JPH05155857A - ４ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体および鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】モルヒネ様の重篤な副作用を有さず、かつモル
ヒネ等と交差耐性を持たず、さらに強い鎮痛活性を持つ
新規な鎮痛剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はシクロプロピルメチルまたはアリルを表
し、Ｒ² は水素またはヒドロキシを表し、一般式（Ｉ）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される４
ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体またはその
薬理学的に許容される酸付加塩、および一般式（Ｉ）で
表される誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする鎮
痛剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４ａ−アリールデカヒ
ドロイソキノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される酸付加塩を有効成分とする鎮痛剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらの報文（J. Med.
Chem. 31, 555, 1988 ）には、６位にケトン基のない４
ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体の鎮痛活性
と、μおよびκ受容体への親和性が報告されている。し
かし、本発明は、彼らの化合物の６位にケトン基を導入
すると、著しくκ受容体選択性が向上することを見出し
たものであり、彼らの報文は本発明化合物の有用性、新
規性をなんら示唆するものではなかった。

【０００３】その他のこれまでに知られている４ａ−ア
リールデカヒドロイソキノリン骨格を有する化合物の中
にもトランス縮環し、６位のケトンと３’位の水酸基を
同時に有する化合物はなく、したがって本発明化合物の
有用な薬理作用を予測させる報告はなされていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】中枢で鎮痛作用に関与
する受容体としてオピオイド受容体の存在が明らかにさ
れ、さらにμ、δ、κの３タイプに分類できることが知
られている。この内、κ−受容体に親和性を有するアゴ
ニストが、強い鎮痛活性を示し、μ−受容体アゴニスト
であるモルヒネ等にみられる依存性形成作用、呼吸抑制
作用、平滑筋運動抑制作用などの臨床上問題となる重篤
な副作用を示さないとされている。またκ−アゴニスト
は、モルヒネ等のμ−アゴニストとは交差耐性を示さな
い。このような副作用のない鎮痛薬は術後疼痛患者の管
理ばかりでなく広く一般的な痛みにも適用可能であり有
用性が高い。また、交差耐性がないことはモルヒネ等の
鎮痛剤に耐性のできた患者にも有効であることを示す。
すなわち本発明の目的は、モルヒネ様の重篤な副作用を
有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さらに強
い鎮痛活性を持つκ−受容体アゴニストを提供すること
にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討した結果、前記一般式（Ｉ）に
示される４ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体
が、上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表す
化合物であることを見出し、本発明を完成するに到っ
た。

【０００６】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【化２】 ［式中、Ｒ¹ はシクロプロピルメチル、アリルを表し、
Ｒ²は水素、ヒドロキシを表し、一般式（Ｉ）は（＋）
体、（−）体、（±）体を含む。］で表される４ａ−ア
リ−ルデカヒドロイソキノリン誘導体およびその薬理学
的に許容される酸付加塩に関するものである。

【０００７】薬理学的に好ましい酸としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸、酢
酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ
酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息
香酸、フタル酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機スルホン酸があげられ、中でも
塩酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸が好まれる
が、もちろんこれらに限られるものではない。

【０００８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ¹
がシクロプロピルメチル、Ｒ² が水素の化合物１

【化３】 を、２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロ
キシフェニル）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリンと命
名する。この命名法に従うと、本発明の化合物は具体的
には、２−アリル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン、２−シクロ
プロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）
−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリ
ン、２−アリル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）
−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン
となる。なお、本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物
は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、具体的
にはチャート１、２に示すような以下の方法によって得
ることができる。

【００１０】

【化４】

【化５】 一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般式（Ｉａ）で示され
るＲ² が水素である化合物は以下の方法によって得るこ
とができる（チャート１）。

【００１１】第１工程は、Zimmerman らの方法（J.Org.
Chem., 54, 1442 (1989)）に従って合成できるＮ−メチ
ルケトン体２のケトン基をアセタールで保護し、一般式
（II）で示される化合物に変換する工程である。ここで
Ｒ³ 、Ｒ^3'は、同一もしくは異なって、メチル、エチル
等の鎖状アルキル基を示すかまたはＲ³ 、Ｒ^3'が互いに
結合してエチレン、トリメチレンを示す。アセタール保
護基としてはジメチルアセタール、ジエチルアセタール
などの非環状アセタール、あるいはエチレンアセター
ル、トリメチレンアセタールなどの環状アセタールのい
ずれでもよいが、なかでもエチレンアセタール、トリメ
チレンアセタールなどの環状アセタールが好ましく、特
にエチレンアセタールが望ましい。具体的には、メタノ
ール、エタノール、エチレングリコール、トリメチレン
グリコールなどのアルコールと共に、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒に溶解後、酸
触媒を加え、生じる水を共沸留去しながら加熱攪拌する
ことで得られる。非環状アセタールの場合には、酸触媒
存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒中、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルト酢
酸メチル、オルト酢酸エチルなどのオルトエステルを用
いて加熱攪拌しても得ることができる。これらの場合に
用いる酸触媒としては通常、塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機
酸が用いられるが、なかでも塩酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸が望まし
い。反応温度としては２０〜１５０℃の範囲が考えられ
るが、なかでも６０〜１３０℃で満足すべき結果が得ら
れる。

【００１２】第２工程は、窒素上のメチル基を置換し、
クロロギ酸エステルを用いて塩基の共存下で、一般式
（III ）で示されるカルバマート体に変換する工程であ
る。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、プロトンスポンジなどの３級アミン類やピ
リジン、イミダゾール等が用いられ、特に酸塩化物と反
応しないような立体障害の大きな３級アミンであるプロ
トンスポンジ、ジイソプロピルエチルアミンの様なもの
が好ましく用いられる。溶媒は、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンの様なハ
ロゲン系の溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒が考えられ、通常はハロゲン系溶媒、特に
１，２−ジクロロエタンが好ましく用いられる。反応温
度は、−８０〜１００℃で実行でき、通常は０℃〜室温
付近で満足すべき結果が得られる。

【００１３】第３工程は、カルバマート体（ III）の窒
素保護基を除去し、一般式（IV）で示される２級アミン
に変換する工程である。この工程は酸触媒存在下、亜鉛
で還元的に行うことができる。酸としては、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸類が考えられる。用いる溶
媒としては、メタノールエタノール等のアルコール系溶
媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、Ｄ
ＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸等の溶媒として利用できる有機酸が挙
げられるが、通常は酢酸を酸触媒兼溶媒として用いると
好ましい結果が得られる。反応温度は−２０℃〜１５０
℃が考えられるが、０℃〜５０℃が特に好ましい。

【００１４】第４工程は、二級アミン（IV）を塩基存在
下、一般式（Ｖ）で示される酸塩化物または酸無水物と
反応させ、一般式（VI）で示されるアミド体を得る工程
である。ここでＲ⁴ はシクロプロピル、ビニルを表す。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、プロトンスポンジ等の三級アミン類やピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等が用いら
れるが、酸塩化物の場合はトリエチルアミン、プロトン
スポンジで十分満足すべき結果が得られる。溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンの様なハロゲン系の溶媒、エーテル、
ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ピリジン等が考え
られるが、中でも酸塩化物を用いる場合はハロゲン系溶
媒が好ましく用いられ、塩化メチレンが特に好ましく用
いられる。酸無水物を用いる場合は、ピリジンが塩基兼
溶媒として好ましく用いられる。反応は−８０℃〜１０
０℃の範囲で実行でき、中でも０℃〜室温付近で好まし
い結果が得られる。

【００１５】第５工程は、アミド体（ VI ）を一般式
（VII ａ）で示されるアミン体に還元する工程である。
用いる還元剤としては通常用いられる水素化金属類はす
べて用いられるが、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水
素化ホウ素リチウム、ジボラン等の強力な還元力を有す
る水素化金属化合物が挙げられ、中でも水素化アルミニ
ウムリチウムが好ましく用いられる。溶媒としては、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジ
ボラン等を用いるときはエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒が好ましく用いられ、中で
もＴＨＦが好ましい。また、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化アルミニウムを用いるときはベンゼン、
トルエン等の芳香族系炭化水素が好ましく用いられる。
反応は、−４０℃〜１００℃の範囲で実行でき、なかで
も０℃〜室温付近が好ましい。

【００１６】第６工程は、化合物（VII ａ）のフェノー
ル性水酸基のメチルエーテル保護基を脱保護し、一般式
（VIIIａ）で示される化合物に変換する工程である。
（VIIａ）で示される化合物を溶媒に溶かし、メルカプ
タンの存在下、塩基と反応させるか、３価のホウ素化合
物と反応させることにより行われる。３価のホウ素を用
いれば、続く第七工程を省略することができる。溶媒
は、メルカプタンと塩基を用いる時には、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性双極性溶媒が好ましく
用いられ、中でもＤＭＦが好ましい。３価のホウ素化合
物を使用する時には塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン系溶媒が好ましく、特に塩化メチレ
ンが好ましい。メルカプタンとしては、Ｃ１−Ｃ１０の
鎖状の側鎖を有するものが挙げられ、通常はプロピルメ
ルカプタンが好ましく用いられる。塩基としては、カリ
ウム−ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウ
ム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド等のアルコール類のアルカリ金属塩、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物類、ナトリ
ウムアミド等のアンモニアの金属塩が用いられるが、通
常の実行にはカリウム−ｔ−ブトキシドを用いて十分満
足すべき結果が得られる。３価のホウ素化合物としては
三臭価ホウ素、三塩化ホウ素等が挙げられ、特に三臭化
ホウ素が好ましい。反応温度はメルカプタンを用いると
きは０〜３００℃の範囲が考えられ、中でも５０〜２０
０℃が好ましく、特に１００〜１６０℃が好ましい。３
価のホウ素を使用する時には、−８０〜５０℃が好まし
く、特に０〜３０℃が好ましい。

【００１７】第７工程は、（VIIIａ）で示される化合物
を酸触媒と共に溶媒に溶解後、攪拌し、アセタール保護
基を脱保護して、一般式（Ｉａ）で示される化合物に変
換するする工程である。酸触媒としては、塩酸、硫酸、
リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸などの有機スルホン酸、酢酸、プロピオン酸などの有
機カルボン酸などが挙げられるが、通常は塩酸で十分満
足すべき結果が得られる。溶媒としては、エーテル、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン系溶媒などと水との混合溶媒
系が用いられるが，通常はＴＨＦ−水、ジオキサン−水
の混合溶媒系で十分満足すべき結果が得られる。反応温
度は、−５０〜１００℃の範囲で実行可能であるが、通
常は０〜５０℃の範囲で満足すべき結果が得られる。

【００１８】また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般
式（Ｉｂ）で示されるＲ² がヒドロキシの化合物は以下
の方法によって得ることができる（チャート２）。

【００１９】第１工程は、Zimmerman らの方法（J.Org.
Chem. ,54, 1442 (1989)）に従って合成できるエナミン
体３の窒素上のメチル基を塩基の共存下、クロルギ酸エ
ステルを用いてカルバマート体４に変換する工程であ
る。本工程は、チャート１の第２工程と同様の方法で実
行できる。

【００２０】第２工程は、カルバマート体４をエポキシ
体５に変換する工程である。用いるエポキシ化剤として
は、通常のエポキシ化に使用される反応剤はすべて考え
られるが、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸などの過酸や過酸過水素が好ま
しく用いられ、特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましく用
いられる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素の様なハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素系溶媒等が用いられるが、通常はハロゲ
ン系溶媒、特に塩化メチレンが好ましく用いられる。反
応温度は、−８０〜５０℃で実行でき、通常は０℃〜室
温付近で満足すべき結果が得られる。

【００２１】第３工程は、エポキシ体５を還元的に開環
し、橋頭位ヒドロキシ体６とする工程である。還元剤と
してはエポキシ基の還元に通常用いられる還元剤はすべ
て用いられるが、カルバマート部、アセタート部に対し
て不活性でエポキシ基のみを選択的に還元するような還
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛の様な水素化金属化
合物が好ましく用いられる。この際、溶液を酸性に調整
しておくと好ましい結果が得られ、用いる酸としては塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸等の有機酸類が用いられる。溶
媒としては、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＥ、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の溶媒として利用
できる有機酸等が用いられるが、特に酢酸を溶媒および
酸触媒兼用で用い、水素化ホウ素ナトリウムで還元する
と好ましい結果が得られる。反応温度は、−８０℃〜５
０℃で実行可能であるが、なかでも０℃から室温付近で
満足すべき結果が得られる。

【００２２】第４工程は、４ａ−ヒドロキシカルバマー
ト体６の窒素保護基を除去し、２級アミン７に変換する
工程である。この工程はチャート１の第３工程と同様の
方法で行うことができる。

【００２３】第５工程は、二級アミン７を塩基存在下、
一般式（Ｖ）で示される酸塩化物または酸無水物と反応
させ、一般式（IX）で示されるアミド体を得る工程であ
る。ここでＲ⁴ は前記定義と同じである。この工程はチ
ャート１の第４工程と同様の方法で行うことができる。

【００２４】第６工程は、アミドアセタート体（IX）
を、一般式（Ｘ）で示されるジヒドロキシアミン体に還
元する工程である。この工程はチャート１の第５工程と
同様の方法で行なうことができる。

【００２５】第７工程は、ジヒドロキシアミン体（Ｘ）
の２級水酸基を酸化して、一般式（ＸI ）で示されるヒ
ドロキシケトン体とする工程である。酸化剤としては通
常２級水酸基の酸化に用いられるものはすべて用いられ
るが、中でもクロム酸系酸化剤、過マンガン酸系酸化
剤、ＤＭＳＯ−ＤＣＣ系酸化剤、ＤＭＳＯ−塩化オキサ
リル系酸化剤等があげられ、特にＤＭＳＯ−塩化オキサ
リル系酸化剤が好ましく用いられる。溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エー
テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性双極性溶媒等が
用いられるが、ハロゲン系溶媒、特にジクロロメタンが
好ましい。反応は、−１００℃〜５０℃の範囲で実行で
き、ＤＭＳＯ−塩化オキサリル系酸化剤の場合は特に−
８０℃〜−５０℃が好ましい。

【００２６】第８工程は、ヒドロキシケトン体（ＸI ）
のケトン基をアセタールとして保護して、一般式（VII
ｂ）で示される化合物に変換する工程である。ここで、
Ｒ³ 、Ｒ^3'はチャート１の第１工程と同様に定義され、
また本工程はその工程と同様の方法で行なうことができ
る。

【００２７】第９工程は、化合物（VII ｂ）のフェノー
ル性水酸基のメチルエーテル保護基を脱保護し、一般式
（VIIIｂ）で示される化合物に変換する工程である。こ
の工程はチャート１の第６工程と同様の方法で行なうこ
とができる。

【００２８】第１０工程は、一般式（VIIIｂ）で示され
る化合物を酸触媒と共に溶媒に溶解後、攪拌し、アセタ
ール保護基を脱保護して、一般式（Ｉｂ）で示される化
合物に変換する工程である。この工程はチャート１の第
７工程と同様の方法で行なうことができる。

【００２９】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は、in vitro、in vivo における鎮痛活性試験の結果κ
−アゴニストとして強い鎮痛活性を有し、有用な鎮痛剤
として期待できることが明かとなった。本発明の鎮痛剤
を臨床に使用する際には、フリーの塩基またはその塩自
体でもよく、また安定剤、緩衝剤、希釈剤、等張剤、防
腐剤などの賦形剤を適宜混合してもよい。投与形態とし
て例えば注射剤；錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤などによる経口剤；座剤による経腸投与；ある
いは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等
を挙げることができる。本発明の鎮痛剤は、上記有効成
分を１〜９０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％
含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体
重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対し
て、注射剤の場合、有効成分量として１日０．００５ｍ
ｇ〜１００ｍｇであり、経口剤の場合、０．１ｍｇ〜１
ｇであり、それぞれ一回または数回に分けて投与するこ
とができる。

【００３０】

【実施例】以下、参考例、実施例を挙げて本発明の化合
物の製造法、および薬理作用を具体的に説明するが、本
発明の製造法はこれに限られるものではない。

【００３１】参考例１６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン ８

【化６】 ４ａα−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
β−デカヒドロイソキノリン２ 986 mg (3.61mmol) を
ベンゼン 30 ml に溶解し、エチレングリコール 0.30
ml (5.4 mmol) 、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 762
mg (4.01 mmol) を加え、生じる水を共沸留去しながら
3.3 時間還流した。室温に放冷後、1.0 Ｎアンモニア
水 30ml を加えて分液し、水層をクロロホルム 2×20
ml で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮すると、標題化合物 1.14 g （収率 100
％）が粗結晶として得られた。酢酸エチルより再結晶す
ると、板状晶 757 mg （収率66％）が得られた。

【００３２】mp 126.0 〜128.0 ℃（酢酸エチル） NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (1H, d, J=13.4 Hz), 1.62-1.82 (5H, m), 1.
97-2.03 (2H, m),2.25 (3H, s), 2.29 (1H, ddd, J=26.
2, 13.2, 4.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J=13.4, 2.5 Hz),
2.47-2.51 (1H, m), 2.73 (1H, br dd, J=11.0, 3.7 H
z),2.80 (1H, dd, J=11.9 Hz), 3.36 (1H, ddd, J=7.6,
7.3, 7.1 Hz), 3.57(1H, ddd, J=7.6, 7.3, 4.9 Hz),
3.74, (1H, ddd, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz),3.80 (3H, s),
3.82 (1H, ddd, J=7.3, 7.1, 4.9 Hz), 6.67 (1H, dd,J
=7.9, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 1.8 Hz), 7.02
(1H, br d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, dd, 7.9, 7.9 Hz) IR（KBr ） ν 1603, 1591, 1462, 1238, 1085, 911, 793, 717 cm
^-1 Mass (EI) m/z 317 (M⁺ ） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₁ Ｏ₃ ・0.1 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，71.49; Ｈ，8.59; Ｎ，4.39 実測値 Ｃ，71.47; Ｈ，8.45; Ｎ，4.40

【００３３】参考例２６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８
ａβ−デカヒドロイソキノリン ９

【化７】 アルゴン気流下、参考例１で得られた６，６−エチレン
ジオキシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−２−メ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ
−デカヒドロイソキノリン８ 1.10 g (3.47 mmol) 、プ
ロトンスポンジ1.12 g (5.23 mmol) を無水１，２−ジ
クロロエタン 20 ml に溶解し、クロロギ酸２，２，２
−トリクロロエチル 0.57 ml (4.1 mmol) を加え、室温
で 1.5時間攪拌した。１Ｎ塩酸 20 ml を加えて分液
し、水層をジクロロエタン 2×15ml で抽出した。有機
層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
と、標題化合物 1.87 g （収率 >100％）が粗油状物と
して得られた。この粗油状物は、精製を行うことなく、
次の反応に供した。

【００３４】NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (1H, d, J=13.7 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.
68-1.78 (2H, m),1.78-1.90 (2H, m), 2.06 (1H, br d,
J=12.7 Hz), 2.24-2.37 (1H, m),2.39 (1H, br d, J=1
3.7 Hz), 2.48-2.63 (1H, m), 3.38 (1H, ddd, J=7.5,
7.5, 7.5 Hz), 3.57 -3.87 (3H, m), 3.80 (3H, s),3.8
8-3.97 (1H, m),4.06-4.12 (1H, m), 4.67-4.79 (2H,
m), 6.70 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz),6.96 (1H, br s),
7.00 (1H, br d, J=8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8.
1Hz) IR（液膜） ν 1717, 1435, 1241, 1129, 1069, 783, 716 cm^-1 Mass (EI) m/z 477 (M⁺ ）

【００３５】参考例３２−シクロプロピルカルボニル−６，６−エチレンジオ
キシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイ
ソキノリン １０

【化８】 前反応で得られた粗６，６−エチレンジオキシ−４ａα
−（３−メトキシフェニル）−２−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン９
1.87 g を酢酸 35 mlに溶解し、活性亜鉛末 1.27 g (1
9.4 mmol) を加え、室温で 3.8 時間激しく攪拌した。
反応混合物をハイフロスーパーセルを用いて濾過し、残
査をクロロホルム−メタノール（3:1) 混合液で洗浄し
た。濾液、洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣に３Ｎ
アンモニア水 20 ml を加えてクロロホルム−エタノー
ル（3:1)混合液 3×20 ml で抽出し、有機層を合わせて
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

【００３６】こうして得られた粗二級アミン 1.23 g
を、アルゴン気流下、無水ジクロロメタン 25 ml に溶
解し、トリエチルアミン 0.85 ml (6.1 mmol) を加えた
後、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル 0.44 ml
(4.9 mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。１Ｎ塩酸
20 ml を加えて分液し、水層をジクロロメタン 2×20m
l で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。得られた粗油状物 1.73 gをカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル 50 g ; ベンゼン−酢酸
エチル（2:1 →3:2 →2:3)］で分離精製すると、標題化
合物 1.13 g （収率 87％、3 段階）が得られた。

【００３７】NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.80 (2H, m), 0.89-1.00 (2H, m), 1.48-1.9
1 (7H, m), 1.53 (1H,d, J=13.4 Hz), 2.02-2.12 (1H,
m), 2.22-2.37 (1H, m), 2.40 (1H, br d,J=13.7 Hz),
2.80 (0.6H, br dd, J=12.8,12.8 Hz), 3.34-3.42 (1.4
H,m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.73-3.97 (2.6H, m), 3.81
(3H, s), 4.03-4.10(0.4H, m), 4.35 (0.4H, br d, J=
13.7 Hz), 4.48-4.53 (0.6H, m), 6.71 (1H, br d, J=
7.9 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.23 (1H,dd, J=7.9, 7.
9 Hz) IR（液膜） ν 1721, 1634, 1582, 1456, 1238, 1125, 1069, 752,
716 cm^-1 Mass (EI) m/z 371 (M⁺ ）

【００３８】２−アクリロイル−６，６−エチレンジオ
キシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイ
ソキノリン １０´ 同様にして塩化シクロプロパンカルボニルのかわりに塩
化アクリロイルを用い、２−アクリロイル−６，６−エ
チレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカ
ヒドロイソキノリン１０´が得られた。

【００３９】Mass (EI) m/z 357 (M⁺ ）

【００４０】参考例４２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，
４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソ
キノリン １１

【化９】 アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチウム 344 mg
(9.06 mmol) を無水ＴＨＦ 30 ml に懸濁させ、氷冷
下、参考例３で得られた２−シクロプロピルカルボニル
−６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａβ−デカヒドロイソキノリン１０ 1.08 g (2.90 mm
ol) の無水ＴＨＦ 10 ml 溶液を滴下し、室温で 1.3時
間攪拌した。フッ化ナトリウム 3.8 g (91 mmol) を加
え、氷冷下、ＴＨＦ−水（10:1）混合液 17.8 ml をゆ
っくりと滴下した後、室温で約１時間攪拌した。反応混
合物をハイフロスーパーセルを用いて濾過し、残査を酢
酸エチルで洗浄し、濾液、洗液を合わせて濃縮した。得
られた油状物 985 mg をカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル 25 g ; 酢酸エチル−メタノール−アンモニア
水（100:5:1 → 60:5:1)］で精製すると、標題化合物 9
39 mg （収率 91％）が得られた。

【００４１】NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.11 (2H, m), 0.43-0.52 (2H, m), 0.78-0.8
8 (1H, m), 1.56 (1H,d, J=13.7 Hz), 1.63-1.73 (1H,
m), 1.73-1.83 (4H, m), 1.98-2.08 (2H,m), 2.17 (1H,
dd, J=12.5, 6.6 Hz), 2.23-2.36 (2H, m), 2.39 (1H,
dd,J=13.5, 2.2 Hz), 2.71-2.76 (1H, m), 2.79 (1H,
dd, J=12.0, 12.0 Hz),2.95 (1H, br dd, J=11.2, 3.4
Hz), 3.36 (1H, ddd, J=7.8, 7.3, 7.3Hz), 3.57 (1H,
ddd, J=7.8, 6.8, 5.4 Hz), 3.75 (1H, ddd, J=7.3, 7.
3,6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (1H, ddd, J=7.3, 7.
3, 5.4 Hz), 6.66 (1H,dd,J=8.1, 2.2 Hz), 6.97 (1H,
br s), 7.02 (1H, br d, J=8.1 Hz), 7.19(1H, dd, J=
8.1, 8.1 Hz) IR（液膜） ν 1609, 1582, 1489, 1448, 1238, 1094, 909, 754,
716 cm^-1 Mass (EI) m/z 357 (M⁺ ）

【００４２】２−アリル−６，６−エチレンジオキシ−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリ
ン１１´ 同様にして２−シクロプロピルカルボニル−６，６−エ
チレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカ
ヒドロイソキノリン１０のかわりに２−アクリロイル−
６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８
ａβ−デカヒドロイソキノリン１０´を用い、２−アリ
ル−６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン１１´が得られ
た。

【００４３】Mass (EI) m/z 343 (M⁺ ）

【００４４】参考例５２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキ
ノリン １２

【化１０】 アルゴン気流下、参考例４で得られた２−シクロプロピ
ルメチル−６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン１１ 916 mg
(2.56 mmol) を無水ＤＭＦ 20 ml に溶解し、１−プロ
パンチオール 1.16 ml (12.8 mmol)、カリウムｔ−ブト
キシド 865 mg (7.71 mmol) を加えて、150 ℃で 7.0
時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を
留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 25 ml を加
えてクロロホルム−エタノール（3:1) 混合液 3×25
mlで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮すると、標題化合物792 mg （収率 90％）が粗結晶
として得られた。メタノールより再結晶を行うと、針状
晶 547 mg （収率62％）が得られた。

【００４５】mp 197.5 〜199.0 ℃（メタノール） NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.11 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 0.81-0.8
9 (1H, m), 1.55 (1H,d, J=13.4 Hz), 1.6-1.9 (1H, br
s, OH), 1.63-1.68 (1H, m), 1.68-1.83(4H, m), 1.97
-2.08 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J=12.5, 6.7 Hz), 2.24
-2.34(2H, m), 2.35 (1H, dd, J=13.6, 2.3 Hz), 2.73-
2.77 (1H, m), 2.81 (1H,dd, J=11.9, 11.9 Hz), 2.97
(1H, br dd, J=11.3, 3.3 Hz), 3.38 (1H,ddd, J=7.6,
7.3, 7.0 Hz), 3.58 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 5.2 Hz),
3.75(1H, ddd, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz), 3.81 (1H, ddd,
J=7.3,7.0, 5.2 Hz),6.57 (1H,dd,J=7.9, 2.1 Hz), 6.8
8 (1H, br s), 6.94 (1H, brd, J=7.9Hz), 7.12 (1H, d
d, J=7.9, 7.9 Hz) IR（KBr ） ν 3400, 3082, 1620, 1580, 1499, 1367, 1274, 108
9, 913, 777, 717 cm^-1 Mass (EI) m/z 343 (M⁺ ） 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₁ Ｏ₃ として 計算値 Ｃ，73.44; Ｈ，8.51; Ｎ，4.08 実測値 Ｃ，73.26; Ｈ，8.44; Ｎ，4.13

【００４６】２−アリル−６，６−エチレンジオキシ−
４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキ
ノリン１２´ 同様にして２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレ
ンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−１，
２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカヒド
ロイソキノリン１１のかわりに２−アリル−６，６−エ
チレンジオキシ−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ−デカ
ヒドロイソキノリン１１´を用い、２−アリル−６，６
−エチレンジオキシ−４ａα−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ
−デカヒドロイソキノリン１２´が得られた。

【００４７】Mass (EI) m/z 329 (M⁺ ）

【００４８】実施例１２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン１

【化１１】 参考例５で得られた２−シクロプロピルメチル−６，６
−エチレンジオキシ−４ａα−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａβ
−デカヒドロイソキノリン１２ 508 mg (1.48 mmol) を
１，４−ジオキサン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ塩酸 2.5 m
l を加え、室温で 40 分間攪拌した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液 30 ml を加えてクロロホルム−エタノー
ル（3:1)混合液 3×30 ml で抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗結晶 495
mg をメタノール−酢酸エチルより２回再結晶を行う
と、標題化合物 346 mg （収率 78％）が針状晶として
得られた。

【００４９】mp 201.5 〜204.0 ℃（メタノール−酢酸
エチル） NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.14 (2H, m), 0.47-0.55 (2H, m), 0.83-0.9
3 (1H, m), 1.92-2.08(4H, m), 2.27-2.59 (7H, m), 2.
72 (1H, dd, J=11.7, 11.7 Hz), 2.85-2.93 (2H, m),
3.07 (1H, br dd, J=11.7, 3.9 Hz), 3.2-4.5 (1H, br
s,OH), 6.61 (1H,dd,J=7.8, 2.0 Hz), 6.88 (1H, brs),
6.95 (1H, br d, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=7.8,
7.8 Hz) IR（KBr ） ν 3400, 3082, 1711, 1584, 1491, 1354, 1232, 121
4, 1056, 874, 791,731cm^-1 Mass (EI) m/z 299 (M⁺ ） 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₁ Ｏ₂ ・0.1 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，75.76; Ｈ，8.48; Ｎ，4.65 実測値 Ｃ，75.67; Ｈ，8.38; Ｎ，4.68 Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₁ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・0.4 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，66.52; Ｈ，7.87; Ｎ，4.08; Ｃｌ，10.33 実測値 Ｃ，66.30; Ｈ，7.80; Ｎ，4.06; Ｃｌ，10.07

【００５０】同様にして２−シクロプロピルメチル−
６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−ヒドロキシ
フェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａβ−デカヒドロイソキノリン１２のかわりに２−ア
リル−６，６−エチレンジオキシ−４ａα−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン１２´を用
い、２−アリル−６−オキソ−４ａα−（３−ヒドロキ
シフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン１´が得られた。

【００５１】Mass (EI) m/z 285 (M⁺ ） 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₁ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・0.8 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，64.29; Ｈ，7.67; Ｎ，4.16; Ｃｌ 10.54 実測値 Ｃ，64.01; Ｈ，7.65; Ｎ，4.21; Ｃｌ 10.36

【００５２】参考例６２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａ−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソ
キノリン ４

【化１２】 アルゴン雰囲気下、Zimmerman らの方法により得られる
２−メチル−４ａ−（３−メトキシフェニル）−６−ア
セトキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタ
ヒドロイソキノリン３（１９．５ｇ）を１，２−ジクロ
ロエタン（１００ｍｌ）に溶かしたところへ、プロトン
スポンジ（６．６ｇ）を加えた。０℃で、クロロギ酸
２，２，２−トリクロロエチル（１２．８ｍｌ）を滴下
し、得られたサスペンジョンを室温に昇温して１５時間
撹拌した。溶媒を減圧留去した後、エ−テル（４００ｍ
ｌ）を加え、１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ×２）、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、シリカゲルカラム
クロマト（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１→
５：１）で精製して標題化合物（６位アセトキシ混合
物）２１．２ｇ（７２％）を得た。 一部分離された６
位アセトキシ異性体それぞれについてスペクトルを測定
した。

【００５３】高極性成分（６αアセトキシ体） IR（液膜法）cm-1:3024,1717,1415,1255,1216,758 NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.31(3H,d,J=4.8Hz),1.57-1.65(2H,m),1.75-1.86(2
H,m),1.98-2.06(1H,m),2.14-2.23(1H,m)2.63-2.74(1H,
m),2.77- 2.88(1H,m),3.08(1H,d,J=15.1Hz),3.80(3H,
s),3.82-3.89 (1H,m),4.67-4.85(2H,m),4,98(1H,s),6.7
0(1H,dd,J=6.3, 2.0Hz),6.80(1H,dd,J=2.5,1.9Hz),6.85
(1H,d,J=7.8Hz),7.01(1H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,t,J=7.8H
z) Mass(EI):475(M+) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｏ₅ ＮＣｌ₃ として
の 計算値 475.0720 実測値 475.0716 低極性成分（６βアセトキシ体） IR（液膜法）cm-1:2954,1725,1410,1251,1141,1046,754 NMR(CDCl3,400MHz) δ 1.39-1.53(2H,m),1.83-2.09(3H,m),2.02(3H,s),2.2
5-2.3 (2H,m),2.83-3.07(2H,m),3.82(3H,s),3.85-3.95
(1H,m), 4.54-4.61(1H,m),4.70-4.88(2H,m),6.77(1H,d
d,J=7.8,2.4Hz),6.91-6.95(2H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),
7.27(1H,t,J= 7.8Hz) Mass(EI):475(M+) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｏ₅ ＮＣｌ₃ として
の 計算値 475.0720 実測値 475.0718

【００５４】参考例７２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン ６

【化１３】 アルゴン雰囲気下、参考例６で得られた２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メ
トキシフェニル）−６−アセトキシ−２，３，４，４
ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン４（１
６．５ｇ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶かし０℃
に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（８．６ｇ）を加
え、１．５時間反応させた。溶媒を留去し、得られた固
形物をそのまま次の反応に供した。

【００５５】上記粗生成物を酢酸（１５０ｍｌ）に溶か
し、０℃に冷却したところに水素化ホウ素ナトリウムを
少しずつ加えた。室温に昇温し１５分反応させた。酢酸
を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出
した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム）で精製して標題化合
物（６位アセトキシ混合物）１０．８ｇ（６３％）を得
た。一部分離された低極性成分でスペクトルを測定し
た。

【００５６】IR（液膜法）cm-1:3462,2958,1715,1605,1
582,1437,1249,1033,758 NMR(CDCl3,90MHz) δ 1.55-1.65(2H,m),1.65-1.85(2H,m),1.92(3H,s),1.9
7-2.18 (2H,m),2.20-2.57(3H,m),3.50(1H,t,J=7.8Hz),
3.79(3H,s), 3.80-3.95(2H,m),4.78(2H,d,J=6.5Hz),6.6
8-6.84(2H,m),6.92-7.25(2H,m) Mass(EI):493(M+)

【００５７】参考例８４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン ７

【化１４】 アルゴン雰囲気下、参考例７で得られた２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
デカヒドロイソキノリン６（２．０４ｇ）を酢酸（５０
ｍｌ）に溶かし、亜鉛粉末（２．７０ｇ）を加えた。こ
の懸濁液を室温で４時間撹拌した後、セライトを通じて
濾過して亜鉛由来の不溶物を除いた。酢酸でよく洗いこ
み濾液とあわせて酢酸を減圧留去した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５
０ｍｌ×３）で抽出、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し
た。乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（クロ
ロホルム→５％メタノ−ル／アンモニア飽和クロロホル
ム）で精製し、標題化合物（６位アセトキシ混合物）
０．９５ｇ（７２％）を得た。

【００５８】IR（液膜法）cm-1:3360,2936,1712,1607,1
582,1455,1248,1053,888,713 Mass(EI):319(M+)

【００５９】参考例９２−シクロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒ
ドロイソキノリン １３

【化１５】 アルゴン雰囲気下、参考例８で得られた４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
デカヒドロイソキノリン７（０．６８ｇ）を無水１，２
−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶かし、プロトンスポ
ンジ（０．４６ｇ）、塩化シクロプロパンカルボニル
（０．２９ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、エ−テ
ル（２０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、飽和食
塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、濃縮し得られた
油状の標題化合物をそのまま次反応に供した（粗収量９
１％）。

【００６０】IR（液膜法）cm-1:3430,2944,1702,1605,1
582,1453,1240,1029,750 Mass(EI):387(M+)

【００６１】２−アクリロイル−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒ
ドロイソキノリン １３´ 同様にして塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩
化アクリロイルを用い、２−アクリロイル−４ａα−
（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−デカヒドロイソキノリン１３´が得られた。

【００６２】Mass(EI):373(M+)

【００６３】参考例１０２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノ
リン １４

【化１６】 アルゴン雰囲気下、参考例９で得られた２−シクロプロ
ピルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノ
リン１３を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし０℃で水
素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加えた。０
℃で２時間、室温で１時間反応させた後、飽和ロッセル
塩水溶液（５ｍｌ）をゆっくりと加えた。クロロホルム
（５０ｍｌ）を加え、セライトを通じて濾過しクロロホ
ルムで洗浄した。濃縮して得られた油状の標題化合物を
そのまま次反応に供した（粗収量８５％）。

【００６４】IR（液膜法）cm-1:3425,2940,1607,1582,1
444,1292,1091,880,753 Mass(EI):331(M+)

【００６５】２−アリル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン
１４´ 同様にして２−シクロプロピルカルボニル−４ａα−
（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−デカヒドロイソキノリン１３の代わりに、２−ア
クリロイル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−
アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１
３´を用い、２−アリル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン
１４´が得られた。

【００６６】Mass(EI):317(M+)

【００６７】参考例１１２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソ
キノリン １５

【化１７】 アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（０．１５ｍｌ）を
無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、−５５℃に冷
却した。ＤＭＳＯ（０．２４ｍｌ）を無水塩化メチレン
（１ｍｌ）に溶かした物をゆっくりと滴下し、−５５℃
で２分反応させた。そこに参考例１０で得られた２−シ
クロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニ
ル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１
４を無水塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした物を加え、
洗液（２ｍｌ）も加えた。−５５℃で３０分反応させた
後、トリエチルアミン（１．０９ｍｌ）を加え、室温に
昇温した。蒸留水（１５ｍｌ）を加えて分液し、水層を
塩化メチレン（１０ｍｌ）でさらに抽出した。集めた有
機層を、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、乾燥、濃縮
しシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→２％メタ
ノ−ル／クロロホルム）で精製して標題化合物０．４８
ｇ（３段階６８％）を得た。

【００６８】IR（液膜法）cm-1:3404,2940,1711,1605,1
582,1493,1429,1241,1038,897,756 NMR(CDCl3,400MHz) δ 0.11(2H,d,J=5.9Hz),0.50-0.55(2H,m),0.81-0.89(1
H,m),1.86-1.90(2H,m),2.25-2.28(2H,m),2.32-2.37(3H,
m),2.39-2.46(1H,m),2.53(1H,d,J=14.3Hz),2.75-2.87(4
H,m),3.14(1H,d,J=14.3Hz),3.77(3H,s),6.70-6.72(1H,
m),6.97-6.98(2H,m),7.20(1H,t,J=8.8Hz) Mass(EI):329(M+) 高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｏ₃ Ｎとしての 計算値 329.1991 実測値 329.1955

【００６９】２−アリル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソ
キノリン１４´ 同様にして２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ
イソキノリン１３の代わりに２−アリル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒ
ドロイソキノリン１３´を用い、２−アリル−４ａα−
（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン１５´が得られた。

【００７０】Mass(EI):315(M+)

【００７１】参考例１２２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
デカヒドロイソキノリン １６

【化１８】 アルゴン雰囲気下、参考例１１で得られた２−シクロプ
ロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６
−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４
ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１
５（０．２７ｇ）をベンゼン（８ｍｌ）に溶かし、エチ
レングリコ−ル（０．２３ｍｌ）とｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（０．１９ｇ）を加え、水を共沸分離しな
がら３０分間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０
ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し
た。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト（クロロ
ホルム→５％メタノ−ル／クロロホルム）で精製して標
題化合物０．２３ｇ（８０％）を得た。

【００７２】IR（液膜法）cm-1:3398,2938,1607,1582,1
491,1247,1091,1042,752 NMR(CDCl3,500MHz) δ 0.03-0.09(2H,m),0.43-0.52(2H,m),0.76-0.84(1H,
m)1.57-1.62(1H,m),1.65-1.71(1H,m),1.74-1.85(2H,m),
2.01(1H,dd,J=2.4,13.4Hz),2.19(1H,dd,J=4.3,12.8Hz),
2.24-2.28 3H,m),2.31(1H,dt,J=4.9,12.8Hz),2.52(1H,d
t,J=4.3,13.4Hz),2.62(1H,d,J=11.0Hz),2.76(1H,d,J=1
1.0Hz),3.11(1H,d,J=11Hz),3.31(1H,q,J=7.9Hz),3.52-
3.56(1H,m),3.73(1Hq,J=7.3Hz),3.78-3.82(1H,m),3.80
(3H,s),6.67(1H,dd,J= 2.4,7.9Hz),6.98(1H,t,J=2.4H
z),7.02(1H,d,J=7.9Hz), 7.18(1H,t,J=7.9Hz) Mass(EI):373(M+)

【００７３】２−アリル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デ
カヒドロイソキノリン １６´ 同様にして２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン１５のかわりに、２−アリル−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａβ−
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−デカヒドロイソキノリン１５´を用い、２−アリ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，６−エチ
レンジオキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン
１６´が得られた。

【００７４】Mass(EI):359(M+)

【００７５】参考例１３２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン １７

【化１９】 アルゴン雰囲気下、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）にプロパンチ
オ−ル（０．２８ｍｌ）をいれ、カリウムｔ−ブトキシ
ド（０．３５ｇ）を加えた。参考例１２で得られた２−
シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニ
ル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン１６（０．２３ｇ）を無水ＤＭＦ
（２ｍｌ）に溶かして加え、１５０℃で８時間反応させ
た。その間２時間毎にはじめと同量の試薬を追加した。
放冷後、ＤＭＦを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１２ｍｌ）を加え、クロロホルム／エタノ−ル
（３／１，１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０
ｍｌ）で洗浄した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマト（アンモニア飽和クロロホルム）で精製して標題
化合物０．１５ｇ（７０％）を得た。

【００７６】IR（液膜法）cm-1:3334,2942,1586,1493,1
093,756 NMR(CDCl3,500MHz) δ 0.03-0.09(2H,m),0.43-0.52(2H,m),0.76-0.84(1H,
m)1.57-1.62(1H,m),1.65-1.71(1H,m),1.74-1.85(2H,m),
1.99(1H,dd,J=2.4,13.7Hz),2.18(1H,dd,J=3.9,12.2Hz),
2.22-2.29 3H,m),2.31(1H,dt,J=4.9,13.2Hz),2.51(1H,d
t,J=4.9,13.7Hz),2.60-2.65(1H,m),2.74(1H,d,J=11.2H
z),3.08(1H,d,J=11.2Hz),3.33(1H,q,J=6.8Hz),3.52-3.5
8(1H,m),3.74(1H, q,J=6.8Hz),3.82(1H,dt,J=4.9,7.3H
z),6.58(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.91(1H,t,J=2.0Hz),6.99
(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1Ht,J=7.8Hz) Mass(EI):359(M+)

【００７７】２−アリル−４ａα−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
デカヒドロイソキノリン １７´ 同様にして２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１６のかわりに、２
−アリル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，６
−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソ
キノリン１６´を用い、２−アリル−４ａα−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−６，６−エチレンジオキシ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１７´が得られた。

【００７８】Mass(EI):359(M+)

【００７９】実施例２２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒド
ロイソキノリン １８

【化２０】 アルゴン雰囲気下、参考例１３で得られた２−シクロプ
ロピルメチル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）−
６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，
２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ
イソキノリン１７（１２６．２ｍｇ）をジオキサン
（１．５ｍｌ）に溶かし、１Ｎ塩酸（１．０ｍｌ）を加
えて室温で６時間反応させた。３Ｎ水酸化ナトリウム
（０．５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍ
ｌ）を加え、クロロホルム／エタノ−ル（３／１，８ｍ
ｌ×２）で抽出した。乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマト（酢酸エチル／メタノ−ル５／１）で精製して
標題化合物９３．８ｍｇ（８５％）を得た。酢酸エチル
に溶かし、塩化水素／酢酸エチルを加えて塩酸塩を得
た。

【００８０】IR（液膜法）cm-1:3450,2938,1700,1586,1
448,1243,1042,899,708 NMR(CDCl3,500MHz) δ:0.06-0.14(2H,m),0.50-0.55(2H,
m),0.81-0.90(1H,m)1.82-1.93(2H,m),2.22-2.30(2H,m),
2.31-2.43(4H,m),2.53(1H,dd,J=1.5,14.2Hz),2.75-2.91
(4H,m),3.15(1H,d,J=14.7Hz)6.64(1H,dd,J=2.4,7.3Hz),
6.88(1H,t,J=2.4Hz),6.98(1H, dd,J=1.5,8.3Hz),7.13(1
H,t,J=8.3Hz) Mass(EI):315(M+) 塩酸塩:m.p. 165-168 ℃ 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₃ ・ＨＣｌ・0.6 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，62.92 Ｈ，7.56 Ｎ， 3.86 Ｃｌ，9.78 実測値 Ｃ，63.17 Ｈ，7.53 Ｎ， 3.78 Ｃｌ，9.42

【００８１】２−アリル−４ａα−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイ
ソキノリン １８´ 同様にして、２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３
−ヒドロキシフェニル）−６，６−エチレンジオキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン１７のかわり
に、２−アリル−４ａα−（３−ヒドロキシフェニル）
−６，６−エチレンジオキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒ
ドロイソキノリン１７´を用い、２−アリル−４ａα−
（３−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８
ａ−テトラヒドロイソキノリン１８´が得られた。

【００８２】Mass(EI):301(M+) 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₃ ・ＨＣｌ・1.0 Ｈ₂ Ｏとして 計算値 Ｃ，60.75 Ｈ，7.37 Ｎ， 3.93 Ｃｌ，9.96 実測値 Ｃ，60.62 Ｈ，7.23 Ｎ， 3.92 Ｃｌ，9.62

【００８３】実施例３モルモット回腸摘出標本を用いるオピオイド活性試験 Ｈａｒｔｌｅｙ系の雄性モルモットを使用した。モルモ
ットを撲殺後、回腸を摘出し、栄養液で管空内を洗浄
し、縦走筋のみを剥離した。この縦走筋を３７℃に保温
したＫｒｅｂｅｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（NaCl 13
4.6mM; KCl 4.76mM; CaCl2 2.5mM; KH2PO4 1.18mM; NaH
CO3 8.33mM; MgSO4 2.49mM;Glucose 11.1mM ） を満た
し、５％二酸化炭素、９５％酸素を通気したマグヌス管
に懸垂した。電気刺激はＤＰＳ−００７型装置（ダイヤ
メディカルシステム（株））を用い、上下の輪型の白金
電極を介して、０．１Ｈｚ、５．０ｍｓで行なった。組
織収縮はＩｓｏｍｅｒｉｃ ｔｒａｎｃｅｄｕｃｅｒ
（ＦＤピックアップＴＢ−Ｅ１２Ｔ型装置，日本光電工
業（株））を用いてポリグラフ（ミニポリグラフＲＭ−
６１００型装置，日本光電工業（株））上に記録した。

【００８４】はじめに、電気刺激による標本の収縮を５
０％抑制する濃度まで被験薬を累積的に添加し、ＩＣ₅₀
値を算出した。その後栄養液で十分に洗浄し、収縮反応
が安定した後に、μ拮抗薬であるナロキソンまたはκ拮
抗薬であるｎｏｒＢＮＩを添加し、約２０分後にもう一
度被験化合物を累積的に添加した。両者の効力差からＫ
ｅ値を以下の計算式で算出した。

【００８５】 Ｋｅ＝［添加した拮抗薬濃度］／（ＩＣ₅₀比−１） ＩＣ₅₀比＝拮抗薬存在時のＩＣ₅₀／拮抗薬非存在時のＩ
Ｃ₅₀ この結果、本発明の化合物はいずれもナルトレキソン使
用前後のＩＣ₅₀値には大きな差がなく、μ受容体を介す
るアゴニスト活性は非常に弱いことがわかった。すなわ
ち本発明化合物は、κ受容体に選択的なアゴニストであ
るといえる。

【００８６】

【表１】 実施例４酢酸ライジング法による鎮痛活性試験 ５週齢のｄｄＹ系マウスを実験に用いた。０．６％の酢
酸水溶液を０．１ｍｌ／１０ｇ体重で腹腔内投与し、投
与後１０分後から１０分間に起きたライジング反応の回
数を指標に評価した。被験薬は酢酸投与の１５分前に背
部皮下に投与した。この試験で、化合物１はＥＤ₅₀が
１．９ｍｇ／Ｋｇと強い鎮痛活性を示した。

【００８７】

【発明の効果】本発明の化合物はモルヒネ様の重篤な副
作用を有さず、かつモルヒネ等と交差耐性を持たず、さ
らに強い鎮痛活性を持つκ−受容体アゴニストであり、
鎮痛薬として用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今村 芳文 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 遠藤 孝 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はシクロプロピルメチルまたはアリルを表
   し、Ｒ² は水素またはヒドロキシを表し、一般式（Ｉ）
   は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される４
   ａ−アリールデカヒドロイソキノリン誘導体またはその
   薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の４ａ−アリールデカヒドロ
   イソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される酸
   付加塩を有効成分とする鎮痛剤。