BR9714055B1 - derivados de 4-metilenopiperidina, uso dos mesmos, composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmos, processo para a sua preparaÇço, e, composto intermediÁrio. - Google Patents

derivados de 4-metilenopiperidina, uso dos mesmos, composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmos, processo para a sua preparaÇço, e, composto intermediÁrio. Download PDF

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Description

"DERIVADOS DE 4-METILENOPIPERIDINA, USO DOS MESMOS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS,PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, E, COMPOSTOINTERMEDIÁRIO."
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a novos compostos, a umprocesso para suas preparações, seus usos, e a composições farmacêuticasque compreendem os novos compostos. Os novos compostos são utilizáveisem terapia e em particular para o tratamento da dor.
FUNDAMENTOS E TÉCNICA ANTERIOR
O receptor δ foi identificado como desempenhando umpapel em muitas funções corpóreas tais como circulatórias e sistemas dador. Os ligandos para o receptor δ podem, entretanto, encontrar usopotencial como analgésicos e/ou como agentes anti-hipertensivos. Osligandos para o receptor δ têm também mostrado possuir atividadesimunomodulatórias.
A identificação de pelo menos três populações diferentesde receptores opióides (μ, δ e κ) é agora bem estabelecida, e todos ostrês são evidentes tanto no sistema nervoso central quanto no periféricode muitas espécies, incluindo o homem. A analgesia foi observada emvários modelos de animal quando um ou mais destes receptores foramativados.
Com poucas exceções, os ligandos opióides δ seletivoscorrentemente disponíveis são por natureza peptídicos e não são adequadospara a administração pelos caminhos sistêmicos. Alguns antagonistas δ nãopeptídicos estiveram disponíveis por algum tempo (ver Takemori ePortoghese, 1992. Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239 a 269, para revisão).
Estes compostos, por exemplo a naltrindola, sofrem de seletividade um tantopobre (isto é, < 10 vezes) para o receptor δ versus o receptor μ não ligando enão exibindo atividade analgésica, um fato que salienta a necessidade para odesenvolvimento de ligandos δ não peptídicos altamente seletivos.
Assim, salientando o problema a pieseate invenção foiencontrar novos compostos que têm efeitos analgésicos melhorados, mastambém com um perfil de efeitos colaterais melhorado sobre os agonistas μcorrentes e potencial eficácia oral.
Os analgésicos que foram identificados e existem na técnicaanterior têm muitas desvantagens tal como a de que sofrem defarmacocinéticas pobres e não são analgésicos quando administrados porcaminhos sistêmicos. Também foi documentado que os compostospreferidos, descritos dentro da técnica anterior, apresentam significantesefeitos convulsivos quando administrados sistemicamente.
O problema mencionado acima foi resolvido pelodesenvolvimento de novos compostos que possuem um anel de piperidinacom uma ligação dupla exocíclica, como será descrito abaixo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os novos compostos de acordo com a presente invenção sãodefinidos pela formula geral (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é selecionado dentrehidrogênio, uma alquila C1-C6 ramificada ou reta, alquenilaC1-C6, cicloalquila C3-C8, (cicloalquila-alquila) C4-C8 em que a alquila éalquila C1-C2 e a cicloalquila é cicloalquila C3-C6;
arila C6-C10 ou heteroarila tendo de 5 a 10 átomosselecionados dentre qualquer de C, S, N e O; em que a arila e a heteroarilapodem opcionalmente e independentemente ser substituídas por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados dentre qualquer Ce hidrogênio,CH35 -(CH2)pCF3, halogênio, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4,(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 e -(CH2)pSO2NR5, em que R4 e R5são, cada um e independentemente, como definido para R1 acima e ρ é O, 1 ou 2;
(alquila C,-C2)-(arila (C6-C10) ou heteroarila (alquila C1-C2), asporções de heteroarila tendo de 5 a 10 átomos selecionados dentre qualquerde C, S, N e O e onde a arila ou heteroarila podem opcionalmente eindependentemente ser substituídas por 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados dentre qualquer de hidrogênio, CH3, -(CH2)qCF3, halogênio, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4,(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 e -(CH2)pOR5, emque R4 e R5 são, cada um e independentemente, como definido para R1 acimae q é O, 1 ou 2; e
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R18, R19, R20, R21, R2?, R23, R24 e R25 são, cada um eindependentemente, hidrogênio, alquila C1-C6 ou alquenila C1-C6;
R2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio oualquila C1-C6;
A é selecionado dentre<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R85 R95 R10, R115 R123 R13, R145 R15, R16 e R17 são, cada um eindependentemente, como definido para R1 acima e em que o anel fenil.a decada substituinte A pode ser opcionalmente e independentemente substituídoem qualquer posição do anel fenila por 1 ou 2 substituintes Z1 e Z2 que sãocada e independentemente selecionados dentre hidrogênio, CH3, -(CH2)qCF3,halogênio, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7,(CH2)rCH3(CH2)rSOR65 -(CH2)rSO2R6 e -(CH2)rSO2NR6R7 em que R6 e R7 são,cada um e independentemente, como definido para R1 acima e r é O, 1 ou 2;
Q é hidroarila C5-C6 ou heteroidroaromático tendo 5 ou 6átomos selecionados dentre qualquer um de C, S, N e O; cicloalquila C5-C6ou heterocicloalquila tendo 5 ou 6 átomos selecionados dentre qualquer umde C, N, O e S e onde cada Q pode ser opcionalmente substituído por umsubstituinte Z1 e Z2 como definido acima;
B é uma porção aromática, heteroaromática, hidroaromáticaou heteroidroaromática substituída ou não substituída tendo de 5 a 10 átomosselecionados dentre qualquer de C, S, N e O, opcionalmente eindependentemente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentementeselecionados dentre hidrogênio, CH3, -(CH2)tCF3, halogênio,(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, (CH2)tSO2R5 e -(CH2)tSO2NR5R4 em que R4 e R5 são, cada um eindependentemente, como definido para R1 acima e t é O, 1, 2 ou 3; e
R4 e R5 são, cada um e independentemente, como definidopara R1 acima.
Dentro do escopo da invenção estão também os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), bem como seusisômeros, hidratos, isoformas e pró-medicamentos.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção sãocompostos da fórmula (I) em que,
A é selecionado dentre:
<formula>formula see original document page 6</formula>em que R85 R95 R105 R115 R12, R135 R14, R15, R16 e R17 são, cada um eindependentemente, como definido para R1 acima e em que o anel fenila decada substituinte A pode ser opcionalmente e independentemente substituídoem qualquer posição do anel fenila por 1 ou 2 substituintes Z1 e Z2 que sãocada e independentemente selecionados dentre hidrogênio, CH3, -(CH2)qCF3,halogênio, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7,(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 e -(CH2)rSO2NR6R7 em que R6 e R7 são,cada um e independentemente, como definido para R1 acima e r é O, 1 ou 2;
Q é selecionado dentre morfolina, piperidina e pirrolidina;
R1, R4 e R5 são, cada um e independentemente, selecionadosdentre hidrogênio, uma alquila C1-C4 ramificada ou reta, cicloalquila C3-C5,(cicloalquila-alquila) C4-C8 em que a alquila é alquila C1-C2 e a cicloalquila écicloalquila C3-C6;
arila C6-C10 ou heteroarila tendo de 5 a 6 átomos selecionadosdentre qualquer de C, S, N e O; e onde a arila ou a heteroarila podemopcionalmente e independentemente ser substituídas por 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados dentre qualquer de hidrogênio, CH3, -(CH2)pCF3, halogênio, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4,(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 e -(CH2)pSO2NR5, em que R4 e R5são, cada um e independentemente, como definido para R1 acima e ρ é O, 1 ou 2;
B é selecionado dentre fenila, naftila, indolila, benzofuranila,diidrobenzofuranila, benzotiofenila, pirrila, furanila, quinolinila,isoquinolinila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclopentila, ciclopentenila,indanila, indenila, tetraidronaftila, tetraidroquinila, tetraidroisoquinolinila,tetraidrofuranila, pirrolidinila e indazolinila, cada uma opcionalmente eindependentemente substituídas por um ou dois substituintesindependentemente selecionados dentre hidrogênio, CH3, CF3, halogênio, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5, e -OR5, emque q é O ou 1 e em que R4 e R5 são como definidos acima;
R2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio oumetila.
Os compostos especialmente preferidos de acordo com ainvenção são compostos da fórmula (I) em que,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R8 e R9 são, ambos etila e onde o anel fenila opcionalmente eindependentemente pode ser substituído em qualquer posição do anel fenilapor 1 ou 2 substituintes Z1 e Z2 que são cada e independentementeselecionados dentre hidrogênio, CH3, -(CH2)qCF35 halogênio, -CONR6R7, -COOR65 -COR65 -(CH2)rNR6R7, (CH2)rCH3(CH2)rSOR65 -(CH2)rSO2R6 e -(CH2)rSO2NR6R7 em que R6 e R7 são, cada um e independentemente, comodefinido para R1 acima e r é O, 1 ou 2;
R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, -CH2CH=CH2, -CH2-ciclopropila, -CH2-arila ou CH2-heteroarila5 as porçõesheteroarila tendo de 5 a 6 átomos selecionados dentre qualquer de C5 S5 N eO;
B é selecionado dentre fenila, naftila, indolila, benzofuranila,diidrobenzofuranila, benzotiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila,ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclopentila, ciclopentenila, indanila, indenila,tetraidronaftila, tetraidroquinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidrofuranila, eindazolinila, cada uma opcionalmente e independentemente substituída porum ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio,CH3, CF3, halogênio, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR55 -(CH2)qCO2R5, e -OR5, em que q é O ou 1 e em que R4 e R5 são como definidosacima;
R2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio oumetila.
Os substituintes AeB respectivamente, podem opcionalmenteser substituídos em qualquer posição do anel.
Por "halogênio" significamos cloro, flúor, bromo e iodo.
Por "arila" significamos um anel aromático tendo de 6 a 10átomos de carbono, tal como fenila e naftila.
Por "heteroarila" significamos um anel aromático em que umou mais de 5 a 10 átomos no anel são elementos outros que carbono, taiscomo N, S e O.
Por "hidroaromático" significamos uma estrutura de anelaromático parcialmente ou completamente saturada, tendo de 5 a 10 átomosde carbono no anel.
Por "heteroidroaromático" significamos uma estrutura de anelaromático parcialmente ou completamente saturada, em que um ou mais dos5 a 10 átomos no anel são elementos outros que carbono, tais como N, S e O.
Por "isômeros" significamos compostos da fórmula (I), quediferem pela posição de seus grupos funcionais e/ou orientações. Por"orientação" significamos estereoisômeros, diastereoisômeros, regioisômerose enanciômeros.
Por "isoformas" significamos compostos da fórmula (I) quediferem por suas treliças cristalinas, tais como composto cristalino ecompostos amorfos.
Por "pró-medicamento" significamos derivadosfarmacologicamente aceitáveis, por exemplo ésteres e amidas, tal que oproduto resultante da biotransformação do derivado é o medicamento ativo.A referência de Goodman e Gilmans, The Pharmacological basis ofTherapeutics, 8a edição, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation ofDrugs", ρ. 13 a 15, que descreve pró-medicamentos, no geral, é nestaincorporada.
Os novos compostos da presente invenção, são utilizáveis naterapia, especialmente para o tratamento de várias condições de dor, taiscomo dor crônica, dor aguda, dor de câncer, dor causada por artritereumática, enxaqueca, dor visceral, etc. A lista não deve contudo serinterpretada como exaustiva.
Os compostos da invenção são utilizáveis comoimunomoduladores, especialmente para doenças auto imunes, tais comoartrite, para enxertos de pele, transplantes de órgãos e necessidades cirúrgicassimilares, para doenças de colágeno, alergias várias, para o uso como agentesanti-tumorais e agentes anti viróticos.
Os compostos da invenção são utilizáveis em estados dedoenças onde a degeneração ou disfunção dos receptores opióides estápresente ou implicada neste paradigma. Isto pode envolver o uso de versõesisotopicamente rotuladas dos compostos da invenção em técnicas dediagnósticos e aplicações de imagem tais como a tomografia de emissão depositron (PET).
Os compostos da invenção são utilizáveis par o tratamento dadiarréia, depressão, incontinência urinária, várias enfermidades mentais,tosse, edema pulmonar, várias doenças gastro-intestinais, danos raquidianos evício de droga, incluindo o tratamento do abuso do álcool, nicotina, opióidese outros abusos de drogas e para doenças do sistema nervoso simpático, porexemplo a hipertensão.
Os compostos da invenção são utilizáveis como um agenteanalgésico para o uso durante a anestesia geral e proteção da anestesiamonitorada. As combinações dos agentes com diferentes propriedades sãofreqüentemente usados para se alcançar um balanço dos efeitos necessáriospara se manter o estado anestésico (por exemplo amnésia, analgesia,relaxação muscular e sedação). Incluído nesta combinação estão osanestésicos inalados, hipnóticos, anxiolíticos, bloqueadores neurcmuscularese opióides.
Os compostos da presente invenção na forma isotopicamenterotulados são utilizáveis como um agente de diagnóstico.
Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquerdos compostos de acordo com a fórmula (I) acima, para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de qualquer uma das condições discutidasacima.
Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamentode um paciente que sofre de qualquer uma das condições discutidas acima,pelo qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a formula(I) acima é administrada a um paciente com a necessidade de tal tratamento.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser preparadoscomo descrito no seguinte.ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 12</formula>ESQUEMA II
<formula>formula see original document page 13</formula>ESQUEMA III
<formula>formula see original document page 14</formula>ESQUEMA IV
<formula>formula see original document page 15</formula>Como mostrado no ESQUEMA I & II acima, os compostos dafórmula (I) acima, podem ser obtidos pela desidratação dos cooiposloshidróxi (g) ou (h), em que R1, R2, R3, A e B são como definidos na fórmula(I) acima. A desidratação subsequente dos compostos de hidroxila (g) ou (h),em que R15 R25 R3, A e B são como definidos na fórmula (I), pode serexecutada sem solventes ou em um solvente tal como água, álcoois, ésteres,HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos ou emuma mistura de solvente na presença de ácidos de Lewis ou de Br0nstedt, talcomo ácido sulfurico, ácido hidroclórico, ácido trifluoroacético, tricloreto dealumínio, ZnCl2 ou coisa parecida, ou na presença de óxidos metálicos taiscomo Al2O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 ou coisa parecida ou na presença deoutros agentes de desidratação tais como I2, sulfóxido de dimetila, KHSO4,CuSO4, anidrido ftálico ou coisa parecida.
Os substituintes R1, R2 e R3 e os substituintes em A e B docomposto (I), como definidos acima podem ser modificados pelos métodosconhecidos na técnica e exemplificados na literatura, ver por exemploProtecting groups por Green ou Modern Synthetic Reactions by House, quesão bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, após ou durante apreparação de (I) a partir de (g) e (h).
Como mostrado no caminho a do ESQUEMA I, os compostosda fórmula (g), como descrito acima, podem ser obtidos por uma reação entreuma cetona da fórmula (c) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I) e um composto da fórmula (e) em que AeB são como definidos nafórmula (I) e X é um grupo adequado tal como H, Cl, Br, I, OSO2R ou coisaparecida.
A reação pode ser conduzida sem solventes ou em umsolvente orgânico tal como THF, tolueno, éteres, dimetilsufóxido, ou emmisturas de solvente pelo tratamento com um metal apropriado tal comomagnésio, lítio, zinco, cobre, cério ou coisa parecida ou pelo tratamento comum haleto metálico tal como SmI2, CrCl2 ou coisa parecida ou pelotratamento com um agente organometálico tal cc-mo Jia1Ctos do a'qjilmagnésio, alquil lítio ou coisa parecida.
R15 R2 e R3 e os substituintes em A e B dos compostos (g)como definidos acima, podem ser modificados, pelos métodos conhecidos natécnica, após ou durante as reações organometálicas (March J., AdvancedOrganic Chemistry 4th ed, John Wiley & Sons, 1992).
Os compostos da fórmula (c) e (e) podem ser comercialmentedisponíveis, ou preparados pelos métodos conhecidos na técnica (March J.,Advanced Organic Chemistry 4th ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como mostrado no caminho b do ESQUEMA II, oscompostos da fórmula (h), como descritos acima, podem ser obtidos por umareação entre uma cetona da fórmula (i) em que R1, R2 e R3 e B são comodefinidos na fórmula (I) e um reagente organometálico da fórmula (j) em queA é como definido na fórmula (I) e M é um grupo metálico apropriado talcomo magnésio, lítio, zinco, cobre, cério ou coisa parecida. A reação pode serrealizada sem solventes ou em um solvente orgânico tal como o THF,tolueno, éteres, dimetilsulfóxido ou em misturas de solventes.
Como mostrado no caminho c do ESQUEMA II os compostosda fórmula (h), também podem ser obtidos por reações entre um compostocarbonila da fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula(I) e (X) é um grupo de partida apropriado tal como Cl, Br, OH, OR, SR,NR2, N(OR')R ou coisa parecida, e reagentes organometálicos da fórmula (j)e (k), em que AeB são como definidos na fórmula (I) e M é um grupometálico apropriado tal como magnésio, lítio, zinco, cobre, cério ou coisaparecida. As reações podem ser executadas sem solventes ou em solventestais como THF, tolueno, éteres, dimetil formamida, dioxana, dimetilsulfóxidoou em misturas de solventes.
R1, R2 e R3 e os substituintes em A e B dos compostos (h),como definidos acima, podem ser modificados, pelos métodos conhecidos natécnica e exemplificados na literatura, ver, por exemplo TJrorcctirg Groups,por Green ou Modern Synthetic Reactions por House, que são bemconhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, após ou durante as reaçõesorganometálicas.
Os compostos da fórmula (i), (j), (k) e (1) podem sercomercialmente disponíveis, ou preparados pelos métodos conhecidos natécnica (March J., Advanced Organic Chemistry 4th ed, John Wiley & Sons,1992).
Como mostrado no ESQUEMA III acima, os compostos dafórmula (I) acima, podem ser obtidos a partir da ligação de Suzuki de umhaleto vinílico (o) (X = Br, I) com um ácido borônico, éster de boronato (p),na presença de uma base tal como Na2CO3, K2CO3, K3PO4, trietilamina, CsF,NaOH ou alcóxidos e catalisador de paládio tal como (PPh3)4Pd,bis(dibenzilideneacetona)Pd(0), Pd em carbono com PPh3; as espécies Pd(II)também podem ser usadas como um catalisador, incluindo: (PPh3)2PdCl2,cloreto de l,4-bis(difenilfosfmobutano)-paládio(II), acetato de paládio,cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II), dicloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e acetato de paládio-tri(0-tolil)fosfina, em que R1, R2 e R3, A e B são como definidos na fórmula (I)acima. A ligação de Suzuki pode ser executada em tolueno, xileno, anisol,DMF, THF, álcoois, éteres, água ou em uma mistura de solvente.
Os compostos da fórmula (p), onde B é como definido nafórmula (I) e Z é B(OH)2, podem ser comercialmente disponíveis oupreparados a partir da hidrólise de um éster de boronato. Os compostos dafórmula (p), onde B é como definido na fórmula (I) e Z é B (OR)2 (R = Me,Et), podem ser preparados a partir da reação de um composto da fórmula B-M e B(OR)3 onde R = Me ou Et, e M é um grupo metálico apropriado talcomo lítio ou magnésio ou coisa parecida. Os compostos da fórmula (p) ondeB é como definido na fórmula (I) e Z é 9-borabiciclo[3,3,ljnonano (9-BBN)podem ser preparados a partir da reação de um ale-1 -ino comborabiciclo[3,3, ljnonano.
Os substituintes R15 R2 e R3 e os substituintes em A e B docomposto (I), como definidos acima, podem ser modificados, pelos métodosconhecidos na técnica e exemplificados na literatura, ver, por exemploProtecting Groups, por Green ou Modern Synthetic Reactions por House, quesão bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, após ou durante apreparação de (I) a partir de (o) e (p).
Como mostrado no ESQUEMA III, os compostos da fórmula(0) em que X é Br ou I, podem ser preparados a partir da halogenação eeliminação de um alqueno da fórmula (N) em que R1, R2, R3 e A são comodefinidos na fórmula (I). A halogenação pode ser executada em um solventetal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetanoou ácido acético usando-se bromo ou iodo moleculares como agente dehalogenação. A etapa de eliminação subsequente é consumada em umsolvente tal como água, álcoois, DMF ou éteres usando-se uma base tal comohidróxido de sódio, hidróxido de potássio, alcóxidos metálicos outrietilamina.
Comò mostrado no ESQUEMA III, os compostos da fórmula(n), como descritos acima, podem ser preparados a partir da reação de Wittigde uma cetona da fórmula (c), onde R1, R2 e R3 são como definidos nafórmula (I) e um reagente da fórmula (m) onde A é como definido na fórmula(1) e Y é um sal de fosfonato ou de fosfônio apropriado. A reação de Wittigpode ser realizada sob uma variedade de condições conhecidas na técnica eexemplificadas na literatura (March J., Advanced Organic Chemistry 4th ed,John Wiley & Sons, 1992).
Os reagentes da fórmula (c) e (m) podem ser comercialmentedisponíveis, ou preparados pelos métodos conhecidos na técnica (March J.,Advanced Organic Chemistry 4th ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como mostrado no ESQUEMA IV £cima, os compostos dafórmula (u) podem ser obtidos pela desidratação do composto hidróxi (t) emque R15 R25 R35 R12, R13 e B são como definidos acima. A etapa dedesidratação pode ser executada sem solvente ou em um solvente tal comoágua, álcoois, ésteres, HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidoscarboxílicos ou em uma mistura de solvente na presença de ácidos deBronstedt ou de Lewis, tal como ácido sulfurico, ácido hidroclórico, ácidotrifluoroacético, tricloreto de alumínio, ZnCl2 ou coisa parecida, ou napresença de óxidos metálicos tais como Al2O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 oucoisa parecida ou na presença de outros agentes de desidratação tais como I2,dimetilsulfóxido, KHSO4, CuSO4, anidrido ftálico ou coisa parecida.
Os substituintes R1, R2 e R3 e o substituinte B do composto(u), como definido acima, podem ser modificados, pelos métodos conhecidosna técnica e exemplificados na literatura, ver, por exemplo ProtectingGroups, por Green ou Modern Synthetic Reactions por House, que são bemconhecidos por uma pessoa habilitada na técnica, após ou durante apreparação de (u) a partir de (t).
Como mostrado no ESQUEMA IV acima, os compostos dafórmula (t) podem ser obtidos a partir do composto (s) em que R1, R2, R3, R13e B são como definidos acima, usando-se a reação de alquilação com haletode alquila tal como MeI na presença de uma base tal como hidróxido de sódioe um gente de transferência de fase, tal como Bu4NHSO4. Os compostos dafórmula (s) podem ser preparados por uma reação entre uma cetona dafórmula (r) em que R1, R25 R3, R13 são como definidos acima e um reagenteorganometálico da fórmula (k) em que B é definido na fórmula (I) e M é umgrupo metálico apropriado tal como magnésio, lítio, zinco, cobre, cério oucoisa parecida. A reação pode ser executada sem solvente ou em solventestais como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxana, dimetilsufóxido,ou em misturas de solvente.
Os substituintes R1, R2, R3 e R13 do composto (s), comodefinido acima, pode ser modificado, pelos métodos conhecidos na técnica eexemplificados na literatura, ver, por exemplo Protecting Groups, por Greenou Modern Synthetic Reactions por House, que são bem conhecidos por umapessoa habilitada na técnica, após ou durante a preparação de (s) a partir de(r) e (k).
Como mostrado no ESQUEMA IV um composto da fórmula(r), pode ser obtido por reações entre um composto carbonila da fórmula (1)em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) e (X) é um grupo departida apropriado tal como Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR1)R ou coisaparecida, e reagente organometálico obtido pelo primeiro tratamento combase, tal como NaH, sobre o composto (q) em que R13 é como definido acima,seguido pela transmetalização subsequente usando-se um litio de alquila talcomo o BuLi. A reação pode ser executada em solventes tais como THF,tolueno, éteres, dimetil formamida, dioxana ou em misturas de solvente. Ossubstituintes R1, R2, R3 e R13 do composto (r), como definido acima, pode sermodificado, pelos métodos conhecidos na técnica e exemplificados naliteratura, ver, por exemplo Protecting Groups, por Green ou ModernSynthetic Reactions por House, que são bem conhecidos por uma pessoahabilitada na técnica, após ou durante a preparação de (r) a partir de (q) e (1).
Como mostrado no ESQUEMA IV, os compostos da fórmula(q) podem ser obtidos pela acilação da 4-iodoanilina usando-se ouacilanidrido ou acilcloreto em um solvente orgânico tal como diclorometano.O substituinte R13 do composto (q) é como definido acima.
A invenção será descrita agora em mais detalhes por meio dosseguintes Exemplos, que não são para serem interpretados de nenhum modocomo limitantes da invenção.
A) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDOS EXEMPLOS DE 1 A 7
Os compostos dos Exemplos de 1 a 7 foram preparadosseguindo-se o procedimento como é mostrado no Esquema 1 abaixo.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Ar=l-naftila (4);
Ar=2,6-dimetilfenila (5);
Ar=l-fenila (6) Exemplo 1Ar=l-naftila (7) Exemplo 2Ar=2,6-dimetilfenila, (8) Exemplo 3
Ar=Ph, R= PhCH2, (10) Exemplo 5Ar=Ph, R=ciclopropillmetila, (12) Exemplo 7Ar=Ph, R= 2,3-epoxiIppppropiIa, (11) Exemplo 6Ar=l-naftila, R=alila, (9) Exemplo 4(i) Preparação do N-t-butoxilcarbonila N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida(composto 2).
Uma mistura de isonipecotato de etila (composto 1) (4,71 g,30,0 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (6,55 g, 30,0 mmol) e Na2CO3 (4,77g, 45 mmol) em H2O-THF (90/10 ml) foi destilado sob refluxo por 2 horas. Amistura de reação foi extraída com acetato de etila (150 ml). A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4. A remoção dossolventes deu o etil isonipecotato de N-t-butoxilcarbonila (7,67 g):δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87(m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H);ôc.,3 (100 MHz, CDCl3) δ: 14,0; 27,8; 28,2; 40,9; 42,9; 60,2; 79,2; 154,4;174,2.
O etil isonipecotato de N-t-butoxilcarbonila, acima, foidissolvido em THF seco (60 ml) e misturado com NHMe(OMe) HCl (4,39 g,45,0 mmol). A mistura foi tratada com i-PrMgCl (2,0 M em THF, 45 ml, 90mmol) a -20°C e a solução resultante foi agitada por uma hora a -5 0C e entãoextinta com solução aquosa de NH4Cl e extraída com acetato de etila (2x 100ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecadas sobre MgSO4. A remoção dos solventes deu o N-t-butoxilcarbonilN'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (composto 2) (8,0 g, 98%):
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H),3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H); ôc.13 (100 MHz5 CDCl3) δ: 27,7; 28,1; 32,0; 37,8;43,1; 61,3; 79,1; 154,4; 176,0.
(ii) Preparação da 4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (composto 3)
A uma solução de 4-iodo-N,N-dietilbenzamida (9,09 g, 30,0mmol) e TMEDA (6,96 g, 60,0 mmol) em THF seco (60 ml) foi adicionado t-butil lítio (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmol) a -78°C. Após 30 minutos, N-t-butoxilcarbonil N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (composto 2) (8,0 g ,29,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foiaquecida à temperatura ambiente e então extinta com solução aquosa deNH4Cl5 neutralizada com ácido hidroclórico (concentrado, 20 ml) a °C, eextraída com acetato de etila (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4. A remoção dossolventes deu um produto bruto, que foi purificado por elução em coluna desílica gel com MeOH-CH2Cl2 (2 : 98) para fornecer a 4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (composto 3)(3,15 g,. 28%).
δΗ (400 MHz5 CDCl3) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m,2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H),4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, j=8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, j=8,0 Hz, 2H).(iii) Preparação do 4-(a-hidroxil-a-(4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil)-a-(l-naftil)-metil)-N,N-dietilbenzamida (composto 4)
A uma solução de 1-bromonaftaleno (0,52 g, 2,5 mmol) emTHF seco (10 ml) foi adicionado n-butil-lítio (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmol) a -78°C. Após 30 minutos, 4-(4'-N\N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (composto 3) (776 mg, 2,0 mmol) em THF (2 ml)foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi aquecida à temperaturaambiente e então extinta com solução aquosa de NH4Cl e extraída comacetato de etila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre MgSO4. A remoção dos solventes deu umproduto bruto que foi purificado por elução em coluna de sílica gel comMeOH-CH2Cl2 (0,5 : 95-> 5 : 95) para fornecer a 4-(a-hidroxil-a-(4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil)-a-(l-naftil)-metil)-N,N-dietilbenzamida(composto 4) (760 mg, 74%):m.p. 121-124°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
Análise calculada para C32H40N2O4. 0,50H20: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33.Encontrado: C, 72,86; Η, 7,64; Ν, 5,26; δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,03 (brs, 3Η),1,16 (brs, 3Η), 1,18-1,35 (m, 3Η), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H),3,15 (brs, 2H), 3,42 (brs 2H), 4,10 (brs 2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H),8,27 (brs, 1H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,8; 14,1; 27,1; 27,2; 28,4; 39,2;43,3; 45,4; 79,3; 80,4; 124,1; 124,9; 125,2; 125,3; 126,0; 127,3; 128,8; 129,2;131,4; 135,0; 135,2; 139,4; 146,5; 154,6; 171,0.
(iv) Preparação da 4-(a-hidroxil-a-(4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil)-2,6-dimetilbenzil)-N,N-dietilbenzamida (composto 5)
Método como descrito para o composto 4, exceto pelo uso do2-bromo-m-xileno; (749 mg, 76%):m.p. 92-96°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165;
Análise calculada para C30H42N2O4. 0,50H20: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56.Encontrado: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62; δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,10 (brs, 3H),1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32(s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H), 4,13 (brs,2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, j=8,4 Hz. 2H), 7,39 (d, j=8,4 Hz,2H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,6; 14,0; 25,0; 27,7; 28,2; 39,1; 42,9; 43,1;44,4; 53,3; 79,1; 83,0; 125,8; 126,3; 127,2; 131,2; 135,3; 136,7; 142,9; 147,8;154,5; 170,7.
EXEMPLO 1
Preparação do N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 6)
A uma solução de 4-(a-hidroxil-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-benzil)-N,N-dietilbenzamida (932 mg, 2,0 mmol)em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml)em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 horas emtemperatura ambiente e então condensada. O resíduo foi dissolvido emAcOEt (100 ml). A solução resultante foi lavada com solução de NaOH IN,solução aquosa de NH4Cl e salmoura, secada sobre MgSO4. A remoção dossolventes deu um produto bruto, que foi purificado por elução em coluna desílica gel com MeOH-CH2Cl2 (20 : 80) para fornecer a (a-fenil-a-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metileno-piperidina (composto 6), (632 mg,91%):
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m,4H), 2,94 (brs, 1H), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m,1H), 7,24 (m, 4H); 6C.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,6; 14,1; 32,7; 32,8; 39,1;43,2; 47,9; 126,0; 126,4; 127,9; 126,6; 134,9; 135,4; 135,9; 141,7; 143,2;171,1.
Sal de HCl: m.p. 110-120°C (AcOEt-éter-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
Análise calculada para C23H28N2O . 1,0 HCl . 0,50CH2C12 . 0,25H20: C,65,35; H, 7,12; N, 6,49.
Encontrado: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55.
EXEMPLO 2
Preparação da N,N-dietil-4-(l -naftil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 7)
Método como descrito para o Exemplo 1, usando-se ocomposto 4; (226 mg, 71%):m.p. 80-85°C (MeOH-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm'1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
Análise calculada para C27H30N20. 0,20CH2C12: C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74.Encontrado: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54; δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,06 (brs, 3H),1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97(m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m,2H), 8,0 (m, 1H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,8; 14,1; 32,6; 33,5; 39,1;43,2; 47,9; 48,2; 125,5; 125,7; 125,8; 126,1; 127,1; 127,2; 129,1; 131,9;132,5; 133,8; 135,1; 138,3; 139,8; 142,6; 171,1.EXEMPLO 3
Preparação da N,N-dietil-4-(2,6-dimetilfenil-piperidiii-4-ilideno -metil)-benzamida (composto 8)
Método como descrito como para o Exemplo 1, usando-se ocomposto 5 (242 mg, 80%).
Seu sal de HCl: Dec. > 115°C (AcOEt-éter-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;Análise calculada para C25H32N20. 1,0 HCl. 0,50CH2C12. 0,5H20: C, 65,94;H, 7,60; N, 6,03.
Encontrado: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
EXEMPLO 4
Preparação da N,N-dietil-4-(l -naftil-N-alil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 9)
Uma mistura de (a-(l-naftil)-a-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metileno-piperidina (composto 7) (125 mg),brometo de alila (90 mg) e K2CO3 (138 mg) em MeCN (10 ml) foi agitadapor 14 horas em temperatura ambiente e então extinta com solução deNH4OH IN, extraída com AcOEt (100 ml). A fase orgânica foi lavada comsolução aquosa de NH4Cl e salmoura, secado sobre MgSO4. A remoção dossolventes deu um produto bruto, que foi purificado por elução em coluna desílica gel com MeOH-CH2Cl2 (2 : 98) para fornecer a (a-(l-naftil)-a-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metileno-N-alilpiperidina (50 mg, 36%):δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m,2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,13 (m, 2H),5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H); ôc.13(100 MHz, CDCl3) δ: 12,8; 14,1; 30,9; 32,0; 39,1; 43,2; 54,7; 54,9; 61,5;117,8; 125,4; 125,6; 125,8; 126,0; 127,1; 128,2; 129,1; 131,8; 132,4; 133,7;135,0; 138,0; 139,8; 142,6; 171,1.
Seu sal de HCl: m.p. 110-120°C (AcOEt-éter-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
Análise calculada para C30H34N2O . 1,0 HCl . 0,SOCK2Cl2 . 0,25H20: C,70,17; H, 7,05; N, 5,37.
Encontrado: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
EXEMPLO 5
Preparação da N,N-dietil-4-(fenil-N-benzil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 10)
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 6 e brometo de benzila (215 mg, 98%):δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m,4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0-7,30 (m, 14H); ôc.13 (100 MHz,CDCl3) δ: 12,7; 14,0; 31,6; 39,1; 43,1; 54,9; 55,0; 62,8; 125,9; 126,2; 126,8;127,8; 128,0; 128,9; 129,6; 129,7; 134,9; 135,0; 136,3; 138,2; 141,9; 143,3;171,0.
Seu sal de HCl: m.p. 230-245°C (AcOEt-éter-CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm'1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
Análise calculada para C30H34N2O . 1,0 HCl . 0,25CH2C12 . 0,25H20: C,72,55; H, 7,25; N, 5,59.
Encontrado: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
EXEMPLO 6
Preparação da N,N-dietil-4-(N-2,3-epoxipropil-fenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 11)
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 6 e epibromoidrina (102 mg, 84%):δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m,4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H),3,26 (brs, 2 H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H); ôc.13 (100 MHz,CDCl3) δ: 12,8; 14,1; 31,4; 39,1; 43,2; 44,9; 50,1; 55,5; 60,8; 126,0; 126,4;127,9; 129,6; 129,7; 135,0; 135,3; 135,7; 141,8; 143,2; 171,1.EXEMPLO 7
Preparação da N,N-dietil-4-(l -ciclopropilmetil-fenil-piperidin-4-íl5deno-metil)-benzamida (composto 12)
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 6 e cloreto de ciclopropilmetila (104 mg, 86%):
δΗ (400 MHz5 CDCl3) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (brs,3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H) 2,80 (brs, 4H),3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H); ôc.13(100 MHz, CDCl3) δ: 4,18; 7,3; 12,8; 14,1; 30,3; 39,2; 43,2; 54,3; 62,7;126,2; 126,6; 128,0; 129,5; 129,6; 134,1; 135,3; 136,3; 141,5; 142,9; 171,0.Seu sal de HCl: Dec. > IOO0C (AcOEt-éter-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 3027, 2359, 1620, 1439, 958;
Análise calculada para C27H34N2O . 1,0 HCl . 0,50CH2C12 . 0,75H20: C,66,73; H, 7,64; N, 5,66.
Encontrado: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
B) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DO EXEMPLO 8.
O composto do Exemplo 8 foi preparado seguindo-se oprocedimento como é mostrado no Esquema 2 abaixo.ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 30</formula>
Exemplo 8
(i) Preparação da 4-(2-benzofuroil)-N-t-butoxicarbonilpiperidina (composto 13)
A uma solução de 2,3-benzofurano (295 mg, 2,5 mmol) emTHF seco (10 ml) foi adicionado t-butil-lítio (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmol) a -78°C. Após 30 minutos, N-t-butoxilcarbonil N-metil-N-metoxil-isonipecotamida (544 mg, 2,0 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado às gotas.A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e então extinta comsolução aquosa de NH4Cl, e extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO4. A remoção dos solventes deu um produto bruto, que foi purificadopor elução em coluna de sílica gel com MeOH-CH2Cl2 (5 : 95) para fornecera 4-(2-benzofuroil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (13) (456 mg, 69%):δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H),3,37 (m, 1H), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, 1H) 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56(m, 1H), 7,69 (m, 1H); ÔC.I3 (100 MHz, CDCl3) δ: 27,8; 28,3; 43,1; 44,4;79,5; 112,3; 112,9; 123,1; 123,8; 126,9; 128,2; 151,8; 154,5; 155,5; 192,8.(ii) Preparação da 4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-2-benzofuril)-N,N-dietilbenzamida (composto 14)
Método como descrito para o composto 4, usando-se a 4-iodo-N,N-dietilbenzamida (425 mg, 61 %):m.p. 102-106°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; δΗ (400 MHz,CDCl3) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m,1H), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s,1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,6 Hz,1H), 7,47 (d, J=7,6 Hzj 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3)δ: 12,6; 13,9; 25,5; 26,3; 28,2; 39,0; 43,1; 44,9; 77,3; 79,0; 103,3; 110,9;120,6; 122,5; 123,5; 125,6; 125,8; 127,9; 135,3; 144,0; 154,4; 154,5; 160,5;170,9.
EXEMPLO 8
Preparação da N,N-dietil-4-(2-benzofuril-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 15).
Método como descrito para o Exemplo 1, usando-se ocomposto 14 (135 mg, 88%):
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,36 (brs, 2H), 3,00 (brs,4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,25 (s,1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,9; 14,2; 29,6;32,0; 32,4; 39,3; 43,4; 47,2; 107,4; 111,0; 120,7; 122,7; 124,2; 126,0; 126,5;128,2; 129,9; 136,1; 139,5; 140,5; 154,4; 156,2; 171,0.Seu sal de HCl: Dec. > 120°C (AcOEt-éter-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.
C) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDOS EXEMPLOS 9 E 10.
Os compostos dos Exemplos 9 e 10 foram preparadosseguindo-se o procedimento do Esquema 3 abaixo.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
H X=F, (22) Exemplo 9
X= Cl1 (23) Exemplo 10
(i) Preparação da 4-(4-fluorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina(composto 18).
Uma mistura de hipocloreto de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina(composto 16) (2,44 g, 10,0 mmol), bicarbonato de di-terc-butila (2,18 g,10,0 mmol) e Na2CO3 (1,59 g, 15 mmol) em H20-THF (50/5 ml) foidestilado com refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4. A remoção dos solventes deu a4-(4-fluorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina (OB 701-31, 2,28 g, 74%):m.p. 80-83°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160;δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H),3,34 (m, 1H), 4,13 (brs, 2H), 7,12 (m, 2H) 7,95 (m, 2H); ôc.13 (100 MHz,CDCl3) δ: 27,4; 28,4; 43,2; 43,4; 79,6; 115,8; 115,9; 130,8; 130,9; 132,2;154,6; 164,4; 166,9; 200,4.
(ii) Preparação da 4-(4-clorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina(composto 19).
Método como descrito para o composto 18, usando-se ocomposto 17 (1,23 g, 85%):
m.p. 122-125°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200;δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H),3,36 (m, 1H), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H) 7,88 (m, 2H); ôc.13 (100 MHz,CDCl3) δ: 28,3; 28,4; 43,2; 43,4; 79,6; 129,0; 129,6; 134,1; 139,4; 154,6;200,7.
(iii) Preparação da 4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-4-fluorobenzil)-N,N-dietilbenzamida (composto 20)
Método como descrito para o composto 4, usando-se ocomposto 18 e a 4-iodo-N,N-dietilbenzamida (454 mg, 47%):m.p. 84-86°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165;δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s,9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, 1H),4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,0 Hz5 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d,J=8,0 Hz, 2H); ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,9; 14,0; 26,2; 28,2; 39,1; 43,2;43,6; 44,3; 78,9; 79,1; 114,5; 114,7; 125,7; 126,1; 127,5; 127,6; 135,0; 141,2;146,9; 154,5; 160,0; 162,5; 170,9.(iv) Preparação da 4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-4-clorobenzil)-N,N-dietilbenzamida (composto 21)
Método como descrito para o composto 4, usando-se ocomposto 19 e a 4-iodo-N,N-dietilbenzamida (626 mg, 63%):
m.p. 100-105°C (CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm"1 3411,2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s,9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, 1H),4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H);ôc.13 (100 MHz, CDCl3) δ: 12,5; 13,9; 25,9; 28,1; 39,0; 43,0; 44,1; 78,7; 79,0;125,6; 126,0; 127,2; 127,8; 131,9; 134,8; 144,1; 146,6; 154,3; 170,7.
EXEMPLO 9
Preparação da N,N-dietil-4-(4-fluorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 22).
Método como descrito para o Exemplo 1 (composto 6),usando-se o composto 20.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (3H, br m, CH3CH2-), 1,24 (3H, br m,CH3CH2-), 2,32 (4H, m, piperidina CH-), 2,54 (1H, br m, NH), 2,91 (4H, m,piperidina CH-), 3,27 (2H, br m, CH2N-), 3,52 (2H, br m, CH2N-), 7,00 (2H,m, ArH), 7,09 (2H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,29 (2H, d, J= 8,0Hz, ArH).
EXEMPLO 10
Preparação da N,N-dietil-4-(4-clorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 23).
Método como descrito para o Exemplo 1 (composto 6),usando-se o composto 21.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,22 (3H, br m,CH3CH2-), 2,02 (1H, br m, NH), 2,30 (4H, m, piperidina CH-), 2,90 (4H, m,piperidina CH-), 3,28 (2H, br m, CH2N-), 3,53 (2H, br m, CH2N-), 7,04 (2H,d, ./=8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, ./=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, 7=8,0 Hz, ArH),7,30 (2H, d, J= 8,0 Hz, ArH).Seu sal de HCl: m.p. 115-120°C (H2O-CH2Cl2);IR(KBr)Cm"1 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm1;
Análise calculada para C23H27ClN20.1,0HC1.1,20H20: C, 62,64%; H, 6,95%;N5 6,35%.
Encontrado: C, 62,53%; H, 6,91%; N, 6,30%.
D) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DOEXEMPLO 11
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 35</formula>
EXEMPLO 11
Preparação da N,N-dietil-4-(fenil-N-alil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 25).
4-(a-hidróxi-a-(4-N-alilpiperidinil)-benzil)-N,N-dietilbenzamida (composto 24) (81 mg), foi dissolvida em CH2Cl2 (10 ml) efoi tratada com cloreto de tionila (2 ml) em temperatura ambiente. A misturade reação foi destilada com refluxo por 2 horas e então condensada. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e a solução resultante foilavada com NH4OH (IN), solução aquosa de NH4Cl e salmoura, secada sobreMgSO4. A remoção dos solventes deu um produto bruto, que foi purificadopor elução em uma coluna de sílica gel com MeOH-CH2Cl2 (1:99 -> 5:95)para fornecer a (a-fenil-a-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metileno-N-alilpiperidina (composto 25; Exemplo 11)(32 mg, 40%):
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H) 2,55 (m,4H), 3,08 (d, 7=6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86(m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
Seu sal de HCl: m.p. 85-95°C (AcOEt-CH2Cl2);Vmax (KBr) cm"1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;Análise calculada para C26H32N2O-HCl . 0,25H20 . 0,25CH2C12: C, 69,95; H,7,60; N, 6,21.
Encontrado: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
EXEMPLO 12
Preparação da N,N-dietil-4-(4-clorofenil-N-benzil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 26).
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 23 (96 mg) e brometo de benzila (43 mg) forneceu a N,N-dietil-4-(4-clorofenil-N-benzil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (110 mg, 93%):1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,23 (3H, br m,CH3CH2-), 2,37 (4H, m, piperidina CH-), 2,49 (4H, m, piperidina CH-), 3,28(2H, br m, CH3CH2N-), 3,53 (4H, br m, PhCH2N- e CH3CH2N-), 7,04 (2H, d,7=8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, 7=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, 7=8,0 Hz, ArH),7,29 (7Η, m, ArH).
Seu sal de (CHOHCO2H)2: m.p. 100-1IO0C (MeOH);IR(KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm'1;Análise calculada para C34H39ClN2O7.1,50H20: C, 62,81%; H, 6,51%; N, 4,31%.
Encontrado: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%.
EXEMPLO 13
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-3-metil-2-butenil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil]-benzamida (composto 27).
<formula>formula see original document page 37</formula>
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se o 1-bromo-3-metil-2-buteno como o reagente de alquilação.IR (película NaCl): sal ν de HCl = 3432, 2976, 1623, 1434, cm"1;1H-NMR: (Base) (CDCl3, TMS) δ 1,10-1,30 (6H, br, OCNCH2CH3), 1,64(3H, s, =CCH3), 1,73 (3H, s, =CCH3), 2,40 (4H, m, NCH2CH2), 2,52 (4H, m,=CCH2), 3,0 (2H, d, 7=7,6Hz, NCH2CH=C) 3,20-3,60 (4H, br,OCNCH2CH3), 5,28 (1H, m, NCH2CH=C), 7,16-7,45 (9H, m, Ar)ppm.ANÁLISE: (%) Análise calculada para C28H36N20.1,8HC1: C, 69,74; H, 7,90;N, 5,81.
Encontrado: C, 69,71; H, 7,48; N, 5,58.
EXEMPLO 14Preparação da N,N-dietil-4-[(l-ciclo-hexil-piperidin-4-ilideno)-fenil-metil]-benzamida (composto 28).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura do composto 6 (100 mg, 0,29 mmol), ciclo-hexanona (36 μΐ, 0,35 mmol) e Ti(OPr-i)4 (0,17 ml, 0,58 mmol) foi ultra-sonifícado por 1 hora e então agitado em temperatura ambiente durante anoite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com etanol (5ml) e seguida pela adição de NaBH4 (33 mg, 0,87 mmol). A misturaresultante foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. NH3-H2O 2N foiadicionado para extinguir a reação e a mistura filtrada por celite. O filtradofoi extraído com acetato de etila algumas vezes e as fases orgânicascombinadas lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4. Aconcentração a vácuo e a purificação por MPLC (0:: 100 para 100:0EtOAc:heptano elução em sílica gel 60) deu o composto do título (24 mg, 20%).
m.p. (sal de HCl): 105-109°C
IR (sal de HCl, película) v: 3394 (NH), 1620 (CONEt2) cm'1.1H NMR (amina livre, 400 MHz, CDCl3) δ: 1,00-1,25 (17H, m,NCHCH2CH2CH2CH2CH2, 2xCH3 e CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m,CH(CH)C=C), 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2,30(3Η, m, NCH2 e NCH), 2,60 (2Η, m, NCH2), 3,20 (2Η, bs, NCH2CH3), 3,50(2Η, bs, NCH2CH3), 7,00-7,30 (9Η, m, Ar).
13C NMR (amina livre, 100 MHz, CDCl3) δ: 12,7; 14,1; 25,9; 28,7; 32,0;39,1; 43,2; 50,7; 50,8; 63,6; 126,0; 126,3; 127,9; 129,7; 129,8; 134,7; 134,9,136,9; 142,0; 143,4; 171,2.
Análise elementar: calculada para C29H40N2OCl2: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56.Encontrado: C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
EXEMPLO 15
Preparação da N,N-dietil-4- [(N-butil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil]-benzamida (composto 29).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se o 1-iodobutano como o reagente de alquilação.
IR (película NaCl): (sal de HCl) ν = 3430, 2967, 2499, 1622cm-';
1H NMR: (CDCl3, TMS) δ: 0,92 (3H, t, 7=7,2Hz, CH2CH3), 1,10-1,26 (6H,br, OCNCH2CH3), 1,32 (2H, m, CH2CH3), 1,53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,42(6H, m, NCH2), 2,55 (4H, m, =CCH2), 3,20-360 (4H, br, OCNCH2CH3),7,10-7,31 (9H, m, Ar)ppm.
ANÁLISE: (%) Análise calculada para: C27H36N2O . HCl . 0,4CH2C12 .0,4H20 : C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81.Encontrado: C, 68,24; Η, 8,12; Ν, 5,89.
EXEMPLO 16
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-4-metoxibenzil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil]-benzamida (composto 30).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 6 (174 mg) e cloreto de 4-metoxibenzila (78 mg) forneceu a N,N-dietil-4-[(N-4-metoxibenzil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil] benzamida (160mg, 68%):
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (3H, br, CH3CH2N-), 1,20 (3H, br,CH3CH2N-), 2,38 (4H, m, CCH2C), 2,46 (4H, m, NCH2-), 3,26 (2H, m,NCH2-), 3,47 (2H, s, CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,77 (3H, s, OCH3),6,83 (2H, d,Jr= 8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30 (11H, m, ArH).
Seu sal de HCl: m.p. 100-1IO0C (CH2Cl2);IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm"1;
Análise calculada para: C31H36N2O2 . 1,0HC1 . 0,35CH2C12: C, 70,41%; H,7,11%; N, 5,24%.
Encontrado: C, 70,46%; H, 7,10%; N, 5,21%.
EXEMPLO 17
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-2,4-diclorobenzil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil]-benzamida (composto 31).
<formula>formula see original document page 41</formula>
Método como descrito para o Exemplo 4, usando-se ocomposto 6 (174 mg) e a,2,4-triclorotolueno (98 mg) forneceu a N,N-dietil-4-[(N-2,4-diclorobenzil)-fenil-piperidin-4-ilideno-metil] benzamida (206 mg, 81%):
1H-NMR: (400 MHz5 CDCl3) δ: 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,21 (3H, br,CH3CH2N-), 2,39 (4H, m, CCH2C), 2,52 (4H, m, NCH2-), 3,28 (2H, m,NCH2-), 3,53 (2H, br, CH3CH2N-), 3,57 (2H, m, NCH2-), 7,05-7,48 (12H, m, ArH).
Seu sal de HCl: m.p. 95-1IO0C (CH2Cl2);
IR(KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm"1;
Análise calculada para: C30H32N2OCl2.15OHCl 0,30CH2C12: C, 63,91%; H,5,95%; N, 4,92%.
Encontrado: C, 63,91%; H, 6,03%; N, 4,84%.
EXEMPLO 18
Preparação da N,N-dietil-4-[( 1 -metil-piperidin-4-ilideno)-fenil-metil]-benzamida (composto 32).<formula>formula see original document page 42</formula>
N,N-dietil-4-[(piperidin-4-ilideno)-fenil-metil]-benzamida(0,34 g, 1,0 rnmol), foi dissolvida em acetonitrila (5 ml). Carbonato depotássio (0,14 g, 1,0 mmol) e iodeto de metila (63 jal, 1,0 mmol) foramadicionados com agitação a 25°C. Após 30 minutos, a mistura de reação foievaporada e colocada em sílica gel para purificação por cromatografia usandode 0 a 10% de MeOH(10% NH4OH) em CH2Cl2 para dar 48 mg do produtofinal (28% do material de partida convertido), que foi convertido ao sal dehidrocloreto pelo tratamento com HCl em éter.
Mp: IlO0C (dec.).
IR (KBr) (cm"1) 2361, 1695, 1487, 1289.
MS(amina livre): 362, 318, 219, 189, 165, 144.
1H NMR: (amina, CDCl3): 5 = 1,1 (m, 6H, amida-Me), 2,40 (s, 3H, MeN),2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazina-H), 3,40 (m, 4H, amida-CH2), 7,08-7,34 (m,9H, Ar-H). C24H30N2O XO5IH2O x3,l HCl, requer: C: 60,39; H: 7,03; N: 5,87.
Encontrado: C: 60,43; H: 6,84; N: 5,87.
Exemplo 19
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-8-quinolinil-hidróxi-metil]-benzamida (composto 33).<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solução de 4-iodo-N,N-dietilbenzamida (1,52 g, 5,0mmol) e 8-bromoquinolina (1,0 g) em THF seco (30 ml) foi adicionado n-butil-lítio (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmol) a -78°C. Após 10 minutos, etilisonipecotato de N-t-butoxilcarbonila (2) (0,77 g , 3,0 mmol) em THF (5 ml)foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi aquecida à 0C e então extintacom solução aquosa de NH4Cl, e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre MgSO4. A remoção dos solventes deu um produto bruto, que foipurificado por elução em coluna de sílica gel com MeOH-CH2Cl2 (2 : 98)para MTL 0599 (145 mg, 9%):
m.p. 100-105°C;
IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167 cm"1;
Análise calculada para C31H39N3O410,20H20: C, 71,43%; H, 7,62%.
Encontrado: C, 71,50%; H, 7,75%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ô 1,07 (3 H,br, CH3CH2N-), 1,19 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,24 (1 H, m, piperidina CH-),1,43 (9 H, s, CH3C), 1,65 (1 H, m, piperidina CH-), 1,89 (2 H, m, piperidinaCH-), 2,52 (1 H, m, piperidina CH-), 2,64 (1 H, br, piperidina CH-), 2,78(1 H, br, piperidina CH-), 3,22 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2 H, br,CH3CH2N-), 4,16 (2 H, br, piperidina CH-), 7,24 (2 H d, J = 8,0 Hz, ArH),7,35 (1 Hf dd, J = 8,0; 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2 H d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,58 (1 H,d, J = 8,0 Hz5 ArH), 7,71 (1 H, d,J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (í H, d, J= 8,0 Hz,ArH), 8,14 (1 H, d,J= 8,0 Hz, ArH), 8,69 (1 H, m, ArH), 9,80 (1 H, s, OH).
EXEMPLO 20
Preparação da N,N-dietil-4-(8-qinolinil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 34).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma mistura do composto do Exemplo 19 (45 mg), ácidotrifluoroacético (1,0 ml) e ácido trifluorometanossulfórico (1 ml) foi destiladacom refluxo por 8 horas e então condensada. O resíduo foi dissolvido emAcOEt (50 ml). A solução resultante foi lavada com solução de NaOH IN,solução aquosa de NH4Cl e salmoura, secada sobre Na2SO4. A remoção dossolventes deu um produto bruto, que foi purificado por elução em coluna desílica gel com NH4OH (IN)-MeOH-CH2Cl2 (2,5 : 17,5 : 80) para fornecer aN,N-dietil-4-(8-qinolinil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (29 mg, 84%):1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,07 (3 H, br m, CH3CH2-), 1,20 (3 H, br m,CH3CH2-), 2,00 (2 H, m, piperidina CH-), 2,46 (1 H, s, NH), 2,52 (2 H, m,piperidina CH-), 2,75 (1 H, m, piperidina CH-), 2,92 (2 H, m, piperidina CH-), 3,05 (1 H, m, piperidina CH-), 3,22 (2 H, m, CH2N-), 3,49 (2 H, m, CH2N-), 7,23 (2 H, m, ArH), 7,32 (2 H, m, ArH), 7,36 (1 H, m, ArH), 7,49 (2 H, m,ArH), 7,72 (1 H, dd, J = 6,4; 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1 H, dd, J= 8,4; 1,6 Hz,ArH), 8,91 (1 H, dá, J= 4,0; 1,6 Hz5 ArH).
Seu sal de HCl: m.p. > 170°C (Dec.);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm"1;
Análise calculada para C26H29N3O . 2,0 HCl . 0,50CH2C12 . 0,75H20: C,60,23%; H, 6,39%;
Encontrado: C, 60,27%; H, 6,42%.
EXEMPLO 21
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-metoxifenil-hidróxi-metil]-benzamida (composto 35).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Método como para o Exemplo 19 usando-se a 3-bromoanisolaforneceu o composto título (226 mg, 23%):
m.p. 95-103°C;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm"1;
Análise calculada para C29H40N2O5-0,60H20: C5 68,64%; H, 8,18%; N, 5.52%;
Encontrado: C, 68,66%; H, 7,98%; N, 5,64%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ô1,07 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,31 (4 H, m,piperidina CH-), 1,41 (9 H, s, CH3C), 2,46 (1 H, m, piperidina CH-), 2,64 (2H, br, piperidina CH-), 3,22 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2 H, br, CH3CH2N-),3,65 (1 H, s, OH), 3,72 (3 H, s, OCH3), 4,06 (2 H, br, piperidina CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1 H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (1 H, s, ArH), 7,17 (1 H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2 H, d,J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2 11, d,J= 8.0 Hz, ArH).
EXEMPLO 22
Preparação da N,N-dietil-4-(3-metoxifenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 36).
<formula>formula see original document page 46</formula>
Método como descrito para o Exemplo 1, usando-se ocomposto do Exemplo 21 (100 mg) forneceu a N,N-dietil-4-(3-metoxifenil-piperidin-4-ilideno-metil)- benzamida (75 mg, 98%):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,12 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,23 (3 H, br,CH3CH2N-), 2,34 (4 H, m, piperidina CH-), 2,91 (4 H, br, piperidina CH-),3,17 (1 H, s, NH), 3,27 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,76(3 H, s, OCH3), 6,64 (1 H, s, ArH), 6,70 (1 H, d,J= 8,0 Hz, ArH), 6,76 (1 H,d, J= 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2 H5 d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,22 (1 H, m, ArH), 7,29(2 H, d, J= 8,0 Hz, ArH).
Seu sal de HCl: m.p. > 90°C (Dec.); IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm'1;Análise calculada para C24H30N2O2-HCl. 1,70H20: C, 64,69%; H, 7,78%; N, 6,29%;
Encontrado: C, 64,82%; H, 7,60%; N, 6,08%.
EXEMPLO 23Preparação da N,N-dietil-4-[(N-benzil)-3-metoxifenil-piperidin-4-ildeno-metil]-benzamida (composto 37).
<formula>formula see original document page 47</formula>
Método como para o Exemplo 4, usando-se o composto doExemplo 22 (38 mg), forneceu a N,N-dietil-4-[(N-benzil)-3-metoxifenil-piperidin-4-ildeno-metil]-benzamida (46 mg, 98%):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,12 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,25 (3 H, br,CH3CH2N-), 2,38 (4 H, m, piperidina CH-), 2,48 (4 H, br, piperidina CH-),3,27 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2 H, s, PhCH2N-), 3,53 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,75 (3 H, s, OCH3), 6,65 (1 H, s, ArH), 6,69 (1 H, d, J = 8,0 Hz, ArH),6,74 (1 H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,13 (2 H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8 H, m, ArH).
Seu sal de HCl: m.p. 100-110°C (CH2Cl2);IR(NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm"1;
Análise calculada para C31H36N202.HC1.0,40CH2C12: C5 69.96%; H, 7,07%; N, 5,20%;
Encontrado: C, 69,94%; H, 7,06%; N, 5,15%.
EXEMPLO 24
Preparação da N,N-dietil-4-[(N-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-fluorofenil-hidróxi-metilj-benzamida (composto 38).<formula>formula see original document page 48</formula>
Método como para o Exemplo 19, usando-se o 3-bromofluorobenzeno forneceu o composto título (257 mg, 27%):1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,03 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,15 (3 H, br,CH3CH2N-), 1,19-1,29 (4 H, m, piperidina CH-), 1,35 (9 H, s, CH3C), 2,39 (1H, m, piperidina CH-), 2,59 (2 H, br, piperidina CH-), 3,17 (2 H, br,CH3CH2N-), 3,28 (1 H, s, OH), 3,45 (2 H, br, CH3CH2N-), 4,02 (2 H, br,piperidina CH-), 6,80 (1 H, m, ArH), 7,15 (3 H, m, ArH), 7,18 (2 H, d, J =8,0 Hz, ArH), 7,39 (2 H, d,J = 8,0 Hz, ArH).
EXEMPLO 25
Preparação da N,N-dietil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 39).
<formula>formula see original document page 48</formula>Método como para o Exemplo 20, usando-se o composto doExemplo 24 (165 mg), forneceu a N,N-dietil-4-(3-fluorofenil-pipencin-4-ildeno-metil)-benzamida (108 mg, 87%):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1,08 (3 H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3 H, br,CH3CH2N-), 2,09 (1 H, s, NH-), 2,25 (4 H, m, piperidina CH-), 2,84 (4 H, br,piperidina CH-), 3,23 (2 H, br, CH3CH2N-), 3,47 (2 H, br, CH3CH2N-), 6,74(1 H, m, ArH), 6,86 (2 H, m, ArH), 7,06 (2 H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,18 (1 H,m, ArH), 7,24 (2 H5 d, J = 8,0 Hz, ArH).
Seu sal de HCl: m.p. > 70°C (Dec.);
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm"1;
Análise calculada para C23H27N2OF-HCLO,25 CH2Cl2.1,50 H2O: C, 61,89%;H, 7,04%; N, 6,21%;
Encontrado: C, 61,97%; H, 6,95%; N, 6,22%.
E) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DO
EXEMPLO 26
O composto de Exemplo 26 foi preparado seguindo-se oprocedimento como é mostrado no Esquema 5 abaixo.ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 50</formula>
(i) Preparação da 4'-iodo-acetanilida (composto 40) ExemPl0 2 6
A uma solução de 4-iodo-anilina (15 g, 69 mmol) em CH2Cl2seco (100 ml) foi adicionado anidrido acético (14,09 g, 138 mmol) emtemperatura ambiente, a mistura de reação foi então agitada por 2 horas. Oprecipitado de cor cinza formado durante a reação foi filtrado, lavado cométer e coletado, a solução mãe foi concentrada à secura e AcOEt foiadicionado, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e combinadocom o sólido anterior como o produto desejado (15,95 g, 88,7%).1H-NMR: (CDCl3) S: 2,19 (3 H5 s, COCH3), 7,2 (1 H, s, br, -NH), 7,23 (2 H,m, Ar), 7,61 (2 H, m, Ar).
(ii) Preparação da 4-(4-acetamidobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina(composto 41)
A uma solução de 4'-iodo-acetanilida (11,7 g, 45 mmol) emTHF seco (200 ml) foi adicionado NaH (1,62 g, 67,5 mmol) a O0C, a misturade reação foi agitada por 30 minutos, enquanto foi aquecida até a temperaturaambiente, seguido pela adição lenta de n-BuLi (1,6 M em heptano, 54 mmol)a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, então N-t-butoxilcarbonil N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida (6,15 g, 30 mmol) em THF (10 ml) foiadicionado às gotas por intermédio de um seringa. A mistura de reação foiaquecida até a temperatura ambiente e então extinta com solução aquosa deNH4Cl e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foilavada com NH4Cl saturado (aquoso), salmoura, secadas sobre MgSO4 econcentradas para dar um produto bruto, que foi ainda purificado por umacoluna cromatográfica de sílica gel usando-se MeOH-CH2Cl2 (0:100 ~ 5:95)para fornecer o produto desejado (9,02 g, 87%).
1H-NMR: (CDCl3) 6: 1,47 (9 H, s, (CH3)3), 1,6-1,8 (4 H, m, piperidina), 2,21(3 H, s, COCH3), 2,9 (2 H, m, piperidina), 3,37 (1 H, m, COCH-), 4,15 (2 H,m, piperidina), 7,64 (2 H, m, Ar), 7,86 (1 H, s, br,-CONH), 7,91 (2 H, m, Ar).
(iii) Preparação da 4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobenzil)acetanilida (composto 42)
Método como descrito para a preparação do composto 4, massubstituindo-se o 3-fluoro-l-iodobenzeno no lugar do 1-bromonaftaleno paradar o composto título (93%).
1H-NMR: (DMSO-D6) 5: 1,2-1,3 (4 H, m, piperidina), 1,37 (9 H, s, (CH3)3),2,0 (3 H, s, COCH3), 2,65 (3 H, br, piperidina), 3,95 (2 H, m, piperidina),6,98 (1 H, m, Ar), 7,21-7,50 (7 H, m, Ar), 9,85 (1 H, s, OC-NH).
(iv) Preparação da N-metil-4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobenzil) acetanilida (composto 43)
A uma solução aquosa de NaOH 2M (10 ml), hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (1,35 g, 3,97 mmol) foi adicionado, seguido pelaadição da 4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobenzil)acetanilida (825 mg, 1,86 mmol) e iodeto de metila (7,69 mg, 5,4 mmol) em10 ml de diclorometano. A mistura de reação foi então destilada com refluxopor uma hora, esfriada à temperatura ambiente. A camada de diclorometanofoi coletada e evaporada a ~ 1 ml. Acetato de etila foi adicionado e oprecipitado foi filtrado. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secadasobre MgSO4, concentrada para dar um sólido que foi ainda purificado porMPLC usando-se MeOH-CH2Cl2 (5:95) tal como para dar o composto dotítulo, puro (770 mg, 93%).
1H-NMR: (CDCl3) 8: 1,2-1,5 (4 H, m, piperidina), 1,42 (9 H, s, (CH3)3), 1,83(3 H, s, COCH3), 2,52 (1 H, m, -CH-C-OH), 2,70 (2 H, m, piperidina), 2,86(1 H, s, br, -OH), 3,21 (3 H, s, NCH3), 4,15 (2 H, s, br, piperidina), 6,90 (1 H3m, Ar), 7,12-7,60 (7 H, m, Ar).
EXEMPLO 26
Preparação da N-metil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-ilidenometil)-acetanilida(composto 44).
A uma solução de N-metil-4-(a-hidróxi-a-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobenzil) acetanilida (300 mg, 0,657 mmol)em diclorometano seco (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5,0 ml)em temperatura ambiente. A mistura de reação foi destilada com refluxo por4 horas e então condensada. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (50 ml). Asolução resultante foi lavada com NaOH aquoso 2N, NH4Cl aquoso esalmoura, secado sobre MgSO4. A remoção dos solventes deu um produtobruto, que foi purificado por elução em MPLC com MeOH-CH2Cl2-NH4OH(5 : 95 : 1) para fornecer o produto puro (176 mg, 79%).mp. 235~237°C dec.IR (película de NaCl): (sal de HCl) v(max.) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608,1580, 1507, 1429, 1381 cm"1.
1H-NMR: (CDCl3) 5: 1,89 (3 H, s, COCH3), 1,95 (1 H, s, -NH), 2,32 (4 H, m,piperazina), 2,92 (4 H, m, piperazina), 3,26 (3 H, s, N-CH3), 6,81-7,28 (8 H, m, Ar).
13C NMR: (CDCl3) 8: 22,4; 33,2; 33,3; 37,0; 48,3; 113,3(m,C-F); 116,5(m,C-F); 125,4; 126,6; 129,5; 129,6; 130,9; 133,7; 137,7; 141,2; 142,8; 144,2;161,3; 163,8; 170,4.
ANÁLISE: (%)
Análise calculada para: C21H23N2FO-HCl: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47.
Encontrado: C, 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
F) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DOEXEMPLO 27
O composto do Exemplo 27 foi preparado seguindo-se oprocedimento como é mostrado no Esquema 6 abaixo.ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 54</formula>
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 54</formula>(i) Preparação da N-terc-butoxilcarbonil-4-piperidona (composto 46).
Uma mistura do composto 45 (50 g, 0,325 mol) e dícarfccna;ode di-terc-butila (71 g, 0,325 mol) em 300 ml de diclorometano foramagitados a 0°C enquanto trietilamina (133 g, 1,32 mol) foi adicionada àsgotas. A mistura foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e foiagitada por 12 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi divididoentre água (400 ml) e éter dietílico (400 ml). A fase aquosa foi lavada comuma porção adicional de éter dietílico (400 ml). O éter combinado foi lavadocom água (400 ml) e salmoura (400 ml), secado sobre MgSO4. A remoçãodos solventes deu o composto 46 como um sólido amarelo pálido. (55,3 g, 85%):
ôH (400 MHz, CDCl3) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J=6,l Hz), 3,72 (t, 4H, J=6,l Hz).
(ii) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-(4-metoxicarbonil-benzilideno)-piperidina-1 -carboxílico (composto 49)
O 4-(bromometil) benzoato de metila (composto 47) (11,2 g,49 mmol) foi dissolvido em 25 ml de fosfíto de trimetila e destilado comrefluxo, sob N2 por 5 horas. O excesso de fosfíto de trimetila foi removidopela co-destilação com tolueno para dar o éster metílico do ácido A-(dimetóxi-fosforilmetil)-benzóico (composto 48) bruto.
Sh (400 MHz, CDCl3) 3,20 (d, 2H, J=22 Hz), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz), 3,78 (d,3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J=8 Hz).
O produto bruto (composto 48) foi dissolvido em THF seco(200 ml) sob N2 e esfriado a -78°C. Lítio de diisopropilamida (32,7 ml, 1,5 Mem hexanos, 49 mmol) foi adicionado às gotas. A solução foi deixada paraaquecer em temperatura ambiente. Uma solução do composto 46 (9,76 g, 49mmol em 100 ml de THF seco) foi adicionada à reação às gotas e foi agitadasob N2 por 12 horas. Água (300 ml) e acetato de etila (300 ml) foramadicionados à mistura de reação e extraídos. A fase aquosa foi lavada comacetato de etila (2 vezes 300 ml). O acetato de etila combinado foi secadosobre MgSO4 e evaporado para dar um produto bruto, que foi purificado porcromatografia em sílica gel (0-33% de acetato de etila em hexanos) parafornecer o composto 49 como um sólido branco (5,64 g, 35%).
Sh (400 MHz5 CDCl3) 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, .7=5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J= 5,5 Hz,2H), 3,37 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H),7,20 (d, /=6,7 Hz3 2H), 7,94 (d, /=6,7 Hz, 2H). Sc.13 (CDCl3) 28,3; 29,2;36,19; 51,9; 123,7; 127,8; 128,7; 129,4; 140,5; 142,1; 154,6; 166,8 ppm. Vmax(NaCl) cm"1 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Análise calculada para C19H25NO4: C 68,86%, H 7,60%, N 4,23%; atual: C69,1%, H 7,69%, N 4,25%.
(iii) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-bromo-4-[bromo-(4-metoxicarbonil-fenil)-metil]-piperidina-1 -carboxílico (composto 50)
A uma solução do composto 49 (5,2 g, 16 mmol) emdiclorometano seco (200 ml) foi adicionado K2CO3 (1,0 g). Uma solução debromo (2,9 g, 18 mmol em 30 ml de DCM) foi então adicionada às gotas a0°C e agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente. O K2CO3 foi removidopor filtração e o solvente foi evaporado à secura. O produto bruto foidissolvido em acetado de etila (200 ml) e lavado com água (200 ml), HCl 0,5M (200 ml) e salmoura (200 ml), secado sobre MgSO4. O solvente foievaporado para dar o produto bruto que foi recristalizado com metanol paradar o composto 50 como um sólido branco (6,07 g, 78%).
5h (400 MHz, CDCl3) 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H),3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H). ôc.13 (400 MHz, CDCl3) 28,3; 36,6; 38,3; 40,3;52,1; 63,2; 72,9; 129,0; 130,3; 130,4; 141,9; 154,4; 163,3 ppm. Vmax (NaCl)cm"1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Análise calculada para C19H25Br2NO4: V 46,6%, H 5,13%, N 2,85%; atual:46,64%, H 5,16%, N 2,89%.(iv) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[bromo-(4-carbóxi-fenil)-metileno]-piperidina-l-carboxílico (composto 51)
A uma solução do composto 50 (5,4 g, 11 mmol) em metanol(300 ml) a 40°C foi adicionado NaOH 2,0 M (100 ml). A reação foi agitadapor 3 horas a 40°C. O sal bruto foi isolado por filtração. O sólido foi secadodurante a noite em vácuo. O sal seco foi dissolvido em 40% deacetonitrila/água e o pH foi ajustado para 2 usando-se HCl concentrado. Oproduto desejado (7) (3,8 g, 87%) foi isolado como um pó branco porfiltração.
Sh (400 MHz, CDCl3) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz5 6,1 Hz5 2H), 2,64(dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J =5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H). ôc.13(400 MHz, CDCl3) 28,3; 31,5; 34,2; 44,0; 115,3; 128,7; 129,4; 130,2; 137,7;145,2; 154,6; 170,3.
Análise calculada para C18H23BrNO4: C 54,56%, H 5,60%, N 3,53%; atual:54,66%, H 5,68%, N 3,59%.
(v) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[bromo-(4-dietilcarbamoil-fenil)-metileno]-piperidina-l-carboxílico (composto 52)
A uma solução do composto 51 (1,0 g, 2,5 mmol) emdiclorometano seco (10 ml) a -20°C foi adicionado iso-butilcloroformiato(450 mg, 3,3 mmol). Após 20 minutos a -20°C, dietanolamina (4 ml) foiadicionada e a reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente. Após1,5 horas o solvente foi evaporado e a mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. O acetato de etila foi lavado com água e salmoura esecado sob MgSO4 e removido por evaporação. O produto bruto foipurificado por cromatografia em sílica gel (0-60% de acetato de etila emheptanos) para dar o produto (composto 52) como agulhas brancas (800 mg, 73%)
ôH (400 MHz, CDCl3) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J =5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz5 2H), 3,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,5Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Kz, 2E) òc.13 (400 MH?,CDCl3) 12,71; 14,13; 28,3; 31,5; 34,2; 39,1; 43,2; 79,7; 115,9; 126,3; 129,3;136,8; 137,1; 140,6; 154,6; 170,5.
Análise calculada para C22H31BrN2O3: C 58,3%, H 6,92%, N 6,21%; atual:58,62%, H 6,89%, 6,21%.
EXEMPLO 27
Preparação da N,N-dietil-4-[piperidin-4-ilideno(3-trifluorometil-fenil)-metil]-benzamida (composto 54, Ar = 3-trifluorometilfenil) (procedimento geral).
A ligação de Suzuki do composto 52 com uma variedade deácidos borônicos e a subsequente desproteção foram executadas em umapequena escala em paralelo. As reações e extrações líquido-líquido foramrealizadas em tubos de cultura de 25 x 150 mm. O registro para uma reaçãotípica e resumido abaixo.
A uma solução do composto 52 (25 mg, 57 |umol) etetracis(trifenil fosfina) de paládio(O) (5 mg, 4,3 |umol) em xilenos (0,5 ml,desgaseificados) foi adicionado o ácido 3-trifluorofenil borônico (28,5 mg,150 fimol) em etanol (0,5 ml, desgaseificado) seguido por 150 fil e Na2CO3aquoso 2M (300 (imol). A reação foi deixada processar a 80°C por 1,5 horassob Ar. A reação foi diluída com água (1 ml) e éter dietílico (1 ml) eturbilhonada. A fase orgânica foi isolada e evaporada para dar um produtobruto (composto 9, Ar = 3-trifluorometilfenil).
O grupo Boc foi removido tratando-se o produto bruto com 1ml de TFA. Após 30 minutos em temperatura ambiente o TFA foi evaporadopara dar o sal bruto de TFA. O sal foi neutralizado com NH4OH IM(I5OM) eextraído em éter dietílico (2x1 ml). A fase éter foi acidificada com HCl 4,0M em dioxana (200 ^il) e o sal de HCl foi extraído em água (2 x 1 ml). Asolução salina aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 1 ml) e liofilizadopara produzir o produto (composto 54, Ar = 3-trifluorometilfenil) como umpó branco (10 mg, 39%).
1H NMR (CDCl3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (d, J =5,6 Hz,2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H),7,10-7,47 (m, *H).
Análise calculada para: C24H28N2OF3Cl x 1,80 H2O: C, 59,39; H, 6,56; N,5,77; atual: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
EXEMPLOS DE 28 A 52
Seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para ocomposto 54 do Exemplo 27 mas substituindo os respectivos ácidosborônicos no lugar do ácido 3-trifluorometilfenilboronico, os seguintescompostos também foram preparados.
EXEMPLO 28
N,N-dietil-4-(3-nitrofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto55) foi usado o ácido 3-nitrofenilborônico.
<formula>formula see original document page 59</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H),2,92 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H).
EXEMPLO 29
N,N-dietil-4-(4-toluil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 56)foi usado o ácido p-toluilborônico.<formula>formula see original document page 60</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) S 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95-7,28 (m,8H).
EXEMPLO 30
N,N-dietil-4-(4-formilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto57) foi usado o ácido 4-formilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 60</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) ô 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H),2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s,1H).
EXEMPLO 31
N,N-dietil-4-(3-cloro-4-fluorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 58) foi usado o ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico.<formula>formula see original document page 61</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) 5 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-230 (m, 4H),2,86-2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H).
EXEMPLO 32
N,N-dietil-4(4-fluorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto59) foi usado o ácido 4-fluorofenilborônico.
<formula>formula see original document page 61</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s,4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 2H).
EXEMPLO 33
N,N-dietil-4-(2-fluorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzaniida (composto60) foi usado o ácido 2-fluorofenilborônico.<formula>formula see original document page 62</formula>
1H NMR (CDCl3) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J = 5,2 Hz,2H), 2,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
EXEMPLO 34
N,N-dietil-4-(2,4-diclorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 61) foi usado o ácido 2,4-diclorofenilborônico.
<formula>formula see original document page 62</formula>
1H NMR (DMSO) (sal de HCl) 5 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H),3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H).
EXEMPLO 35
N,N-dietil-4-(3,5-diclorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 62) foi usado o ácido 3,5-diclorofenilborônico
<formula>formula see original document page 63</formula>
IH NMR (DMSO)(sal de HCl) 5 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2(m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,29 (d,J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H).
EXEMPLO 36
N,N-dietil-4-(3-acetilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 63) foi usado o ácido 3-acetilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 63</formula>
IH NMR (CDC13) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz,2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H),3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d,J= 7,2 Hz, 1H)
EXEMPLO 37
N,N-dietil-4-(3,5-trifluorometilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 64) foi usado o ácido 3,5-trifluorometilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 64</formula>
IH NMR (DMSO) (sal de HCl) 5 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H),2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
EXEMPLO 38
N,N-dietil-4-(3-tiofenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto 65)foi usado o ácido 3-tiofenilborônico.
<formula>formula see original document page 64</formula>
1H NMR (DMSO) (sal de HCl) 5 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H),3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20(d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d,J= 4,8 Hz,1H).
EXEMPLO 39
N,N-dietil-4-(2-tiofenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto 66)foi usado o ácido 2-tiofenilborônicò.
<formula>formula see original document page 65</formula>
1H NMR (CDC13) (base) ô 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t,J = 5,2 Hz,2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz,2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t,J= 3,6 Hz,1H), 7,16 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz,2H).
EXEMPLO 40
N,N-dietil-4-(4-metiltiofenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto67) foi usado o ácido 4-metiltiofenilborônico.
<formula>formula see original document page 65</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32 -2,75 (m, 4H),2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d,J= 6,0Hz, 2H), 7,10 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 6,8Hz, 2H).EXEMPLO 41
N,N-dietil-4-(3-aminofenil-piperidin-4-ilideno-meti])benzamida(composto 68) foi usado o ácido 3-aminofenilborônico.
<formula>formula see original document page 66</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H),2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H),6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, Jr= 1,6 Hz, J = 1,6 Hz, 2H), 7,06 (t,J = 8,0 Hz, 1H),7,12 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 42
N,N-dietil-4-(4-trifluorometilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 69) foi usado o ácido 4-trifluorometilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 66</formula>
1H NMR (DMSO) (sal de HCl) 5 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H),3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d,J= 8,0 Hz, 2H),7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).EXEMPLO 43
N,N-dietil-4-(4-metoxifenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto70) foi usado o ácido 4-metoxifenilborônico.
<formula>formula see original document page 67</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 5 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87(m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m,2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz).
EXEMPLO 44
N,N-dietil-4-(3,4-diclorofenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 71) foi usado o ácido 3,4-diclorofenilborônico.
<formula>formula see original document page 67</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 8 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t,J= 5,6 Hz,4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
EXEMPLO 45
N,N-dietil-4-(2-trifluorometilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 72) foi usado o ácido 2-trifluorometilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 68</formula>
1H NMR (CDC13) (base) ô 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H).
EXEMPLO 46
N,N-dietil-4-(3-toluil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto 73)foi usado o ácido m-tolilborônico.
<formula>formula see original document page 68</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 0 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m,4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
EXEMPLO 47
N,N-dietil-4-(2-metoxifenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto74) foi usado o ácido 2-metoxifenilborônico.<formula>formula see original document page 69</formula>
1H NMR (CDC13) (base) ô 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J = 4,8 Hz,2H), 2,31 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H),3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
EXEMPLO 48
N,N-dietil-4-(3-formilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 75) foi usado o ácido 3-formilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 69</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 8 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H),2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s,1H).
EXEMPLO 49
N,N-dietil-4-(2-naftil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida (composto 76)foi usado o ácido 2-naftilborônico.<formula>formula see original document page 70</formula>
1H NMR (CDC13) (base) ô 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H),2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44(m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
EXEMPLO 50
N,N-dietil-4-(2-formilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 77)
Foi usado o ácido 2-formilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 70</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 8 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H),2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48(br, 2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J= 7,6 Hz, 1H),10,27 (s, 1H).
EXEMPLO 51
N,N-dietil-4-(4-acetilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)benzamida(composto 78)
Foi usado o ácido 4-acetilfenilborônico.
<formula>formula see original document page 71</formula>
1H NMR (CDC13) (base) 5 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H),2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H),7,87 (d, J= 7,2 Hz, 2H).
EXEMPLO 52
N,N-dietil-4-(3-trifluorometilfenil-piperidin-4-ilideno-metil)beiizamida(composto 79)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Foi usado o ácido 3-trifluorometilfenilborônico.
1H NMR (CDC13) (base) ô 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, / = 5,6 Hz,2H), 2,31 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H),7,10-7,47 (m, 8H).
EXEMPLO 53Preparação do N,N-dietil-4-([l -(2,6-diaminoexanoil)-piperidin-4-ilideno]-fenil-metil)benzamida (composto 80)
<formula>formula see original document page 72</formula>
L-Boc-Lisina (Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) foi dissolvido emtetraidrofiirano seco (5ml) sob nitrogênio a -15°C. N-metilmorfolina (0,11ml, 1,0 mmol) então cloroformiato de isobutila (0,3 ml, 1 mmol) foiadicionado. Após agitar 10 minutos, N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida (composto 6) (0,35 g, 1,0 mmol) foi adicionado emtetraidrofurano (1 ml) e a temperatura foi deixada para elevar a 25°C por duashoras. A mistura de reação foi evaporada em sílica gel. MPLC em sílica gel(0 a 100% de acetato de etila em heptano) deu 0,4 g.
O produto (0,40 g, 0,56 mmol), foi dissolvido em cloreto demetileno (10 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (3 ml) por 30 minutos,então os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em ácidoacético (25 ml) e submetido a hidrogenólise por 1,5 hora com hidrogênio (1atm) sobre paládio em carbono (10%, 0,1 Og). O solvente foi evaporado e oresíduo purificado por cromatografia em uma coluna (RP-18) de fase reversacurta, por elução com 0 a 30% de acetonitrila em água. A amina livre foiextraída com 5% de carbonato de potássio/ cloreto de metileno para dar 123mg e então tratada com dois equivalentes do ácido hidroclórico emmetanol/água. A liofilização deu o sal diidrocloreto.1H NMR: (amina livre, CD3OD): 6 = 1,0-1,7 (m, 16H, amida-Me, piperidina-H, lisina-H), 2,3-2,7 e 3,0-4,5 (m, 11H, amida-H, pipcri-ima-K, -ising-H), 4,8(s, 4H, 2 NH2), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H). C29H40N4O2 x 2,4 H2O x 2 HCl,requer: C:58,76; H:7,96; N:9,43. Encontrado: C:58,70; H:7,51; N:9,33.
EXEMPLO 54
Preparação do éster fosfono-oximetílico do ácido 4-[(4-dietilcarbamoil-fenil)-fenil-metileno]-piperidina-l-carboxílico (composto 81)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-ilideno-metil)-benzamida(composto 6) (0,62 g, 1,8 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (10ml) e 1,8-bisdiaminonaftaleno (0,42 g, 2,0 mmol) foi adicionado. A soluçãofoi esfriada a 0°C e cloroformiato de clorometila (0,25 g, 2,0 mmol)adicionado às gotas no cloreto de metileno (1 ml). Após duas horas a 25°C,uma outra porção do primeiro 1,8-bisdiaminonaftaleno (0,21 g, 1,0 mmol)então cloroformiato de clorometila (0,12 g, 1,0 mmol) foi adicionado. Apósum total de quatro horas a solução foi lavada com HCl 1M, salmoura esecada (MgSO4) e a evaporação deu 0,62 g. O resíduo foi dissolvido emtolueno (25 ml), dibenzilfosfato de prata (0,81 g, 2,1 mmol) foi adicionado ea mistura foi aquecida por 3 horas a 80°C. A solução foi filtrada, então lavadacom solução de carbonato de potássio a 5%, salmoura, secada (K2CO3) eevaporada. A MPLC em sílica gel (de 0 a 100% de acetato de etila emheptano) deu 0,66 g (0,96 mmol, 54%). O resíduo foi dissolvido em acetatode etila (50 ml) e submetido a hidrogenólise (1 atm de hidrogênio) compaládio em carbono (10%, 0,3 g) por duas horas. Após a filtração e aevaporação do solvente, o produto foi tratado com dois equivalentes dohidróxido de sódio em metanol/água. A liofilização deu o sal de sódio doproduto como um sólido branco.
1H NMR: (D2O): ô = 1,03, 1,20 (2m, 6H, amida-Me), 2,34 (m, 4H,piperidina-H), 3,19-3,61 (m, 8H, amida-CH2, piperidina-H), 5,44 (d, J = 13Hz, 2H, OCH2O), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
Os compostos 80 e 81 respectivamente, são pró-medicamentosadequados dos compostos da fórmula geral (I)
G) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDOS EXEMPLOS DE 55 A 57.
Os compostos dos Exemplos 55, 56 e 57 foram preparadosseguindo-se o procedimento do Esquema 7 abaixo.<formula>formula see original document page 75</formula>
Br R=morfolina (82)R=piperidina(83)R=pirroIidina (84)
R=morfolina (85); Exemplo 55R=piperidina (86); Exemplo 56R=pirrolidina (87); Exemplo 57
Para uma solução do composto 51, preparada de acordo com oEsquema 6 (0,25 g, 0,625 mmol) e trietilamina recentemente destilada (0,5ml) em diclorometano (12 ml), foi adicionado cloreto oxálico (0,38 ml 2,0M,0,75 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. A solução foi agitada por10 minutos em temperatura ambiente e o solvente e o excesso de reagentesforam removidos a vácuo para dar o cloreto ácido como um produto brutoque foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
A morfolina (56 mg, 0,65 mmol) foi adicionada a uma soluçãodo cloreto ácido (0,65 mmol) e trietilamina (0,5 ml) em diclorometano (5ml). A reação foi deixada para processar por uma hora em temperaturaambiente. O solvente foi então removido a vácuo. O produto bruto foidividido entre o acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). A água foi lavadacom acetato de etila e o acetato de etila combinado foi lavado com NaOH 2M(2 x 25 ml), HCl 2M (2 x 25), salmoura (1 x 25 ml) e secado sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido a vácuo para dar o produto (composto 82)(294 mg, rendimento de 97%).
1H nmr CDCl3 (400 MHz), 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H),7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
(ii) Preparação do terc-butil-4-{bromo[4-(piperidinocarbonil)-fenil]-metileno}-l-piperidinacarboxilato (composto 83).
O mesmo procedimento como descrito para a preparação docomposto 82, mas usando-se piperidina no lugar da morfolina.1H nmr CDCl3 (400 MHz), 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H),3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35(d, J =8,4 Hz, 2H).
(iii) Preparação do terc-butil-4-{bromo[4-(tetraidro-lH-l-pirrolilcarbonil)fenil]metileno} -1 -piperidinacarboxilato (composto 84).
O mesmo procedimento como descrito para a preparação docomposto 82, mas usando a pirrolidina no lugar da morfolina.1H nmr CDCl3 (400 MHz), 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz,2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47(d, J = 8,0 Hz, 2H).
EXEMPLO 55
Preparação do 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-morfolin-4-il-metanona (composto 85).
A uma solução do composto 82 (37 mg, 0,082 mmol) etetracis(trifenil fosfina), paládio(O) (5 mg, 0,0043 mmol) em xilenos(desgaseificado, 0,5 ml) foi adicionado ácido 3-fluorofenil borônico (25 mg,0,18 mmol) em etanol (desgaseificado, 0,5 ml) seguido por 150 jil de Na2CO32M (aquoso) (300 nmol). A reação foi deixada para processar a 80°C porduas horas sob argônio. A reação foi diluída com água (1 ml) e éter dietílico(1 ml) e turbilhonada. A fase orgânica foi isolada e evaporada para dar umproduto bruto que foi usado sem outra purificação.
O grupo Boc foi removido, tratando-se o produto bruto com 1ml de TFA. Após 30 minutos em temperatura ambiente o TFA foi evaporadopara dar o sal de TFA bruto. O sal foi neutralizado com NH4OH IM (1,0 M) eextraído em éter dietílico (2 x 1 ml). A fase de éter foi acidificada com HCl4,0 M em dioxana (200 |il) e o sal de HCl foi extraído em água (2 x 1 ml). Asolução de sal aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 1 ml) e liofilizadapara render o produto como um pó branco.
1H NMR CDCl3 (400 MHz) 8 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68(br, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11(d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
EXEMPLO 56
Preparação do 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-piperidin-4-il-metanona (composto 86).
O mesmo procedimento como descrito para a preparação docomposto 85, mas usando-se o composto 83 como o material de partida.1H NMR CDCl3 (400 MHz) 5 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14(br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32(d, J = 8,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 57
Preparação do 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-pirolidin-4-il-metanona (composto 87).
O mesmo procedimento como para a preparação do composto85, mas usando o composto 84 como o material de partida.1H NMR CDCl3 (400 MHz) 5 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz),6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
H) ESQUEMA SINTÉTICO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOSDOS EXEMPLOS DE 58 A 68.
Os compostos dos Exemplos de 58 a 68 foram preparadosseguindo-se o procedimento do Esquema 8 (a) - (c) abaixo.ESQUEMA 8(a)
<formula>formula see original document page 79</formula>
R=OEt (88)R= Et2N (89)R= OMe (90)R=i-PrO (91)
R=OEt (96); Ex. 58R= Et2N (97)R= OMe (98)R=i-PrO (99)
R=OEt (92)R= Et2N (93)R= OMe (94)R=i-PrO (95)ESQUEMA 8(b)
<formula>formula see original document page 80</formula>
R=OEt(IOO) Ex. 59R= Et2N (101)R= OMe (102); Ex. 64R=i-Pr0(103); Ex. 62
R=OEt (104); Ex. 66R= Et2N (105)R= OMe (106); Ex.65R=i-PrO (107); Ex. 63ESQUEMA 8(c)
<formula>formula see original document page 81</formula>
R=OEt(IOO) Ex. 59R= Et2N (101)R= OMe (102)R=i-PrO (103)
R=OEt (108); Ex. 61R= Et2N (109)R= OMe (110)R=i-PrO (111)
R=OEt (104); Ex. 66R= Et2N (105)R= OMe (106); Ex. 65R=i-PrO (107)
R=OEt (96)R= Et2N (97)R= OMe (98)R=i-PrO (99); Ex. 67(i) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[bromo-(4-etoxicarbonilamino-fenil)-metil]-piperidina-1 -carbc-xílico (composto 88).
A uma mistura do composto 51, preparada de acordo com oEsquema 6, (0,25 g, 0,625 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionadodifenilfosforilazida (0,192 g, 0,70 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol).Após agitar a mistura, sob argônio a 950C por duas horas, foram adicionadosum excesso de etanol anidro (2 ml) e trietilamina (0,1 ml) e a solução foiagitada a 950C por um adicional de 5 horas. Após esfriar à temperaturaambiente a mistura de reação foi dividida entre água e éter dietílico. O éterfoi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e removido a vácuopara dar o produto (composto 88) como uma espuma castanha amarelada(300 mg, rendimento 99%).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J =6,0 Hz5 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H),7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(ii) Preparação do éster terc-butílico do ácido 4-[(4-etoxicarbonilamino-fenil)-(fluorofenil)-metil]-piperidina-1 -carboxílico (composto 92).
A ligação de Suzuki para os quatro brometos de vinila(compostos de 88 a 91) com o ácido 3-fluorofenil borônico foi executada emparalelo. As reações e as extrações líquido-líquido foram realizadas em tubosde cultura de 25 mm χ 150 mm. O registro para uma reação típica é resumidaabaixo.
A uma solução do composto 88 (0,30 g, 0,625 mmol) etetracis(trifenil fosfína) paládio(O) (50 mg) em tolueno (desgaseificado, 5 ml)foi adicionado o ácido 3-fluorofenil borônico (0,182 g, 1,3 mmoles) emetanol (desgaseificado, 5 ml) seguido por 0,75 ml de Na2CO3 2M (aquoso)(1,5 mmoles). A reação foi deixada processar a 80°C por 3 horas sob argônio.A reação foi diluída com água e éter dietílico e turbilhonada. A fase orgânicafoi isolada e evaporada para dar um produto bruto. O produto bruto foipurificado por cromatografia de sílica gel (0-50% dc EiOAc em hexauos)para dar o produto (composto 92) como um pó branco (0,166 g,produtividade 58%).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33(m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J =Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H),7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
EXEMPLO 58
Preparação do éster etílico do ácido 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-carbâmico (composto 96).
A remoção do grupo BOC de proteção foi executada em umapequena escala em paralelo em tubos de teste (3 mm χ 100 mm). Umprocedimento típico é descrito abaixo.
O grupo BOC foi removido tratando-se o composto 92 (50mg, 0,11 mmol) com HCl em dioxana (4,0 M, 2 ml). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente e o HCl foramremovidos a vácuo para render o produto do composto 96 como um póbranco após a liofilização (40 mg, rendimento 99%).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H),2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz,1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d,J = 8,8 Hz, 2H).
EXEMPLO 59
Preparação do éster etílico do ácido 4-[(3-fluorofenil)-piperidin-4-il-metil]-fenil-metil carbâmico (composto 100).
A alquilação do nitrogênio da amida foi executada em umapequena escala em paralelo, em tubos de teste (13 mm χ 100 mm). Umprocedimento típico é resumido abaixo.A uma solução do composto 92 (50 mg, 0,11 mmol) emdiclorometano (1,5 ml) foi adicionado iodeto de meíila (31 mg, 0,22 ínmol),hidróxido de sódio aquoso (1,0 ml, 2M) e sulfato de tetrabutilamônio (44 mg,0,13 mmol). A solução foi destilada com refluxo por uma hora. Após esfriar àtemperatura ambiente, o diclorometano foi separado e evaporado. Éter foiadicionado e o iodeto de tetrabutilamônio, branco foi removido por filtração.O éter foi removido a vácuo para dar o produto bruto do composto 100 comoum óleo claro. O grupo BOC foi removido pelo tratamento com HCl emdioxana, como descrito acima, para dar o produto como um pó branco após aliofilização (17 mg, rendimento 42%).
1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H),2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 10 Hz,1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,19-7,23 (m, 1H).
EXEMPLO 70
Preparação do éster etílico do ácido 4-[(l-benzilpiperidin-4-il)-(3-fluorofenil)-metil]-fenil-carbâmico (composto 116).
A benzilação do composto 100 foi realizada em uma pequenaescala em paralelo em tubos de teste (13 mm χ 100 mm) um procedimentotípico é resumido abaixo.
A forma do composto 100 isenta de base foi obtida pelaadição de hidróxido de amônio (1M, 0,5 ml) a uma solução aquosa docomposto 100 (0,046 mmol) e extraída em éter. O éter foi removido a vácuopara dar um óleo que foi dissolvido em diclorometano e tratado com brometode benzila (0,14 ml de 0,5M em diclorometano) e trietilamina (0,05 ml). Asolução foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foiremovido a vácuo. O produto foi dissolvido em água/acetonitrila/HCl(2:1:0,5 M) e liofilizado para dar o produto do composto 108 como um póbranco.1H NMR (400 MHz) (CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3Η), 2,33-2,36 (m, 4Η),2,38-2,46 (m, 4Η), 3,51 (s, 2Η), 4,19 (q, J = 7,02 Hz, 2Η), 6,50 (s, ΙΕ), 6:78(d, J = 10 Hz, 1Η), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m,7H).
EXEMPLOS DE 61 a 68
Os seguintes compostos também foram fabricados seguindo-se os caminhos de síntese descritos nos esquemas de 8 (a) a 8 (c).
TABELA 1
<table>table see original document page 85</column></row><table>TABELA 1 (cont.)
<table>table see original document page 86</column></row><table>TABELA 1 (cont.)
<table>table see original document page 87</column></row><table>TABELA 1 (cont.)
<table>table see original document page 88</column></row><table>
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os novos compostos de acordo com a presente invençãopodem ser administrados oralmente, intramuscularmente, subcutaneamente,topicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoraxicamente,intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente,intracerebroventricularmente e por injeção nas juntas.
Uma via de administração preferida é oralmente,intravenosamente ou intramuscularmente.
A dosagem dependerá da via de administração, a severidadeda doença, a idade e o peso do paciente e outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico atendente, quando da determinação do programaindividual e nível de dosagem mais apropriado para um paciente emparticular.
Para se preparar composições farmacêuticas a partir doscompostos desta invenção, veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveispodem ser sólidos ou líquidos. As preparações na fonr-a sólida incluem pós,tabletes, grânulos dispersíveis, cápsulas, lâminas em forma de selo esupositórios.
O veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podemtambém atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, aglomerantes ou agentes dedesintegração de tabletes; pode ser também em material de encapsulação.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está emuma mistura com um componente ativo finamente dividido. Em tabletes, ocomponente ativo é misturado com o veículo que tem as propriedadesligandos necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e notamanho desejados.
Para se preparar composições supositórias, uma cera de baixafusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é nela dispersado por, porexemplo, agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldesconvenientemente dimensionados e deixada para esfriar e solidificar.
Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto,metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixa fusão,manteiga de cacau e outros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são acetato,benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, acetato decálcio, camsylate, carbonato, cloreto, citrato, diidrocloreto, edetato,edissilato, estolato, essilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato,glicolilarsanilato, exilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto,hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato,mandelato, messilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato,napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato,poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succ inato, sulfate, tan&to,tartarato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio,magnésio, potássio, sódio e zinco.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são oshidrocloretos e os citratos.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação docomponente ativo com material de encapsulação como um veículo quefornece uma cápsula na qual o componente ativo (com ou sem outrosveículos) é envolvido por um veículo que está assim em associação com ele.Similarmente, as lâminas em forma de selo estão incluídas.
Os tabletes, pós, lâminas em forma de selo e cápsulas podemser usados como formas de dosagem sólida adequadas para administraçãooral.
Os líquidos das composições incluem soluções, suspensões eemulsões.
As soluções de água estéril ou propileno glicol e água doscompostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparaçõeslíquidas adequadas para administração parenteral. As composições líquidastambém podem ser formuladas em solução em uma solução de polietilenoglicol aquoso.
As soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-secorantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantesadequados, como desejado. As suspensões aquosas para uso oral podem serfeitas dispersando-se o componente ativo, finamente dividido, em água juntocom um material viscoso tal como gomas naturais sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio e outros agentes de suspensãoconhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
Preferivelmente as composições farmacêuticas estão 11& formade dosagem única. Em tal forma, a composição é dividida em doses únicascontendo as quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem única pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendodiscretas quantidades das preparações, por exemplo tabletes embalados,cápsulas e pós em frascos ou em ampolas. A forma de dosagem únicatambém pode ser por si só, uma cápsula, uma lâmina em forma de selo ou umtablete ou podem ser várias destas formas embaladas apropriadas.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
A) MODELO IN VITRO
CULTURA DE CÉLULA
Células humanas 293 S que expressam os receptores humanosclonados μ, δ e κ e resistência à neomicina foram cultivados em suspensão a37°C e 5% de CO2 em frascos agitadores contendo DMEM isentos de cálcio10% FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68 e 600 μ^ιηΐ de geneticina.
PREPARAÇÃO DA MEMBRANA
As células foram pelotizadas e recolocadas em suspensão emtampão de Iise (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, com PMSF adicionadoexatamente antes do uso de 0,1 mM de um estoque em etanol), incubados emgelo por 15 minutos, então homogeneizados com um Politron por 30segundos. A suspensão foi centrifugada a 1000 g (máx) por 10 minutos a4°C. O sobrenadante foi guardado em gelo e os grãos recolocados emsuspensão e centrifugados como antes. Os sobrenadantes de ambas asrotações foram combinados e centrifugados a 46.000 g(máx) por 30 minutos.
Os grãos foram recolocados em suspensão em tampão Tris frio (50 mM deTris/Cl, pH 7,0) e novamente centrifugados. Os grãos finais foramrecolocados em suspensão em um tampão de membrana (50 mM Tris, 0,32 Mde sacarose, pH 7,0). Alíquotas (1 ml) em tubos de polipropileno foramcongelados em gelo seco/etanol e guardadas a -70°C até o uso. Asconcentrações de proteínas foram determinadas por u-n teste de Lowrymodificado com SDS.
TESTES DE AGLUTINAÇÃO
As membranas foram descongeladas a 37°C, esfriadas em gelopassadas 3 vezes através de uma agulha de calibre 25 e diluídas em tampãode aglutinação (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que foi guardado a 4°C após a filtração por um filtro de 0,22m e ao qual foi recentemente adicionado 5 μg/ml de aprotinina, 10 μΜ debestatina, 10 μΜ de diprotina A, isenta de DTT). Alíquotas de 100 μΐ (por μgde proteína, ver Tabela 1) foram adicionadas em tubos gelados depolipropileno de 12 χ 75 mm contendo 100 μΐ do radioligando apropriado(ver Tabela 1) e 100 μΐ dos peptídeos de teste em várias concentrações. Aaglutinação total (TB) e a aglutinação não específica (NS) foramdeterminadas na ausência e na presença de 10 μΜ de naloxona,respectivamente. Os tubos foram turbilhonados e incubados a 25°C por 60 a75 minutos, tempo após o qual, os conteúdos foram rapidamente filtrados avácuo e lavados com cerca de 12 ml por tubo, de tampão de lavagem gelado(50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl2 através de filtros GF/B (Whatman)pré-umedecido por pelo menos 2 horas em polietilenoimina a 0,1%. Aradioatividade (dpm) retida nos filtros foi medida com um contador beta apósembeber os filtros por pelo menos 12 horas em mini frascos contendo 6 a 7ml de fluído de cintilação. Se o teste for avaliado em 96 placas de camadabem profunda classificadas, a filtração será sobre 96 filtros individuaisembebidos em PEI, classificados, que foram lavados com 3 χ 1 ml de tampãode lavagem e secados em uma estufa a 55°C por 2 horas. As placas de filtroforam contadas em um TopCount (Packard) após a adição de 50 μΐ de fluídode cintilação MS-20 conveniente.
DADOS DE ANÁLISEA aglutinação específica (SB) foi calculada como TB-NS e aSB na presença de vários testes de peptídeos foi expressa como porcentagemdo controle SB. Os valores de IC50 e o coeficiente de Hill (nH) para ligandosem deslocamento de ligação especificamente radioligando foram calculados apartir de esquemas de decibéis ou programas de adaptação de curva tais comoLigand, GraphPad Prism, SigmaPlot ou Receptor Fit. Os valores de Ki foramcalculados a partir da equação de Cheng-Prussoff. Valores médios ± S.E.Mde IC50, Kjenfi foram relatados para ligandos testados em pelo menos trêscurvas de deslocamento.
EXPERIMENTOS DE SATURAÇÃO DE RECEPTOR
Os valores de radioligando K5 foram determinadosexecutando-se os testes de aglutinação em membranas celulares com osradioligandos apropriados em concentrações variando de 0,2 a 5 vezes o K5estimado (até 10 vezes se as quantidades radioligando requeridas forempraticáveis). A aglutinação específica de radioligando foi expressa comopmol/mg de proteína de membrana. Os valores de K5 e Bmax de experimentosindividuais foram obtidos a partir de ajustes não lineares de aglutinaçãoespecificamente (B) versus radioligando nM livre (F) a partir do individualde acordo com um modelo de um sítio.
B) MODELO BIOLÓGICO (MODELO IN VIVO)
ADJUVANTE COMPLETO DE FREUND (FCA) E MECANO-ALODINIAINDUZIDA NO MANGUITO DO NERVO CIÁTICO EM RATOS.ANIMAIS
Foram usados ratos machos de Sprague-Dawley (CharlesRiver, St-Constant, Canadá) pesando de 175 a 200 g no momento da cirurgia.Foram alojados em grupos de três em alojamentos termostaticamentemantidos a 20°C com um ciclo luz/escuro de 12:12 horas e com livre acesso acomida e água. Após a chegada os animais foram deixados por pelo menosdois dias antes da cirurgia para aclimatizar. Os experimentos foramaprovados pelo Medicai Ethical Committee apropriado para estudos deanimais.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTALADJUVANTE COMPLETO DE FREUND
Os ratos foram primeiro anestesiados em uma câmara dehalotano, após o que 10 μΐ de FCA foi injetado subcutaneamente na regiãodorsal da pata esquerda, entre o segundo e o terceiro dedo externo. Osanimais foram então deixados para se recuperar da anestesia sob observaçãoem suas gaiolas.
MANGUITO DO NERVO CIÁTICO
Os animais foram preparados de acordo com o métododescrito por Mosconi e Kruger (1996). Os ratos foram anestesiados com umamistura de Cetamina / Xilazina intraperitonialmente (2 ml/kg) e colocadossobre seus lados direito e uma incisão feita sobre e ao longo do eixo doaspecto lateral do fêmur esquerdo. Os músculos do quadrícepes superiorforam separados de lado para revelar o nervo ciático no qual um manguitoplástico (tubulação PE-60, 2 mm de comprimento) foram colocados em volta.O ferimento foi então fechado em duas camadas com vicryl 3-0 e suturas deseda.
DETERMINAÇÃO DA MECANO-ALODINIA USANDO-SE O TESTEDE VON FREY
O teste foi executado entre 08:00 e 16:00 horas usando-se ométodo descrito por Chaplan e outros (1994). Os ratos foram colocados emgaiolas de acrílico no topo de um fundo de malha de arame que permitiu oacesso à pata e foram deixados para se habituar por 10 a 15 minutos. A áreatestada foi o plantar médio da pata traseira esquerda, evitando-se a patamenos sensível. A pata foi tocada com uma série de 8 pêlos de Von Frey comdureza logaritimeticamente aumentada (0,41; 0,69; 1,20; 2,04; 3,63; 5,50;8,51 e 15,14 gramas; Stoelting, , USA). O pêlo de Von Frey foi aplicado apartir da parte mais baixa do piso de malha perpendicular à superfície plantarcom força suficiente para causar uma leve espetada contra a pata e mar-tcr poraproximadamente 6 a 8 segundos. Uma resposta positiva foi observada se apata foi bruscamente retirada. Recuo imediato na remoção do pêlo foitambém considerado uma resposta positiva. Movimento foi considerado umaresposta ambígua e em tais casos o estímulo foi repetido.
REGISTRO DOS TESTES
Os animais foram testados no dia pós operativo 1 para o grupotratado por FCA e no dia pós operativo 7 para o grupo do manguito do nervociático. 50% das retiradas no princípio foram determinadas usando-se ométodo para cima e para baixo de Dixon (1980). O teste foi iniciado com opêlo de 2,04 g, no meio da série. Os estímulos estiveram sempre presentes deum modo consecutivo quer ascendente ou descendente. Na ausência de umaresposta de retirada da pata ao pêlo inicialmente selecionado, um estímulomais forte foi utilizado; no evento da retirada da pata o próximo estímulomais fraco foi escolhido. Um ótimo calculo do limiar por este método requer6 respostas na vizinhança imediata de 50% das entradas e a contagem destas6 respostas começa quando a primeira troca na resposta ocorreu, por exemploo limiar foi primeiro cruzado. Nos casos onde os limiares caíram fora dafaixa de estímulo, os valores de 25,14 (sensibilidade normal) ou 0, 41 (namáxima alodínica) foram respectivamente designados. O padrão resultante derespostas positivas e negativas foi tabelado usando-se a convenção, X = nãoretirada; O = retirada e os 50% de retirada no limiar foi interpolado usando-sea fórmula:
50% g limiar = 10(Xf+K5) /10.000
onde Xf= valor do último pêlo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); κ= valor tabelado (de Chaplan e outros (1994)) para os padrões de respostaspositiva e negativa; e δ = diferença média entre os estímulos (unidadeslogarítmicas). Aqui δ = 0,224.Os limiares de Von Frey foram convertidos em porcentagemdo efeito máximo possível (% MPE), de acordo com Champlan e outros
1994. A seguinte equação foi usada para computar a % de MPE:
Limiar tratado por medicamento (g) - limiar de alodinia%MPE = -——-—-- = 100
Limiar de controle (g) - limiar de alodinia (g)
% MPE = Limiar tratado por medicamento (g) - limiar de alodinia χ 100Limiar de controle (g) - limiar de alodinia (g)
ADMINISTRAÇÃO DA SUBSTÂNCIA TESTE
Ao ratos foram injetados (subcutaneamente,intraperitonealmente ou oralmente) com uma substância de teste antes doteste de Von Frey, o tempo entre a administração do composto de teste e oteste de Von Frey variou dependendo de natureza do composto de teste.
DEFINIÇÕES:
As seguintes abreviações têm os significados indicados:Ac = acetilaAr = arilat-BOC = butoxicarbonila terciáriat-Bu = butila terciáriaEt = etilaiPr = isopropilaMe = metilaPh = fenilaPr = propilar.t. = temperatura ambienteTFA= ácido trifluoroacéticoTHF= tetraidrofuranoTMEDA = N5N5N',N'- tetrametiletilenodiamina

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 97</formula>R1 é selecionado dentre hidrogênio, uma alquila C1-C4ramificada ou reta, alquenila C3-C5, cicloalquila C6, (cicloalquila-alquila) C4em que a alquila é alquila C1 e a cicloalquila é cicloalquila C3;(alquila Ci)-(arila C6) em que a arila pode opcionalmente eindependentemente ser substituída por 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados dentre qualquer um de hidrogênio,halogênio e -(CH2)pOR5, em que R5 é CH3 e ρ é 0; e<formula>formula see original document page 97</formula>em que R18 e R19 são, cada um, hidrogênio;R2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio;A é selecionado dentre<formula>formula see original document page 97</formula>em que R8 e R9, são, cada um e independentemente, alquilaC1-C2; R12 é hidrogênio, alquila CrCi ou -(CH2)pOR5, onde R5 é uma alquilaC1-C3 ramificada ou reta e ρ é 0; e R13 é alquila CrC2, -(CH2)pOR5, ou-(CH2)pNR5 R4, em que R4 e R5 são uma alquila CrC3 ramificada ou reta e ρ é 0;Q é uma morfolinila, piperadinila, ou pirrolidinila;B é uma porção aromática ou heteroaromática, substituída ounão substituída tendo de 5 a 10 átomos selecionados dentre qualquer um deC, S, N e O, opcionalmente e independentemente substituídos por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio, -CH3,-(CH2)tCF3, halogênio, -(CH2)tNR5R4 e -(CH2)tCOR5, -OR5, em que R4 e R5são, cada um e independentemente, hidrogênio ou -CH3 e t é 0;bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da fórmula (I), e seus isômeros.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 98</formula>em que R é hidrogênio ou alquila C1-C2 e Rlj é CH3 ou-(CH2)pOR5, em que R é uma alquila Ci-C3 reta ou ramificada e ρ é 0;R1 é hidrogênio ou uma (alquila Ci)-(arila C6);B é fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados dentre hidrogênio ou halogênio; eR2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 98</formula>em que R e R são ambos etila;R1 é hidrogênio, metila, butila, -CH2CH=CH2,-CH2CH=C(CH3)CH3, -CH2-ciclopropila, cicloalquila C6 -CH2-arilaC6 ou^^^ em que dita arila é opcionalmente substituída com um -OCH3 oudois Cl;B é selecionado dentre fenila, naftila, benzofuranila, tiofen-2-ila e tiofen-3-ila, cada uma opcionalmente e independentemente substituídapor 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre hidrogênio,CH3, CF3, halogênio, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5 e -OR5, em que q é O e R4e R5 são, cada um opcionalmente ou independentemente, selecionados dentrehidrogênio e CH3; eR2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio.
4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:<formula>formula see original document page 99</formula>B é arila Ce substituída com 1 ou 2 halogênios;R1, R2 e R3 são H; eQ é morfolin-4-ila, piperidinila, or pirrolidinila.
5. Composto da fórmula (!) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um dentre:<formula>formula see original document page 100</formula><formula>formula see original document page 101</formula><formula>formula see original document page 102</formula><formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula><formula>formula see original document page 105</formula><formula>formula see original document page 106</formula>N em que R é morfolina, piperidina ou pirrolidina;<formula>formula see original document page 106</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que está na forma de seus sais dehidrocloreto, sulfato, tartarato ou citrato.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia, em que aterapia é o controle de dor.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia, em que aterapia é direcionada a doenças gastrointestinais.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia, em que aterapia é direcionada a ferimentos da coluna vertebral.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia, em que aterapia é direcionada a distúrbios do sistema nervoso simpático.
11. Uso de um composto de fórmula (I) como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento da dor.
12. Uso de um composto de fórmula (I) como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de distúrbios gastrointestinais.
13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de ferimentos da coluna vertebral.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1,como ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmacológica efarmaceuticamente aceitável.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quea) uma cetona da fórmula (1) <formula>formula see original document page 108</formula> em que R1 é uma alquila CrC4 ramificada ou reta, alquenila C3-C5, (alquilaCi)-(arila C6) em que a arila pode opcionalmente e independentemente sersubstituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentrequalquer um de hidrogênio, halogênio e -(CH2)pOR5, em que R5 é CH3 e ρ é0; R2 e R3 são, cada um e independentemente, hidrogênio; e X éN(OCH3)CH3; é reagida com um reagente organometálico da fórmula (j) ou (k) <formula>formula see original document page 108</formula>em que A é<formula>formula see original document page 109</formula>em que R8 e R9 representam alquila CrC2; e B é uma porção aromática ouheteroaromática, tendo de 5 a 10 átomos de carbono no ciclo, tendo qualquerheteroátomo dentre N e O, e sendo opcionalmente e independentementesubstituída por substituintes selecionados dentre hidrogênio, CH3, halogênioe OR5, em que R5 é representado por metil; e M é lítio; e em que a reação éopcionalmente realizada na presença do solvente tetrahidrofurano, dando umcomposto da fórmula (h)<formula>formula see original document page 109</formula>em que A, B, R , R e R são como definidos acima; eb) o composto da fórmula (h) é desidratado, dando umcomposto da fórmula (I), conforme definido da reivindicação 1.
16. Composto intermediário para preparação do composto defórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serda fórmula:<formula>formula see original document page 109</formula>em que A é selecionado dentre<formula>formula see original document page 110</formula>onde R8 e R9 representam alquila CrC2, R12 é hidrogênio, alquila CrC2, e R13é -(CH2)pNR5 R45 em que R4 e R5 são uma alquila CrC3 ramificada ou reta,e ρ é 0; B é uma porção aromática ou heteroaromática, tendo de 5 a 10átomos de carbono no ciclo, tendo qualquer heteroátomo dentre N e O, esendo opcionalmente e independentemente substituída por substituintesselecionados dentre hidrogênio, CH3, halogênio e OR5, em que R5 érepresentado por metil; e R2 e R3 são, cada um e independentemente,hidrogênio.
17. Composto de fórmula (h) da etapa a) conforme definido nareivindicação 15, caracterizado pelo fato de que A é<formula>formula see original document page 110</formula>e R8 e R9 são etila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que o composto é qualquer um dentre:<formula>formula see original document page 110</formula><formula>formula see original document page 111</formula><formula>formula see original document page 112</formula>
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