JP5047964B2

JP5047964B2 - オピオイド受容体モジュレーターとしてのオクタヒドロイソキノリン化合物

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Publication number: JP5047964B2
Application number: JP2008524101A
Authority: JP
Inventors: フランク・アイヴィー・キャロル; ハーナン・エー・ナヴァロ; エス・ウェイン・マスカレラ; ジェイムズ・ビー・トーマス
Original assignee: リサーチ・トライアングル・インスティチュート
Priority date: 2005-07-26
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2026-07-26
Also published as: WO2007014263A3; AU2006272622A1; EP1906962A4; JP2009502940A; US7476679B2; WO2007014263A2; EP1906962A2; CA2616373C; US20070027182A1; CA2616373A1; AU2006272622B2

Description

本発明は、オピオイド受容体に結合する化合物に関する。本発明の好ましい実施態様では、前記化合物はオピオイド受容体アンタゴニストである。本発明は、オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法も提供する。

オピオイド受容体システムは広範に研究されており、数千の化合物が合成されて、放射リガンド結合アッセイ、組織アッセイ、及び動物モデルにおいて評価されている（１）。オピオイドアゴニストの多数の構造型が発見されており、幾つか、例えば、メタドン、メペリジン、フェンタニル、及びペンタゾシンなどが、痛みの治療のための重要な薬剤となっている（１）。対照的に、強力且つ純粋なオピオイドアンタゴニスト活性を示す構造型は数少ない（１）。他の薬物の乱用の治療のためのオピオイドアンタゴニストの実証されている効果、並びに肥満、うつ病、及び他の中枢神経疾患の治療における潜在的な使用が、オピオイド受容体の新規アンタゴニストの開発に対する新しい関心をもたらす（１，２）。

増大する証拠が、内在性のκオピオイドシステムが、ストレス、うつ病、及び他の中枢神経系に関与することを示している。ストレス及びうつ病の双方は、薬物乱用（コカイン、ヘロイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール）の再発に関わるため、κアンタゴニストは、薬物乱用の再発の治療に有用であろう。加えて、内在性のκオピオイドシステムがμアゴニストの作用に対抗するという事実が、κ受容体システムについて選択的なアゴニストが、過度に活性が高いκ受容体システムによって生じる禁断症状を抑えるか又は除去し、かくして自制を促進し、再発を防止する。そのため、薬物動態プロフィールの改善を有する新規κアンタゴニストの開発は大きな価値を有するであろう。

そのアンタゴニスト活性がＮ置換基に依存するオキシモルホン関連化合物、例えば、ナロキソン（１ａ）及びナルトレキソン（１ｂ）（図１）は、過去数十年間に亘って非常に大きな注目を受けている。ナロキソン（１ａ）は、ヘロインの過剰摂取を治療し、モルヒネによって生じる呼吸抑制障害に対する認可された薬剤として使用されている。Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ（１ｂ）は、へレイン及びアルコール中毒の治療に使用されている。Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅらによる草分け的な研究によって、典型的なκ及びδオピオイド受容体アンタゴニスト、ナルトリンドール（２、ＮＴＩ）、ノルビナルトルフィミン（３，ｎｏｒ−ＢＮＩ）、及びＧＮＴＩ（４）の開発が為されている（５−６）。より最近では、本発明者によって、純粋なアンタゴニストのＮ置換トランス−３，４−ジメチル−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジンの部類から誘導される選択的κオピオイド受容体アンタゴニストＪＤＴｉｃ（５）を発見した。
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Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらは、トランス−４ａ−アリールデカヒドロイソキノリンアナログがμ及びκオピオイド受容体に高い親和性を有し、動物アッセイにおいて強力な鎮痛剤であったことを報告した。トランス−４ａ−アリールデカヒドロイソキノリン中のＮ置換を変化することによる効果は、他のモルヒネの部分的構造を用いた過去の知見に匹敵した。フェネチル基を用いたＮメチルの置換は、鎮痛効果を有意に増大した。Ｎ−シクロプロピルメチルアナログは、混合アゴニスト−アンタゴニスト性質を有することがげっ歯類において認められたが、Ｎ−（シクロプロピルメチル）モルフィナン及びベンゾモルファン誘導体について報告されていたものよりも非常に弱いものであった。本願では、Ｎ置換４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリンを合成する方法を提供し、これらの化合物が強力且つ純粋なオピオイドアンタゴニストであるという試験データを提供する。

本発明の主題は、オピオイド受容体の活性を調節する化合物を提供することである。

本発明の主題は、オピオイド受容体アンタゴニストを提供することである。

本発明の他の主題は、オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法を提供することである。

本発明の前記主題及び他の主題は、下式の化合物又はその製薬学的に許容される塩によって達成されて良い。

式中、Ｍは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＯＣ_１−８アルキル、ＯＣ_３−８アルケニル、ＯＣ_３−８アルキニル、又はＯＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルアリール、又は下式のものである。

（Ｓ）_１は、水素、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、又はＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５である；
（Ｓ）_２は、水素、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_３、ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である；
Ｒ_２は、＝Ｏ、水素、ＮＲ_７Ｒ_８、又は下式のものである。

Ｘは、ＮＲ、Ｏ、又はＳである；
Ｙは、ＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、又はＣＮである；
Ｒは、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、又はＣＯ_２Ｒ_９である；
Ｗは、水素、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９、ＮＲ_３ＣＯＲ_９、ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９、ＣＯＮＨ_２、又はＮＨＣＨＯである；
Ｚは、ＮＲ_３、Ｏ、又はＳである；
ｎは、１、２、又は３である；
ｍは、１、２、３、又は４である；
ｊは、２、３、又は４である；
ｋは１又は２である；
Ｒ_３の各々は、独立に、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＨ_２Ｙ、又はＣＯ_２Ｒである；
Ｒ_４の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_７及びＲ_８の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_９は，Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである。

本発明の前記主題は、上述の化合物及び製薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物によって達成されても良い。

本発明の前記主題は、オピオイド受容体によって媒介される疾患の治療を必要とする対象に上記の化合物の有効量を投与する工程を含む、オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法によって達成されても良い。

本発明は、オピオイド受容体の活性に作用する化合物を提供する。これらの化合物は、下記の一般式又はその製薬学的に許容される塩によって表わされる。

式中、Ｍは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＯＣ_１−８アルキル、ＯＣ_３−８アルケニル、ＯＣ_３−８アルキニル、又はＯＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、又は下式のものである。

Ｘは、ＮＲ、Ｏ、又はＳである；
Ｙは、ＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、又はＣＮである；
Ｒは、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、又はＣＯ_２Ｒ_９である；
Ｗは、水素、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_９、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９、ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９、ＣＯＮＨ_２、又はＮＨＣＨＯである；
Ｚは、ＮＲ_３、Ｏ、又はＳである；
ｎは、１、２、又は３である；
ｍは、１、２、３、又は４である；
ｊは、２、３、又は４である；
ｋは１又は２である；
Ｒ_３の各々は、独立に、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、ＣＨ_２Ｙ、又はＣＯ_２Ｒである；
Ｒ_４の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_７及びＲ_８の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_９は，Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである。

本明細書全体に亘って使用する用語「アルキル基」は、その全ての構造異性体、例えば、直鎖、分枝、又は環式のアルキル基及び部分、並びにそれらの混合された構造（例えば、シクロプロピル−ＣＨ_２−）を含む。他に示さない限り、本明細書で記載する全てのアルキル基は、１から８の炭素原子を有し、その間の全ての具体的な値及び部分的な範囲、例えば、２、３、４、５、６、又は７炭素原子を含む。

本明細書で使用する用語「アルキルアリール基」は、アルキル基に結合したアリール部分を示す。アリール部分は、６から２０の炭素原子を有して良い。アリール部分は、炭素原子及び水素原子のみを含有して良い。代替的に、前記アリール部分は、ヘテロ原子、例えば、１、２、又は３つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、及び硫黄）を含有して良い。特に好ましいアリール部分は、フェニルである。アルキルアリール基のアルキル基は、上述のものであって良い。前記アルキル基若しくは部分及び／又はアリール部分は置換されて良い。適切な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、アルキル基（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８）、アルケニル基（例えば、Ｃ_２−Ｃ_８）、アルコキシ基（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ基）、ヒドロキシ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ、又は−Ｎ（Ｒ_ａ）_２を含む。Ｒ_ａ基は、独立に、アルキル基（例えば、上述のもの）、アリール基（例えば、フェニル）、又はアルキルアリール基（例えば、ベンジル）である。代替的に、Ｒ_ａ基は共に、環式アルキル基を形成して良い。そのような環式アルキル基は、好ましくは２から８つ、特に好ましくは４又は５つの炭素原子を含有して良い。

アルケニル基又はアルキニル基は、各々、１つ以上の二重結合又は三重結合を有して良い。容易に理解されるであろうが、アルケニル又はアルキニル基がヘテロ原子に結合する際は、ヘテロ原子に直接結合した炭素原子とは二重結合又は三重結合を形成しない。

アリール基は、炭化水素アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基であって、１つ以上のＣ_１−４アルキル基の置換基を有して良い。アリール−Ｃ_１−８アルキル基のアリール部分は、好ましくはフェニル基である。フェニル基は、１つ以上の上述の置換基で置換されるか又はされなくて良い。アリール−Ｃ_１−８アルキル基のＣ_１−８アルキル部分は、１つ以上の上述の置換基又はケト（すなわち、炭素原子上の２水素が＝Ｏによって置換される）で置換されるか又はされなくて良い。置換基は、存在する場合には、好ましくはアリール部分に対してα及び／又はβ若しくはγ炭素原子に存在する。

図２は、本発明の範囲内の化合物の代表例の構造を示す。１つの実施態様では、
Ｍは、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はＯＣ_１−８アルキルである；
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_２は、＝Ｏ、水素、又はＮＲ_７Ｒ_８である；
Ｗは、水素又はＯＨである；並びに
Ｒ_３はＣ_１−３アルキルである。

他の実施態様では、前記化合物は下式によって表わされる。

式中、Ｒは、ＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_２、又はＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３である。

１つの実施態様では、環上の置換基はシス位である。

他の実施態様では、Ｗは、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−８アルキル、又はＷはＮ（Ｒ_４）_２であり、式中の各Ｒ_４は、独立に、Ｃ_１−８アルキル基である。

本発明の化合物はアヘン剤であって、好ましくはκ受容体に選択的なアゴニストである。κ／μ選択性は、少なくとも２：１であって良いが、好ましくはより高く、例えば、少なくとも５：１、１０：１、２５：１、５０：１、１００：１、又は２００：１である。κ／δ選択性は、少なくとも２：１であって良いが、好ましくはより高く、例えば、少なくとも５：１、１０：１、２５：１、５０：１、１００：１、２００：１、２５０：１、又は５００：１である。

本発明の化合物は、例えば、図３−５に示される反応順序に従って合成されて良い。

本発明に係る化合物の製薬学的な塩が重要な態様である。化合物の製薬学的な塩は、化合物に存在する任意の酸性基又は塩基性基と塩を形成することによって得られて良い。化合物の製薬学的に許容される塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びリチウムの塩である。メシル酸塩及び／又はクエン酸塩が特に好ましい。

上記のように、前記化合物は光学中心を有して良く、そのため異なる光学異性体及び他の立体異性体構造を生じて良い。本発明は、上述の化合物の全ての光学異性体、ジアステレオマー、及び立体異性体、並びにラセミ体及び他の混合物を含む。

本発明は、天然に通常認められる原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されていることを除いて、上記のものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれて良い同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^７６Ｂｒ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉを含む。上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び化合物の製薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものが、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化したもの、すなわち^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃのような同位体は、調製及び検出が容易であるため特に好ましい。^１１Ｃ、^１８Ｆ、及び^７６Ｂｒ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、脳撮像についてはすべて有用である。さらに、重水素のような、より重い同位体、すなわち^２Ｈは、より良好な代謝安定性による一定の治療上の利点、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の増大又は必要な用量の低減をもたらし得るため、ある場合においては好ましい可能性がある。同位体標識化合物は、容易に入手可能な同位体標識試薬によって非同位体標識試薬を置換することにより、上述の手法を実施することによって一般的に調製されて良い。

したがって、本発明は、１つ以上の原子が、天然に通常認められる原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する化合物、あるいはその様な化合物の製薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、ヒトを含む哺乳動物の対象に同位体標識化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、前記対象中のオピオイド受容体の撮像において有効な、前記対象のオピオイド受容体の画像を得るための方法も提供する。

本発明の化合物は、単回用量又は複数回用量において、製薬学的に許容される担体と組み合わせるか又は単独で投与されて良い。適切な製薬学的な担体は、不活性な固体希釈剤又はフィラー、滅菌水溶液、及び各種の有機溶媒を含む。化合物又は製薬学的に許容される塩と組み合わせて形成される医薬組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、及び注射可能な溶液などのような各種の剤形において容易に投与され得る。これらの医薬組成物は、所望される場合には、香味剤、バインダー、及び賦形剤のような追加の成分を含有して良い。かくして、経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、及び所定の複合シリケートのような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤と共に、使用されて良い。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤滑剤が、多くの場合において錠剤化のために有用である。同様なタイプの固体組成物が軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセルとして利用されても良い。このために好ましい物質は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物又はエリキシル剤が経口投与のために好ましく、その本質的な活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、各種の甘味剤若しくは香味剤、有色物質若しくは染料、並びに所望される場合には乳化剤若しくは懸濁剤と組み合わせて良い。

非経口投与については、ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中に本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する溶液が使用されて良い。その様な水溶液は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤を初めに十分な生理食塩水又はグルコースで等張化する。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に適切である。使用する滅菌水媒体は、当業者に既知の標準的な技術によって容易に利用可能である。

化合物又はその製薬学的に許容される塩は、経口、経皮（例えば、パッチを使用して）、非経口（例えば、静脈内）、直腸、局所、又は吸入によって投与されて良い。一般的には、化合物を使用する本明細書に記載の疾患又は状態の治療のための毎日の投与は、治療する動物の体重の約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇであろう。例えば、化合物又はその製薬学的に許容される塩は、一回又は複数回において、約０．５ｍｇから約１０ｇ／日、好ましくは約１ｍｇから約１ｇ／日の範囲の用量で平均体重（７０ｋｇ）の成人の治療のために投与されて良い。上述の用量の変形例が、体重、年齢、治療する動物の状態、重度、及び選択される特定の投与経路を考慮に入れて、通常の技術を持った医師によって為されて良い。

本発明の化合物はオピオイド受容体に結合するために使用される。その様な結合は、前記受容体と有効量の本発明の化合物とを接触させることによって達成されて良い。言うまでも無く、その様な接触は、好ましくは生理的に適切なイオン強度及びｐＨなどで水性媒体において好適に実施される。

本発明は、過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；そう痒性皮膚症、例えばアレルギー性皮膚症又は接触皮膚症；乾癬；湿疹；虫刺され；摂食障害、例えば食欲不振、多食症、又は肥満；うつ病、不安、精神分裂病；麻薬中毒、例えば、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒、及びオピオイド中毒；例えばモルヒネ、オピウム、又はヘロイン；オピオイド過量摂取；性機能障害、例えば、勃起機能不全又は性交不能；脳卒中；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病；加齢に関連する認識衰退；並びに注意欠陥及び多動性障害から選択される状態、疾患、又は病気の状態を有する治療を必要とする対照を治療する方法であって、前記対象の状態、疾患、又は病気の状態の治療に有効な上述の化合物又はその製薬学的に許容される塩の量を対象に投与する工程を含む方法も提供する。

治療しようとする対象は、ヒト又はヒトではない動物、好ましくは哺乳動物であって良い。適切なヒトではない動物の例は、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ、及びウマを含む。

本発明に係る化合物のオピオイド受容体に対する結合を測定するために使用されて良いアッセイは、当該技術分野において良く知られている。これらのアッセイは、ｉｎｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏアッセイにおいて化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を測定することによって、オピオイド受容体を調節（すなわち、阻害、部分的に阻害、活性化、又は部分的に活性化）する化合物の機能を評価するために使用されて良い。これらのアッセイは、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０１，６６１−６７１（２００３）及びＺａｋｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９８，１０１５−１０２０（２００２）に記載のＧＴＰγＳ結合アッセイ、並びに他の結合アッセイ、例えばＴａｋａｙａｍａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，１９４９−１９５６（２００２）に記載のような単離したモルモット回腸及び受容体結合アッセイ、及びＷｅｎｔｌａｎｄ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，８３８−８４９（２００３）に記載のモルモット脳結合アッセイを含む。関心のある化合物の機能活性を測定するためのマウス脳組織の使用は、Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔａｌ．，同上に開示されているようなオピオイド受容体における本発明の化合物の調節を特徴付けるために使用し得る他の結合アッセイである。他の結合アッセイは、とりわけＨｏｓｏｈａｔａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，６８３−６８８（２００３）に記載のマウスにおけるテイルフリックアッセイ又はマウスにおける放射熱ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ痛覚過敏試験を含む。これらのアッセイ又はこれらのアッセイの変形例は、当業者によく知られている。上述の参照文献の各々は、参照によって本明細書に組み込む。

化学
Ｎ置換シス−８ａ−メチル−４ａ−（３−ヒドロキシルフェニル）オクタヒドロイソキノリン（６ａ−ｃ）を、図３−４に略述したようにテトラヒドロピリジン（７）^１２から合成した。−７８℃でテトラヒドロフランにおいてｓｅｃ−ブチルリチウムで７の脱プロトン化によってメタル化エナミンを提供し、１−ブロモー４−クロロブタンのエーテル溶液に添加して環内エナミン８が得られた。この物質を単離せずに、還流しながらアセトニトリル中においてヨウ化ナトリウムで処理して、エタノール中においてホウ化水素ナトリウムで還元して、オクタヒドロイソキノリンメチルエーテル９が得られた。還流４８％臭化水素中で９のＯ−脱メチル化することによって、所望の６ａが得られた。６ａの塩酸塩の単結晶Ｘ線分析によって、４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）基及び８ａ−メチル基が互いにシスであり、４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）基がエカトリアル位にあることが示された。

Ｎ−フェネチル及びＮ−フェンプロピル４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（６ｂ及び６ｃ）を、図４に記載の方法によって９から調製した。１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）を使用する９の処理に続いて、メタノール中において結果として得られる生成物を還流し、Ｎ−脱メチル化生成物１０が得られた。還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用して、フェニルアセトアルデヒド又はヒドロシンナムアルデヒドで１０の還元アミノ化することによって、Ｎ−フェネチル及びＮ−フェンプロピルメチルエーテル中間体１１及び１２の各々を得た。酢酸中における還流４８％臭化水素酸による１１及び１２の処理によって、所望の生成物６ｂ及び６ｃを得た。

アシルアミノＮ−フェネチル−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリンアナログ６ｄ−ｇを、図５に略述したように合成した。−１０から０℃でテトラヒドロフラン中においてｓｅｃ−ブチルリチウムを用いた７の脱プロトン化により、メタル化イミンを得て、テトラヒドロ−（２−オキシルアニルエトキシ）−２Ｈ−ピラン（１３）のエタノール溶液に添加して、中間体１４を得た。１４及びトリフェニルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液に臭素を添加して、ブロモ化合物１５を得た。無水酢酸及び無水トリフルオロ酢酸の混合物を用いた１５の処理によって、ブロモアセトキシ中間体１６を得た。炭酸カリウムを含有する１６のアセトニトリル溶液を３時間還流して、アセテートの環化及び加水分解の双方に作用した。ホウ化水素ナトリウムを用いた還元によって、６−ヒドロキシオクタヒドロイソキノリン１７を得た。塩化メチレン中のジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルを用いた１７のＳｗｅｒｎ（Ｍｏｆｆａｔｔ−Ｓｗｅｒｎ）酸化によってケト化合物１８が得られた。エタノール中のヒドロキシアミン塩酸を用いた１８の縮合によって１９が得られ、還流トルエン中におけるナトリウム及び２−プロパノールを用いた還元により２０が得られた。無水フタル酸と共に２０のトルエン溶液を還流して、フタルイミド２１を得た。２１から２２へのＮ−脱メチル化は、１，２−ジクロロエタン中で１−クロロエチルクロロホルメートを使用し、続いて還流メタノール中で結果として得られたカルバメートを加水分解することによって達成した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを使用して、ヒドロシンナムアルデヒドと共に２２の還元アルキル化をすることによって、Ｎ−フェニルプロピルアナログ２３が得られた。２３の単結晶Ｘ線分析によって、６ａ塩酸と同様に、４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）基と８ａメチルは互いにシスであり、４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）基はエカトリアル位であルことが示された。加えて、６−フタルイミド基はエカトリアル位であり、エカトリアル及びアキシアル位の４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）及び８ａ−メチル基の各々に対してトランスである。エタノール中においてヒドロラジンと共に２３を還流することによって、Ｎ−フェニルプロピル−６−アミノ化合物２４を得た。テトラヒドロフラン／トリエチルアミン中において、ベンゾトリアゾールー１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスフェート（ＢＯＰ、Ｃａｓｔｒｏ’ｓｒｅａｇｅｎｔ）を使用して、適当に置換したカルボン酸と共に２４のカップリングすることによって、所望のメトキシ−保護６−アシルアミノ化合物２５ａ−ｄが得られた。‐７８℃で塩化メチレン中における三臭化ホウ素を用いた２５ａ−ｄのＯ−脱メチル化によって、最終生成物である６ｄ−ｇが得られた。

Ｎ−メチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（９）
乾燥した三口丸底フラスコに、２．２７ｇ^２４（０．０１ｍｏｌ）の７及び５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを入れた。これを−７８℃に冷却して、これに１１．２ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）のｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中、１．３Ｍ）をシリンジで２０分に亘って添加した。フラスコを−２０℃まで加温して、３０分間放置した。フラスコを−７８℃まで冷却して、５０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル及び５．９０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の１−ブロモ−４−クロロブタンの混合物にカニューレを−５０℃で２０分に亘って挿入した。この混合物を１時間放置し、次いで氷冷１ＮＨＣｌを用いてクエンチした。氷冷エーテル及び氷冷１ＮＨＣｌと共に、フラスコの内容物を分液漏斗に移した。水性相を除去して氷浴に入れ、有機相を氷冷１ＮＨＣｌを用いて二回抽出した。混合した水性相を新しい分液漏斗に移し、氷冷エチルエーテルで二回抽出した。水性相を５０％ＮａＯＨを使用してｐＨ１０まで塩基性にした。その水性相を氷冷エチルエーテルで三回抽出した。エーテル抽出物を（Ｋ_２ＣＯ_３）で乾燥させ、濾過し、０℃で溶媒を除去した。結果として得られた残留物を４０ｍＬの乾燥ＣＨ_３ＣＮに溶解し、これを３．９１ｇ（０．０２７ｍｏｌ）のＮａＩ及び２．８９ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３に添加した。フラスコを還流冷却器に取り付け、２０時間攪拌しながら還流した。その反応混合物を室温まで冷却して濾過した。回転エバポレーターで溶媒を除去して、残留物を１００ｍＬのエタノールに溶解した。この混合物に、３．３５ｇ（０．０８９ｍｏｌ）のＮａＢＨ_４を一度に添加し、その混合物を一晩攪拌した。翌日に、水素の更なる発生が観察されなくなるまで、１ＮＨＣｌを混合物に添加した。その混合物を１０分間攪拌し、次いで５０％ＮａＯＨ及び水を混合物が透明且つ塩基性になるまで添加した。揮発性物質を回転エバポレーターで除去して、残留物を塩化メチレンで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。回転エバポレーターで溶媒を除去して、粗生成物を得て、１５％エチルアセテート／へキサンを溶出液とするアルミナクロマトグラフィーによって精製し、２．１ｇ（７６％）の所望の生成物９をほぼ無色の粘性油として得た：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.09 [s, 3H], 1.54 [br, 8H], 1.88 [m, 3H], 2.11 [s, 3H], 2.50 [m, 3H], 3.81 [s, 3H], 6.74 [br, IH], 7.08 [s, IH], 7.20 [m, 2H]; 13CNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 158.1, 127.8, 121.6, 115.9, 109.7, 64.6, 54.7, 46.2, 41.6, 36.5, 35.3, 21.5, 21.2。

この物質は、次の工程において６ａを調製するために使用した。

Ｎ−メチル−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａメチルオクタヒドロイソキノリン（６ａ）塩酸
２５ｍＬの一口フラスコに、１８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の９及び５ｍＬの氷酢酸及び５ｍＬの４８％ＨＢｒを添加した。この混合物を１８時間に亘って還流しながら加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨを１０に調節して、冷却した。この混合物を３×塩化メチレンで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で抽出して、減圧条件下で濃縮し、０．１７ｇ（９９％）の粗生成物を白色固体として得た。１５％酢酸エチル／へキサンを使用するアルミナクロマトグラフィーによって精製して、０．１４０ｇ（８３％）の所望の生成物を白色結晶固体として得た。

この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解して、これに乾燥エチルエーテル中の３当量の１ＮＨＣｌを添加して、塩酸塩を得た；mp 291-293 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 [s, 3H], 1.02 [d, 2H], 1.61-1.29 [m, 6H], 2.28 [s, IH]5 2.57-2.49 [m, 4H], 3.38 [s, 3H], 3.90 [t, IH], 6.51 [m, IH], 7.09-6.73 [m, 3H], 9.18 [s, IH], 9.71 [br s, IH]; ¹³CNMR (300 MHz, DMSOd₆) δ 156.9, 147.5, 128.7, 119.4, 116.3, 113.0, 59.8, 49.9, 43.3, 36.8, 36.6, 34.4, 32.5, 31.3, 24.7, 21.3, 20.5. Anal. (C₁₇H₂₆ClNO・0.75H₂O) C, H, N。

４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（１０）
無水１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４３０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の９の溶液に、２５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の１−クロエチルクロロホルメートを滴下して加えた。結果として得られた溶液を２０時間に亘って還流条件下で加熱し、次いで室温まで冷却した。その混合物を飽和ナトリウムビカーボネート溶液及び水で洗浄し、有機相を蒸発させ、結果として得られた油をメタノールに急速に溶解し、一晩還流した。室温まで冷却した後、メタノールを減圧条件下で除去して、その残留物を飽和ナトリウムビカーボネート溶液で処理した。その混合物を３：１の塩化メチレン／ＴＨＦで抽出して、混合した有機抽出物を水で一度洗浄した。溶媒を除去することによって、０．３６ｇ（８９％）の粗１０を黄色油として得た：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.04 [s, 3H], 2.45-1.43 [m, 13H], 3.06 [m, 2H], 3.80 [s, 3H], 6.76 [m, IH], 6.98 [m, 3H]; ¹³CNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 159.0, 128.3, 122.2, 116.9, 110.0, 55.6, 55.5, 43.8, 43.5, 36.4, 35.3, 30.7, 24.4, 22.4, 21.9。

この物質は、さらに精製することなく、６ｂ及び６ｃを調製するために使用した。

Ｎ−フェネチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（１１）
フェンアセトアルデヒド８７ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）及び１９０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の１０を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中において混合し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム２３０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は反応全体を通じて混濁した状態のままであった。その混合物を、２時間に亘ってＮ_２雰囲気下で室温において攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することによって、その反応混合物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、溶媒を蒸発させて０．２５ｇ（９５％）の淡黄色油を得た。１０％エチルアセテート／へキサンを使用するアルミナクロマトグラフィーによる精製によって、０．２３ｇ（８９％）の所望の生成物１１を無色の透明粘性油として得た：¹³C NMR (300 MHz₅ CDCl₃) δ 158.9, 129.1, 128.6, 128.1, 126.2, 122.5, 117.1, 109.9, 63.2, 61.1, 55.5, 43.1, 37.4, 36.3, 34.0, 30.7, 22.4, 22.1。

その物質は、さらに精製すること無く次の工程において使用した。

Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチル−２−オクタヒドロイソキノリン（１２）
ヒドロシンナムアルデヒド１１０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）及び１９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１０を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中において混合し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム２４０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物は、反応全体を通じて混濁した状態のままであった。その混合物を、２．５時間に亘ってＮ_２雰囲気下において室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して、その反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させて０．２８ｇ（９９％）の１２を淡黄色油として得た。５％酢酸エチル／へキサンを使用するアルミナクロマトグラフィーによる精製によって、無色の透明な粘性油として０．２２ｇ（７９％）の所望の生成物１２を得て、これを６ｃを合成するために更に精製すること無く使用した。

Ｎ−フェネチル−４ａ−（３’−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（６ｂ）塩酸
２５ｍＬの一口フラスコに、２３０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の１１並びに５ｍＬの氷酢酸及び５ｍＬの４８％ＨＢｒを添加した。この混合物を１８時間に亘って還流条件下で加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却しながら５０％ＮａＯＨを使用してｐＨを１０に調節した。この混合物を３×塩化メチレンで抽出した。結果として得られる有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮して、０．２２ｇ（９８％）の粗生成物を白色固体として得た。２０％酢酸エチル／へキサンを使用するアルミナクロマトグラフィーによる精製によって、０．１８ｇ（８１％）の所望の生成物６ｂを白色結晶固体として得た。

その遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、乾燥エチルエーテル中の３当量の１ＮＨＣｌを添加して、塩酸塩を白色結晶固体として得た：mp 226- 228 °C; ¹³CNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 156.9, 147.5, 147.6, 129.0, 128.9, 128.7, 127.1, 119.4, 116.3, 113.0, 57.3, 48.7, 41.2, 36.6, 34.5, 32.4, 29.7, 24.8, 21.3, 20.6. Anal. (C₂₄H₃₂ClNO-OJH₂O) C, H, N。

Ｎ−（３−フェンプロピル）−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（６ｃ）塩酸
２５ｍＬの一口フラスコに、２２０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の１２並びに５ｍＬの氷酢酸及び５ｍＬの４８％ＨＢｒを添加した。この混合物を１８時間に亘って還流条件下で加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却しながら５０％ＮａＯＨでｐＨを１０に調節した。この混合物を３×塩化メチレンで抽出した。結果として得られる有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮して、０．２１ｇ（９８％）の粗生成物を白色固体として得た。１５％酢酸エチル／へキサンを使用するアルミナクロマトグラフィーによる精製によって、０．１６ｇ（７６％）の所望の生成物６ｃを白色結晶固体として得た。

その遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、乾燥エチルエーテル中の３当量の１ＮＨＣｌを添加して、塩酸塩を白色結晶固体として得た：mp 262-264 °C; ¹HNMR (CDCl₃) δ 1.13 [s, 3H], 1.28 [d, J = 6 Hz, IH], 1.56 [m, 4H], 2.39-1.82 [m, 4H]₃ 2.5 [m, 4H], 2.92 [m, 4H], 3.35 [m, 3H]_, 6.62 [d, IH], 7.21-6.95 [m, 3H], 7.34- 7.22 [m, 5H], 9.32 [s, IH], 9.66 [br s, IH]. Anal. (C₂₅H₃₄ClNO・5H₂O) C, H₅ N。

テトラヒドロ−２−（オキシルアニルエトキシ）−２Ｈ−ピラン（１３）
無水エーテル（６００ｍＬ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１７ｇ、１．４ｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）及び３−ブテン−１−オール（２５．０ｇ，０．３５ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を５時間に亘って室温で攪拌し、濃縮した水酸化アンモニウム（５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を真空条件下で蒸発させ、エーテルを残留物に添加した。沈殿したアンモニウムｐ−トルエンスルフェートを濾過して、濾過物を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％酢酸エチル）によって精製し、２−（３−ブテニルオキシ）テトラヒドロピラン（４９ｇ，９０％）を無色の粘性液体として得た：¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz₅) δ 5.80-5.89 [m, IH, =CH-C], 5.02-5.06 [m overlapping, 2H, =CH₂], 4.59- 4.60 [m, IH, 2-H of THP]₅ 3.77-3.83 [m, 2H, -CH₂O]₅ 3.44-3.50 [m, 2H, CH₂O of THP], 2.33-2.38 [m, 2H, CH₂-CH=CH₂], 1.51-1.71 [m, 6H₅ Hs of THP]。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の２−（３−ブテニルオキシ）テトラヒドロピラン（４９．０ｇ，０．３１４ｍｏｌ）を含有する５００ｍＬのフラスコに、窒素雰囲気下で０℃に冷却して、新しく結晶化したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９５ｇ，０．５５ｍｏｌ）を添加した。その混合物を２４時間に亘って０℃に維持した。沈殿した安息香酸を吸引濾過によって除去した。かくして、濾過物を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の各々で連続的に洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空条件下で濃縮して、テトラヒドロ−２−（オキシルアニルエトキシ）−２Ｈ−ピランを純粋な無色透明の液体として得て（５２ｇ，９５％）、さらに精製すること無く使用した：¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 4.62 (s, IH], 3.86-3.92 [m, 2H], 3.52-3.55 [m, 2H], 3.08 [br, 1H], 2.78-2.81 [t, J = 3 Hz, 1H], 2.53-2.55 [t, J = 3Hz,1H], 1.53-1.88 [m, 8H]。

５−（３−メトキシフェニル）−８，９−ジメチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル−２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１４）
塩を加えた氷浴中で冷却した、乾燥ＴＨＦ中の１，５−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン７（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を含有する乾燥させた１Ｌフラスコに、０．５時間に亘ってＮ_２雰囲気下においてシクロヘキサン中の１．４Ｍｓ−ＢｕＬｉ（８５ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。暗赤色の溶液を、さらに１５分間に亘って低温で攪拌し、−１０℃に冷却した無水Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中のテトラヒドロー２−（オキシルアニルエトキシ）−２Ｈ−ピラン（１３）（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）を含有する第２の乾燥２Ｌフラスコに混合物を移した。メタル化エタミンをエポキシドに完全に添加した後に、結果として得られた混合物を−５℃でさらに３０分間攪拌した。３５０ｍＬのＨ_２Ｏ中の１３ｇのＮａＯＨ及び４２ｇのＮａＣｌの溶液で、溶液の温度が０℃以下に維持されるようにその反応をクエンチして、その混合物を５００ｍＬＨ_２Ｏ中に注ぎいれた。層を分離して、水性層をＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥し、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンから１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製し、５−（３−メトキシフェニル）−８，９−ジメチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル−２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１４）をジアステレオマーの混合物として得た（３０ｇ、７０％）：LCMS (ESI): m/z 390.5 (M+H)⁺; ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.22-7.28 [m, 1H], 6.71-6.97 [m, 3H], 4.59 [br m, 1H], 4.48 [br m, 1H], 4.19 [br m, 1H], 3.81-3.87 [m, 2H], 3.80 [s, 3H], 3.52 [br m, 2H], 2.62-2.64 [m, 3H], 2.37 [s, 3H], 2.45 [m, 1H], 1.51- 1.82 [m, 2H], 0.69 [d, J = 6 Hz, 3H]。

３−（２−ブロモエチル）−５−（メトキシフェニル）−８，９−ジメチルー２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５）
Ｎ_２雰囲気下で無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した５−（３−メトキシフェニル）−８，９−ジメチル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン１４（３０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を含有する乾燥させた１Ｌフラスコに、３０分間に亘ってＢｒ_２（６．０ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間に、最初に黄色がかった透明だった溶液が、沈殿したスラリーになった。完全に添加して、その混合物を低温で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した（反応混合物は均質な茶色がかった黒色になった）。この後に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下して加えて、混合物を濃縮した。その残留物を冷Ｅｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）及び冷１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層をさらに水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濃縮し、半固体物質を得た。得られた残留物を最小量のＣＨＣｌ_３に再溶解し、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿が得られるまでヘキサンで更に希釈した。沈殿物を除去して、濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、２０ｇ（７０％）の３−（２−ブロモエチル）−５−（メトキシフェニル）−８，９−ジメチル−２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン１５をジアステレオマーの混合物として得た：LCMS (APCI): m/z 370.3 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.24-7.29 [m, IH], 6.73-6.90 [m, 3H], 4.51-4.52 [m, 2H], 3.80 [s, 3H], 3.52-3.56 [m, 2H], 2.61-2.66 [m, 3H], 2.36 [s, 3H], 1.71-2.04 [m, 5H], 0.69 [d, J = 6 Hz, 3H]。

この物質は、更に精製すること無く次の工程で使用した。

Ｎ，８ａ−ジメチルメチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−６−イソキノリノール（１７）
３−（２−ブロモエチル）−５−（メトキシフェニル）−８，９−ジメチルー２−オキサ−８−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５）（９．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、無水酢酸（３５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）の溶液を、１時間に亘って環境温度でＮ_２雰囲気下において攪拌し、氷（３００ｇ）及び強塩基の溶液を作製するために十分な５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）水溶液の混合物に注ぎ入れ、生成物を冷Ｅｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を冷Ｈ_２Ｏで一度洗浄し、無水Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、０℃で濃縮して、黄色粘性油（１０．８ｇ）を得た。その油を直接分子ふるい乾燥ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）にかけ、Ｎ_２雰囲気下で３時間に亘ってＫ_２ＣＯ_３（１２ｇ）で還流した。冷却して、溶液を濾過し、乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で残留物を回収した。その溶液を０℃まで冷却して、ＮａＢＨ_４（１１．９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を３０分間に亘って添加した。その混合物をゆっくりと室温まで加温して、３６時間に亘って攪拌した。その反応を４ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ１）を添加してクエンチし、更に１５分間攪拌して、その溶液を冷５０％ＮａＯＨ水溶液によって塩基性（ｐＨ１４）にした。結果として得られた溶液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の１：１の混合物の間で分配させた。さらにＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃの１：１の混合物（２×１００ｍＬ）で水性相を抽出し、混合した有機層を無水Ｋ２ＣＯ３／ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（６．７２ｇ）を得た。中性アルミナ（ａｃｔｉｖｉｔｙＩＩ−ＩＩＩ）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／へキサングラジエント）による精製によって、アルコールＮ，８ａ−ジメチルメチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロー６−イソキノリノール（１１）のジアステレオマーの混合物をほぼ無色の粘性油として得た（４．３９ｇ、５８％）：LCMS (APCI) 15: m/z 412.4 (M+H)⁺; LCMS (APCI) 15: m/z 290.4 (M+H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) 11 δ 7.12-7.26 [m, 3H], 6.72-6.91 [m, IH], 4.01 [m, IH], 3.80 [s, 3H], 2.63-2.79 [m, 2H], 2.31 [s, 3H], 2.26-2.28 [m, 3H], 2.17-2.21 [m, 2H], 2.03-2.10 [m, 2H], 1.86 [m, IH], 1.63-1.73 [m, 2H], 1.40 [m, 2H], 1.19 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) 11 δ 158.8, 149.3, 128.2, 121.3, 116.0, 109.8, 67.5, 64.9, 55.1, 52.6, 46.7, 43.9, 41.4, 36.2, 35.7, 35.1, 30.9, 25.3。

この物質は、更に精製すること無く、次の工程において使用した。

Ｎ−メチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−６−オキサデカヒドロイソキノリン（１８）
−７０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．４５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２．０Ｍ溶液）を含有する乾燥フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤＭＳＯ（０．８３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加た。その溶液を更に１０分間−７０℃で攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．５４ｇ、５．３２ｍｍｏｌの化合物１７を３０分間に亘って添加した。さらに−７０℃で３０分後に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトフラフィー（４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製して、１．４０ｇ（９２％）の１８を得た：LCMS (ESI): m/z 288.6 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.18 [t, J = 3 Hz, 1H], 6.75-6.83 [m, 3H], 3.76 [s, 3H], 3.05 [d, J = 15 Hz, 1H], 2.73-2.94 [m, 2H], 2.35-2.63 [m, 6H], 2.33 [s, 3H], 1.77 [m, 1H], 1.27-1.32 [m, 2H], 0.97 [s, 3H]; ¹³C NMR [CDCl₃, 300 MHz) 6213.3, 159.3, 147.1, 128.8, 121.1, 115.1, 111.7, 63.1, 55.4, 52.6, 47.3, 47.1, 45.7, 37.8, 36.4, 33.8, 32.9, 25.8。この生成物は、更に精製すること無く、次の工程において使用した。

２，８ａ−ジメチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロイソキノリン−６−オンオキシム（１９）
ＥｔＯＨ（無水、１００ｍＬ）中のＮ−メチル−４ａβ−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−６−オキサデカヒドロイソキノリン１７（１．４１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸（１．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を５時間に亘って還流しながら加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させた。エタノールを減圧条件下で除去した。粗生成物を水性２ＮＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）中で得て、３：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧条件下で濃縮して、粗生成物を得た。９：１酢酸エチル／へキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＢｒｏｃｋｍａｎｎａｃｔｉｖｉｔｙＩＩ−ＩＩＩ）によって粗生成物を精製して、白色固体として１．４３ｇ（９６％）の１９を得た（Ｅ／Ｚの混合物）：LCMS(ESI): m/z 303.5(M+H)⁺。

Ｎ−メチル−６−アミノ−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（２０）
無水イソプロパノール（１００ｍＬ）及び無水トルエン（２００ｍＬ）中のオキシム１９（２．３５ｇ、０．０７７ｍｏｌ）のスラリーを、溶液が透明になるまで加熱して還流した。加熱を止めて、Ｎａ（２０ｇ、０．８７ｍｏｌ）を、安定な還流が１．５時間に亘って維持されるような速度で注意深く添加した（３０−４０片及びヘキサン下で保存）。第一の添加は少量であった（水素が発生する）。最後には反応が遅くなり、加熱マントルは速度を落とした。反応混合物を、全てのＮａが使い果たされるまで加熱して還流し、続いて５０℃まで冷却して、水（２５０ｍＬ）を注意深く添加してクエンチした。トルエン層を分離して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して水性層を抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中の５０％ＣＭＡ８０）によって精製して、２．１１ｇ（９４％）の２０を無色の油として得た：LCMS (APCI): m/z 289.4 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.14-7.44 [m, 3H], 6.71-6.74 [m, 1H], 3.80 [s, 3H], 3.05 [m, 1H], 2.77 [m, 1H], 2.64 [d, J = 12 Hz, 1H], 2.27-2.30 [m, 2H], 2.26 [s, 3H], 2.02-2.12 [m, 3H], 1.68-1.71 [m, 2H], 1.46-1.49 [m, 2H], 1.24 [m, 3H], 1.20 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 159.2, 150.2, 128.5, 121.8, 116.5, 110.0, 65.4, 55.5, 53.0, 47.1, 46.7, 43.8, 43.3, 36.6, 36.2, 32.2, 25.8。

その生成物は、更に精製すること無く、次の工程において使用した。

Ｎ−メチル−６−アミノ−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリンフタルイミド（２１）
２０（１．７０ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、続いて無水フタル酸（２．６１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加して、その混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋｔｒａｐを用いて一晩還流した。次いで溶液を冷却し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）及び水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧条件下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３ＢｒｏｃｋｍａｎａｃｔｉｖｉｔｙＩＩ−ＩＩＩに対して３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、２．２２ｇ（９０％）の２１を白色固体として得た：LCMS (ESI): m/z 419.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.80-7.83 [m, 2H], 7.68-7.71 [m, 2H], 7.23-7.27 [m, 3H], 6.77-6.79 [m, 1H], 4.81 [m, 1H], 3.85 [s, 3H], 3.28 [t, J = 12 Hz, 1H], 3.01 [d, J = 12 Hz, 1H], 2.83-2.85 [m, 1H], 2.65-2.81 [m, 1H], 2.40-2.47 [m, 2H], 2.37 [s, 3H], 2.16-2.20 [m, 1H], 1.89 [ddd, J₁ = J₂ = 15 Hz, J₃ = 6 Hz, 1H], 1.48-1.58 [m, 3H], 1.33-1.39 [m, 1H], 1.26 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 168.8, 159.2, 148.4, 134.1, 132.4, 128.7, 123.3, 121.8, 116.0, 111.0, 64.8, 55.5, 52.9, 47.8, 47.2, 43.8, 36.7, 35.6, 34.1, 26.7, 24.3。

アミノ−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリンフタルイミド（２２）
還流した無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）の２１（２．０９ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．８２ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を還流条件下で５時間に亘って加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで、これを飽和重炭酸塩溶液で一回洗浄し、水で一回洗浄し、次いで有機層を蒸発させて、結果として得られたカルバメート（泡沫状白色固体、ほぼ定量的な収率）をメタノール（１００ｍＬ）に急速に溶解し、次いで一晩還流した。室温まで冷却した後、メタノールを減圧条件下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、これを３：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦで抽出し、混合した有機抽出物を水で一度洗浄した。溶媒を減圧条件下で除去し、２．０１ｇ（９９％）の２２を白色の泡沫状固体として得た：LCMS (APCI): m/z 405.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.80-7.83 [m, 2H], 7.68-7.71 [m, 2H], 7.23-7.28 [m, 3H], 6.78-6.81 [m, 1H], 4.84 [m, 1H], 3.86 [s, 1H], 3.75-3.80 [m, 2H], 3.32 [t, J = 12 Hz, 1H], 3.03-3.15 [m, 2H], 2.90 [br s, 1H], 2.61-2.67 [m, 1H], 2.45 [d, J = 12 Hz, 1H], 2.27-2.31 [m, 1H], 1.83-1.93 [m, 2H], 1.64 [dd, J₁ = 15 Hz, J₂ = 6 Hz, 2H], 1.31-1.48 [m, 3H], 1.24 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 167.5, 158.1, 147.0, 132.9, 131.1, 127.5, 122.1, 120.5, 114.7, 109.8, 67.0, 54.3, 53.2, 46.5, 43.5, 41.8, 35.2, 34.8, 33.9, 32.9, 29.4, 24.7, 24.1, 22.9。

Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−アミノ−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリンフタルイミド（２３）
ヒドロシンナムアルデヒド（０．６５ｍＬ、０．００４９ｍｏｌ）及び化合物２２（２．００ｇ、０．００４９ｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中で混合し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５７ｇ、０．００７４ｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物は反応全体に亘って混濁したままの状態であった。その混合物を３時間に亘ってＮ_２雰囲気下において室温で攪拌した。反応をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン；中性Ａｌ_２Ｏ_３ＢｒｏｃｋｍａｎａｃｔｉｖｉｔｙＩＩ−ＩＩＩ）によってモニターした。反応収量後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いてその生成物を抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧条件下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３ＢｒｏｃｋｍａｎａｃｔｉｖｉｔｙＩＩ−ＩＩＩに対して１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製し、２．２５ｇ（８７％）の２３を白色光沢固体として得た。Ｘ線分析に使用するサンプルをヘキサン及び塩化メチレン混合物から再結晶した：mp 136-138 ℃; LCMS (ESI): m/z 523.7 (M+H)⁺; ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.79- 7.82 [m, 2H], 7.68-7.71 [m, 2H], 7.18-7.32 [m, 8H], 6.76-6.81 [m, 1H], 4.81 [m, 1H], 3.85 [s, 3H], 3.31 [t, J = 12 Hz, 1H], 2.94 [d, J = 12 Hz, 1H], 2.80 [d, J = 9 Hz, 1H], 2.67-2.73 [m, 3H], 2.34-2.53 [m, 4H], 2.25 [d, J = 12 Hz, 1H], 1.78-1.94 [m, 3H], 1.51-1.62 [m, 2H], 1.49 [d, J = 12 Hz, IH], 1.31-1.37 [m, 1H], 1.26 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 170.4, 160.9, 150.3, 144.5, 135.7, 134.0, 130.4, 130.3, 130.2, 127.6, 124.9, 123.5, 117.6, 112.6, 90.0, 63.6, 59.9, 57.2, 52.9, 49.5, 46.2, 38.6, 38.5, 37.3, 35.7, 35.6, 31.0, 28.3, 25.9. Anal. (C₃₄H₃₈N₂O₃) C, H, N。

Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−アミノ−４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチルオクタヒドロイソキノリン（２４）
化合物２３（２．００ｇ、０．００３８ｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．０２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。次いで、その溶液を冷却し、白色沈殿を濾過して、冷エタノールで洗浄した。その溶液を減圧条件下で濃縮し、粗物質を３：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で回収した。結果として得られた白色沈殿物をろ過紙、冷ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧条件下で濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中の４０％ＣＭＡ８０）によって精製し、１．４５ｇ（９７％）の２４を無色の油として得た：LCMS (APCI): m/z 393.8 (M+H)⁺; ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.14- 7.30 [m, 8H], 6.70-6.74 [m, 1H], 3.86 [s, 3H]₃ 3.05 [m, 1H], 2.77-2.79 [br m, 1H], 2.65 [ddd, J₁ = J₂ = 9 Hz, J₃ = 3 Hz, 2H], 2.58 [d, J = 12 Hz, 1H], 2.26-2.36 [m, 4H]₅ 2.04-2.12 [m, 3H], 1.68-1.81 [m, 4H], 1.44-1.50 [m, 4H], 1.32 [m, 1H], 1.21 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 159.2, 150.3, 142.9, 128.9, 128.6, 128.5, 126.0, 121.8, 116.5, 110.0, 62.6, 58.2, 55.5, 51.3, 46.9, 44.5, 43.2, 36.7, 36.3, 34.0, 32.1, 29.2, 25.8。

その生成物は、さらに精製すること無く、アシルアミノアナログ６ｄ−ｇを合成するために使用した。

Ｎ−（４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル）−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド（２５ａ）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物２４（１０５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、１−ピペリジンプロピオン酸（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ試薬（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１．５時間に亘って室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０％ＣＭＡ８０）によってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、続いて水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧条件下で濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）で精製し、１２１ｍｇ（８５％）の２５ａを白色光沢固体として得た：LCMS (ESI): m/z 532.8 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.77 [d, J = 6 Hz, 1H], 7.15-7.30 [m, 8H], 6.72-6.75 [m, 1H], 4.24 [m, 1H], 3.82 [s, 3H], 2.76 [br, 1H], 2.65-2.68 [m, 2H], 2.42-2.56 [m, 3H], 2.32-2.37 [m, 6H], 2.07-2.30 [m, 7H], 1.62-1.83 [m, 5H], 1.59-1.61 [m, 4H], 1.48-1.59 [m, 4H], 1.25-1.27 [br, 1H], 1.21 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 172.2, 159.2, 148.8, 142.8, 128.8, 128.7, 128.6, 126.0, 122.2, 116.2, 110.9, 62.4, 58.4, 55.6, 54.9, 54.0, 51.4, 45.5, 44.1, 38.1, 37.0, 36.8, 35.5, 34.0, 32.5, 29.2, 28.4, 26.9, 26.7, 24.6。

Ｎ−（４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル）−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド（６ｄ）二塩酸
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した化合物２５ａ（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分に亘って攪拌し、２時間に亘って室温で攪拌した。その反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用してクエンチして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。混合した有機層を、１ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して、減圧条件下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４０％ＣＭＡ８０）を使用して精製して、７５ｍｇ（８６％）の６ｄを白色固体として得た：LCMS (ESI): m/z 518.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.73 [d, J = 6 Hz₅ 1H], 7.09-7.31 [m, 8H], 6.68-6.72 [m, 1H], 4.30 [m, 1H], 2.78-2.85 [br, 1H], 2.59-2.69 [m, 4H], 2.50-2.55 [br, 4H], 2.36-2.42 [m, 4H], 2.20-2.27 [m, 3H], 2.05 [m, 2H], 1.78- 1.85 [m, 5H], 1.62-1.65 [m, 4H], 1.43-1.50 [m, 4H], 1.21-1.25 [m, 2H], 1.19 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 171.8, 155.7, 148.2, 142.4, 128.5, 128.2, 125.7, 121.1, 116.5, 112.8, 61.8, 58.0, 54.3, 53.5, 50.9, 45.4, 43.6, 37.4, 36.6, 36.3, 35.0, 33.6, 31.9, 28.6, 27.9, 26.6, 25.9, 24.0。

ＭｅＯＨ中に遊離塩基を溶解し、ジエチルエーテル中の６当量の１．０ＭＨＣｌを添加することによって、分析サンプルである二塩酸塩を調製した。減圧条件下で溶媒を除去して、二塩酸塩を白色固体として得て、次いでＭｅＯＨ−Ｅｔ_２Ｏの混合物から結晶化した：mp 240-242 °C (fus.). Anal. (C₃₃H₄₉Cl₂N₃O₂・2.75H₂O) C, H, N。

３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンー２−イル）−Ｎ−（４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル）プロピオンアミド（２５ｂ）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物２４（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に、３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオン酸塩酸（７３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加して、その反応混合物を１５分間に亘って室温で攪拌した。この後に、ＢＯＰ試薬（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１．５時間に亘って室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５０％ＣＭＡ８０）によってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、続いて水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１ＮＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧条件下で濃縮して粗アミドを得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）によって精製して、９４ｍｇ（８０％）の２５ｂを白色光沢固体として得た：LCMS (ESI): m/z 580.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.29 [d, J = 6Hz, 1H], 7.03-7.31 [m, 12H], 6.70-6.73 m, 1H], 4.23 [m, IH], 3.80 [s, 1H], 3.68 [s, 2H]₅ 2.94 [t, J = 6 Hz, 2H], 2.77-2.82 [m, 4H], 2.62-2.67 [m, 3H], 2.42 [t, J = 6Hz, 2H], 2.25-2.35 [m, 2H], 1.74-1.87 [m, 7H], 1.19-1.34 [m, 3H], 1.14 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 171.9, 159.2, 148.8, 142.8, 134.4, 134.1, 129.1, 128.9, 128.7, 128.6, 127.4, 126.9, 126.8, 126.3, 126.1, 122.1, 116.2, 110.8, 62.1, 58.2, 55.6, 54.1, 51.1, 50.5, 45.6, 44.0, 37.9, 36.8, 36.7, 35.3, 34.0, 33.0, 29.7, 29.2, 28.3, 26.8。

３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル）プロピオンアミド（６ｅ）二塩酸
化合物２５ｂ（７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１．０Ｍ溶液（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。その反応混合物を３０分間に亘って−７８℃で攪拌し、１．５時間に亘って室温で攪拌した。その反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチして、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空条件下で濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）によって精製して、６０ｍｇ（８８％）の６３を白色固体を得た：LCMS (ESI): m/z 566.5 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.55 [d, J = 6Hz, 1H], 7.05-7.31 [m, 12H], 6.66-6.69 [m, IH], 4.28 [m, IH], 3.68 [s, 2H], 2.94 [t, J = 6 Hz, 2H], 2.78-2.83 [m, 4H], 2.61-2.66 [3H], 2.45 [t, J = 6 Hz, 2H], 2.23-2.34 [m, 3H], 2.02-2.13 [m, 2H], 1.69-1.80 [m, 8H], 1.251.32 [m, 3H], 1.11 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 172.2, 156.0, 148.6, 142.8, 134.3, 134.1, 129.1, 128.9, 126.6, 126.9, 126.3, 126.1, 121.1, 116.8, 113.2, 62.1, 58.2, 55.6, 54.0, 51.0, 50.4, 45.7, 43.9, 37.7, 36.8, 36.6, 35.2, 34.0, 32.8, 29.6, 29.1, 28.2, 27.0。

遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル中の６当量の１．０ＭＨＣｌを添加することによって分析サンプルである二塩酸塩を調製した。減圧条件下で溶媒を除去することによって、二塩酸塩を白色固体として得て、次いでＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの混合物から結晶化した：mp 178-180 ℃ (fus.). Anal. (C₃₇H₄₉Cl₂N₃O₂・2H₂O) C, H, N。

１−フェニルシクロペンタンカルボン酸［４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル］アミド（２５ｃ）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した化合物２４（７１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）に、１−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ試薬（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２時間に亘って室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）でモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）、続いて水（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を使用して抽出した。混合した有機層を１ＮＮａＯＨ（３０ｍＬ）を使用して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧条件下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％ＣＭＡ８０）によって精製し、９４ｍｇ（９２％）を得た：LCMS (ESI): m/z 565.6 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.17-7.36 [m, 13H], 6.71-6.73 [m, 1H], 4.92 [d, J = 6 Hz, 1H], 4.19 [m, 1H], 3.79 [s, 3H], 2.74 [br, 1H], 2.62-2.64 [m, 2H], 2.33-2.45 [m, 5H], 2.10-2.31 [m, 2H], 1.98- 2.09 [m, 3H], 1.61-1.84 [m, 10H], 1.46 [d, J = 12 Hz, 1H], 1.20-1.33 [m, 2H], 1.15 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 176.1, 159.2, 148.9, 144.8, 142.8, 129.0, 128.9, 128.7, 128.6, 127.2, 127.1, 126.0, 121.9, 116.3, 110.7, 62.2, 59.6, 58.2, 55.5, 51.2, 46.2, 44.2, 37.8, 37.4, 37.2, 36.9, 36.6, 35.6, 33.9, 29.2, 28.1, 26.6, 24.4。

１−フェニルシクロペンタンカルボン酸［４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル］アミド（６ｆ）塩酸
化合物２５ｃ（９４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中に溶解して、−７８℃まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３の１．０Ｍ溶液（０．８３２ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。その反応混合物を３０分間に亘って−７８℃で攪拌し、１．５時間に亘って室温で攪拌した。その反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空条件下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）によって精製し、７８ｍｇ（８６％）の６ｆを白色固体として得た：LCMS (APCI): m/z 551.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.09-7.34 [m, 14 H], 6.68-6.70 [br, IH], 5.06 [d, J = 9 Hz, IH], 4.26 [m, IH], 2.71 [br, IH], 2.61-2.64 [m, 2H], 2.35-2.45 [m, 5H], 2.00-2.10 [m, 5H], 1.63-1.98 [m, 10H], 1.41 [d, J = 12 Hz, IH], 1.18-1.23 [m, 2H], 1.13 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 176.7, 156.2, 148.5, 144.5, 142.7, 129.1, 128.9, 128.7, 128.6, 127.3, 127.2, 126.0, 121.3, 116.8, 113.3, 62.1, 59.6, 58.2, 51.1, 46.4, 44.0, 37.5, 37.4, 37.3, 36.9, 36.6, 35.4, 33.9, 29.0, 28.0, 26.8, 24.4。

遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル中の３当量の１．０ＭＨＣｌを添加することによって、分析サンプルである塩酸塩を調製した。減圧条件下で溶媒を除去することによって、塩酸塩を白色固体として得て、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ混合物から結晶化した：mp 194-195 ℃ (fus.). Anal. (C₃₇H₄₇ClN₃O₂OJSH₂O) C, H, N。

ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［４ａ−（３−メトキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル］アミド（２５ｂ）
無水ＴＨＦに溶解した化合物２４（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ試薬（６４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１．５時間に亘って室温で攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＣＭＡ８０）によってモニターした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、１ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ）を使用して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧条件下で濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＣＭＡ８０）によって精製し、７０ｍｇ（９６％）得た：LCMS (ESI): m/z 553.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.74-7.81 [m, 3H], 7.36- 7.40 [m, 2H]₅ 7.18-7.31 [m, 7H], 6.74-6.75 [m, 1H], 6.12 [d, J = 9 Hz, 1H], 4.47 [m, 1H], 3.81 [s, 3H], 2.76-2.79 [br, 1H], 2.59-2.67 [m, 3H], 2.36-2.39 [m, 2H], 2.15-2.29 [m, 4H], 1.89-1.94 [m, 3H], 1.60-1.81 [m, 4H], 1.53 [d, J = 12 Hz, 1H], 1.26-1.32 [m 1H], 1.24 [s, 3H]; ¹³C NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 161.9, 159.3, 148.7, 142.8, 141.2, 139.5, 139.2, 128.9, 128.8, 128.7, 126.6, 126.1, 125.3, 125.2, 123.1, 122.0, 116.4, 110.8, 62.3, 58.3, 55.6, 51.2, 47.1, 44.4, 38.1, 37.0, 36.8, 35.6, 34.0, 29.2, 28.3, 26.7。

ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−８ａ−メチル−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロイソキノリン−６−イル−アミド（６ｇ）塩酸
化合物２５ｄ（７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（０．６３３ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を３０分間に亘って−７８℃で攪拌し、１．５時間に亘って室温で攪拌した。その反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空条件下で濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％ＣＭＡ８０）によって精製して、６０ｍｇ（８８％）の６ｇを白色固体として得た：LCMS (APCI): m/z 539.3 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.77-7.81 [m, 3H], 7.37-7.41 [m, 2H], 7.25-7.27 [m, 3H], 7.12-7.19 [m, 5H], 6.73-6.76 [m, IH], 6.27 [d, J = 12 Hz, IH], 4.48 [m, IH], 2.74 [m, IH], 2.58-2.65 [m, 3H], 2.36-2.38 [m, 2H], 2.15-2.26 [m, 4H], 1.78- 1.86 [m, 5H], 1.56-1.70 [m, IH], 1.47 [d, J = 12 Hz, IH], 1.21-1.23 [m, 2H], 1.19 [s, 3H];
^1JC NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 162.0, 155.8, 148.2, 142.4, 140.9, 139.2, 138.6, 128.6, 128.4, 126.4, 125.8, 125.3, 125.1, 125.0, 122.8, 121.3, 116.5, 113.2, 61.9, 58.0, 50.8, 47.0, 43.9, 37.5, 36.7, 36.4, 35.2, 33.6, 28.7, 27.9, 26.4
。

遊離塩基をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル中の３当量の１．０ＭＨＣｌを添加することによって、分析サンプルである塩酸塩を調製した。減圧条件下で溶媒を除去することによって、塩酸塩を白色固体として得て、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物から結晶化した：mp 206-208 ⁰C (fus.). Anal. (C₃₄H₃₉Cl₂N₂O₂S・0.75H₂O) C, H, N。

生物学的活性
見かけの親和力（Ｋ_ｅ）を測定する。アゴニスト用量反応曲線を右にシフトする試験化合物の単一濃度の働きを用いて、そのＫ_ｅを測定した。アゴニスト活性は、ヒトμ、κ、又はδオピオイド受容体のいずれかを発現するＣＨＯ細胞膜均質化物における［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合を使用して測定した。サブタイプ選択的アゴニスト（Ｄ−Ａｌａ^２、ＭｅＰｈｅ^４、Ｇｌｙ−ｏｌ^５）エンケファリン（ＤＡＭＧＯ、μ受容体）Ｄ−［Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］−エンケファリン（ＤＰＤＰＥ，δ受容体）、又はＵ６９，５９３（κ受容体）を適当に使用した。９６穴型において１．４ｍＬポリプロピレンチューブ（ＭａｔｒｉｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈｕｄｓｏｎ，ＮＨ）中で、アッセイを３回重複して実施した。各アッセイチューブは、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中の膜均質化物、７つの濃度のうちの１つのアゴニスト又はアゴニスト＋試験化合物、０．１ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ、及び１０μＭＧＤＰを含有した。アゴニスト又は試験化合物を含まないサンプルにおいて、基礎的な［^３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合を測定した。全てのサンプルは１時間に亘って室温でインキュベートした後に、ＢｒａｎｄｅｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）９６穴回収器を使用して、急速な吸引濾過によってＧＦ−Ｂフィルターに結合した放射性リガンドを分離した。標準的なシンチレーションカウント技術を使用してＴｏｐＣｏｕｎｔ１２−検出器（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、結合した放射活性を測定した。各アッセイプレートからの結合データを、分析前の基礎的な結合に対して標準化した。Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ３．０、ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してデータに３つのパラメータのロジスティック曲線を適合させて、ＥＣ_５０を計算した。アゴニスト（Ａ）及びアゴニスト＋試験化合物（Ａ’）についてのＥＣ_５０値を使用して、式：Ｋ_ｅ＝［Ｌ］／（ＤＲ−１）｛［Ｌ］はアッセイにおける試験化合物濃度に対応し、ＤＲは用量比又はＡ’／Ａに対応する｝から試験化合物のＫ_ｅを計算した。Ａ’は、Ａよりも少なくとも２倍より大きい際にのみ使用した。

［参考文献］
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図１は、参照オピオイドアンタゴニストの構造を示す。図２は、本発明の例示的なオピオイドアンタゴニストの構造を示す。図３は、本発明の例示的なオピオイドアンタゴニスト６ａを示す。図４は、本発明の例示的なオピオイドアンタゴニスト６ｂ及び６ｃの合成経路を示す。図５は、本発明の例示的なオピオイドアンタゴニスト６ｄ−６ｇの合成経路を示す。

Claims

下式：

［式中、
Ｍは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＮ、ＯＣ_１−８アルキル、ＯＣ_３−８アルケニル、ＯＣ_３−８アルキニル、又はＯＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_１は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルアリール、又は下式：

のいずれかで表される；
（Ｓ）_１は、水素、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、又はＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５である；
（Ｓ）_２は、水素、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_３、ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５である；
Ｒ_２は、＝Ｏ、水素、ＮＲ_７Ｒ_８、又は下式：

の基である：
Ｙは、ＯＨ、ＯＲ_９、Ｃ_１−８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、又はＣＮである；
Ｗは、水素、ＯＨ、ＯＣＯＲ_９、Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_９、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_９、ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_９、ＣＯＮＨ_２、又はＮＨＣＨＯである；
Ｚは、ＮＲ_３である；
ｎは、１、２、又は３である；
ｋは１又は２である；
Ｒ_３は、Ｃ_１−３アルキルである；
Ｒ_４の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_７及びＲ_８の各々は、独立に、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルシクロアルキル、又はＣ_１−８アルキルアリールである；
Ｒ_９は，Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８アルケニル、Ｃ_３−８アルキニル、又はＣ_１−８アルキルアリールである］
によって表わされる化合物又はその製薬学的に許容される塩。
下式：

によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
下式：

［式中、Ｒ _１は、ＣＨ_３、Ｃ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_２、又はＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３である］
によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
下式：

によって表わされる、請求項１に記載の化合物。
下式：

［式中、Ｒは

である］
によって表わされる化合物。
置換基がシス配置である、請求項１に記載の化合物。
Ｍが、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はＯＣ_１−８アルキルであり；
Ｒ_１が、Ｃ_１−８アルキル又はＣ_１−８アルキルアリールであり；
Ｒ_２が、＝Ｏ、水素、又はＮＲ_７Ｒ_８であり；
Ｗが、水素又はＯＨであり；並びに
Ｒ_３がＣ_１−３アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
ＷがＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
ＷがＮＨＣ_１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
ＷがＮ（Ｒ_４）_２であり、式中、各Ｒ_４が独立にＣ_１−８アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
製薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
酸の塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
同位体標識されている、請求項１に記載の化合物。
前記酸が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、又はマンデル酸である、請求項９に記載の化合物。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療するための医薬組成物。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、過敏性腸症候群；便秘；悪心；嘔吐；そう痒性皮膚症；乾癬；湿疹；虫刺され；摂食障害；うつ病、不安、精神分裂病；麻薬中毒；オピオイド過量摂取；性機能障害；脳卒中；頭部外傷；外傷性脳損傷；脊椎損傷；パーキンソン病；アルツハイマー病；加齢に関連する認識衰退；並びに注意欠陥及び多動性障害からなる群から選択される少なくとも1つの疾患を治療するための医薬組成物。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、過敏性腸症候群、麻薬中毒、うつ病、不安、精神分裂病、及び摂食障害からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物。