie oczyszczono metodą MPLC stosując MeOH-CFLCh (5:95), w wyniku czego otrzymano czysty tytułowy związek (770 mg, 93%).
189 196
Ή NMR: (CDCI3) δ: 1,2-1,5 (4Η, m, piperydyna), 1,42 (9H, s, (CHak), 1,83 (3H, s, COCH3), 2,52 (1H, m, -CH-C-OH), 2,70 (2H, m, piperydyna), 2,86 (1H, s, br, -OH), 3,21 (3H, s, NCH3), 4,15 (2H, s, br, piperydyna), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
Przykład 26
Wytwarzanie N-metylo-4-(3-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)acetanilidu (związek 44)
Do roztworu N-metylo-4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)-3-fluorobenzylo)acetanilidu (300 mg, 0,657 mmola) w suchym dichlorometanie (5 ml) dodano kwas trifluorooctowy (5,0 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt (50 ml). Powstały roztwór przemyto 2N (wodnym roztworem) NaOH, (wodnym roztworem) NH4CI i solanką, wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano surowy produkt, który oczyszczono metodą MPLC z elucją MeOH-CPLCh-NHłOH (5:95:1) z wytworzeniem czystego produktu (176 mg, 79%); temperatura topnienia 235-237°C (rozkład).
IR (warstwa NaCl): (chlorowodorek);
umax = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381 cm’1.
’H NMR: (CDC13) δ: 1,89 (3H, s, COCH3), 1,95 (1H, s, -NH), 2,32 (4H, m, piperazyna), 2,92 (4H, m, piperazyna), 3,26 (3H, s, N-CH3)· 6,81-7,28 (8h, m, Ar).
°C NMR: (CDCI3) δ: 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3 (m, C-F), 116,5 (m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6, 130,9, 133,7, 137,7, 141,2, 142,8, 144,2, 161,3, 163,8, 170,4.
Analiza dla: C21H23N2FO · HC1:
Obliczono: C, 67,28, HI , 6,45; N , 7,47.
Stwierdzono: C , 66,88; H , 6,44 ; N , Ί116.
F) Schemat syntezy dla wytwarzania związku z przykładu 27
Związek z przykładu 27 wytworzono według procedury pokazanej na schemacie 6 poniżej.
Schemat 6
Boc
189 196
Przykład 27 (i) Wytwarzanie N-t-butoksykarbonylo-4-piperydonu (związek 46)
Mieszaninę związku 45 (50 g, 0,325 mola) i diwęglanu di-t-butylu (71 g, 0,325 mola) w 300 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C, dodając kroplami trietyloaminę (133 g,
1,32 mola) . Miesaaninę pzzostawinno oo ggrzania oo temperatury pkkojowej i miesaaoo przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt podzielono pomiędzy wodę (400 ml) i eter dietylowy (400 ml). Fazę wodną przemyz dodatkową porcją eteru dietylzwego (400 ml). Połączone etery przemyto wodą (400 ml) i solanką (400 ml), wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalnika uzyskano związek 46. w postaci bladożółtej substancji stałej (55,3 g, 85%):
δκ (400 MHz, CDCh) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 6,1 Hz).
(ii) Wywarzanie 4-(4-metoksykarbonylobpnzrlideno)piperydyno-l-kaeboksylanu t-butylu (związek 49)
4-(Bromometylo)bpnroeean metylu (związek 47) (11,2 g, 49 mmole) rozpuszczono w 25 ml fosforynu trimetylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin pod N2 przez 5 godzin. Nadmiar fosforynu trimetylu usunięto przez wspólną destylację z toluenem w wyniku czego otrzymano surowy 4-(dimetoksyfoefnrylomptylo)bearopsan metylu (związek 48).
δκ (400 MHz, CDCI3) 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
Surowy produkt (związek 48) rozpuszczono w suchym THF (200 ml) pod N2 i ochłodzono do -78°C. Wkroplono diizopropyloamidpk litu (32,7 ml 1,5 M w heksanach, 49 mmole). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Roztwór związku 46 (9,76 g, 49 mmol w 100 ml suchego THF) wkeoplono do mieszaniny i mieszano pod N2 przez 12 godzin. Dodano wodę (300 ml) i octan etylu (300 ml) do mieszaniny reakcyjnej i wyekstrahowano. Fazę wodną przemyto octanem etylu (2 x 300 ml). Połączone fazy octanu etylu wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który ocryszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-33% octan etylu w heksanach) z wytworzeniem związku 49 w postaci białej substancji stałej (5,64 g, 35%).
δκ (400 MHz, CDCI3) 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H),
3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5$ Hz, 2H), 3,87 ^«5, 3H), 6,33 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J, =6, 7 Hz, 2H);
Sc-13 (CDC13) 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6,
166,8 ppm;
Uma(NaCl) cm'1 3424, 2974,2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Analiza dla C19H25NO4:
Obliczono: C 68,86%>, H 7,60%o , N 4,23%;
Rzeczywiste: C 69110% , H 7,69%, N 4,25%.
(iii) Wytwarzanie 4-beomo-4-[bromo(4-metoksrkaebonylofenylo)mptylo]piperydyno-1 -karbo^ylmu t-butylu (związek 50)
Do roztworu związku 49 (5,2 g, 16 mmoli) w suchym dichlorometanie (200 ml) dodano K.2CO3 (1,0 g). Następnie wkroploaz roztwór bromu (2,9 g, 18 mmol w 30 ml DCM) w temperaturze 0°C i mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. K2CO3 odsączono i rozpuszczalnik odparowano do suchej masy. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i przemyto wodą (200 ml), 0,5 M HC1 (200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono nad
189 196
MgSCty. Rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem surowego produktu, który rekrystalizowano z metanolu z wytworzeniem związku 50 w postaci białej substancji stałej (6,07 g, 78%).
δκ (400 MHz, CDCła) 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
5c-i3 (400 MHz, CDCla) 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3 ppm.
umax (NaCl) cm1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Analiza dla: Ci9H25Br2NO4:
Obliczono: C , H 5J3% , N 2,85%;
Rzeczywiste: C 46,4%/o, H ^116%, N 2,89%.
(iv) Wytwarzanie 4-[bromo-(4-karboksyfenylo)metyleno]piperydyno-1 -karboksylanu t-butylu (związek 51)
Do roztworu związku 50 (5,4 g, 11 mmoli) w metanolu (300 ml) w temperaturze 40°C dodano 2,0 M NaOH (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Surową sól wydzielono przez odsączenie. Ciało stałe wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą sól rozpuszczono w 40% acetonitrylu/wodzie i pH ustawiono na 2 stosując stężony HC1. Żądany produkt (7) (3,8 g, 87%) wydzielono jako biały proszek przez odsączenie.
δκ (400 MHz, CDCb) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H);
δο-ΐ3 (400 MHz, CDCI3) 28,3, 31,5, 34,2,44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2,
154,6, 17031.
Analiza dla: CigH22BrNOt:
Obliczono: C 54,56%, H 5,60%, N 3,53%;
Rzeczywiste: C 54,66%», H 5,68%», N 3,59%o.
(v) Wytwarzanie d-jbromoU-dittylokarbamoilofenylojmetylenojpipey/dyno-1 -karboksylanu t-butylu (związek 52)
Do roztworu związku 51 (1,0 g, 2,5 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml) w temperaturze -20°C dodano chloromrówczan izobutylu (450 mg, 3,3 mmola). Po 20 minutach dodano w temperaturze -20°C dietyloaminę (4 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 1,5 godziny rozpuszczalnik odparowano i mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę w octanie etylu przemyto wodą i solanką i wysuszono nad MgSCU) i usunięto przez odparowanie. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-60% octanu etylu w heptanach), w wyniku czego otrzymano produkt (związek 52) w postaci białych igieł (800 mg, 73%).
δκ (400 MHz, CDCb) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H);
δο-Β (400 MHz, CDCb) 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3,
129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
Analiza dla: C22H3iBrN2O3:
Obliczono: C 58,30% , H 6,92% , N 6,21%;
Rzeczywiste: C 58,62%o, Η 6,89οζό, N 6,21%>.
Przykład 27
Wytwarzanie N,N-dietylOl4-[piperydynl4-ylidfno-(3-taifluoaometylo0enylo)mftyioδfnl zamidu (związek 54 Ar = 3ltri0iuoromftylo0fnyl) (procedura ogólna)
Sprzęganie Suzuki związku 52 z wieloma organicznymi kwasami boronowymi i dalsze odbezpieczanie przeprowadzono w małej skali równolegle. Reakcje i ekstrakcje ciecz-ciecz prowadzono w probówkach do kultur 25 x 150 mm. Protokół typowej reakcji podano poniżej.
Do roztworu związku 52 (25 mg, 57 pmoli) i tftaakis(4ri0enylo0os0ino)palladu(C) (5 mg,
4,3 pirndl^) w ksylenach (odgazowany, 0,,5 ml) dodano kwasu 3-trifluoro0enyloboronowego (28,5 mg, 150 pmob) w etanolu (odgazowany, 0,5 ml), następnie 150 μΐ 2M Na2CC3 (wodny roztwór) (300 pmoli). Reakcji pozwolono przebiegać w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny pod Ar. Mieszaninę rozcieńczono wodą (1 ml) i eterem dietylowym (1 ml) i wytrząsa56
189 196 no. Fazę organiczną wydzielono i odparowano z wytworzeniem surowego produktu (związek 9, Ar = 3-trifluorometylofenyl).
Grupę Boc usunięto traktując surowy produkt 1 ml TFA. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej TFA odparowano z wytworzeniem surowej soli TFA. Sól zobojętniono IM NH4OH (1,0 M) i wyekstrahowano do eteru dietylowego (2 x 1 ml). Fazę eterową zakwaszono 4,0 M HC1 w dioksanie (200 μΐ) i chlorowodorek wyekstrahowano do wody (2 x 1 ml). Wodny roztwór soli przemyto eterem dietylowym (2x1 ml) i liofilizowano z wytworzeniem produktu (związek 54, Ar = 3-trifluorometylofenyl) jako białego proszku (10 mg, 39%).
‘H NMR (CDCI3) (zasada) 81,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, *H).
Analiza dla: C24H28N2OF3C1 · 1,80 H2O:
Obliczono: C , 59,39; H, 6,56 ; N, 55,77;
Rzeczywiste: C , 59,39; H , 5,90 ; N , 5777.
Przykłady 28-52
Poniższe związki wytworzono także zgodnie z tą samą procedurą opisaną dla związku 54 z przykładu 27, lecz stosując odpowiednie kwasy boronowe zamiast kwasu 3-trifluorometylofenyloboronowego.
Przykład 28
N,N-Dietylo-4-(3-nitrofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 55)
Użyto kwasu 3-nitrofenyloboronowego.
’H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H).
Przykład 29
N,N-Dietylo-4-(4-toluilopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 56)
Użyto kwasu p-toluiloboronowego.
189 196 'H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95-7,28 (m, 8H).
Przykład 30
N,N-Dietylo-4-(4-formylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 57) Użyto kwasu 4-formylofenyloboronowego.
NMR (CDC13) (zasada) δ 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H).
Przykład 31
N,N-Dietylo-4-(3-chloro-4-fluoroienylo-piperydyn-4-ylldenometylo)benzamid (związek 58) Użyto kwasu 3-chloro-4-fluorofenyloboronowego.
*H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H).
Przykład 32
N,N-Dietylo-4-(4-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometyl°)benzamid (związek 59)
Użyto kwasu 4-fluorofenyloboronowego.
189 196
1H NMR (CDC13) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H),
3,20 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,92 (rn, 2H), 7,01 (na, 4H), 7,23 (d, J = 888 iH, 2H).
Przykład 3,
N,N-Dietylo-4-(2-fluorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 60)
Użyto kwasu 2-fluorofenyloboronowego.
'H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83(m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,24-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
Przykład 34
N,N-Dietylo-4-(2,4-dichłorofenyiopiperydyn-4-ylidenometyio)benzamid (związek 61) Użyto kwasu 2,4-dichlorofenyloboronowego.
'H NMR (DMSO) (chlorowodorek) δ 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,20 (br, 2H).
Przykład 35
N,N-Dietylo-4-(3,5-dichiorofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 62)
Użyto kwasu 3,5-dichlorofenyloboronowego.
189 196 'Η NMR (DMSO) (chlorowodorek) δ 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 4H),
3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H).
Przykład 36
N,N-Dietylo-4-(3-acetylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 63)
Użyto kwasu 3-acetylfenyloboronowego.
'H NMR (CDC13) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Przykład 37
N,N-Dietylo-4-(3,5-trifluorometylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 64)
Użyto kwasu 3,5-trifluorometylofenyloboronowego.
'H NMR (DMSO) (chlorowodorek) δ 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
Przykład 38
N,N-Dietylo-4-(3-tiofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 65)
Użyto kwasu 3-tiofenyloboronowego.
(65)
189 196 *H NMR (DMSO) (chlorowodorek) δ 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J -- 4,8 Hz, 1H).
Przykład 39
N,N-Dietylo-4-(2-tiofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 66)
Użyto kwasu 2-tiofenyloboronowego.
*H NMR (CDCła) (zasada) δ 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t,J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J - 7.2 Hz, 2IH·
Przykład 40
N,N-Dietylo-4-(4-metylotiofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 67)
Użyto kwasu 4-metylotiofenyloboronowego.
NMR (CDClj) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Przykład 41
N,N-Dietylo-4-(3-aminofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 68)
Użyto kwasu 0-aminofenyloboronowego.
189 196 'Η NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6
Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Przykład 42
N,N-Dietylo-4-(4-trifluorometylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 69)
Użyto kwasu 4-trifluorometylofenyloboronowego.
*H NMR (DMSO) (chlorowodorek) δ 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).
Przykład 43
NN-Dietylo^-^-metoksylenylopiperydyn^-yUdenometylojbenzamid (związek 70)
Użyto kwasu 4-metoksyfenyioboronowego.
‘H NMR (CDCh) (zasada) δ 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz).
Przykład 44
HN-Dietylo-ł-^^-dichlorofenylopiperydyn^-ylidenometylojbenzamid (związek 71)
Użyto kwasu 3,4-dichlorofenyloboronowego.
189 196 'Η NMR (CDC13) (zasada) δ 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
Przykład 45
N,N-Dietylo-4-(2-trifluorometylofenylopipeiydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 72) Użyto kwasu 2-trifluorometylofenyloboronowego.
NMR (CDC13) (zasada) δ 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H).
Przykład 46
N,N-Dietylo-4-(3-toluilopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 73)
Użyto kwasu m-toliloboronowego.
NMR (CDC b) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Przykład 47
N,N-Dietylo-4-(2-metoksyfenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 74) Użyto kwasu 2-metoksyfenyloboronowego.
(74)
189 196 *H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 -(br, 2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m,
2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
Przykład 48
N,N-Dietylo-4-(3-formylofenylo-piperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 75)
Użyto kwasu 3-formylofenyloboiOnowego.
*H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H).
Przykład 49
N,N-Dietylo-4-(2-naftylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 76)
Użyto kwasu 2-naftyloboronowego.
'H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
Przykład 50
N,N-Dietylo-4-(2-foImylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 77)
Użyto kwasu 2-formylofenyloboronowego.
(77)
189 196 *H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13-7,40 (m,
6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
Przykład 51
N,N-Dietylo-4-(4-acetylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 78)
Użyto kwasu 4-acetylofenyloboronowego.
'H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Przykład 52
N,N-Dietylo-4-(3 -trifluorometylofenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 79) Użyto kwasu 3-trifluorometylofenyloboronowego.
*H NMR (CDCI3) (zasada) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H).
Przykład 53
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-([l-(2,6-diammoheksanoiIo-pipeiydyn-4-ylideno]fenylometylo)benzamidu (związek 80)
189 196
L-Boc-lizynę (Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) pod azotem w temperaturze -15°C. Dodano N-metylomorfolinę (0,11 ml, 1,0 mmol), następnie chloromrówczan izobutylu (0,13 ml, 1 mmol). Po wymieszaniu przez 10 minut dodano N,N-dietylo-4-(fenylo-piperydyn-4-ylideno-metylo)benzamid (związek 6) (0,35 g, 1,0 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) i temperatura podnosiła się do 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano na żelu krzemionkowym. MPLC na żelu krzemionkowym (0 do 100% octanu etylu w heptanie) dała 0,4 g.
Produkt (0,40 g, 0,56 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i potraktowano kwasem trifluorooctowym (3 ml) przez 30 minut, następnie składniki lotne odparowano. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (25 ml) i uwodamiano przez 1,5 godziny z użyciem wodoru (1 atm) nad palladem na węglu (10%, 0,10 g). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie (RP-18) z odwróconymi fazami, z elucją 0 do 30% acetonitrylu w wodzie. Wolną aminę wyekstrahowano mieszaniną 5% węglanu potasu/chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 123 mg i następnie potraktowano dwoma równoważnikami kwasu chlorowodorowego w metanolu/wodzie. Liofilizacja dała dichlorowodorek.
'Η NMR: (wolna amina, CD3OD): δ = 10-1,7 (m, 16H, amidowy Me, piperydynowy H, lizynowy H), 2,3-2,7 i 3,0-4,5 (m, 11H, amidowy H, piperydynowy H, lizynowy H), 4,8 (s, 4H, 2 NH2), 7,10 -7,50 (m, 9H, Ar-H).
Analiza dla C29H40N4O2 · 2,4 Η2Ο · 2 HC1:
Wymaga: C: 58,76, H: 7,96, N: 9,43.
Znaleziono: C: 58,70, H: 7,51,N: 9,33.
Przykład 54
Wytwarzanie 4-[(4-dietylokarbamoilofenylo)fenylometyleno]piperydyno-1 -karboksylanu fosfonooksymetylowego (związek 81)
N,N-Dietylo-4-(fenylopiperydyn-4-ylidenometylo)benzamid (związek 6) (0,62 g, 1,8 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano 1,8-bisdiaminonaftalen (0,42 g, 2,0 mmole). Roztwór ochłodzono do 0°C i chloromrówczan chlorometylu (0,25 g, 2,0 mmole) wkroplono w chlorku metylenu (1 ml). Po 2 godzinach w temperaturze 25°C dodano następną porcję najpierw 1,8-bisdiaminonaftalenu (0,21 g, 1,0 mmol), następnie chloromrówczanu chlorometylu (0,12 g, 1,0 mmol). Po łącznie 4 godzinach roztwór przemyto IM HC1, solanką i wysuszono (MgSO4), a odparowanie dało 0,62 g. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (25 ml), dodano dibenzylofosforan srebra (0,81 g, 2,1 mmola) i mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Roztwór przesączono, następnie przemyto 5% roztworem węglanu potasu, solanką, wysuszono (K.2CO3) i odparowano. MPLC na żelu krzemionkowym (0 do 100% octanu etylu w heptanie) dało 0,66 g (0,96 mmola, 54%).
Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i uwodamiano (1 atm wodoru) z palladem na węglu (10%, 0,3 g) przez 2 godziny. Po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika pro66
189 196 dukt potraktowano dwoma równoważnikami wodorotlenku sodu w metanolu/wodzie. W wyniku liofilizacji uzyskano sól disodowąproduktu w postaci białej substancji stałej.
'H NMR: (D2O): δ = 1,03, 1,20 (2 m, 6H, amidowy Me), 2,34 (m, 4H, piperydynowy H), 3,19-3,61 (m, 8H, amidowy CH2, piperydynowy H), 5,44 (d, J = 13 Hz, 2H, OCH2O), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
Związki 80 i 81 są odpowiednimi prolekami związków o wzorze ogólnym (I).
G) Schemat syntezy dla wytwarzania związków z przykładów 55-57
Związki z przykładów 55, 56 i 57 wytworzono według procedury ze schematu 7 poniżej.
(i) Wytwarzanie 4- {bromo[4-(moffoiinokarbonyloffenylo]metyleno} -1 -pipeiydynokarboksylanu t-butylu (związek 82)
Do roztworu związku 51, wytworzonego zgodnie ze schematem 6, (0,25 g, 0,625 mmola) i świeżo destylowanej trietyloaminy (0,5 ml) w dichlorometanie (12 ml), wkroplono w temperaturze pokojowej chlorek oksalilu (0,38 ml 2,0 M, 0,75 mmola). Roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik i nadmiar reagentów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem chlorku kwasowego jako surowego produktu, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Morfolinę (56 mg, 0,65 mmola) dodano do roztworu chlorku kwasowego (0,65 mmola) i trietyloaminy (0,5 ml) w dichlorometanie (5 ml). Reakcję prowadzono przez godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt podzielono pomiędzy octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml). Wodę przemyto octanem etylu i połączone fazy octanu etylu przemyto 2M NaOH (2 x 25 ml), (2M HC1 (2 x 25 ml),
189 196 solanką (1 χ 25 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem produktu (związek 82) (294 mg, wydajność 97%).
Ή NMR CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
7,37 (d, J = 6,4 Hz, (ii) Wytwarzanie 4- { bromo- [4-(piperydynokarbonylo)fenylol metyleno} -1 -piperydynokarboksylanu t-butylu (związek 83)
Procedura taka jak opisano dla wytwarzania związku 82, lecz z użyciem piperydyny w miejsce morfoliny.
Ή NMR CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(iii) Wytwarzanie 4-{bromo [4-(tetrahydro-1Η-1 -pirolokarbonylo)fenylo]metyleno} -1-piperydynokarboksylanu t-butylu (związek 84)
Związek wytworzono zgodnie z taką samą procedurą jak ta opisana w przypadku wytwarzania związku 82, lecz z użyciem pirolidyny zamiast morfoliny.
'H NMR CDC13 (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
Przykład 55
Wytwarzanie 4-[(3-fluorofenylo)piperydyn-4-ylometylo]fenylomorfolin-4-ylo-metanonu (związek 85)
Do roztworu związku 82 (37 mg, 0,082 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (5 mg, 0,0043 mmola) w ksylenach (odgazowane, 0,5 ml) dodano kwasu 3-fluorofenyloboronowego (25 mg, 0,18 mmola) w etanolu (odgazowany, 0,5 ml), następnie 150 μΐ 2M Na2CC3 (wodny roztwór) (300 pmoli). Reakcję prowadzono w temperaturze 80°C przez 2 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono wodą (1 ml) i eterem dietylowym (1 ml) i wytrząsano. Fazę organiczną oddzielono i odparowano z wytworzeniem surowego produktu, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
Grupę Boc usunięto traktując surowy produkt 1 ml TFA. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej TFA odparowano z wytworzeniem surowej soli TFA. Sól zobojętniono IM NH4CH (1,0 M) i wyekstrahowano do eteru dietylowego (2 χ 1 ml). Fazę eterową zakwaszono 4,0 M HC1 w dioksanie (200 μΐ) i chlorowodorek wyekstrahowano do wody (2 χ 1 ml). Wodny roztwór soli przemyto eterem dietylowym (2x1 ml) i liofilizowano z wytworzeniem produktu w postaci białego proszku.
‘H NMR CDCI3 (400 MHz) δ 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Przykład 56
Wytwarzanie 4-[(3-fluorofenylo)piperydyn-4-ylometylo]fenylopiperydyn-1 -ylometanonu (związek 86)
Związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przypadku wytwarzania związku 85, lecz z użyciem związku 83 jako substratu.
*H NMR CDCb (400 MHz) δ 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H),
3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Przykład 57
Wytwarzanie 4-[(3-fluorofenylo)piperydyn-4-ylometylolfenylopirolidyn-4-ylo-metanonu (związek 87)
Związek wytworzono zgodnie z procedurą taką jak w przypadku wytwarzania związku 85, lecz z użyciem związku 84 jako substratu.
‘H NMR CDCh (400 MHz) δ 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
189 196
H) Schemat syntezy dla wytwarzania zzwązków z przykładów 55-68.
Związki a pranółnóów 58-68 wytworaono weóług procedury ae schematu 8 (n)-(c) poniżej.
R-OMe (90) R = i-PrO(91)
Suzuki
Schemat 8(b)
R = OEt (104); przykład 66 R = EV,N(105)
R = OMe (106); przykład 65 R = i-PiO (107); przykład 63
H
189 196
Schemat 8 (c)
R = i-PrO (115)
R = OMe(98) R = i-PrO (); przykład 67
R = OEt (116); przykład 60 R = 15t^N 1H7)
R = OMe (118) R = i-PrO (119)
189 196 (i) Wytwarzanie 4-[bromo-(4-etoksykarbonyloaminofenylo)metylo]piperydyno-1 -karboksylanu t-butylu (związek 88)
Do mieszaniny związku 51, wytworzonego zgodnie ze schematem 6, (0,25 g, 0,625 mmola) w toluenie (5 ml), dodano azydek difenylofosforylu (0,192 g, 0,70 mmola) i Metyloaminę (0,1 ml, 0,7 mmola).
Po wymieszaniu mieszaniny pod argonem w temperaturze 95 °C przez dwie godziny dodano nadmiar bezwodnego etanolu (2 ml) i trietyloaminy (0,1 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 95 °C przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy.
Eter przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem produktu (związek 88) jako brązowej piany (300 mg, wydajność 99%).
'H NMR (400 MHz) (CDC13) 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(ii) Wytwarzanie 4-[(4-etoksykarbonyloaminofenylo)-(3-fluorofenylo)metylo]piperydyno-l-karboksylanu t-butylu (związek 92)
Sprzęganie Suzuki czterech bromków winylu (związki 88-91) z kwasem 3-fluorofenyloboronowym przeprowadzono równolegle. Reakcje i ekstrakcje ciecz-ciecz prowadzono w probówkach do kultur 25 mm x 150 mm. Protokół typowej reakcji podano poniżej.
Do roztworu związku 88 (0,30 g, 0,625 mmola) i tetrakis(trifenylofosfmo)pallad (0) (50 mg) w toluenie (odgazowany, 5 ml) dodano kwasu 3-fluorofenyloboronowego (0,182 g,
1,3 mmola) w etanolu (odgazowany, 5 ml), następnie 0,75 ml 2M Ńa2CO3 (wodny roztwór) (1,5 mmola).
Reakcję prowadzono w temperaturze 80°C przez 3 godziny pod argonem. Mieszaninę rozcieńczono wodą i eterem dietylowym i wytrząsano.
Fazę organiczną wydzielono i odparowano z wytworzeniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-50% EtOAc w heksanach) z wytworzeniem produktu (związek 92) jako białego proszku (0,166 g, wydajność 58%).
*H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33 (m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Przykład 58
Wytwarzanie 4-[(3-fluorofenylo)piperidyn-4-ylometylo]fenylokarbaminianu etylu (związek 96)
Usunięcia grupy zabezpieczająca BOC dokonano w małej skali równolegle w probówkach (13 mm x 100 mm). Typową procedurę opisano poniżej.
Grupę BOC usunięto traktując związek 92 (50 mg, 0,11 mmola) FICl w dioksanie (4,0 M, 2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik i HC1 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem produktu, związku 96, jako białego proszku po liofilizacji (40 mg, wydajność 99%).
'H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Przykład 59
Wytwarzanie 4-[(3fluorofenylo)piperidyn-4-ylo-nietylo]fenylometylokarbaminianu etylu (związek 100)
Alkilowanie azotu amidu przeprowadzono na małą skalę równolegle w probówkach (13 mm x 100 mm). Typową procedurę przedstawiono poniżej.
Do roztworu związku 92 (50 mg, 0,11 mmola) w dichlorometanie (1,5 ml) dodano jodek metylu (31 mg, 0,22 mmola), wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,0 ml, 2M) i siarczan tetrabutylamoniowy (44 mg, 0,13 mmola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dichlorometan oddzielono i odparowano. Eter dodano do pozostałości i biały jodek tetrabutylammo189 196 niowy odsączono. Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego produktu 100 jako przejrzystego oleju. Grupę BOC usunięto działając HC1 w dioksanie jak opisano powyżej z wytworzeniem produktu jako białego proszku po liofilizacji (17 mg, wydajność 42%).
*H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,19-7,23 (m, 1H).
Przykład 60
Wytwarzanie 4-[( 1 -benzylopiperydyn-4-ylo)-(3-fluorofenylo)metylo]fenylokarbaminianu etylu (związek 116)
Benzylowanie związku 100 przeprowadzono na małą skalę równolegle w probówkach (13 mm x 100 mm). Typową procedurę przedstawiono poniżej.
Postać wolnej zasady związku 100 otrzymano dodając wodorotlenek amonu (IM, 0,5 ml) do wodnego roztworu związku 100 (0,046 mmola) i wyekstrahowano do eteru. Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleju, który rozpuszczono w dichlorometanie i potraktowano bromkiem benzylu (0,14 ml 0,5 M w dichlorometanie) i trietyloaminą (0,05 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w wodzie/acetonitrylu/HCl (2:1:0,5 M) i liofilizowano z wytworzeniem produktu, związku 108 jako białego proszku.
'H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 d, J - 10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 7H).
Przykłady 61-68
Następujące związki wytworzono także następującymi drogami syntezy przedstawionymi na schematach 8 (a)-(c).
Tabela I
Przy- kład Zwią- zek Struktura chemiczna Dane charakteryzujące [‘H NMR; 400 MHz (CDC13)] Sche- mat
1 2 3 4 5
61 108 1 i ϊ y 1 i j & δ 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,28-2,35 (m, 4H), 2,40-2,45 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H) 8(c)
62 103 ύ°υΆ A H δ 1,21 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,28 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J=5,6 Hz, 4H), 3,25 (s, 3H), 4,93 (kwintet, J=6,0 Hz, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7, 14 (d, 2H), 7,15-7,29 (m, 2H) 8(b)
63 107 fi f ΎΥΊΠ Λ δ 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,93 (kwintet, J = 6,0 Hz, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H) 8(b)
189 196 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
64 102 1 1 1 K ¥ 1 i j δ 2,27-2,33 (m, 4H), 2,88-2,90 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b)
65 106 A ΐ T 1 f J Y δ 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,88-2,90 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), ' 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b)
66 104 γγγ Λ Sr δ 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,30-2,36 (m, 4H), 2,91-2,93 (m, 4H), 3,67 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H) 8(b)
67 99 Υγ “TY A V δ 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,87-2,89 (m, 4H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,79 (d, 10 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H) 8(b)
68 98 A ΐ I 1 i J Sr δ 2,27-2, 31 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H) 8(b)
Najlepszym sposobem realizacji wynalazku znanym obecnie jest wykorzystanie związków 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 i 109.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, domięśniowo, podskórnie, miejscowo, donosowo, dootrzewnowo, dopłucnie, dożylnie, nadtwardówkowo, dooponowo, do komory mózgu i zastrzykiem w stawy.
Korzystną drogą podawania jest podawanie doustnie, dożylnie lub domięśniowo.
Dawkowanie będzie zależało od drogi podawania, ostrości choroby, wieku i masy ciała pacjenta i innych czynników normalnie rozważanych przez lekarza, przy określaniu indywidualnego reżimu i poziomów dawek najbardziej odpowiednich dla konkretnego pacjenta.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki, kapsułki, opłatki i czopki.
189 196
Stały nośnik może być jedną lub kilkoma substancjami, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, solubilizatory, środki smarujące, środki tworzące zawiesiny, środki wiążące lub środki dezintegrujące tabletki; może także być substancją kapsułkującą.
W proszkach, nośnik jest dobrze rozdrobnioną substancją stałą, która jest mieszaniną, z dobrze rozdrobnionym składnikiem czynnym. W tabletkach, składnik czynny miesza się z nośnikiem mającym konieczne właściwości wiążące w odpowiednich proporcjach i sprasowuje w żądany kształt i rozmiar.
Do wytwarzania kompozycji czopków, łatwo topliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych i masła kakaowego stapia się najpierw i składnik czynny dysperguje się w nim, np. przez mieszanie. Stopionąjednorodną mieszaninę wylewa się następnie do form dogodnego kształtu i pozostawia do ochłodzenia i zestalenia.
Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktoza, cukier, pektyna, dwyekstryna, skrobia, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, łatwo topliwy wosk, masło kakaowe i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, octan wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, cytrynian, dichlorowodorek, wersenian, edisylan, estolan, esylan. fumaran, glukaptan, glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabamina, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izetionian, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzian, napsylan, azotan, pamoesan (embonian), pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, sukcynian, siarczan, taninian, winian, teoklan, trietjodek, benzatyna, chloroprokaina, cholina, dietanolamina, etylenodiamina, meglumina, prokaina, glin, wapń, lit, magnez, potas, sód i cynk.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są chlorowodorki i cytryniany.
Termin kompozycja ma obejmować preparat składnika czynnego z substancją kapsułkującą. jako nośnikiem dającym kapsułę, w której składnik czynny (z lub bez innych nośników) jest otoczony nośnikiem, który jest więc związany z nim.
Podobnie terminem objęte są opłatki.
Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki można stosować jako stałe postaci dawek odpowiednie do doustnego podawania.
Ciekłe kompozycje obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Można wspomnieć roztwory w sterylnej wodzie lub wodzie-glikolu propylenowym związków czynnych jako przykład ciekłych preparatów odpowiednich do pozajelitowego podawania. Ciekłe kompozycje można także komponować w roztwór w wodnym roztworze poli(glikolu etylenowego).
Roztwory wodne do doustnego podawania można wytwarzać rozpuszczając składnik czynny w wodzie i dodając odpowiednie barwniki, środki zapachowe, stabilizatory oraz środki zagęszczające w miarę potrzeby. Wodne zawiesiny do doustnego stosowania można wytwarzać dyspergując dobrze rozdrobniony składnik czynny w wodzie wraz z substancją o dużej lepkości, taką jak naturalne syntetyczne żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne środki tworzące zawiesiny znane w sztuce farmacji.
Korzystnie kompozycje farmaceutyczne znajdują się w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci, kompozycja jest podzielona na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego. Postaci dawki jednostkowej mogą być opakowanym preparatem, opakowanie zawiera małe porcje preparatu, np. opakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Postaci dawki jednostkowej mogą także być kapsułką, opłatkiem lub samą tabletką, lub może to być odpowiednia liczba dowolnych z tych opakowanych postaci.
Ocena biologiczna
A) Model in vitro
Hodowla komórek
Ludzkie komórki 293S dające ekspresję klonowanych ludzkich receptorów μ, δ i κ i oporność na neomycynę hodowano w zawiesinie w temperaturze 37°C i 5% CO2 w kolbach do wytrząsania zawierających wolną od wapnia DMEM, 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 i 600 pg/ml genetycyny.
189 196
Wytwarzanie błon
Komórki peletkowano i umieszczono w zawiesinie w buforze lizy (50 mM Tris, pH 7,0,
2,5 mM EDTA, z PMSF dodanym tuż przez użyciem do 0,1 mM z zapasu 0,1 M w etanolu), inkubowano na lodzie przez 15 minut, następnie homogenizowano politronem przez 30 s. Zawiesinę wirowano przy 1000 g (maksymalnie) przez 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant przechowano na lodzie i peletki znów umieszczono w zawiesinie i wirowano jak przedtem. Supematanty z obu wirowań połączono i wirowano przy 46000 g (maksymalnie) przez 30 minut. Peletki znów umieszczono w zawiesinie w zimnym buforze Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) i ponownie odwirowano. Końcowe peletki znów umieszczono w zawiesinie w buforze do błon (50 mM Tris, 0,32 M sacharozy, pH 7,0). Próbki (1 ml) w probówkach polipropylenowych zamrożono w suchym lodzie/etanolu i przechowywano w temperaturze -70°C do czasu użycia. Stężenia białka ustalono w zmodyfikowanej próbie Lowry'ego z SDS.
Próby wiązania
Błony rozmrożono w temperaturze 37°C, ochłodzono na lodzie, przepuszczono 3 razy przez igłę nr 25 i rozcieńczono w buforze wiązania (50 mM Tris, 3 mM MgCŁ, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, przechowywanym w temperaturze 4°C po przesączeniu przez filtr 0,22 m, do którego świeżo dodano 5 pg/ml aprotyniny, 10 pM bestatyny. 10 pM diprotyny A, bez DTT). Próbki 100 μΐ (na pg białka, patrz tabela 1) dodano do ochłodzonych lodem polipropylenowych probówek 12 x 75 mm zawierających 100 μΐ odpowiedniego radioligandu (patrz tabela 1) i 100 μΐ testowych peptydów w różnych stężeniach. Łączne (TB) i niespecyficzne (NS) wiązanie ustalono odpowiednio w nieobecności i obecności 10 μΜ naloksonu. Probówki wytrząsano i inkubowano w temperaturze 25°C przez 60-75 minut, po czym zawartość szybko przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto około 12 ml/probówkę w ochłodzonym lodem myjącym buforze (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCŁ) przez filtry GF/B (Whatman) nasączone przez co najmniej 2 godziny w 0,1% polietylenoiminie. Radioaktywność (dpm) zachowaną na filtrach zmierzono licznikiem beta po namoczeniu filtrów przez co najmniej 12 godzin w minifiolkach zawierających 6-7 ml płynu scyntylacyjnego. Jeśli próbę wykona się w 96-miejscowych płytkach o głębokich dołkach, przesączanie zachodzi przez 96-miejscowe nasączone PEI unifiltry, które przemyto 3 x 1 ml bufora myjącego i wysuszono w suszarce w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Płytki filtracyjne zliczano na TopCount (Packard) po dodaniu 50 μΐ płynu scyntylacyjnego MS-20/dołek.
Analiza danych
Specyficzne wiązanie (SB) zliczono jako TB-NS i SB w obecności różnych testowych peptydów wyrażono jako procent kontrolnego SB. Obliczono wartości IC50 i współczynnik Hilla (ηκ) dla ligandów w wypieraniu specyficznie związanego radioligandu z logarytmicznych wykresów lub programów dopasowywania krzywych takich jak Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, lub ReceptorFit. Wartości K; obliczono z równania Chenga-Prussoffa. Wartości średnie ± odchylenia standardowego IC50, K, i nH podano dla ligandów testowanych w co najmniej trzech krzywych wypierania.
Eksperymenty nasycania receptora
Wartości Kg radioliganda ustalono wykonując próby wiązania na błonach komórkowych z odpowiednimi radioligandami przy stężeniach wahających się 0,2 do 5 razy szacowane Kg (do 10 razy, jeśli żądane ilości radioligandu są osiągalne). Specyficzne wiązanie radioligandu wyrażono jako pmol/mg białka błony. Wartości Kg i Bmax z indywidualnych eksperymentów otrzymano z nieliniowego dopasowania specyficznie związanego (B) względem nM wolnego (F) radioligandu z indywidualnych eksperymentów zgodnie z modelem jednomiejscowym.
B) Model biologiczny (model in vivo)
Kompletny adiuwant Freunda (FCA) i indukowana opaska na nerwie kulszowym mechano-allodynia u szczura
Zwierzęta
Użyto samców szczurów Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Canada) ważących 175-200 g w czasie zabiegu. Trzymano je w grupach po trzy w pomieszczeniach z termostatycznie utrzymywanych w temperaturze 20°C z cyklem światło/ciemność 12:12 godzin i wolnym dostępem do pożywienia i wody. Po przybyciu zwierzęta aklimatyzowały się co
189 196 najmniej 2 dni przed zabiegiem. Doświadczenia były zaaprobowane przez odpowiedni Komitet Etyki Medycznej do badań na zwierzętach.
Procedura doświadczalna
Kompletny adiuwant Freunda
Szczury najpierw znieczulono w komorze halotanowej, po czym wstrzyknięto im 10 μΐ FCA podskórnie w obszar grzbietowy lewej stopy, pomiędzy drugi i trzeci zewnętrzny palec. Zwierzęta następnie pozostawiono do wyjścia ze znieczulenia z obserwacją w ich własnych klatkach.
Opaska na nerw kulszowy
Zwierzęta przygotowano zgodnie ze sposobem opisanym przez Mosconiego i Krugera (1996). Szczury znieczulono mieszaniną ketamina/ksylazyna dootrzewnowo (2 ml/kg) i umieszczono na prawych bokach i dokonano nacięcia nad i wzdłuż osi bocznej strony lewej kości udowej. Mięśnie górnego mięśnia czworogłowego oddarto dla odsłonięcia nerwu kulszowego, wokół którego założono plastykową opaskę (rurka z PE-60, długość 2 mm). Ranę zamknięto następnie w dwu warstwach nićmi 3-0 wikrylowymi i jedwabnymi.
Określenie mechano-allodynii w teście von Freya
Test przeprowadzono pomiędzy 08:00 i 16:00 stosując sposób opisany przez Chaplana i in. (1994). Szczury umieszczono w klatkach z pleksiglasu na sitowym dnie, co dało dostęp do łapy i pozwolono im się przyzwyczajać przez 10-15 minut. Polem testowanym był środek podeszwy lewej tylnej łapy, unikający mniej wrażliwych poduszeczek. Łapę dotykano serią 8 włosów Von Freya z logarytmicznie rosnącą sztywnością (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, i 15,14 gramów; Stoelting, II1, USA). Włos von Freya stosowano od spodu dna sitowego prostopadle do powierzchni podeszwy z siłą dostateczną do spowodowania niewielkiego wyboczenia na łapie i trzymano przez około 6-8 s. Notowano pozytywną odpowiedź, jeśli łapa była szybko wycofywana. Uchylenie się natychmiast po usunięciu włosa uważano także za pozytywną odpowiedź. Przemieszczanie się uważano za odpowiedź niejednoznaczną i w takich przypadkach bodziec powtarzano.
Protokół testu
Zwierzęta testowano w 1 dzień po operacji dla potraktowanej FCA grupy i 7 dni dla grupy z opaską na nerwie kulszowym. Próg 50% wycofywania określono stosując sposób w górę-w dół Dixona (1980). Test rozpoczęto z włosem 2,04 g, w środku serii. Bodźce zawsze stosowano kolejno, w górę lub w dół. W nieobecności odpowiedzi wycofywania łapy przy początkowo wybranym włosie stosowano silniejszy bodziec; w przypadku wycofywania łapy wybierano następnie słabszy bodziec. Obliczenie optymalnego progu tym sposobem wymaga 6 odpowiedzi w bezpośrednim sąsiedztwie progu 50% i zliczanie tych 6 odpowiedzi rozpoczynało się, gdy zachodziła pierwsza zmiana odpowiedzi, np. po raz pierwszy przekroczono próg. W przypadkach, gdy progi wypadały poza zakresem bodźców, przypisywano odpowiednio wartości 15,14 (normalna wrażliwość) lub 0,41 (maksymalnie alodyniczna).
Powstały wzór pozytywnych i negatywnych odpowiedzi zestawiono w tabeli stosując konwencję X = bez wycofywania; O = wycofywanie, a próg 50% wycofywania interpolowano stosując wzór:
próg 50% wycofywania = 10<Χ + k5) /10000 gdzie:
Xf = wartość ostatniego użytego włosa von Freya (jednostki logarytmiczne);
k = wartość tablicowa (od Chaplana i in. (1994)) dla wzoru odpowiedzi pozytywnych/negatywnych; a δ = średnia różnica pomiędzy bodźcami (jednostki logarytmiczne). Tutaj δ = 0,224.
Progi von Freya przekształcono w procent maksymalnego możliwego efektu (% MPE), według Chaplana i in. 1994. Następującego równania użyto do obliczenia % MPE:
% MPE = próg dla leku (g) ~ próg alodynii (6) χ , θθ próg kontrolny (g) - próg alodynii (g)
189 196
Podawanie substancji testowanej
Szczury otrzymywały zastrzyk (podskórnie, dootrzewnowo lub doustnie) testowanej substancji przed testem von Freya, a czas pomiędzy podaniem testowanego związku i testem von Freya wahał się w zależności od natury testowanego związku.
Definicje:
Następujące skróty mają wskazane znaczenia:
Ac = acetyl
Ar = aryl t-BOC = trzeciorzędowy butoksykarbonyl t-Bu = trzeciorzędowy butyl
Et = etyl iPr = izopropyl
Me = metyl
Ph = fenyl
Pr = propyl
r.t. = temperatura pokojowa
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiamina
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (39)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zwiąąki pipeeydynowe o ogólnnm wzorzz (I)
    A.
    N
    R1 R (I) w którym Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, Cj-Có-alkenyl, C3-C8-cyklgalkil, Ci^-alkilo^-Có-cykloalkil, Ci-CS-alkilo-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród atomów chlorowca, lub Ri oznacza grupę
    A oznacza grupę w której R3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil; a B oznacza tienyl, naftyl, benzofuryl, chmolmyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2', gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) oraz ich hydraty.
  2. 2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę
    I U w której r3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Cj-Có-alkil, R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C|-C4-alkil, C^-Ci-cykloalkil lub Ci-C2-alkilo-C3-Có-cykloalkil, a B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawni189 196
    9' kami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR , gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Cj-C^-alkil i -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil.
  3. 3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 2, w którym A oznacza grupę w której R3 i R4 oznaczają grupy etylowe, R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, CffCH^CFh, -CFh.cyklopropyl lub -CH2-fenyl, B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie r2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Cj-Có-alkil i -OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil.
  4. 4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej
    189 196
    Η
    189 196
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w postaci chlorowodorku.
  6. 6. Związek piperydynowy o ogólnym wzorze 1 zdefiniowany w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  7. 7. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
  8. 8. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym o wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego.
  9. 9. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu uszkodzeń kręgosłupa.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób wytwarzania związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z reagentem metaloorganicznym o ogólnym wzorze (j) lub (k) M (j) lub M (k) gdzie A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, a M oznacza atom metalu, przy czym reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (h)
    B
    OH
    N Ri (h) w którym A, B i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 1, a R1 może także oznaczać t-butoksykarbonyl;
    b) związek o ogólnym wzorze (h) odwaddia się, z \wytvorzeniem związku piperydyrnowego o ogólnym wzgrze (I) zdefmiowdodm w zdstro. 1.
    189 196
  12. 12. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze (h)
    P OH
    R1 (h) w którym R1 oznacza tdrt-butgksykarbgnyl, A gknacka grup?
    w której R3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil lub grupę w której R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Cj-Ci-alkil, a B oznacza naftyl, benzoi^l, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CH3, atom chlorowca i -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil.
  13. 13. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze (h)
    B
    OH (h) w którym A oznacza grupę
    R.
    N'
    189 196 w której R3 i R4 oznaczają grupy etylowe, R1 oznacza t-butoksykarbonyl, a B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CH3, atom chlorowca i -OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C^alkil.
  14. 14. Związek według zastrz. 13 wybrany z grupy obejmującej
    189 196
  15. 15. Związki piperydynowe o ogólnym wzorze (1^
    A.
    N
    R1 K (I) w któryn R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, Có-Có-alkenyl, C3-C8-cykloalkil, Ci-Có-alkilo-Có-Có-cykloalkil, Ci-C2-alkilo-fenyl podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, przy czym gdy Ci-C2-alkilo-fenyl jest podstawiony tylko jednym z podstawników -Or2 to może on być również ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, lub lub R 1 oznacza grupę
    A oznacza grupę w której r3 i r4 oznaczają prosty lub rozgałęziony CrCg-alkak a B oznacza tienyk naftyk benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NII2, CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Cj-Cg-alkil i-OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) oraz ich hydraty.
  16. 16. Związek o wzorze (I) według zastrz. 15, w którym A oznacza grupę w której R3 i r4 oznaczają oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil; R* oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, Có-Cs-cykloalkil lub Ci-Ci-alkilo-Có-CÓ-cykloalkil; a B oznacza naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil i -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil.
    189 196
  17. 17. Związek o wzorze (I) według zastrz. 16, w którym A oznacza grupę w której R3 i R4 zaaczaają zaaczacją grupy etylowe, R1 zaaczac ctzm wzdzzp, metyl, etyl, CH2CH=CH2, -CIT-cyklzpzzpyl lub -CH2-feayl, B zaaczac acftyl, bkaozigzyl, zhiazliayl lub fenyl kwkatpclaik pzdttcwizay 1 lub 2 pzdttcwmkcmi aieacleżaik wybucaymi a grupy zbejmujązej -NH2, -CH3, -CF3, ctzm zMzzzwca,,-COR2' , rdaie R2 zaaczac ctzm wzdzzu lub pzztty lub zzarcłęaizay Ci-C^-cltol i -or2', rdaie R.2 zaascas pzztty tób zzagcuęaizay Ci-C6-cłkil·
  18. 18. Zwiąaek z wazzae ()) według acttua. 15 wybrcay a grupy zbejmujązej
    189 196
    189 196
  19. 19. Związek wybrany z grupy obejmującej
    189 196
  20. 20. Związek wybrany z grupy obejmującej
    O
  21. 21. Związek według zastrz. 15 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, w postaci chlorowodorku.
  22. 22. Związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 15 do stosowania jako lek.
  23. 23. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 15 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
  24. 24. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 15 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego.
  25. 25. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 15 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu uszkodzeń kręgosłupa.
  26. 26. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 15.
  27. 27. Sposób wytwarzania związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanego w zastrz. 15, znamienny tym, że
    a) keton o ogólnym wzorze (1)
    N Ri (1) w któiym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. U a X oznacza grupę odszczepiającąsię, poddaje się reakcji z reagentem metaloorganicznym o ogólnym wzorze (j) lub (k)
    As.
    M (j) lub M (k) gdzie A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 15, a M oznacza atom metalu, przy czym reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (h)
    189 196
    Α-^Β Η OH (h) w którym A, B i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 15, a R1 może także oznaczać t-butoksykarbonyl;
    b) zzwąąek o ogólnjyn wzorze (h) odwadnia się, z \wyworzeniem zwiąąkk pippryddyowego o ogólnym wzorze (i) zdefiniowanym w zastrz. 15.
  28. 28. Związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I)
    AK /-B (I) w którym R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rdzgdłęzidoy Cp-Có-alkil, C^-Cft-alkenyl, Cy-Cy-cykloalkil, Cl-C2-alkilo-C;,-Cć-cyklddlkil, Ci-Ck-alkilo-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 22pdnstawoikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca i OR , gdzie RΓoeodced prosty lub rozgałęzidoy Ci-Ce-alkil, lub
    R 1 oznacza grupę
    A oznacza grupę w której R3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony C i-C6-alkil, grupę RYN o
    w której r5 oznacza prosty !ub rozgałęeiooy C ^C^^^^IU11, a r6 oznacza Cl-Cl-alkoksyl, atoo grupę
    189 196 w której Q oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny; a B oznacza tienyl, naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -City, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony CrCó-alkH i -or2 , gd/ie r2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) oraz ich hydraty, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze (I), w którym R 1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, Cty-Cń-alkenyl, Cty-Cty-cykloalkil, C1-C2-alkilo-Cty-Cg-cykloalkil, Ci-C2-alkilo-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2^ podstawnikami mezależrne wybranymi z grupy otejmującej atom cMorowca i -OR , gdzty r2 oznacza prosty lub rozgałęziony Cty-Cg-alkil lub Ri oznacza grupę
    A oznacza grupę w której R3 i R4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-Cty-alkil; a B oznacza tienyl, naftyl, benzofuryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-C6-alkil, -OR2, gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (I) oraz ich hydratów.
  29. 29. Związek o wzorze (I) według zastrz. 28, w którym A oznacza grupę w której R3 i r4 oznaczają prosty lub rozgałęziony Cj-Cć-alkil, grupę *
    189 196 w której R5 oznacza prosty lub rozgałęziony Cj-Có-alkil, a R6 oznacza Ci-Cć-alkoksyl albo A oznacza grupę w której Q oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny; R1 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony CrCć-alkil, C3-C5-cykloalkil lub CrC^-a^no-Ca-Có-cyMoalkil; a B oznacza naftyl, benzofiiryl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, -COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru fob prosty fob rozgałęziony Ci-C4-alkil i -OR2 , gdzfo R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil.
  30. 30. Związek o wzorze (I) według zastrz. 29, w którym A oznacza grupę w której R3 i R4 oznaczają grupy etylowe, Ri oznacza atom wodoru, metyl, etyl,
    -CH2CH=CH2, -CH2-cyklopropyl lub -CH2-fenyl, B oznacza naftyl, benzofuiyl, chinolinyl lub fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej -NH2, -CH3, -CF3, atom chlorowca, ;COR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony Ci-Có-alkil i -OR2 , gdzie R2 oznacza prosty lub rozgałęziony Cj-C6-alkil.
  31. 31. Związek o wzorze (I) według zastrz. 28 wybrany z grupy obejmującej gdzie R oznacza ugrupowanie morfoliny, piperydyny lub pirolidyny.
    189 196
  32. 32. Związek wybrany z grupy obejmującej
    189 196
  33. 33 Związek według zastrz. 28 albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, w postaci chlorowodorku.
  34. 34. Związek piperydynowy o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany w zastrz. 28 do stosowania jako lek.
  35. 35. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 28 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
  36. 36. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 28 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego.
  37. 37. Zastosowanie związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego w zastrz. 28 do, wytwarzania leku do stosowania w leczeniu uszkodzeń kręgosłupa.
  38. 38. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera związek piperydynowy o ogólnym wzorze (1) zdefiniowany w zastrz. 28.
  39. 39. Sposób wytwarzania związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanego w zastrz. 28, znamienny tym, że (1) w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 28, a X oznacza grupę odszczepiającąsię, poddaje się reakcji z reagentem metaloorganicznym o ogólnym wzorze (j) lub (k) (j) lub (k) gdzie A i B mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 28, a M oznacza atom metalu, przy czym reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze (h)
    B
    OH (h) w którym A, B i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I) w zastrz. 28, a R1 może także oznaczać t-butoksykarbonyl;
    b) zzwi^^Łk o ogólnym wzorre (h) odwadma się, z vwytvorremem związku piperydynowego o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanym w zastrz. 28.
    189 196
PL97334374A 1996-12-20 1997-12-09 Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie PL189196B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9702535A SE9702535D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 New compounds
PCT/SE1997/002050 WO1998028275A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334374A1 PL334374A1 (en) 2000-02-28
PL189196B1 true PL189196B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=26662830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97334374A PL189196B1 (pl) 1996-12-20 1997-12-09 Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6187792B1 (pl)
EP (1) EP0946511B1 (pl)
JP (1) JP4324652B2 (pl)
KR (1) KR100549144B1 (pl)
CN (2) CN100519528C (pl)
AR (1) AR010376A1 (pl)
AT (1) ATE296288T1 (pl)
AU (1) AU737999B2 (pl)
BR (1) BR9714055B1 (pl)
CA (1) CA2274074C (pl)
CZ (1) CZ295557B6 (pl)
DE (1) DE69733362T2 (pl)
EE (1) EE03824B1 (pl)
ES (1) ES2241060T3 (pl)
HK (1) HK1022689A1 (pl)
HU (1) HU226724B1 (pl)
ID (1) ID22074A (pl)
IL (2) IL130535A0 (pl)
IS (1) IS2210B (pl)
MY (1) MY119403A (pl)
NO (1) NO313670B1 (pl)
NZ (1) NZ336029A (pl)
PL (1) PL189196B1 (pl)
PT (1) PT946511E (pl)
RU (1) RU2193029C2 (pl)
SK (1) SK283211B6 (pl)
TR (1) TR199901417T2 (pl)
TW (1) TW548271B (pl)
WO (1) WO1998028275A1 (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
EP1187810A2 (en) * 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
EP1242421A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)] aminobenzoic acid derivatives
WO2001060796A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
CN1426411A (zh) * 2000-03-03 2003-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 3－(二芳基亚甲基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6887876B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100915263B1 (ko) 2001-05-18 2009-09-03 아스트라제네카 아베 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증, 불안증 또는 위장관 장애 치료를 위한 이들의 용도
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL367967A1 (pl) 2001-10-15 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Nowe pochodne podstawionej 4-fenylo-4-[1H-imidazol-2-ilo]piperydyny i ich zastosowanie jako selektywnych niepeptydowych opioidowych agonistów delta
TW200301701A (en) 2002-01-02 2003-07-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
WO2004092165A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pfizer Products Inc. 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives with opioid receptor activity
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
EP1641757A1 (en) * 2003-05-16 2006-04-05 AstraZeneca AB Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7683077B2 (en) 2003-05-20 2010-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivative
CA2530444C (en) 2003-06-27 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tricyclic .delta. opioid modulators
US7560589B2 (en) * 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
CN101039940A (zh) 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
SE0402485D0 (sv) * 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
BRPI0519201A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
EA011674B1 (ru) 2004-12-22 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
JP2008526878A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式δ−オピオイド調節剤
US7557875B2 (en) 2005-03-22 2009-07-07 Industrial Technology Research Institute High performance flexible display with improved mechanical properties having electrically modulated material mixed with binder material in a ratio between 6:1 and 0.5:1
CA2643677C (en) * 2005-04-14 2015-06-23 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
BRPI0611885A2 (pt) 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008030842A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Smith & Nephew, Inc. Implants with transition surfaces and related processes
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
RU2480446C2 (ru) 2007-12-06 2013-04-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Способ получения алкиленгликоля
JP2018526663A (ja) * 2015-06-02 2018-09-13 コーニング インコーポレイテッド 美観表面およびそのような表面を有する表示装置
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
DE69831876T2 (de) 1997-12-24 2006-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-[aryl(piperidin-4-yl) aminobenzamidderivate die an delta-opioid rezeptor binden
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295557B6 (cs) 2005-08-17
CA2274074A1 (en) 1998-07-02
ID22074A (id) 1999-09-02
US6455545B2 (en) 2002-09-24
TR199901417T2 (xx) 1999-10-21
US6693117B2 (en) 2004-02-17
KR20000069599A (ko) 2000-11-25
ES2241060T3 (es) 2005-10-16
US20040171612A1 (en) 2004-09-02
PT946511E (pt) 2005-09-30
EE03824B1 (et) 2002-08-15
US7312336B2 (en) 2007-12-25
MY119403A (en) 2005-05-31
HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
SK76299A3 (en) 1999-11-08
NO313670B1 (no) 2002-11-11
US20010021715A1 (en) 2001-09-13
IL130535A (en) 2006-04-10
BR9714055B1 (pt) 2010-02-23
CN100519528C (zh) 2009-07-29
EE9900256A (et) 1999-12-15
HU226724B1 (en) 2009-08-28
CN1146540C (zh) 2004-04-21
JP2001507350A (ja) 2001-06-05
NO993022L (no) 1999-08-20
CN1246111A (zh) 2000-03-01
TW548271B (en) 2003-08-21
WO1998028275A1 (en) 1998-07-02
AR010376A1 (es) 2000-06-07
IS5071A (is) 1999-06-07
IL130535A0 (en) 2000-06-01
CA2274074C (en) 2006-07-11
NO993022D0 (no) 1999-06-18
DE69733362T2 (de) 2006-02-02
CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
IS2210B (is) 2007-02-15
SK283211B6 (sk) 2003-03-04
ATE296288T1 (de) 2005-06-15
KR100549144B1 (ko) 2006-02-03
US20080176903A1 (en) 2008-07-24
PL334374A1 (en) 2000-02-28
EP0946511A1 (en) 1999-10-06
HK1022689A1 (en) 2000-08-18
RU2193029C2 (ru) 2002-11-20
HUP0000610A3 (en) 2000-10-30
US20030149023A1 (en) 2003-08-07
US6187792B1 (en) 2001-02-13
EP0946511B1 (en) 2005-05-25
NZ336029A (en) 2001-03-30
AU5351298A (en) 1998-07-17
JP4324652B2 (ja) 2009-09-02
BR9714055A (pt) 2000-05-09
CN1524852A (zh) 2004-09-01
DE69733362D1 (de) 2005-06-30
AU737999B2 (en) 2001-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189196B1 (pl) Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie
AU715547B2 (en) Novel compounds with analgesic effect
CA2335581A1 (en) Novel compounds useful in pain management
EP1562923B1 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
JP2005508292A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
ZA200207973B (en) Quinolinyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain.
JP2005508858A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
JP2005507372A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101209