JPH04297458A - イソキノリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
イソキノリン誘導体およびその製造方法Info
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オピオイド受容体に親
和性を有する化合物の合成中間体およびその製法に関す
る。オピオイド受容体は、鎮痛作用をはじめとして、免
疫、循環（特に血圧）、脳細胞保護に関係していること
が知られ、そこに作用するリガンドは鎮痛剤、免疫抑制
剤、免疫増強剤、血圧降下剤、脳細胞保護剤等の薬剤と
して利用できる。本発明の製法によって得られる化合物
を中間体として、以上のような有用な薬理作用を有する
リガンドを得ることができる。
和性を有する化合物の合成中間体およびその製法に関す
る。オピオイド受容体は、鎮痛作用をはじめとして、免
疫、循環（特に血圧）、脳細胞保護に関係していること
が知られ、そこに作用するリガンドは鎮痛剤、免疫抑制
剤、免疫増強剤、血圧降下剤、脳細胞保護剤等の薬剤と
して利用できる。本発明の製法によって得られる化合物
を中間体として、以上のような有用な薬理作用を有する
リガンドを得ることができる。
【０００２】
【従来の技術】オピオイド受容体は上で述べた様な多彩
な薬理作用を有し、この受容体に作用する化合物は、鎮
痛剤、免疫抑制剤、免疫増強剤、血圧降下剤、脳細胞保
護剤として期待されている。しかし、これらの薬理作用
を有効に利用するためにはそのサブタイプであるμ、κ
、δ型オピオイド受容体に選択的に作用するリガンドが
必須である。その意味で各受容体に選択的に作用するリ
ガンドとしてオピオイドペプチドが開発されてきたが、
血液脳関門を通過しにくく投与方法が限られることや、
体内の分解酵素によって容易に分解をうけるという欠点
があるため、薬剤としての利用は困難であった。最近そ
れらの問題を解決できると考えられるアルカロイド系の
リガンドがいくつか報告されている。
な薬理作用を有し、この受容体に作用する化合物は、鎮
痛剤、免疫抑制剤、免疫増強剤、血圧降下剤、脳細胞保
護剤として期待されている。しかし、これらの薬理作用
を有効に利用するためにはそのサブタイプであるμ、κ
、δ型オピオイド受容体に選択的に作用するリガンドが
必須である。その意味で各受容体に選択的に作用するリ
ガンドとしてオピオイドペプチドが開発されてきたが、
血液脳関門を通過しにくく投与方法が限られることや、
体内の分解酵素によって容易に分解をうけるという欠点
があるため、薬剤としての利用は困難であった。最近そ
れらの問題を解決できると考えられるアルカロイド系の
リガンドがいくつか報告されている。
【０００３】δ−アンタゴニスト、κ−アンタゴニスト
としてはＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅらが報告した（Ｐ．Ｓ．
Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，ｖｏｌ３１，Ｎｏ２，２８１（１９８８）；
Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ３１，Ｎｏ２，８３６（１９８
８） ） ＮＴＩ、ｎｏｒ−ＢＮＩが、κ−アゴニス
トとしてはＵ−５０４８８Ｈに代表される１，２−シク
ロヘキシルアミノアリ−ルアミド類（Ｐ．Ｖ．Ｖｏｎｖ
ｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２２４，７（１９８３
）；ＵＳ ４，６５６，１８２；ＵＳ ４，４６３，０
１３；ＵＳ ４，４３８１３０ ）が選択性が高いこと
でよく知られている。しかしながら、高選択的なδ−ア
ゴニストはいまだ知られていない。しかし、これらも原
料に製造コストが高く、しかも麻薬であるテバインから
誘導されるナルトレキソンを使用していたり、精神作用
があるといわれるσ受容体に親和性が認められるなど、
医薬として利用するためには大きな問題を抱えている。
としてはＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅらが報告した（Ｐ．Ｓ．
Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，ｖｏｌ３１，Ｎｏ２，２８１（１９８８）；
Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ３１，Ｎｏ２，８３６（１９８
８） ） ＮＴＩ、ｎｏｒ−ＢＮＩが、κ−アゴニス
トとしてはＵ−５０４８８Ｈに代表される１，２−シク
ロヘキシルアミノアリ−ルアミド類（Ｐ．Ｖ．Ｖｏｎｖ
ｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２２４，７（１９８３
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１３；ＵＳ ４，４３８１３０ ）が選択性が高いこと
でよく知られている。しかしながら、高選択的なδ−ア
ゴニストはいまだ知られていない。しかし、これらも原
料に製造コストが高く、しかも麻薬であるテバインから
誘導されるナルトレキソンを使用していたり、精神作用
があるといわれるσ受容体に親和性が認められるなど、
医薬として利用するためには大きな問題を抱えている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記薬理作用が期待で
きるオピオイド受容体に親和性、選択性が高く、原料に
麻薬を使用しないル−トで合成でき、血液脳関門やペプ
チタ−ゼに対する安定性の高い廉価なリガンドが求めら
れている。そのため、それらのリガンドを合成するため
の有用で、廉価な合成中間体を提供することが期待され
ている。すなわち本発明の目的は、オピオイド受容体に
親和性を持つ化合物、例えば、一般式（５）
きるオピオイド受容体に親和性、選択性が高く、原料に
麻薬を使用しないル−トで合成でき、血液脳関門やペプ
チタ−ゼに対する安定性の高い廉価なリガンドが求めら
れている。そのため、それらのリガンドを合成するため
の有用で、廉価な合成中間体を提供することが期待され
ている。すなわち本発明の目的は、オピオイド受容体に
親和性を持つ化合物、例えば、一般式（５）
【０００５
】
】
【化５】
【０００６】［Ｒ１０は炭素数１〜５のアルキル、炭素
数３〜６のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアル
ケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラルキル、炭素数
４〜５のトランスアルケニル、アリル、フラニル−２−
イルアルキル、ビニロキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニルを表し、Ｒ１１は水素、ＯＲ１４を表し
、Ｒ１４は水素、炭素数１〜５のアルカノイルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１２’はそれぞれ炭素数１〜５のアルキル、
水素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数２〜５のアルコキシ
、ニトロ、アルキルアミノを表し、Ｒ１３は水素、炭素
数１〜３のアルキル、ベンジル、炭素数１〜５のアルカ
ノイルを表し、ＸはＣＨまたはＮを表す］で示される化
合物のうちＲ１１がＯＲ１４である一般式（５）’
数３〜６のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアル
ケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラルキル、炭素数
４〜５のトランスアルケニル、アリル、フラニル−２−
イルアルキル、ビニロキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニルを表し、Ｒ１１は水素、ＯＲ１４を表し
、Ｒ１４は水素、炭素数１〜５のアルカノイルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１２’はそれぞれ炭素数１〜５のアルキル、
水素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数２〜５のアルコキシ
、ニトロ、アルキルアミノを表し、Ｒ１３は水素、炭素
数１〜３のアルキル、ベンジル、炭素数１〜５のアルカ
ノイルを表し、ＸはＣＨまたはＮを表す］で示される化
合物のうちＲ１１がＯＲ１４である一般式（５）’
【０００７】
【化６】
【０００８】［Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ
１４、Ｘは前記定義に同じ］で示される化合物の合成中
間体を提供することにある。
１４、Ｘは前記定義に同じ］で示される化合物の合成中
間体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明は下記の構成を有する。すなわち本発明は、一
般式（１）
に本発明は下記の構成を有する。すなわち本発明は、一
般式（１）
【００１０】
【化７】
【００１１】［Ｒ１ は水素、炭素数１〜５のアルキル
、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数６〜
８のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラ
ルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリル、
フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イルアル
キル、Ｒ７ ＯＣＯ（ここでＲ７ は２，２，２−トリ
クロロエチル、ベンジルを表す）、またはＲ８ ＣＯ（
ここでＲ８ は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、
フェニル、炭素数７〜１３のアラルキル、炭素数４〜５
のトランスアルケニル、ビニル、２−フラニル、２−チ
エニルを表す）を表し、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５
はそれぞれ水素、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルカ
ノイロキシ、または炭素数１〜５のアルコキシを表し、
Ｒ２ とＲ３ またはＲ４ とＲ５ はオキソ基を形成
してもよく、Ｒ３ とＲ４ が結合して１，３−ジオキ
ソラン環を形成してもよく、Ｒ６ は水素、ヒドロキシ
、炭素数１〜５のアルコキシまたは炭素数１〜５のアル
カノイロキシを表す］で示されるイソキノリン誘導体、
その薬理学的に許容される塩およびその製造方法である
。
、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数６〜
８のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラ
ルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリル、
フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イルアル
キル、Ｒ７ ＯＣＯ（ここでＲ７ は２，２，２−トリ
クロロエチル、ベンジルを表す）、またはＲ８ ＣＯ（
ここでＲ８ は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、
フェニル、炭素数７〜１３のアラルキル、炭素数４〜５
のトランスアルケニル、ビニル、２−フラニル、２−チ
エニルを表す）を表し、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５
はそれぞれ水素、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルカ
ノイロキシ、または炭素数１〜５のアルコキシを表し、
Ｒ２ とＲ３ またはＲ４ とＲ５ はオキソ基を形成
してもよく、Ｒ３ とＲ４ が結合して１，３−ジオキ
ソラン環を形成してもよく、Ｒ６ は水素、ヒドロキシ
、炭素数１〜５のアルコキシまたは炭素数１〜５のアル
カノイロキシを表す］で示されるイソキノリン誘導体、
その薬理学的に許容される塩およびその製造方法である
。
【００１２】本発明の薬理学的に許容される塩としては
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、
酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、フマ−ル酸
、マレイン酸等の有機酸との塩等を挙げることができる
。
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、
酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、フマ−ル酸
、マレイン酸等の有機酸との塩等を挙げることができる
。
【００１３】一般式（１）で示されるイソキノリン誘導
体のうち、Ｒ１ としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トランス−ブ
テニル、アリル、フラニル−２−イルメチル、チエニル
−２−イルメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シク
ロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンテンカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニ
ル、トランス−プロペニルカルボニル、ビニルカルボニ
ル、２−フラニルカルボニル、２−チエニルカルボニル
が好ましく、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ としては
それぞれ例えば水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキ
シが、さらにＲ２ とＲ３ 、Ｒ４とＲ５ でオキソ基
を形成するか、Ｒ３ とＲ４ が結合して、２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン環を形成しているものが
好ましく、Ｒ６ としては例えば水素、ヒドロキシ、メ
トキシ、アセトキシが好ましいが、これらに限られるも
のではない。
体のうち、Ｒ１ としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トランス−ブ
テニル、アリル、フラニル−２−イルメチル、チエニル
−２−イルメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、シク
ロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンテンカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニ
ル、トランス−プロペニルカルボニル、ビニルカルボニ
ル、２−フラニルカルボニル、２−チエニルカルボニル
が好ましく、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ としては
それぞれ例えば水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキ
シが、さらにＲ２ とＲ３ 、Ｒ４とＲ５ でオキソ基
を形成するか、Ｒ３ とＲ４ が結合して、２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン環を形成しているものが
好ましく、Ｒ６ としては例えば水素、ヒドロキシ、メ
トキシ、アセトキシが好ましいが、これらに限られるも
のではない。
【００１４】さらに下記一般式（１ｂ），（１ｃ）に示
される
される
【００１５】
【化８】
【００１６】［式中、Ｒ１ 、Ｒ６ は前記定義に同じ
］６位および／または７位にケトン基とを有するイソキ
ノリン誘導体が好ましいものである。
］６位および／または７位にケトン基とを有するイソキ
ノリン誘導体が好ましいものである。
【００１７】本発明の一般式（１）の化合物のうち、Ｒ
１ がメチル、Ｒ２ 、Ｒ３ が水素、Ｒ４ 、Ｒ５
が共に酸素、Ｒ６ がメトキシの化合物（６）
１ がメチル、Ｒ２ 、Ｒ３ が水素、Ｒ４ 、Ｒ５
が共に酸素、Ｒ６ がメトキシの化合物（６）
【００１８】
【化９】
【００１９】を、２−メチル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６−ケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソ
キノリンと命名する。上記命名法にしたがって本発明の
化合物を具体的に挙げるならば、２−シクロプロピルメ
チル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェネチル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａβ
−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα
−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−メチル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，７−ジケト−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−シクロプロピルメチル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジケト
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジケ
ト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェ
ネチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−
ジケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−
アリル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−
ジケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−
メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａ
β−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−シクロプロ
ピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−
ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４
ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−メチル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ−１，２
，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイ
ソキノリン、２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デ
カヒドロイソキノリン、２−ベンジル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３−メト
キシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリ
ン、２−ベンジルオキシカルボニル−４ａα−（３−メ
トキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デ
カヒドロイソキノリン、２−シクロプロピルカルボニル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンゾ
イル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセト
キシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベ
ンジルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）
−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノ
リン、２−ビニルカルボニル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ベンジ
ルオキシカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル
）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−シ
クロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２
−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ベンジル
カルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ビニルカル
ボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソロ［４，５−ｇ］イソキノリンなどが挙げられるが、
もちろんこれに限られるものではない。
フェニル）−６−ケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソ
キノリンと命名する。上記命名法にしたがって本発明の
化合物を具体的に挙げるならば、２−シクロプロピルメ
チル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェネチル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａβ
−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα
−（３−メトキシフェニル）−６−ケト−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−メチル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，７−ジケト−８ａβ−ヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−シクロプロピルメチル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジケト
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジケ
ト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェ
ネチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−
ジケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−
アリル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，７−
ジケト−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−
メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａ
β−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−シクロプロ
ピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンジ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−
ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４
ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−デカヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−メチル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ−１，２
，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイ
ソキノリン、２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デ
カヒドロイソキノリン、２−ベンジル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカ
ヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３−メト
キシフェニル）−６，７，８ａβ−トリヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリ
ン、２−ベンジルオキシカルボニル−４ａα−（３−メ
トキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デ
カヒドロイソキノリン、２−シクロプロピルカルボニル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベンゾ
イル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセト
キシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン、２−ベ
ンジルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）
−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノ
リン、２−ビニルカルボニル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒド
ロイソキノリン、２−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ベンジ
ルオキシカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル
）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−シ
クロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２
−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ベンジル
カルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン、２−ビニルカル
ボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−デカヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソロ［４，５−ｇ］イソキノリンなどが挙げられるが、
もちろんこれに限られるものではない。
【００２０】また本発明のイソキノリン誘導体は下記の
工程を経ることにより得ることができる。
工程を経ることにより得ることができる。
【００２１】すなわち一般式（２）
【００２２】
【化１０】
【００２３】［Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６
は前記定義に同じ］で例示される、エナミンに適当な
塩基の共存下クロロ炭酸エステルを作用させて一般式（
３）
は前記定義に同じ］で例示される、エナミンに適当な
塩基の共存下クロロ炭酸エステルを作用させて一般式（
３）
【００２４】
【化１１】
【００２５】［Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示されるカ−バメ−ト
体とし、そのオレフィン部をエポキシ化して一般式（４
）
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示されるカ−バメ−ト
体とし、そのオレフィン部をエポキシ化して一般式（４
）
【００２６】
【化１２】
【００２７】［Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示されるエポキシ体と
し、つづいてそれを酸性条件下還元することで、一般式
（１ａ）
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示されるエポキシ体と
し、つづいてそれを酸性条件下還元することで、一般式
（１ａ）
【００２８】
【化１３】
【００２９】［Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示される４ａα−アリ
−ル−８ａβ−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン類
得る工程を経ることにより、一般式（１）に示される化
合物が得られる。
、Ｒ７ は前記定義に同じ］で示される４ａα−アリ
−ル−８ａβ−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン類
得る工程を経ることにより、一般式（１）に示される化
合物が得られる。
【００３０】本発明の化合物の製法は、さらに具体的に
は以下のような条件でおこなうことができる。一般式（
１ｂ）の化合物のうち、Ｒ６ がメトキシ基の化合物は
具体的には以下の条件で得られる（チャ−ト１）。
は以下のような条件でおこなうことができる。一般式（
１ｂ）の化合物のうち、Ｒ６ がメトキシ基の化合物は
具体的には以下の条件で得られる（チャ−ト１）。
【００３１】
【化１４】
【００３２】第一工程は、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ らの方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４１４４２（１９８９
））に従って合成できるエナミン体（２）’の窒素上の
メチル基をクロル炭酸エステルを用いて塩基の共存下で
カ−バメ−ト体（３）’に変換する工程である。塩基と
してはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、プロトンスポンジなどの３級アミン類やピリジン、イ
ミダゾ−ル等が用いられ、特に酸塩化物と反応しないよ
うな立体障害の大きな３級アミンであるプロトンスポン
ジ、ジイソプロピルエチルアミンの様なものが好ましく
用いられる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタンの様なハロゲン系の
溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエ−テル系溶
媒が考えられ、通常はハロゲン系溶媒、特に１，２−ジ
クロロエタンが好ましく用いられる。反応温度は、−８
０〜１００℃で実行でき、通常は０℃〜室温付近で満足
すべき結果が得られる。
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４１４４２（１９８９
））に従って合成できるエナミン体（２）’の窒素上の
メチル基をクロル炭酸エステルを用いて塩基の共存下で
カ−バメ−ト体（３）’に変換する工程である。塩基と
してはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、プロトンスポンジなどの３級アミン類やピリジン、イ
ミダゾ−ル等が用いられ、特に酸塩化物と反応しないよ
うな立体障害の大きな３級アミンであるプロトンスポン
ジ、ジイソプロピルエチルアミンの様なものが好ましく
用いられる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタンの様なハロゲン系の
溶媒や、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエ−テル系溶
媒が考えられ、通常はハロゲン系溶媒、特に１，２−ジ
クロロエタンが好ましく用いられる。反応温度は、−８
０〜１００℃で実行でき、通常は０℃〜室温付近で満足
すべき結果が得られる。
【００３３】第二工程は、カ−バメ−ト体（３）’をエ
ポキシ体とする工程である。用いるエポキシ化剤として
は、通常のエポキシ化に使用される反応剤はすべて考え
られるが、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸
、トリフルオロ過酢酸などの過酸や過酸過水素が好まし
く用いられ、特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましく用い
られる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素の様なハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒等が考えられるが、通常はハロゲン
系溶媒、特に塩化メチレンが好ましく用いられる。反応
温度は、−８０〜５０℃で実行でき、通常は０℃〜室温
付近で満足すべき結果が得られる。
ポキシ体とする工程である。用いるエポキシ化剤として
は、通常のエポキシ化に使用される反応剤はすべて考え
られるが、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸
、トリフルオロ過酢酸などの過酸や過酸過水素が好まし
く用いられ、特にｍ−クロロ過安息香酸が好ましく用い
られる。溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素の様なハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒等が考えられるが、通常はハロゲン
系溶媒、特に塩化メチレンが好ましく用いられる。反応
温度は、−８０〜５０℃で実行でき、通常は０℃〜室温
付近で満足すべき結果が得られる。
【００３４】第三工程は、エポキシ体（４）’を還元的
に開環し、橋頭位水酸基体（１ａ）’とする工程である
。還元剤としてはエポキシ基の還元に通常用いられる還
元剤はすべて考えられるが、カ−バメ−ト部、アセテ−
ト部に対して不活性でエポキシ基のみを選択的に還元す
るような還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛の様な水
素化金属化合物が好ましく用いられる。この際、溶液を
酸性に調整しておくと好ましい結果が得られ、用いる酸
としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸
、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸類が考え
られる。溶媒としては、ＴＨＦ、エ−テル、ＤＭＥ等の
エ−テル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル系
溶媒、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸等の溶媒として利
用できる有機酸等が考えられるが、特に酢酸を溶媒およ
び酸触媒兼用で用い、水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると好ましい結果が得られる。反応温度は、−８０℃〜
５０℃で実行可能であるが、なかでも０℃から室温付近
で満足すべき結果が得られる。
に開環し、橋頭位水酸基体（１ａ）’とする工程である
。還元剤としてはエポキシ基の還元に通常用いられる還
元剤はすべて考えられるが、カ−バメ−ト部、アセテ−
ト部に対して不活性でエポキシ基のみを選択的に還元す
るような還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛の様な水
素化金属化合物が好ましく用いられる。この際、溶液を
酸性に調整しておくと好ましい結果が得られ、用いる酸
としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸
、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸類が考え
られる。溶媒としては、ＴＨＦ、エ−テル、ＤＭＥ等の
エ−テル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル系
溶媒、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸等の溶媒として利
用できる有機酸等が考えられるが、特に酢酸を溶媒およ
び酸触媒兼用で用い、水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると好ましい結果が得られる。反応温度は、−８０℃〜
５０℃で実行可能であるが、なかでも０℃から室温付近
で満足すべき結果が得られる。
【００３５】第四工程は、橋頭位水酸基体（１ａ）’の
カ−バメ−ト部とアセテ−ト部を同時に還元してジヒド
ロキシアミン体（１ｄ）を得る工程である。用いる還元
剤としては通常用いられる水素化金属類はすべて考えら
れるが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、ジボラン等の強力な還元力を有する水素化金
属化合物があげられ、中でも水素化アルミニウムリチウ
ムが好ましく用いられる。溶媒としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等を
用いるときはエ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等
のエ−テル系溶媒が好ましく用いられ、中でもＴＨＦが
好ましい。また、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化アルミニウムを用いるときはベンゼン、トルエン等
の芳香族系炭化水素が好ましく用いられる。反応は、−
４０℃〜１００℃の範囲で実行でき、なかでも０℃〜室
温付近が好ましい。
カ−バメ−ト部とアセテ−ト部を同時に還元してジヒド
ロキシアミン体（１ｄ）を得る工程である。用いる還元
剤としては通常用いられる水素化金属類はすべて考えら
れるが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、ジボラン等の強力な還元力を有する水素化金
属化合物があげられ、中でも水素化アルミニウムリチウ
ムが好ましく用いられる。溶媒としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等を
用いるときはエ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等
のエ−テル系溶媒が好ましく用いられ、中でもＴＨＦが
好ましい。また、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化アルミニウムを用いるときはベンゼン、トルエン等
の芳香族系炭化水素が好ましく用いられる。反応は、−
４０℃〜１００℃の範囲で実行でき、なかでも０℃〜室
温付近が好ましい。
【００３６】第五工程は、ジヒドロキシアミン体（１ｄ
）の２級水酸基を酸化してヒドロキシケトン体（１ｂ）
’とする工程である。酸化剤としては通常２級水酸基の
酸化に用いられるものはすべて考えられるが、中でもク
ロム酸系酸化剤、過マンガン酸系酸化剤、ＤＭＳＯ−Ｄ
ＣＣ系酸化剤、ＤＭＳＯ−オキザリルクロライド系酸化
剤等があげられ、特にＤＭＳＯ−オキザリルクロライド
系酸化剤が好ましく用いられる。溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エ−テル
、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性双極性溶媒等が考えられるが、ハロ
ゲン系溶媒、特にジクロロメタンが好ましい。反応は、
−１００℃〜５０℃の範囲で実行でき、ＤＭＳＯ−オキ
ザリルクロライド系酸化剤の場合は特に−８０℃〜−５
０℃が好ましい。
）の２級水酸基を酸化してヒドロキシケトン体（１ｂ）
’とする工程である。酸化剤としては通常２級水酸基の
酸化に用いられるものはすべて考えられるが、中でもク
ロム酸系酸化剤、過マンガン酸系酸化剤、ＤＭＳＯ−Ｄ
ＣＣ系酸化剤、ＤＭＳＯ−オキザリルクロライド系酸化
剤等があげられ、特にＤＭＳＯ−オキザリルクロライド
系酸化剤が好ましく用いられる。溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、エ−テル
、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性双極性溶媒等が考えられるが、ハロ
ゲン系溶媒、特にジクロロメタンが好ましい。反応は、
−１００℃〜５０℃の範囲で実行でき、ＤＭＳＯ−オキ
ザリルクロライド系酸化剤の場合は特に−８０℃〜−５
０℃が好ましい。
【００３７】またＲ１ がメチル基以外の一般式（１ｂ
）´´の化合物については以下の条件を用いることによ
って得ることができる（チャ−ト２）。
）´´の化合物については以下の条件を用いることによ
って得ることができる（チャ−ト２）。
【００３８】
【化１５】
【００３９】第一工程は、チャ−ト１の第一工程、第二
工程、第三工程によって得られた４ａ−ヒドロキシカ−
バメ−ト体（１ａ）’の窒素保護基を除去し、２級アミ
ン（１ｅ）に変換する工程である。Ｒ７ が２，２，２
−トリクロロエチルの場合は、この工程は酸触媒存在下
、亜鉛で還元的に行うことができる。酸としては、塩酸
、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸等の有機酸類が考えられる。用い
る溶媒としては、メタノ−ルエタノ−ル等のアルコ−ル
系溶媒、エ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒
、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸
、プロピオン酸、ブタン酸等の溶媒として利用できる有
機酸が挙げられるが、通常は酢酸を酸触媒兼溶媒として
用いると好ましい結果が得られる。反応温度は−２０℃
〜１５０℃が考えられるが、０℃〜５０℃が特に好まし
い。またＲ７ がベンジルの場合は、加水素分解の条件
で脱保護することができる。触媒としては通常の加水素
分解に用いられるものはすべて考えられるが、中でもパ
ラジウム／炭素、白金触媒が好ましく用いられる。水素
圧としては１〜数１０気圧が考えられるが、通常は１気
圧で十分満足すべき結果が得られる。用いる溶媒として
は、メタノ−ルエタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、エ−
テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が考えられる。
工程、第三工程によって得られた４ａ−ヒドロキシカ−
バメ−ト体（１ａ）’の窒素保護基を除去し、２級アミ
ン（１ｅ）に変換する工程である。Ｒ７ が２，２，２
−トリクロロエチルの場合は、この工程は酸触媒存在下
、亜鉛で還元的に行うことができる。酸としては、塩酸
、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類や酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸等の有機酸類が考えられる。用い
る溶媒としては、メタノ−ルエタノ−ル等のアルコ−ル
系溶媒、エ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒
、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸
、プロピオン酸、ブタン酸等の溶媒として利用できる有
機酸が挙げられるが、通常は酢酸を酸触媒兼溶媒として
用いると好ましい結果が得られる。反応温度は−２０℃
〜１５０℃が考えられるが、０℃〜５０℃が特に好まし
い。またＲ７ がベンジルの場合は、加水素分解の条件
で脱保護することができる。触媒としては通常の加水素
分解に用いられるものはすべて考えられるが、中でもパ
ラジウム／炭素、白金触媒が好ましく用いられる。水素
圧としては１〜数１０気圧が考えられるが、通常は１気
圧で十分満足すべき結果が得られる。用いる溶媒として
は、メタノ−ルエタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、エ−
テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶媒、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が考えられる。
【００４０】第二工程は、二級アミン（１ｅ）を塩基存
在下酸塩化物または酸無水物と反応させアミド体（１ｆ
）を得る工程である。塩基としては、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ等の
三級アミン類やピリジン、ジメチルアミノピリジン、イ
ミダゾ−ル等が用いられるが、酸塩化物の場合はトリエ
チルアミン、プロトンスポンジで十分満足すべき結果が
得られる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンの様なハロゲン
系の溶媒、エ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶
媒、ピリジン等が考えられるが、中でも酸塩化物を用い
る場合はハロゲン系溶媒が好ましく用いられ、塩化メチ
レンが特に好ましく用いられる。酸無水物を用いる場合
は、ピリジンが塩基兼溶媒として好ましく用いられる。 反応は−８０℃〜１００℃の範囲で実行でき、中でも０
℃〜室温付近で好ましい結果が得られる。
在下酸塩化物または酸無水物と反応させアミド体（１ｆ
）を得る工程である。塩基としては、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ等の
三級アミン類やピリジン、ジメチルアミノピリジン、イ
ミダゾ−ル等が用いられるが、酸塩化物の場合はトリエ
チルアミン、プロトンスポンジで十分満足すべき結果が
得られる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンの様なハロゲン
系の溶媒、エ−テル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエ−テル系溶
媒、ピリジン等が考えられるが、中でも酸塩化物を用い
る場合はハロゲン系溶媒が好ましく用いられ、塩化メチ
レンが特に好ましく用いられる。酸無水物を用いる場合
は、ピリジンが塩基兼溶媒として好ましく用いられる。 反応は−８０℃〜１００℃の範囲で実行でき、中でも０
℃〜室温付近で好ましい結果が得られる。
【００４１】つづく第三工程は、アミドアセテ−ト体（
１ｆ）をジヒドロキシアミン体（１ｇ）に変換する工程
である。本工程は、チャ−ト１の第四工程と同様の方法
で実行できる。第四工程は、チャ−ト１の第五工程と同
様に２級水酸基体（１ｇ）をケトン体（１ｂ）’’へと
酸化する工程である。
１ｆ）をジヒドロキシアミン体（１ｇ）に変換する工程
である。本工程は、チャ−ト１の第四工程と同様の方法
で実行できる。第四工程は、チャ−ト１の第五工程と同
様に２級水酸基体（１ｇ）をケトン体（１ｂ）’’へと
酸化する工程である。
【００４２】また、Ｒ１ が２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルで、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５
が共に水素の化合物（１ａ）’’、およびＲ１ がＲ８
ＣＨ２ でＲ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ が共に水
素の化合物（１ｇ）’についてもＥｖａｎｓ らの方法
（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，５９５５，（１９８０））
で得られるＮ−メチルエナミン体（２）’からチャ−ト
３に示すようにそれぞれチャ−ト１の第一工程、第二工
程、第三工程、チャ−ト２の第一工程、第二工程、第三
工程と同様の手法を経て得ることができる。同様な反応
でＲ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ を種々変えた化合物
も得ることができる。
トキシカルボニルで、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５
が共に水素の化合物（１ａ）’’、およびＲ１ がＲ８
ＣＨ２ でＲ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ が共に水
素の化合物（１ｇ）’についてもＥｖａｎｓ らの方法
（Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，５９５５，（１９８０））
で得られるＮ−メチルエナミン体（２）’からチャ−ト
３に示すようにそれぞれチャ−ト１の第一工程、第二工
程、第三工程、チャ−ト２の第一工程、第二工程、第三
工程と同様の手法を経て得ることができる。同様な反応
でＲ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ を種々変えた化合物
も得ることができる。
【００４３】
【化１６】
【００４４】本発明のイソキノリン誘導体を合成中間体
として利用し、例えば下記の方法によりオピオイド活性
を有する一般式（５）’’のイソキノリン誘導体を合成
できる。
として利用し、例えば下記の方法によりオピオイド活性
を有する一般式（５）’’のイソキノリン誘導体を合成
できる。
【００４５】
【化１７】
【００４６】（式中Ｒ１５は水素、炭素数１〜３のアル
キル、ベンジル、または炭素数１〜５のアルカノイルを
表し、Ｒ１６，Ｒ１６’は各々水素、炭素数１〜５のア
ルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ
、アミノまたはアルキルアミノを表す。）このようにし
て得られるイソキノリン誘導体（５）’’はδ−オピオ
イドアゴニスト活性を有し、免疫抑制剤、鎮痛剤として
利用できる。
キル、ベンジル、または炭素数１〜５のアルカノイルを
表し、Ｒ１６，Ｒ１６’は各々水素、炭素数１〜５のア
ルキル、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、ニトロ
、アミノまたはアルキルアミノを表す。）このようにし
て得られるイソキノリン誘導体（５）’’はδ−オピオ
イドアゴニスト活性を有し、免疫抑制剤、鎮痛剤として
利用できる。
【００４７】
【実施例】以下実施例を挙げ、本発明を具体的に説明す
るが、もちろんこれらに限られるものではない。
るが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００４８】実施例１
２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａ−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−２
，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリン（１）
４ａ−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−２
，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリン（１）
【００４９】
【化１８】
【００５０】アルゴン雰囲気下、２−メチル−４ａ−（
３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−２，３，４
，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（
１９．５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）
に溶かしたところへ、プロトンスポンジ（６．６ｇ）を
加えた。０℃で、２，２，２−トリクロロエチルクロロ
ホルメイト（１２．８ｍｌ）を滴下し、得られたサスペ
ンジョンを室温に昇温して１５時間撹拌した。溶媒を減
圧留去した後、エ−テル（４００ｍｌ）を加え、１Ｎ塩
酸（１５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗
浄した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマト（シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して標
題化合物（６位アセトキシ混合物）２１．２ｇ（７２％
）を得た。一部分離された６位アセトキシ異性体それぞ
れについてスペクトルを測定した。
３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−２，３，４
，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（
１９．５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）
に溶かしたところへ、プロトンスポンジ（６．６ｇ）を
加えた。０℃で、２，２，２−トリクロロエチルクロロ
ホルメイト（１２．８ｍｌ）を滴下し、得られたサスペ
ンジョンを室温に昇温して１５時間撹拌した。溶媒を減
圧留去した後、エ−テル（４００ｍｌ）を加え、１Ｎ塩
酸（１５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗
浄した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマト（シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して標
題化合物（６位アセトキシ混合物）２１．２ｇ（７２％
）を得た。一部分離された６位アセトキシ異性体それぞ
れについてスペクトルを測定した。
【００５１】高極性成分（６αアセトキシ体）ＩＲ（液
膜法）ｃｍ−１：３０２４，１７１７，１４１５，１２
５５，１２１６，７５８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍ
Ｈｚ） δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６
（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．
１４−２．２３（１Ｈ，ｍ）２．６３−２．７４（１Ｈ
，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ）
，３．８２−３．８９ （１Ｈ，ｍ），４．６７−４．
８５（２Ｈ，ｍ），４，９８（１Ｈ，ｓ），６．７０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３， ２．０Ｈｚ），６．８０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７５（Ｍ＋ ） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５ ＮＣｌ３
としての計算値 ４７５．０７２０
実測値
４７５．０７１６。
膜法）ｃｍ−１：３０２４，１７１７，１４１５，１２
５５，１２１６，７５８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍ
Ｈｚ） δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６
（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．
１４−２．２３（１Ｈ，ｍ）２．６３−２．７４（１Ｈ
，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ）
，３．８２−３．８９ （１Ｈ，ｍ），４．６７−４．
８５（２Ｈ，ｍ），４，９８（１Ｈ，ｓ），６．７０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３， ２．０Ｈｚ），６．８０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７５（Ｍ＋ ） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５ ＮＣｌ３
としての計算値 ４７５．０７２０
実測値
４７５．０７１６。
【００５２】低極性成分（６βアセトキシ体）ＩＲ（液
膜法）ｃｍ−１：２９５４，１７２５，１４１０，１２
５１，１１４１，１０４６，７５４ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，４００ＭＨｚ） δ：１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ
），１．８３−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ
，ｓ），２．２５−２．３０ （２Ｈ，ｍ），２．８３
−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．
８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ４．５４−４．６１（
１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．７
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．９１
−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７５（Ｍ＋） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５ ＮＣｌ３
としての計算値 ４７５．０７２０
実測値
４７５．０７１８ 。 実施例２ ２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（２）
膜法）ｃｍ−１：２９５４，１７２５，１４１０，１２
５１，１１４１，１０４６，７５４ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，４００ＭＨｚ） δ：１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ
），１．８３−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ
，ｓ），２．２５−２．３０ （２Ｈ，ｍ），２．８３
−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．
８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ４．５４−４．６１（
１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．７
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．９１
−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４７５（Ｍ＋） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５ ＮＣｌ３
としての計算値 ４７５．０７２０
実測値
４７５．０７１８ 。 実施例２ ２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（２）
【００
５３】
５３】
【化１９】
【００５４】アルゴン雰囲気下、２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−２，３，４，４ａ，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（１６．５ｇ）
を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した
。ｍ−クロロ過安息香酸（８．６ｇ）を加え、そのまま
１．５時間反応させた。溶媒を留去し、得られた固形物
をそのまま次の反応に供した。
リクロロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−２，３，４，４ａ，５，
６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（１６．５ｇ）
を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した
。ｍ−クロロ過安息香酸（８．６ｇ）を加え、そのまま
１．５時間反応させた。溶媒を留去し、得られた固形物
をそのまま次の反応に供した。
【００５５】上記粗精物を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かし
、０℃に冷却したところに水素化ホウ素ナトリウムを少
しづつ加えた。室温に昇温し１５分反応させた。酢酸を
減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム）で精製して標題化合物
（６位アセトキシ混合物）１０．８ｇ（６３％）を得た
。一部分離された低極性成分でスペクトルを測定した。
、０℃に冷却したところに水素化ホウ素ナトリウムを少
しづつ加えた。室温に昇温し１５分反応させた。酢酸を
減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム）で精製して標題化合物
（６位アセトキシ混合物）１０．８ｇ（６３％）を得た
。一部分離された低極性成分でスペクトルを測定した。
【００５６】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４６２，２９
５８，１７１５，１６０５，１５８２，１４３７，１２
４９，１０３３，７５８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨ
ｚ）δ：１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９
７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．５７（３Ｈ
，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．
７９（３Ｈ，ｓ）， ３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ）
，４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６８−
６．８４（２Ｈ，ｍ）， ６．９２−７．２５（２Ｈ，
ｍ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４９３（Ｍ＋ ） 。
５８，１７１５，１６０５，１５８２，１４３７，１２
４９，１０３３，７５８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，９０ＭＨ
ｚ）δ：１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６５−
１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９
７−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．５７（３Ｈ
，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．
７９（３Ｈ，ｓ）， ３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ）
，４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６８−
６．８４（２Ｈ，ｍ）， ６．９２−７．２５（２Ｈ，
ｍ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４９３（Ｍ＋ ） 。
【００５７】実施例３
２−メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（３）
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（３）
【０
０５８】
０５８】
【化２０】
【００５９】アルゴン雰囲気下、２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（１．５ｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（０．３５
ｇ）を加えた。室温で、３０分反応させた後、０℃に冷
却した。飽和ロッセル塩水溶液をゆっくりと滴下し、個
体状になったところでクロロホルム（２０ｍｌ）を加え
よく撹拌し、セライトを通じて濾過した。クロロホルム
でよく洗浄し、集めた濾液、洗浄液を減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→アンモニア
飽和クロロホルム→５％メタノ−ル／アンモニア飽和ク
ロロホルム）で精製し、標題化合物０．６３ｇ（７１％
、６−ヒドロキシ混合物）を得た。
リクロロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（１．５ｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（０．３５
ｇ）を加えた。室温で、３０分反応させた後、０℃に冷
却した。飽和ロッセル塩水溶液をゆっくりと滴下し、個
体状になったところでクロロホルム（２０ｍｌ）を加え
よく撹拌し、セライトを通じて濾過した。クロロホルム
でよく洗浄し、集めた濾液、洗浄液を減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→アンモニア
飽和クロロホルム→５％メタノ−ル／アンモニア飽和ク
ロロホルム）で精製し、標題化合物０．６３ｇ（７１％
、６−ヒドロキシ混合物）を得た。
【００６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ −１：３４１２，１
５９９，１４９３，１２３６，１０７１，８９３，７９
５，７２３，５４０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２９１（Ｍ ＋） 。
５９９，１４９３，１２３６，１０７１，８９３，７９
５，７２３，５４０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２９１（Ｍ ＋） 。
【００６１】実施例４
２−メチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−
オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（４
）
オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（４
）
【００６２】
【化２１】
【００６３】アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド（
０．１９ｍｌ）を無水塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶か
し、−５５℃に冷却した。ＤＭＳＯを塩化メチレン（１
．５ｍｌ）に溶かした物をゆっくりと滴下し、同温度で
２分撹拌した。２−メチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノ
リン（０．５ｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした
物を滴下し、洗浄液（塩化メチレン、２ｍｌ）も加えた
。−５５℃で３０分撹拌したところでトリエチルアミン
（１．２ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。蒸留水（２
０ｍｌ）を加えて分液し、水層を塩化メチレン（１２ｍ
ｌ×２）でさらに抽出した。集めた有機層を、飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後濃縮した。シリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム→２％メタノ−ル／クロ
ロホルム→５％メタノ−ル／クロロホルム）で精製し、
標題化合物０．４５ｇ（９１％）を得た。ｎ−ヘキサン
／酢酸エチルより再結晶し純品０．３８ｇ（７７％、ｍ
ｐ９６−９７℃）を得た。
０．１９ｍｌ）を無水塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶か
し、−５５℃に冷却した。ＤＭＳＯを塩化メチレン（１
．５ｍｌ）に溶かした物をゆっくりと滴下し、同温度で
２分撹拌した。２−メチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノ
リン（０．５ｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした
物を滴下し、洗浄液（塩化メチレン、２ｍｌ）も加えた
。−５５℃で３０分撹拌したところでトリエチルアミン
（１．２ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。蒸留水（２
０ｍｌ）を加えて分液し、水層を塩化メチレン（１２ｍ
ｌ×２）でさらに抽出した。集めた有機層を、飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後濃縮した。シリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム→２％メタノ−ル／クロ
ロホルム→５％メタノ−ル／クロロホルム）で精製し、
標題化合物０．４５ｇ（９１％）を得た。ｎ−ヘキサン
／酢酸エチルより再結晶し純品０．３８ｇ（７７％、ｍ
ｐ９６−９７℃）を得た。
【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０６，２９
４４，１７１１，１６０５，１５７８，１４５２，１２
５７，１１１４，１０３８，８９５，７７４，７０８Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．８５−１
．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３２（３Ｈ，ｍ）
，２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４６ ２．
５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．６２−２．
６６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）
，６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ），
６．９６−６．９７（２Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２８９（Ｍ ＋
） 。
４４，１７１１，１６０５，１５７８，１４５２，１２
５７，１１１４，１０３８，８９５，７７４，７０８Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．８５−１
．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３２（３Ｈ，ｍ）
，２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４６ ２．
５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．６２−２．
６６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）
，６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ），
６．９６−６．９７（２Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２８９（Ｍ ＋
） 。
【００６５】実施例５
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（５）
８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（５）
【００
６６】
６６】
【化２２】
【００６７】アルゴン雰囲気下、２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（２．０４ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）
に溶かし、亜鉛粉末（２．７０ｇ）を加えた。この懸濁
液を室温で４時間撹拌した後、セライトを通じて濾過し
て亜鉛由来の不溶物を除いた。酢酸でよく洗いこみ濾液
とあわせて酢酸を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ
×３）で抽出、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム→５％メタノ−ル／アンモニア飽和クロロホルム）で
精製し、標題化合物（６位アセトキシ混合物）０．９５
ｇ（７２％）を得た。
リクロロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（２．０４ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）
に溶かし、亜鉛粉末（２．７０ｇ）を加えた。この懸濁
液を室温で４時間撹拌した後、セライトを通じて濾過し
て亜鉛由来の不溶物を除いた。酢酸でよく洗いこみ濾液
とあわせて酢酸を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ
×３）で抽出、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム→５％メタノ−ル／アンモニア飽和クロロホルム）で
精製し、標題化合物（６位アセトキシ混合物）０．９５
ｇ（７２％）を得た。
【００６８】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３３６０，２９
３６，１７１２，１６０７，１５８２，１４５５，１２
４８，１０５３，８８８，７１３Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３
１９（Ｍ ＋） 。
３６，１７１２，１６０７，１５８２，１４５５，１２
４８，１０５３，８８８，７１３Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３
１９（Ｍ ＋） 。
【００６９】実施例６
２−シクロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（６）
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（６）
【００７０】
【化２３】
【００７１】アルゴン雰囲気下、４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（０．６８ｇ）を無水１，２−ジク
ロロエタン（１５ｍｌ）に溶かし、プロトンスポンジ（
０．４６ｇ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０
．２９ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、エ−テル（
２０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、濃縮し得られた油状
の標題化合物をそのまま次反応に供した（粗収量９１％
）。
シフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロイソキノリン（０．６８ｇ）を無水１，２−ジク
ロロエタン（１５ｍｌ）に溶かし、プロトンスポンジ（
０．４６ｇ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０
．２９ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、エ−テル（
２０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、濃縮し得られた油状
の標題化合物をそのまま次反応に供した（粗収量９１％
）。
【００７２】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４３０，２９
４４，１７０２，１６０５，１５８２，１４５３，１２
４０，１０２９，７５０Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３８７（Ｍ
＋） 。
４４，１７０２，１６０５，１５８２，１４５３，１２
４０，１０２９，７５０Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３８７（Ｍ
＋） 。
【００７３】同様にしてシクロプロパンカルボニルクロ
リドの代わりにベンゾイルクロリド、ベンジルカルボニ
ルクロリド、ビニルカルボニルクロリドを用いれば、そ
れぞれ２−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニ
ル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイ
ソキノリン、２−ベンジルカルボニル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリン、２−ビニルカルボニル−４
ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
リドの代わりにベンゾイルクロリド、ベンジルカルボニ
ルクロリド、ビニルカルボニルクロリドを用いれば、そ
れぞれ２−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニ
ル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイ
ソキノリン、２−ベンジルカルボニル−４ａα−（３−
メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリン、２−ビニルカルボニル−４
ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
【００７４】実施例７
２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノ
リン（７）
ェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノ
リン（７）
【００７５】
【化２４】
【００７６】アルゴン雰囲気下、実施例６で得られた２
−シクロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロイソキノリンを、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし
０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加
えた。０℃で２時間、室温で１時間反応させた後、飽和
ロッセル塩水溶液（５ｍｌ）をゆっくりと加えた。クロ
ロホルム（５０ｍｌ）を加え、セライトを通じて濾過し
クロロホルムで洗浄した。濃縮して得られた油状の標題
化合物をそのまま次反応に供した（粗収量８５％）。
−シクロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキシ
フェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロイソキノリンを、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし
０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．２４ｇ）を加
えた。０℃で２時間、室温で１時間反応させた後、飽和
ロッセル塩水溶液（５ｍｌ）をゆっくりと加えた。クロ
ロホルム（５０ｍｌ）を加え、セライトを通じて濾過し
クロロホルムで洗浄した。濃縮して得られた油状の標題
化合物をそのまま次反応に供した（粗収量８５％）。
【００７７】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４２５，２９
４０，１６０７，１５８２，１４４４，１２９２，１０
９１，８８０，７５３Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３３１（Ｍ
＋） 。
４０，１６０７，１５８２，１４４４，１２９２，１０
９１，８８０，７５３Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３３１（Ｍ
＋） 。
【００７８】同様にして２−シクロプロピルカルボニル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代わりに
、２−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニル）
−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキ
ノリン、２−ベンジルカルボニル−４ａα−（３−メト
キシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テト
ラヒドロイソキノリン、２−ビニルカルボニル−４ａα
−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ
−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−テトラヒドロイソキノリンを用いれば、それぞ
れ２−ベンジル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−
フェネチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−アリ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−
ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ
−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代わりに
、２−ベンゾイル−４ａα−（３−メトキシフェニル）
−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキ
ノリン、２−ベンジルカルボニル−４ａα−（３−メト
キシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ−ヒドロキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テト
ラヒドロイソキノリン、２−ビニルカルボニル−４ａα
−（３−メトキシフェニル）−６−アセトキシ−８ａβ
−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−テトラヒドロイソキノリンを用いれば、それぞ
れ２−ベンジル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−
６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−
フェネチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，
８ａβ−ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６
，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−アリ
ル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−
ジヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８
，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
【００７９】実施例８
２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイ
ソキノリン（８）
ェニル）−６−オキソ−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイ
ソキノリン（８）
【００８０】
【化２５】
【００８１】アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド（
０．１５ｍｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶か
し、−５５℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０．２４ｍｌ）を
無水塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした物をゆっくりと
滴下し、−５５℃で２分反応させた。そこに実施例７で
得られた２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メ
トキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２
，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロ
イソキノリンを無水塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした
物を加え、洗液（２ｍｌ）も加えた。−５５℃で３０分
反応させた後、トリエチルアミン（１．０９ｍｌ）を加
え、室温に昇温した。蒸留水（１５ｍｌ）を加えて分液
し、水層を塩化メチレン（１０ｍｌ）でさらに抽出した
。集めた有機層を、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、
乾燥、濃縮しシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
→２％メタノ−ル／クロロホルム）で精製して標題化合
物０．４８ｇ（３段階６８％）を得た。
０．１５ｍｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶か
し、−５５℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０．２４ｍｌ）を
無水塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした物をゆっくりと
滴下し、−５５℃で２分反応させた。そこに実施例７で
得られた２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メ
トキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１，２
，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロ
イソキノリンを無水塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした
物を加え、洗液（２ｍｌ）も加えた。−５５℃で３０分
反応させた後、トリエチルアミン（１．０９ｍｌ）を加
え、室温に昇温した。蒸留水（１５ｍｌ）を加えて分液
し、水層を塩化メチレン（１０ｍｌ）でさらに抽出した
。集めた有機層を、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、
乾燥、濃縮しシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
→２％メタノ−ル／クロロホルム）で精製して標題化合
物０．４８ｇ（３段階６８％）を得た。
【００８２】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４０４，２９
４０，１７１１，１６０５，１５８２，１４９３，１４
２９，１２４１，１０３８，８９７，７５６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．１１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．５０−０．５５（２Ｈ，ｍ），
０．８１−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９０
（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．
３２−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１
Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），
２．７５−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７
０−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９８（２Ｈ
，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３２９（Ｍ ＋） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３ Ｎとして
の計算値 ３２９．１９９１
実測値 ３２９．１９５５
。
４０，１７１１，１６０５，１５８２，１４９３，１４
２９，１２４１，１０３８，８９７，７５６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．１１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．５０−０．５５（２Ｈ，ｍ），
０．８１−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９０
（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．
３２−２．３７（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１
Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），
２．７５−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．７
０−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９８（２Ｈ
，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３２９（Ｍ ＋） 高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３ Ｎとして
の計算値 ３２９．１９９１
実測値 ３２９．１９５５
。
【００８３】同様にして２−シクロプロピルメチル−４
ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−テトラヒドロイソキノリンの代わりに２−ベンジル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８
ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロイソキノリンを用いれば、それぞれ２−ベンジル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−フェネチル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−アリル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒド
ロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ
−テトラヒドロイソキノリンの代わりに２−ベンジル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８
ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−フェネチル−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリン、２−アリル−４ａα−（３
−メトキシフェニル）−６，８ａβ−ジヒドロキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロイソキノリンを用いれば、それぞれ２−ベンジル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−フェネチル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８
ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７
，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン、２−アリル−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンが得られる。
【００８４】実施例９
２−（２，２，２−トリクロロエトキシメチル）−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５
，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（９）
α−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５
，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン（９）
【００
８５】
８５】
【化２６】
【００８６】アルゴン雰囲気下、２−メチル−４ａ−（
３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，
７，８−オクタヒドロイソキノリン（１．４１ｇ）を１
，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶かしたところへ
、プロトンスポンジ（０．５９ｇ）を加えた。０℃で、
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメイト（１．
１３ｍｌ）を滴下し、得られたサスペンジョンを室温に
昇温して２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、エ
−テル（１５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ、６ｍ
ｌ×２）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後
、シリカゲルカラムクロマト（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝５：１）で精製して標題化合物２．３０ｇ（１０
０％）を得た。
３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，
７，８−オクタヒドロイソキノリン（１．４１ｇ）を１
，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶かしたところへ
、プロトンスポンジ（０．５９ｇ）を加えた。０℃で、
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメイト（１．
１３ｍｌ）を滴下し、得られたサスペンジョンを室温に
昇温して２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、エ
−テル（１５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ、６ｍ
ｌ×２）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後
、シリカゲルカラムクロマト（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝５：１）で精製して標題化合物２．３０ｇ（１０
０％）を得た。
【００８７】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：２９３６，１７
６３，１７１７，１６６７，１６０７，１５８２，１４
１２，１１２５，１０５４，８２０，７０６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５−１．２５（
１Ｈ，ｍ），１．２６−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４
０−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５２ −１．６０（
１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８
０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（２Ｈ
，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２
．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０ （３Ｈ，ｓ
），３．８３−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．
８８（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９
，２．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ， Ｊ
＝７．９Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４１７（Ｍ ＋）
。
６３，１７１７，１６６７，１６０７，１５８２，１４
１２，１１２５，１０５４，８２０，７０６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．１５−１．２５（
１Ｈ，ｍ），１．２６−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４
０−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５２ −１．６０（
１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８
０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（２Ｈ
，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２
．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０ （３Ｈ，ｓ
），３．８３−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．
８８（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９
，２．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ， Ｊ
＝７．９Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４１７（Ｍ ＋）
。
【００８８】同様にして２−メチル−４ａ−（３−メト
キシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−
オクタヒドロイソキノリンの代わりに、２−メチル−４
ａ−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，−オクタヒドロ−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンを用いれ
ば２−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−４ａ−（
３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，−オクタヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
キシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−
オクタヒドロイソキノリンの代わりに、２−メチル−４
ａ−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５
，６，７，８，−オクタヒドロ−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンを用いれ
ば２−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−４ａ−（
３−メトキシフェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，
７，８，−オクタヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
【００８９】実施例１０
２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テ
トラヒドロイソキノリン（１０）
４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テ
トラヒドロイソキノリン（１０）
【００９０】
【化２７】
【００９１】アルゴン雰囲気下、２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシ
フェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オク
タヒドロイソキノリン（０．９４ｇ）を塩化メチレン（
２０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息
香酸（０．５５ｇ）を加え、そのまま１５分間反応させ
た。溶媒を留去し、得られた固形物をそのまま次の反応
に供した。
リクロロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシ
フェニル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オク
タヒドロイソキノリン（０．９４ｇ）を塩化メチレン（
２０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息
香酸（０．５５ｇ）を加え、そのまま１５分間反応させ
た。溶媒を留去し、得られた固形物をそのまま次の反応
に供した。
【００９２】上記粗精物を酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、
０℃に冷却したところに水素化ホウ素ナトリウムを少し
づつ加えた。室温に昇温し５分反応させた。酢酸を減圧
下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、集めた
有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマ
ト（クロロホルム）で精製して標題化合物０．７３ｇ（
７４％）を得た。
０℃に冷却したところに水素化ホウ素ナトリウムを少し
づつ加えた。室温に昇温し５分反応させた。酢酸を減圧
下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、集めた
有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマ
ト（クロロホルム）で精製して標題化合物０．７３ｇ（
７４％）を得た。
【００９３】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４６０，２９
３４，１７０５，１６０７，１５８２，１４４４，１２
４５，１１２７，９９４，８８２，７５８ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．９０−１．０１（１
Ｈ，ｍ），１．３３−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５２
−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６７ −１．７６（２
Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５
−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３
Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（３Ｈ， ｍ），４．７
３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，
２．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ）， ７．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４３５（Ｍ＋） 。
３４，１７０５，１６０７，１５８２，１４４４，１２
４５，１１２７，９９４，８８２，７５８ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．９０−１．０１（１
Ｈ，ｍ），１．３３−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５２
−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６７ −１．７６（２
Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５
−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３
Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（３Ｈ， ｍ），４．７
３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，
２．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ）， ７．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４３５（Ｍ＋） 。
【００９４】同様にして、２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシフェニ
ル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンの代わりに２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシ）−４ａ−（３−メトキシフェニル）−２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，−オクタヒドロ−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソ
キノリンを用いれば２−（２，２，２−トリクロロエト
キシ）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｇ］イソキノリンが得られる。
ロエトキシカルボニル）−４ａ−（３−メトキシフェニ
ル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンの代わりに２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシ）−４ａ−（３−メトキシフェニル）−２，
３，４，４ａ，５，６，７，８，−オクタヒドロ−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソ
キノリンを用いれば２−（２，２，２−トリクロロエト
キシ）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｇ］イソキノリンが得られる。
【００９５】実施例１１
４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テ
トラヒドロイソキノリン（１１）
シ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テ
トラヒドロイソキノリン（１１）
【００９６】
【化２８】
【００９７】２−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（３３０ｍｇ）を
９０％酢酸水（１２ｍｌ）に溶かし、亜鉛（０．３７ｇ
）を加えて室温で３時間、５０℃で１５分間反応させた
。減圧下酢酸を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）と、クロロホルム（１５ｍｌ）を加え、セ
ライトを通じて濾過した。濾液を分液し、さらにクロロ
ホルム（１０ｍｌ×２）で抽出した。集めた有機層を飽
和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→５％メタノ
−ル／クロロホルム）で精製し、標題化合物１６４ｍｇ
（８３％）を得た。
ルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（３３０ｍｇ）を
９０％酢酸水（１２ｍｌ）に溶かし、亜鉛（０．３７ｇ
）を加えて室温で３時間、５０℃で１５分間反応させた
。減圧下酢酸を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５ｍｌ）と、クロロホルム（１５ｍｌ）を加え、セ
ライトを通じて濾過した。濾液を分液し、さらにクロロ
ホルム（１０ｍｌ×２）で抽出した。集めた有機層を飽
和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム→５％メタノ
−ル／クロロホルム）で精製し、標題化合物１６４ｍｇ
（８３％）を得た。
【００９８】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３３５８，２９
３８，１６０７，１５８２，１４５２，１２４９，１０
５４，８８６，７１２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ） δ：０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．３１
−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．６３ −１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８０
−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，
ｍ），２．２７（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．５
Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１．８
Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．８１（３Ｈ，ｓ
），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ）
，７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ）， ７．２１（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６１（Ｍ ＋） 。
３８，１６０７，１５８２，１４５２，１２４９，１０
５４，８８６，７１２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ） δ：０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．３１
−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．６３ −１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８０
−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，
ｍ），２．２７（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．５
Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１．８
Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ），
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．８１（３Ｈ，ｓ
），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ）
，７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ）， ７．２１（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６１（Ｍ ＋） 。
【００９９】同様にして、２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代
わりに２−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソ
キノリンを用いれば、４ａα−（３−メトキシフェニル
）−８ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソロ［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
ロエトキシカルボニル）−４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代
わりに２−（２，２，２−トリクロロエトキシ）−４ａ
α−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソ
キノリンを用いれば、４ａα−（３−メトキシフェニル
）−８ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソロ［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
【０１００】実施例１２
２−シクロプロピルカルボニル−４ａα−（３−メトキ
シフェニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリ
ン（１２）
シフェニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリ
ン（１２）
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（１６４ｍｇ）を
無水１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶かし、プロ
トンスポンジ（１３４ｍｇ）を加えた。さらにシクロプ
ロピルカルボニルクロリド（０．１４ｍｌ）を加え、室
温で３０分間反応させた。溶媒を留去し、エ−テル（１
５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ×２）、飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後溶媒を留去し、得ら
れた粗精物をクロロホルム−トルエンで共沸して次反応
に用いた（粗収量０．２０ｇ、９７％）。
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（１６４ｍｇ）を
無水１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶かし、プロ
トンスポンジ（１３４ｍｇ）を加えた。さらにシクロプ
ロピルカルボニルクロリド（０．１４ｍｌ）を加え、室
温で３０分間反応させた。溶媒を留去し、エ−テル（１
５ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ×２）、飽和食塩
水（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後溶媒を留去し、得ら
れた粗精物をクロロホルム−トルエンで共沸して次反応
に用いた（粗収量０．２０ｇ、９７％）。
【０１０３】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４２６，２９
４０，１７００，１６０５，１４５６，１２４５，１０
３１，８８６，７５６Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３２９（Ｍ
＋） 。
４０，１７００，１６０５，１４５６，１２４５，１０
３１，８８６，７５６Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３２９（Ｍ
＋） 。
【０１０４】同様にして、４ａα−（３−メトキシフェ
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代
わりに４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５
−ｇ］イソキノリンを用いれば２−シクロプロピルカル
ボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｇ］イソキノリンが得られる。
ニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリンの代
わりに４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラヒ
ドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５
−ｇ］イソキノリンを用いれば２−シクロプロピルカル
ボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−テトラ
ヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｇ］イソキノリンが得られる。
【０１０５】実施例１３
２−シクロプロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフ
ェニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（
１３）
ェニル）−８ａβ−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ
，５，６，７，８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン（
１３）
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】実施例１２で得られた２−シクロプロピル
カルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン粗精物（０．１９
ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後水
素化アルミニウムリチウムを加え、０℃で１５分間、室
温で１時間反応させた。飽和ロッセル塩水溶液（０．５
ｍｌ）をゆっくりと滴下し固化させた後、クロロホルム
に懸濁しセライトを通じて濾過した。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム→アンモニア飽
和クロロホルム）で精製して標題化合物０．１４ｇ（７
７％）を得た。
カルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａ
β−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，
８，８ａ−テトラヒドロイソキノリン粗精物（０．１９
ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後水
素化アルミニウムリチウムを加え、０℃で１５分間、室
温で１時間反応させた。飽和ロッセル塩水溶液（０．５
ｍｌ）をゆっくりと滴下し固化させた後、クロロホルム
に懸濁しセライトを通じて濾過した。溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム→アンモニア飽
和クロロホルム）で精製して標題化合物０．１４ｇ（７
７％）を得た。
【０１０８】ＩＲ（液膜法）ｃｍ−１：３４２６，２９
３８，１６０７，１５８２，１４５６，１２９０，１０
９３，１０５２，１０３１，８８４，７５６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．０２−０．０８（
２Ｈ，ｍ），０．４２−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．７
５−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８３ −０．９６（
１Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４
８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（５Ｈ
，ｍ），２．１０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．６０−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄＪ＝１０．
８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．０４−７．０
８（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３１５（Ｍ＋） 。
３８，１６０７，１５８２，１４５６，１２９０，１０
９３，１０５２，１０３１，８８４，７５６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．０２−０．０８（
２Ｈ，ｍ），０．４２−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．７
５−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８３ −０．９６（
１Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４
８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（５Ｈ
，ｍ），２．１０−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．６０−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄＪ＝１０．
８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．０４−７．０
８（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
） Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３１５（Ｍ＋） 。
【０１０９】同様にして２−シクロプロピルカルボニル
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリンの代わりに２−シクロプロピ
ルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ
［４，５−ｇ］イソキノリンを用いれば、２−シクロプ
ロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ
［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８ａβ−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロイソキノリンの代わりに２−シクロプロピ
ルカルボニル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ
［４，５−ｇ］イソキノリンを用いれば、２−シクロプ
ロピルメチル−４ａα−（３−メトキシフェニル）−８
ａβ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロ
［４，５−ｇ］イソキノリンが得られる。
【０１１０】
【発明の効果】本発明のイソキノリン誘導体およびその
塩は免疫抑制剤、鎮痛剤として有効なδ−オピオイドア
ゴニスト活性を有する一般式（５）’’で示されるイソ
キノリン誘導体の合成中間体として利用できる。
塩は免疫抑制剤、鎮痛剤として有効なδ−オピオイドア
ゴニスト活性を有する一般式（５）’’で示されるイソ
キノリン誘導体の合成中間体として利用できる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ１ は水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素
数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数６〜８のシ
クロアルケニルアルキル、炭素数７〜１４のアラルキル
、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリル、フラニ
ル−２−イルアルキル、チエニル−２−イルアルキル、
Ｒ７ ＯＣＯ（ここでＲ７ は２，２，２−トリクロロ
エチル、ベンジルを表す）、またはＲ８ ＣＯ（ここで
Ｒ８ は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６のシク
ロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、フェニ
ル、炭素数７〜１３のアラルキル、炭素数４〜５のトラ
ンスアルケニル、ビニル、２−フラニル、２−チエニル
を表す）を表し、Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ はそ
れぞれ水素、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルカノイロ
キシ、または炭素数１〜５のアルコキシを表し、Ｒ２
とＲ３ またはＲ４ とＲ５ はオキソ基を形成しても
よく、Ｒ３ とＲ４ が結合して１，３−ジオキソラン
環を形成してもよく、Ｒ６ は水素、ヒドロキシ、炭素
数１〜５のアルコキシまたは炭素数１〜５のアルカノイ
ロキシを表す］で示されるイソキノリン誘導体およびそ
の薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（３） 【化２】 ［式中、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ
７ は前記定義に同じ］で示されるエナミンのカ−バメ
−ト体を酸化し、一般式（１ａ） 【化３】 ［式中、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ
７ は前記定義に同じ］とする工程を経ることを特徴と
する一般式（１） 【化４】 ［式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ
６ は前記定義に同じ］で示されるイソキノリン誘導体
およびその薬理学的に許容される塩の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6290891A JPH04297458A (ja) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | イソキノリン誘導体およびその製造方法 |
| TW080104699A TW301654B (ja) | 1990-06-05 | 1991-06-18 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6290891A JPH04297458A (ja) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | イソキノリン誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04297458A true JPH04297458A (ja) | 1992-10-21 |
Family
ID=13213826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6290891A Pending JPH04297458A (ja) | 1990-06-05 | 1991-03-27 | イソキノリン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04297458A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003968A1 (fr) * | 1995-07-20 | 1997-02-06 | Toray Industries, Inc. | COMPOSES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLEINE ET LEURS UTILISATIONS MEDICALES |
| US8598164B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US8828996B2 (en) | 2011-03-14 | 2014-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US8916565B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
-
1991
- 1991-03-27 JP JP6290891A patent/JPH04297458A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003968A1 (fr) * | 1995-07-20 | 1997-02-06 | Toray Industries, Inc. | COMPOSES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLEINE ET LEURS UTILISATIONS MEDICALES |
| EP0787721A1 (en) * | 1995-07-20 | 1997-08-06 | Toray Industries, Inc. | 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLINE COMPOUNDS AND MEDICINAL USES THEREOF |
| EP0787721A4 (ja) * | 1995-07-20 | 1997-09-17 | ||
| US8598164B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US8916565B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US9511067B2 (en) | 2011-02-02 | 2016-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]s as modulators of ion channels |
| US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US8828996B2 (en) | 2011-03-14 | 2014-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US9181273B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
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