JPH1087667A - モルフィナンヒドロキサム酸化合物 - Google Patents
モルフィナンヒドロキサム酸化合物Info
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- JPH1087667A JPH1087667A JP9262963A JP26296397A JPH1087667A JP H1087667 A JPH1087667 A JP H1087667A JP 9262963 A JP9262963 A JP 9262963A JP 26296397 A JP26296397 A JP 26296397A JP H1087667 A JPH1087667 A JP H1087667A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 オピオイドレセプターに対するアゴニスト活
性が必要な医学的状態にある哺乳類の治療に用いること
ができる新規なモルフィナンヒドロキサム酸化合物を提
供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される化合物［例えば、１７−シクロプロピルメチ
ル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−
６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルア
セトアミド）モルフィナン］。
性が必要な医学的状態にある哺乳類の治療に用いること
ができる新規なモルフィナンヒドロキサム酸化合物を提
供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される化合物［例えば、１７−シクロプロピルメチ
ル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−
６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルア
セトアミド）モルフィナン］。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なモルフィナ
ンヒドロキサム酸化合物及び薬剤学的に許容することの
できるその塩、並びに前記化合物を含む医薬組成物に関
する。これらの化合物及び組成物は、対象哺乳類、特に
ヒト治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神
経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病（ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、腹
痛）治療剤として有用である。
ンヒドロキサム酸化合物及び薬剤学的に許容することの
できるその塩、並びに前記化合物を含む医薬組成物に関
する。これらの化合物及び組成物は、対象哺乳類、特に
ヒト治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神
経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病（ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、腹
痛）治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】オピオ
イド鎮痛剤、例えば、モルフィンは、治療用に有用であ
るが、それらの使用はそれらの副作用（例えば、薬剤依
存症）のために厳密に制限されている。従って、利便性
が高く、薬剤依存性を起こす傾向が少ない鎮痛剤が要求
されている。オピオイドペプチド及びオピオイドレセプ
ターを発見するために、かなりの薬理学的及び生化学的
な研究が行われてきた。そして、ヒトを含む様々な種の
末梢及び中枢神経における、オピオイドレセプターのサ
ブタイプ、例えば、μ、δ、及びκの発見は、新しい鎮
痛剤を創るきっかけとなった。
イド鎮痛剤、例えば、モルフィンは、治療用に有用であ
るが、それらの使用はそれらの副作用（例えば、薬剤依
存症）のために厳密に制限されている。従って、利便性
が高く、薬剤依存性を起こす傾向が少ない鎮痛剤が要求
されている。オピオイドペプチド及びオピオイドレセプ
ターを発見するために、かなりの薬理学的及び生化学的
な研究が行われてきた。そして、ヒトを含む様々な種の
末梢及び中枢神経における、オピオイドレセプターのサ
ブタイプ、例えば、μ、δ、及びκの発見は、新しい鎮
痛剤を創るきっかけとなった。
【０００３】最近、オピオイドレセプター様（ＯＲ
Ｌ1 ）レセプターが単離及び同定された（Ｊｅａｎ−Ｃ
ｌａｕｄｅ Ｍｅｕｎｉｅｒら．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏ
ｌ．３７７，１９９５，ｐｐ５３２−５３５）。このレ
セプターは、新規なＧ−タンパク質結合レセプターであ
り、そのアミノ酸配列は、オピオイドレセプターのアミ
ノ酸配列に最も密接に関連している。このレセプター
は、安定な組換えＣＨＯ（ＯＲＬ1 ）細胞系において、
オピエートエトルフィン（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）による
ｃＡＭＰのフォルスコリン誘発性蓄積の阻害を媒介す
る。この効果は、内因性オピオイドペプチド（β−エン
ドルフィン、エンケファリン及びダイノルフィン）、又
は選択的μ−、δ−若しくはκ−オピオイドアゴニスト
いずれかによって発揮されるものではない。従って、Ｏ
ＲＬ1レセプターに対するアンタゴニスト活性、並びに
μレセプター、δレセプター、及び／又はκレセプター
（特にκレセプター）に対するアゴニスト活性を有する
化合物が、良好な鎮痛活性を示す化合物として期待され
ている。国際公開番号ＷＯ９３／１５０８１及びＷＯ９
５／０１１７８の明細書には、多様なモルフィナンアミ
ド化合物が、鎮痛剤、利尿剤、又は鎮咳剤として開示さ
れている。
Ｌ1 ）レセプターが単離及び同定された（Ｊｅａｎ−Ｃ
ｌａｕｄｅ Ｍｅｕｎｉｅｒら．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏ
ｌ．３７７，１９９５，ｐｐ５３２−５３５）。このレ
セプターは、新規なＧ−タンパク質結合レセプターであ
り、そのアミノ酸配列は、オピオイドレセプターのアミ
ノ酸配列に最も密接に関連している。このレセプター
は、安定な組換えＣＨＯ（ＯＲＬ1 ）細胞系において、
オピエートエトルフィン（ｅｔｏｒｐｈｉｎｅ）による
ｃＡＭＰのフォルスコリン誘発性蓄積の阻害を媒介す
る。この効果は、内因性オピオイドペプチド（β−エン
ドルフィン、エンケファリン及びダイノルフィン）、又
は選択的μ−、δ−若しくはκ−オピオイドアゴニスト
いずれかによって発揮されるものではない。従って、Ｏ
ＲＬ1レセプターに対するアンタゴニスト活性、並びに
μレセプター、δレセプター、及び／又はκレセプター
（特にκレセプター）に対するアゴニスト活性を有する
化合物が、良好な鎮痛活性を示す化合物として期待され
ている。国際公開番号ＷＯ９３／１５０８１及びＷＯ９
５／０１１７８の明細書には、多様なモルフィナンアミ
ド化合物が、鎮痛剤、利尿剤、又は鎮咳剤として開示さ
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化２】 ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又
はＯ−保護基であり；Ｂは、直接結合、炭素数１〜５の
アルキレン基又は炭素数２〜５のアルケニレン基であ
り；Ｒ1は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５
のアルケニル基又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
−炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ2は、ヒドロキ
シ基又は炭素数１〜５のアルコキシ基であり；Ｒ3は、
水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜５のアルコキシ
基であり；そしてＲ4は、水素原子若しくはフェニル基
であるか、又はフリル基、チエニル基及びピロリル基か
らなる群から選択したヘテロアリール基であり、ここ
で、前記のフェニル基及びヘテロアリール基は、場合に
より、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のア
ルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基及び炭素数２〜
５のアルケニル基からなる群から選択した置換基１〜５
個で置換されていることがあるものとする］で表される
化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩又
は薬剤学的に許容することのできるその溶媒和化合物を
提供する。
はＯ−保護基であり；Ｂは、直接結合、炭素数１〜５の
アルキレン基又は炭素数２〜５のアルケニレン基であ
り；Ｒ1は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５
のアルケニル基又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
−炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ2は、ヒドロキ
シ基又は炭素数１〜５のアルコキシ基であり；Ｒ3は、
水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜５のアルコキシ
基であり；そしてＲ4は、水素原子若しくはフェニル基
であるか、又はフリル基、チエニル基及びピロリル基か
らなる群から選択したヘテロアリール基であり、ここ
で、前記のフェニル基及びヘテロアリール基は、場合に
より、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のア
ルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基及び炭素数２〜
５のアルケニル基からなる群から選択した置換基１〜５
個で置換されていることがあるものとする］で表される
化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩又
は薬剤学的に許容することのできるその溶媒和化合物を
提供する。
【０００５】本発明のヒドロキサム酸化合物は、オピオ
イドレセプターに対する有意なアゴニスト活性、及びＯ
ＲＬ1レセプターに対する良好な結合親和性を示す。従
って、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおける、
鎮痛剤として、特に有用である。また、本発明の化合物
は、対象哺乳類、特にヒトにおける、抗炎症剤、利尿
剤、麻酔剤、神経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病
（例えば、腹痛）治療剤として有用である。従って、本
発明は、対象哺乳類、特にヒトにおける、鎮痛剤、抗炎
症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、発作治療剤又は機
能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤として有用な式
（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸化合物又はその薬剤学
的に許容することのできる塩を、治療有効量で、薬剤学
的に許容することのできる担体と一緒に含む医薬組成物
も提供する。
イドレセプターに対する有意なアゴニスト活性、及びＯ
ＲＬ1レセプターに対する良好な結合親和性を示す。従
って、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおける、
鎮痛剤として、特に有用である。また、本発明の化合物
は、対象哺乳類、特にヒトにおける、抗炎症剤、利尿
剤、麻酔剤、神経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病
（例えば、腹痛）治療剤として有用である。従って、本
発明は、対象哺乳類、特にヒトにおける、鎮痛剤、抗炎
症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、発作治療剤又は機
能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤として有用な式
（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸化合物又はその薬剤学
的に許容することのできる塩を、治療有効量で、薬剤学
的に許容することのできる担体と一緒に含む医薬組成物
も提供する。
【０００６】更に、本発明は、オピオイドレセプター及
びＯＲＬ1レセプターに対するアゴニスト活性が必要な
医学的状態にある対象哺乳類治療用の、式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩
を、薬剤学的不活性担体と一緒に含む医薬組成物も提供
する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬剤学的に許容することのできる塩を、オピオイド
レセプター及びＯＲＬ1レセプターに対するアゴニスト
活性が必要な医学的状態にある対象哺乳類に、治療有効
量で投与することを含む、前記哺乳類の治療方法に用い
ることができる。
びＯＲＬ1レセプターに対するアゴニスト活性が必要な
医学的状態にある対象哺乳類治療用の、式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩
を、薬剤学的不活性担体と一緒に含む医薬組成物も提供
する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬剤学的に許容することのできる塩を、オピオイド
レセプター及びＯＲＬ1レセプターに対するアゴニスト
活性が必要な医学的状態にある対象哺乳類に、治療有効
量で投与することを含む、前記哺乳類の治療方法に用い
ることができる。
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書において「Ｏ−保護基」
とは、合成工程における望ましくない反応からヒドロキ
シ基を保護するためのヒドロキシ保護基を意味し、以下
のものに限定されるものではないが、例えば、ベンジル
基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、及びＲ’Ｒ”Ｒ’”Ｓｉ基（Ｒ’、
Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基
又はフェニル基である）を挙げることができる。
とは、合成工程における望ましくない反応からヒドロキ
シ基を保護するためのヒドロキシ保護基を意味し、以下
のものに限定されるものではないが、例えば、ベンジル
基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、及びＲ’Ｒ”Ｒ’”Ｓｉ基（Ｒ’、
Ｒ”及びＲ’”は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基
又はフェニル基である）を挙げることができる。
【０００８】本発明の好ましい化合物は、Ｒが、水素原
子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；Ｂが、直接結
合、炭素数１〜４のアルキレン基又は炭素数２〜４のア
ルケニレン基であり；Ｒ1が、炭素数２〜５のアルケニ
ル基又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）−炭素数１
〜３のアルキル基であり；Ｒ2が、ヒドロキシ基又は炭
素数１〜３のアルコキシ基であり；Ｒ3が、水素原子、
ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり；
そしてＲ4が、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選択し
た置換基１〜３個で置換されていることがある、フェニ
ル基又はヘテロアリール基である、式（Ｉ）で表される
化合物である。
子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；Ｂが、直接結
合、炭素数１〜４のアルキレン基又は炭素数２〜４のア
ルケニレン基であり；Ｒ1が、炭素数２〜５のアルケニ
ル基又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）−炭素数１
〜３のアルキル基であり；Ｒ2が、ヒドロキシ基又は炭
素数１〜３のアルコキシ基であり；Ｒ3が、水素原子、
ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり；
そしてＲ4が、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選択し
た置換基１〜３個で置換されていることがある、フェニ
ル基又はヘテロアリール基である、式（Ｉ）で表される
化合物である。
【０００９】本発明のより好ましい化合物は、Ｒが、水
素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｂが、直
接結合、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数２〜３
のアルケニレン基であり；Ｒ1が、炭素数２〜３のアル
ケニル基又は（炭素数３〜５のシクロアルキル）−メチ
ル基であり；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、ヒドロ
キシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり；そして
Ｒ4が、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び
炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選択した置換
基１〜３個で置換されていることがある、フェニル基、
フリル基、チエニル基又はピロリル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｂが、直
接結合、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数２〜３
のアルケニレン基であり；Ｒ1が、炭素数２〜３のアル
ケニル基又は（炭素数３〜５のシクロアルキル）−メチ
ル基であり；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、ヒドロ
キシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり；そして
Ｒ4が、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び
炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選択した置換
基１〜３個で置換されていることがある、フェニル基、
フリル基、チエニル基又はピロリル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
【００１０】本発明のより好ましい化合物は、Ｒが、水
素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｂがメチレン
基、エチレン基又はエテニレン基であり；Ｒ1が、アリ
ル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基
又はシクロペンチルメチル基であり；Ｒ2及びＲ3が、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキ
シ基であり；そしてＲ4が、場合により、フッ素原子及
び塩素原子からなる群から選択した置換基１〜３個で置
換されていることがある、フェニル基又はフリル基であ
る、式（Ｉ）で表される化合物である。
素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｂがメチレン
基、エチレン基又はエテニレン基であり；Ｒ1が、アリ
ル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基
又はシクロペンチルメチル基であり；Ｒ2及びＲ3が、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキ
シ基であり；そしてＲ4が、場合により、フッ素原子及
び塩素原子からなる群から選択した置換基１〜３個で置
換されていることがある、フェニル基又はフリル基であ
る、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１１】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒが、水
素原子又はメチル基であり；Ｂがメチレン基又はエテニ
レン基であり；Ｒ1が、アリル基又はシクロプロピルメ
チル基であり；Ｒ2が、ヒドロキシ基又はメトキシ基で
あり；Ｒ3が、ヒドロキシ基であり；そしてＲ4が、３，
４−ジクロロフェニル基又はフリル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
素原子又はメチル基であり；Ｂがメチレン基又はエテニ
レン基であり；Ｒ1が、アリル基又はシクロプロピルメ
チル基であり；Ｒ2が、ヒドロキシ基又はメトキシ基で
あり；Ｒ3が、ヒドロキシ基であり；そしてＲ4が、３，
４−ジクロロフェニル基又はフリル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
【００１２】好ましい本発明の具体的な化合物は：１７
−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン又はそ
の塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒ
ドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−ヒドロキ
シ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィ
ナン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１
４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ
−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル
−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６
β−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロピ
ルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−
３−メトキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；１
７−アリル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エ
ポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロ−フ
ェニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；１７−
シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−
ジクロロベンズアミド）モルフィナン又はその塩；１７
−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−
ジクロロシンナミド）モルフィナン又はその塩；及び１
７−アリル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エ
ポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３−フラナクリル−ア
ミド）モルフィナン又はその塩である。
−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン又はそ
の塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒ
ドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−ヒドロキ
シ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィ
ナン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１
４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ
−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル
−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６
β−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロピ
ルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−
３−メトキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロ
ロフェニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；１
７−アリル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エ
ポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロ−フ
ェニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；１７−
シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−
ジクロロベンズアミド）モルフィナン又はその塩；１７
−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−
４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−
ジクロロシンナミド）モルフィナン又はその塩；及び１
７−アリル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エ
ポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３−フラナクリル−ア
ミド）モルフィナン又はその塩である。
【００１３】特に好ましい本発明の具体的な化合物は、
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−
３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン
又はその塩；及び１７−シクロプロピルメチル−３，１
４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ
−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩である。
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−ヒドロキシ−
３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン
又はその塩；及び１７−シクロプロピルメチル−３，１
４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ
−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩である。
【００１４】一般合成 本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載した
製造方法で調製することができる。特に断らない限り、
以下の反応工程式におけるＲ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及
びＲ4は、前記と同じ意味である。
製造方法で調製することができる。特に断らない限り、
以下の反応工程式におけるＲ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及
びＲ4は、前記と同じ意味である。
【００１５】製造方法Ａ
【化３】 前記反応工程式中、Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜５の
アルキル基又はＯ−保護基、例えば、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＤＭＳ）基である。
アルキル基又はＯ−保護基、例えば、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＤＭＳ）基である。
【００１６】製造方法Ａでは、当業者に公知の標準的ア
シル化技法を用いて、式（II）［Ｒ5は特には水素原子
である］で表される化合物をアシル化することにより、
本発明の式（Ｉａ）で表されるモルフィナンヒドロキサ
ム酸化合物と、式（Ｉｂ）で表されるモルフィナンヒド
ロキサム酸化合物との混合物を得ることができる。例え
ば、式（II）で表される化合物を、適当な反応不活性溶
媒中で、カップリング剤の存在下で、式（III）（Ｒ4−
Ｂ−ＣＯＯＨ）で表されるカルボン酸化合物と反応させ
ることができる。適当なカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶
性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｐ剤
［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト］、ジエチルアゾジカルボキシレートトリフェニルホ
スフィン、ジエチルシアノホスホネート、カルボニルジ
イミダゾール、及びジフェニル−ホスホリルアジド〕を
挙げることができ、水溶性カルボジイミドが好ましい。
シル化技法を用いて、式（II）［Ｒ5は特には水素原子
である］で表される化合物をアシル化することにより、
本発明の式（Ｉａ）で表されるモルフィナンヒドロキサ
ム酸化合物と、式（Ｉｂ）で表されるモルフィナンヒド
ロキサム酸化合物との混合物を得ることができる。例え
ば、式（II）で表される化合物を、適当な反応不活性溶
媒中で、カップリング剤の存在下で、式（III）（Ｒ4−
Ｂ−ＣＯＯＨ）で表されるカルボン酸化合物と反応させ
ることができる。適当なカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶
性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｐ剤
［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト］、ジエチルアゾジカルボキシレートトリフェニルホ
スフィン、ジエチルシアノホスホネート、カルボニルジ
イミダゾール、及びジフェニル−ホスホリルアジド〕を
挙げることができ、水溶性カルボジイミドが好ましい。
【００１７】適当な反応不活性溶媒としては、例えば、
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシ
レン）；エーテル（例えば、エチルエーテル、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフラン）；ハロゲン化炭化水素（例
えば、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタ
ン）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）；並びにニトリル（例えば、アセトニトリル）を挙
げることができる。この反応は、−３０℃〜１００℃、
通常は０℃〜３０℃の温度で実施することができる。こ
の反応には、約３０分〜２４時間、通常は室温で３０分
〜３時間の時間がかかる。得られた生成物は、標準的技
法によって単離及び精製することができる。
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシ
レン）；エーテル（例えば、エチルエーテル、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフラン）；ハロゲン化炭化水素（例
えば、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタ
ン）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）；並びにニトリル（例えば、アセトニトリル）を挙
げることができる。この反応は、−３０℃〜１００℃、
通常は０℃〜３０℃の温度で実施することができる。こ
の反応には、約３０分〜２４時間、通常は室温で３０分
〜３時間の時間がかかる。得られた生成物は、標準的技
法によって単離及び精製することができる。
【００１８】−ＮＲ5 ＯＲ基が−ＮＨＯＭｅ基であり；
そしてＲ2 がヒドロキシ基である式（II）で表される化
合物を用いると、Ｒがメチル基であり；そしてＲ2 がヒ
ドロキシ基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び式
（Ｉｂ）で表される化合物を得ることができる。Ｒ2 基
が−Ｏ−ＴＢＤＭＳ基であり；そしてＲ及びＲ5 がいず
れもＴＢＤＭＳ基である式（II）で表される化合物を用
いると、ＲがＴＢＤＭＳ基であり；そしてＲ2 が−Ｏ−
ＴＢＤＭＳ基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び
式（Ｉｂ）で表される化合物を得ることができる。これ
らのＴＢＤＭＳ基は、通常の方法、例えば、式（Ｉａ）
で表される化合物及び式（Ｉｂ）で表される化合物をテ
トラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で処
理する方法によって除去して、Ｒ及びＲ2 がヒドロキシ
基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び式（Ｉｂ）
で表される化合物を得ることができる。
そしてＲ2 がヒドロキシ基である式（II）で表される化
合物を用いると、Ｒがメチル基であり；そしてＲ2 がヒ
ドロキシ基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び式
（Ｉｂ）で表される化合物を得ることができる。Ｒ2 基
が−Ｏ−ＴＢＤＭＳ基であり；そしてＲ及びＲ5 がいず
れもＴＢＤＭＳ基である式（II）で表される化合物を用
いると、ＲがＴＢＤＭＳ基であり；そしてＲ2 が−Ｏ−
ＴＢＤＭＳ基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び
式（Ｉｂ）で表される化合物を得ることができる。これ
らのＴＢＤＭＳ基は、通常の方法、例えば、式（Ｉａ）
で表される化合物及び式（Ｉｂ）で表される化合物をテ
トラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で処
理する方法によって除去して、Ｒ及びＲ2 がヒドロキシ
基である、式（Ｉａ）で表される化合物及び式（Ｉｂ）
で表される化合物を得ることができる。
【００１９】あるいは、前記のアシル化は、式（II）で
表される化合物を他のアシル化剤、例えば、（１）ハロ
ゲン化アシル（例えば、Ｒ4 −Ｂ−ＣＯＣｌ）；（２）
塩基存在下の無水物［例えば、（Ｒ4−Ｂ−ＣＯ）
2Ｏ）］又は混合無水物；（３）場合により塩基存在下
での、カルボン酸エステル［例えば、Ｒ4 −Ｂ−ＣＯＯ
Ｒ””（Ｒ””は、低級アルキル基）］と反応させるこ
とによっても実施することができる。前記のアシル化方
法に用いる条件は、当業者が適当に選択することができ
る。更に、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ2 がヒ
ドロキシ基である場合には、当業者に公知のＯ−アルキ
ル化技法によって、Ｒ2 をアルコキシ基に変換すること
ができる。
表される化合物を他のアシル化剤、例えば、（１）ハロ
ゲン化アシル（例えば、Ｒ4 −Ｂ−ＣＯＣｌ）；（２）
塩基存在下の無水物［例えば、（Ｒ4−Ｂ−ＣＯ）
2Ｏ）］又は混合無水物；（３）場合により塩基存在下
での、カルボン酸エステル［例えば、Ｒ4 −Ｂ−ＣＯＯ
Ｒ””（Ｒ””は、低級アルキル基）］と反応させるこ
とによっても実施することができる。前記のアシル化方
法に用いる条件は、当業者が適当に選択することができ
る。更に、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ2 がヒ
ドロキシ基である場合には、当業者に公知のＯ−アルキ
ル化技法によって、Ｒ2 をアルコキシ基に変換すること
ができる。
【００２０】式（III）で表される中間体化合物は、公
知であるか、又は公知の方法によって調製することがで
きる。式（IIａ）で表される中間体化合物［−ＮＲ5 Ｏ
Ｒ基が−ＮＨＯＭｅ基であり；そしてＲ2 がヒドロキシ
基である式（II）で表される化合物］は、以下に記載の
製造方法Ｂ−１のとおりに調製することができる。
知であるか、又は公知の方法によって調製することがで
きる。式（IIａ）で表される中間体化合物［−ＮＲ5 Ｏ
Ｒ基が−ＮＨＯＭｅ基であり；そしてＲ2 がヒドロキシ
基である式（II）で表される化合物］は、以下に記載の
製造方法Ｂ−１のとおりに調製することができる。
【００２１】製造方法Ｂ−１
【化４】 製造方法Ｂ−１中に示すように、最初に、式（IV）で表
されるナルトレクソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）塩酸塩
（IV）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2
ＯＭｅ−ＨＣｌ）とを、適当な溶媒（例えば、エタノー
ル）中で反応させて、式（Ｖａ）で表される化合物を得
ることができる。ナルトレクソン塩酸塩は、公知化合物
であり、市販されている。この反応は、０℃〜１５０℃
の温度で、３０分〜２４時間で実施することができる。
この反応は、好ましくは、使用する溶媒の還流温度で、
１〜５時間で実施することができる。次に、式（Ｖａ）
で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル）中で、水素化物剤、例えば、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド（ＮａＢＨ3 ＣＮ）によって水素化物還元
することができる。前記の還元は、０℃〜４０℃の温度
で、３０分〜４８時間で実施することができ、好ましく
は、室温で、４〜２４時間で実施することができる。
されるナルトレクソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）塩酸塩
（IV）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2
ＯＭｅ−ＨＣｌ）とを、適当な溶媒（例えば、エタノー
ル）中で反応させて、式（Ｖａ）で表される化合物を得
ることができる。ナルトレクソン塩酸塩は、公知化合物
であり、市販されている。この反応は、０℃〜１５０℃
の温度で、３０分〜２４時間で実施することができる。
この反応は、好ましくは、使用する溶媒の還流温度で、
１〜５時間で実施することができる。次に、式（Ｖａ）
で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル）中で、水素化物剤、例えば、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド（ＮａＢＨ3 ＣＮ）によって水素化物還元
することができる。前記の還元は、０℃〜４０℃の温度
で、３０分〜４８時間で実施することができ、好ましく
は、室温で、４〜２４時間で実施することができる。
【００２２】式（IIｂ）で表される中間体化合物［すな
わち、Ｒ及びＲ5 がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤ
ＭＳ）基であり、Ｒ2 が−Ｏ−ＴＢＤＭＳ基である式
（II）で表される化合物］は、以下に記載の製造方法Ｂ
−２のとおりに調製することができる。
わち、Ｒ及びＲ5 がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤ
ＭＳ）基であり、Ｒ2 が−Ｏ−ＴＢＤＭＳ基である式
（II）で表される化合物］は、以下に記載の製造方法Ｂ
−２のとおりに調製することができる。
【００２３】製造方法Ｂ−２
【化５】 前記反応工程式中、Ｒ6は、ＴＢＤＭＳである。
【００２４】前記製造方法Ｂ−２中では、式（IIｂ）で
表される化合物は、式（IV）で表されるナルトレクソン
塩酸塩とヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ−ＨＣ
ｌ）とを、適当な溶媒（例えば、エタノール）中で反応
させて、式（Ｖｂ）で表される化合物を得て；そして更
にその式（Ｖｂ）で表される化合物を、適当な溶媒（例
えば、メタノール）中で水素化物剤（例えば、ＮａＢＨ
3ＣＮ）によって水素化物還元し、続いて、適当な溶媒
（例えば、ＤＭＦ）中でｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドと反応させて調製することができる。これらの反
応条件は、当業者に公知である（参考文献：Ｅ．Ｊ．Ｃ
ｏｒｅｙａｎｄ Ａ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６１
９０；Ｄ．Ｗ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｊｒ．及びＤ．Ｐｉｌｉ
ｐａｕｓｋａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，
５０，９４５；並びにＪ．Ｆ．Ｋｅａｎａ，Ｇ．Ｓ．Ｈ
ｅｏ，及びＧ．Ｔ．Ｇａｕｇｈａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８５，５０，２３４６）。
表される化合物は、式（IV）で表されるナルトレクソン
塩酸塩とヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ−ＨＣ
ｌ）とを、適当な溶媒（例えば、エタノール）中で反応
させて、式（Ｖｂ）で表される化合物を得て；そして更
にその式（Ｖｂ）で表される化合物を、適当な溶媒（例
えば、メタノール）中で水素化物剤（例えば、ＮａＢＨ
3ＣＮ）によって水素化物還元し、続いて、適当な溶媒
（例えば、ＤＭＦ）中でｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドと反応させて調製することができる。これらの反
応条件は、当業者に公知である（参考文献：Ｅ．Ｊ．Ｃ
ｏｒｅｙａｎｄ Ａ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６１
９０；Ｄ．Ｗ．Ｈａｎｓｅｎ，Ｊｒ．及びＤ．Ｐｉｌｉ
ｐａｕｓｋａｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，
５０，９４５；並びにＪ．Ｆ．Ｋｅａｎａ，Ｇ．Ｓ．Ｈ
ｅｏ，及びＧ．Ｔ．Ｇａｕｇｈａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９８５，５０，２３４６）。
【００２５】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、通
常塩基性であり、したがってそれらは酸付加塩を形成す
るであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含ま
れる。しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容
することのできる酸付加塩を用いなければならない。前
記の酸付加塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及
び酸性化合物を実質的当量の比率で、水又は有機溶媒
（例えば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの
混合物の中で接触させる方法により調製することができ
る。前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単
離することができる。形成することのできる典型的な塩
は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］である。
常塩基性であり、したがってそれらは酸付加塩を形成す
るであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含ま
れる。しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容
することのできる酸付加塩を用いなければならない。前
記の酸付加塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及
び酸性化合物を実質的当量の比率で、水又は有機溶媒
（例えば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの
混合物の中で接触させる方法により調製することができ
る。前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単
離することができる。形成することのできる典型的な塩
は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］である。
【００２６】本発明のＲが水素原子である式（Ｉ）で表
される化合物は、酸性であり、これらは塩基塩を形成す
るであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含ま
れる。しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容
することのできる塩基塩を用いなければならない。前記
の塩基塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及び酸
性化合物を実質的当量の比率で、水又は有機溶媒（例え
ば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの混合物
の中で接触させる方法により調製することができる。前
記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離する
ことができる。形成することのできる典型的な塩基塩
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマ
グネシウム塩、並びにアンモニア塩及びアミン塩（例え
ば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペリジン塩、及び
モルホリン塩）である。
される化合物は、酸性であり、これらは塩基塩を形成す
るであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含ま
れる。しかし、哺乳類への投与用には、薬剤学的に許容
することのできる塩基塩を用いなければならない。前記
の塩基塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及び酸
性化合物を実質的当量の比率で、水又は有機溶媒（例え
ば、メタノール又はエタノール）、又はそれらの混合物
の中で接触させる方法により調製することができる。前
記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離する
ことができる。形成することのできる典型的な塩基塩
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマ
グネシウム塩、並びにアンモニア塩及びアミン塩（例え
ば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ピペリジン塩、及び
モルホリン塩）である。
【００２７】また、式（Ｉ）で表される化合物の生体前
駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（プロドラッグとも
称する）も、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で表
される化合物の生体前駆体は、その化学的誘導体であ
り、生物学的系において、容易に変換して式（Ｉ）で表
される元の化合物に戻る。特に、式（Ｉ）で表される化
合物の生体前駆体は、その生体前駆体が対象哺乳類、例
えば、ヒトに投与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表
されるその元の化合物に戻る変換が行われる。例えば、
Ｒ2がヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される本発明の
化合物の生体前駆体は、ヒドロキシ基をエステル化する
ことにより製造することができる。典型的なエステル
は、単純なアルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、
及び酪酸）のエステルである。更に、Ｒ2がヒドロキシ
基である場合には、ハロゲン化アシルオキシメチル（例
えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によっ
て、そのヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例
えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換すること
によって、生体前駆体を製造することができる。本発明
の式（Ｉ）で表される化合物が溶媒和化合物、例えば水
和物を形成する場合には、その溶媒和化合物も、本発明
の範囲内に含まれる。
駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（プロドラッグとも
称する）も、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で表
される化合物の生体前駆体は、その化学的誘導体であ
り、生物学的系において、容易に変換して式（Ｉ）で表
される元の化合物に戻る。特に、式（Ｉ）で表される化
合物の生体前駆体は、その生体前駆体が対象哺乳類、例
えば、ヒトに投与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表
されるその元の化合物に戻る変換が行われる。例えば、
Ｒ2がヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される本発明の
化合物の生体前駆体は、ヒドロキシ基をエステル化する
ことにより製造することができる。典型的なエステル
は、単純なアルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、
及び酪酸）のエステルである。更に、Ｒ2がヒドロキシ
基である場合には、ハロゲン化アシルオキシメチル（例
えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によっ
て、そのヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例
えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換すること
によって、生体前駆体を製造することができる。本発明
の式（Ｉ）で表される化合物が溶媒和化合物、例えば水
和物を形成する場合には、その溶媒和化合物も、本発明
の範囲内に含まれる。
【００２８】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、オ
ピオイドレセプターに対する有意なアゴニスト活性、及
びＯＲＬ1 レセプターに対する良好なアンタゴニスト活
性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔
剤、神経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病（例え
ば、腹痛）治療剤として、哺乳類、特にヒト治療に有用
である。
ピオイドレセプターに対する有意なアゴニスト活性、及
びＯＲＬ1 レセプターに対する良好なアンタゴニスト活
性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔
剤、神経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病（例え
ば、腹痛）治療剤として、哺乳類、特にヒト治療に有用
である。
【００２９】本発明の式（Ｉ）で表される化合物の活性
は、オピオイドレセプター及びオピオイド様レセプター
の結合活性によって示される。前記の活性は、モルモッ
トの全脳からのホモジェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎ
ａ，Ａらによって「Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．１
２：１７１−１８０，１９９２」に記載されたとおり
に、決定することができる。簡単に説明すると、標識し
たリガンド及び供試化合物の存在下で、２５℃で、３０
分間、組織ホモジェネートをインキュベートする。μ−
部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌ
ｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）（１ｎＭ）
で標識し、δ−部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］
エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、κ
−部位を（３Ｈ）−ＣＩ９７７（０．５ｎＭ）で標識
し、そしてＯＲＬ1部位を（３Ｈ）−ノシセプチン
（１．２７ｎＭ）で標識する。非特異的結合は、ＣＩ９
７７（κ）（１μＭ）、ＤＡＭＧＯ（μ）（１μＭ）、
ＤＰＤＰＥ（δ）（１μＭ）、及びノシセプチン（ＯＲ
Ｌ1）（１００ｎＭ）を用いて測定する。データはＣｈ
ｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プロ
グラムによって得られるＩＣ50値として表示する。実施
例で調製したいくつかの化合物は、５０ｎＭよりも低い
ＩＣ50値を示した。
は、オピオイドレセプター及びオピオイド様レセプター
の結合活性によって示される。前記の活性は、モルモッ
トの全脳からのホモジェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎ
ａ，Ａらによって「Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．１
２：１７１−１８０，１９９２」に記載されたとおり
に、決定することができる。簡単に説明すると、標識し
たリガンド及び供試化合物の存在下で、２５℃で、３０
分間、組織ホモジェネートをインキュベートする。μ−
部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌ
ｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）（１ｎＭ）
で標識し、δ−部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］
エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、κ
−部位を（３Ｈ）−ＣＩ９７７（０．５ｎＭ）で標識
し、そしてＯＲＬ1部位を（３Ｈ）−ノシセプチン
（１．２７ｎＭ）で標識する。非特異的結合は、ＣＩ９
７７（κ）（１μＭ）、ＤＡＭＧＯ（μ）（１μＭ）、
ＤＰＤＰＥ（δ）（１μＭ）、及びノシセプチン（ＯＲ
Ｌ1）（１００ｎＭ）を用いて測定する。データはＣｈ
ｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プロ
グラムによって得られるＩＣ50値として表示する。実施
例で調製したいくつかの化合物は、５０ｎＭよりも低い
ＩＣ50値を示した。
【００３０】前記化合物の鎮痛活性は、Ｗｈｅｅｌｅｒ
−Ａｃｅｔｏ，Ｈらによって「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４，１９９１」に記
載されたとおりに、ホルマリン試験によっても示すこと
もできる。この試験では、雄性ＳＤラット（８０〜１０
０ｇ）に、０．１％メチルセルロース塩水液（ｓａｌｉ
ｎｅ）中に溶解した供試化合物又はビヒクルを皮下注射
する。３０分後に、２％ホルマリン５０ｍｌを後足に注
射する。ホルマリン注射後の１５〜３０分間の観察時間
当たりに、注射した足をなめる回数を測定し、それぞれ
のビヒクルグループと比較して％阻害として表示する。
−Ａｃｅｔｏ，Ｈらによって「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４，１９９１」に記
載されたとおりに、ホルマリン試験によっても示すこと
もできる。この試験では、雄性ＳＤラット（８０〜１０
０ｇ）に、０．１％メチルセルロース塩水液（ｓａｌｉ
ｎｅ）中に溶解した供試化合物又はビヒクルを皮下注射
する。３０分後に、２％ホルマリン５０ｍｌを後足に注
射する。ホルマリン注射後の１５〜３０分間の観察時間
当たりに、注射した足をなめる回数を測定し、それぞれ
のビヒクルグループと比較して％阻害として表示する。
【００３１】前記化合物の鎮静活性は、Ｈａｙｅｓ，
Ａ．Ｇらによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７
９：７３１−７３６，１９８３」に記載されたロタロッ
ド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっても示すことができ
る。この試験では、雄性ＳＤラット（１００〜１２０
ｇ）を、回転する棒（直径＝９ｃｍ；回転速度＝５ｒ．
ｐ．ｍ．）の上でのバランスをとる能力によって、６〜
１０匹のグループに選択する。次に、選択したラット
に、０．１％メチルセルロース塩水液中に溶解した供試
化合物を皮下注射する。処置から３０分後に、前記の動
物たちを再び試験する；１５０秒の間に２回より多く棒
から落下したラットは運動能力の低下を示しているもの
とみなし、その動物のパフォーマンス（すなわち、ロタ
ロッド上の時間）を記録する。ＥＤ50値（すなわち、パ
フォーマンス時間を半減させるその薬剤の投与量として
定義される）を、コントロールグループにおいて観察す
る。
Ａ．Ｇらによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７
９：７３１−７３６，１９８３」に記載されたロタロッ
ド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっても示すことができ
る。この試験では、雄性ＳＤラット（１００〜１２０
ｇ）を、回転する棒（直径＝９ｃｍ；回転速度＝５ｒ．
ｐ．ｍ．）の上でのバランスをとる能力によって、６〜
１０匹のグループに選択する。次に、選択したラット
に、０．１％メチルセルロース塩水液中に溶解した供試
化合物を皮下注射する。処置から３０分後に、前記の動
物たちを再び試験する；１５０秒の間に２回より多く棒
から落下したラットは運動能力の低下を示しているもの
とみなし、その動物のパフォーマンス（すなわち、ロタ
ロッド上の時間）を記録する。ＥＤ50値（すなわち、パ
フォーマンス時間を半減させるその薬剤の投与量として
定義される）を、コントロールグループにおいて観察す
る。
【００３２】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、経
口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても哺乳類
に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の投与量
でヒトに投与することが最も好ましいが、当然のことな
がら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の
状態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させ
ることになるであろう。しかし、１日当たり０．０１ｍ
ｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで、単
独又は分割した投与量で、手術後の患者における痛み治
療用にヒトに用いるのが最も望ましい。
口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても哺乳類
に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の投与量
でヒトに投与することが最も好ましいが、当然のことな
がら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の
状態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させ
ることになるであろう。しかし、１日当たり０．０１ｍ
ｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで、単
独又は分割した投与量で、手術後の患者における痛み治
療用にヒトに用いるのが最も望ましい。
【００３３】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填
剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重
量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前
記の投与形態中に存在させる。
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填
剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及
び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有
効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重
量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前
記の投与形態中に存在させる。
【００３４】経口投与用として、種々の賦形剤、例え
ば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠
剤は、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、
コーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと共に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
組合せと活性成分とを組み合わせることができる。
ば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠
剤は、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、
コーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと共に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
組合せと活性成分とを組み合わせることができる。
【００３５】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油又は水性プロピレングリコール中の、本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的に投与することもでき、標準的製剤慣行に
従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏ
ｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
ツ油又は水性プロピレングリコール中の、本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的に投与することもでき、標準的製剤慣行に
従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏ
ｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。
【００３６】
【実施例及び製造例】以下、実施例及び製造例によって
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７
０）によって測定した。特に断らない限り、 1Ｈ及び13
Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3 中
で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２
７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ
（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチ
ルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの鋭さ
は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝
三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７
０）によって測定した。特に断らない限り、 1Ｈ及び13
Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3 中
で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２
７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ
（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチ
ルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの鋭さ
は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝
三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。
【００３７】製造例１：ナルトレクソンオキシム エタノール（１０ｍｌ）中の、ナルトレクソン塩酸塩
（８５６ｍｇ，２．２６５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシル
アミン塩酸塩（２３６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の混合懸
濁液を攪拌しながら４時間還流した。エタノールを蒸発
した後に、得られた白色固体残さを飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に溶解し、そしてジクロロメタン（２０ｍ
ｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶固
体８３２ｍｇ（８８．１％）を得た。これは、ほとんど
純粋であり、精製せずに次の反応に用いた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｓ），３．２０−３．００
（３Ｈ，ｍ；３．０４ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．７Ｈｚを含む），２．７２−２．６４（１Ｈ，
ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．７Ｈ
ｚ），２．４８−２．１５（５Ｈ，ｍ；２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚを含む），１．７５−１．６２（１Ｈ，
ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．
４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ），０．
９２−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２
Ｈ，ｍ），０．１７−０．１０（２Ｈ，ｍ）。
（８５６ｍｇ，２．２６５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシル
アミン塩酸塩（２３６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の混合懸
濁液を攪拌しながら４時間還流した。エタノールを蒸発
した後に、得られた白色固体残さを飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に溶解し、そしてジクロロメタン（２０ｍ
ｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶固
体８３２ｍｇ（８８．１％）を得た。これは、ほとんど
純粋であり、精製せずに次の反応に用いた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｓ），３．２０−３．００
（３Ｈ，ｍ；３．０４ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．７Ｈｚを含む），２．７２−２．６４（１Ｈ，
ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．７Ｈ
ｚ），２．４８−２．１５（５Ｈ，ｍ；２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚを含む），１．７５−１．６２（１Ｈ，
ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．
４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ），０．
９２−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２
Ｈ，ｍ），０．１７−０．１０（２Ｈ，ｍ）。
【００３８】製造例２：１７−シクロプロピルメチル−
４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６α
−ヒドロキシアミノモルフィナン及び１７−シクロプロ
ピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒド
ロキシ−６β−ヒドロキシアミノモルフィナン メタノール（２０ｍｌ）中のナルトレクソンオキシム
（８３２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド（２８９ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びブ
ロモクレゾールグリーン１片の溶液に、ＨＣｌガス溶解
メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的に示すま
で加えた。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した
後に、ナトリウムシアノボロハイドライド（２８９ｍ
ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＣｌガス溶解
メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的に示すま
で加えた。室温で２．５時間攪拌した後に、メタノール
を蒸発させた。得られた残さを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ
×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶固体
７６０ｍｇ（９２．２％）を得た。これは、Ｃ６不整中
心に関する立体異性体混合物（α：β＝７：３）であ
る。この混合物は、精製せずに次の反応で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０−
５．５０（３Ｈ，ほとんど平坦ｂｒ．ｓ），６．７０
（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（０．３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５５（０．３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），４．９９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ），４．７６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．７０−３．６０（０．７Ｈ，ｍ），３．１５−２．
７５（２．３Ｈ，ｍ），２．７０−２．５０（２Ｈ，
ｍ），２．４５−１．３５（９Ｈ，ｍ），０．９０−
０．７５（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，
ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。
４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６α
−ヒドロキシアミノモルフィナン及び１７−シクロプロ
ピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒド
ロキシ−６β−ヒドロキシアミノモルフィナン メタノール（２０ｍｌ）中のナルトレクソンオキシム
（８３２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド（２８９ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びブ
ロモクレゾールグリーン１片の溶液に、ＨＣｌガス溶解
メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的に示すま
で加えた。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した
後に、ナトリウムシアノボロハイドライド（２８９ｍ
ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＣｌガス溶解
メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的に示すま
で加えた。室温で２．５時間攪拌した後に、メタノール
を蒸発させた。得られた残さを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ
×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶固体
７６０ｍｇ（９２．２％）を得た。これは、Ｃ６不整中
心に関する立体異性体混合物（α：β＝７：３）であ
る。この混合物は、精製せずに次の反応で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０−
５．５０（３Ｈ，ほとんど平坦ｂｒ．ｓ），６．７０
（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（０．３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５５（０．３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），４．９９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ），４．７６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．７０−３．６０（０．７Ｈ，ｍ），３．１５−２．
７５（２．３Ｈ，ｍ），２．７０−２．５０（２Ｈ，
ｍ），２．４５−１．３５（９Ｈ，ｍ），０．９０−
０．７５（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，
ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。
【００３９】製造例３：３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−６α−Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）ヒドロキシルアミノ−１７−シクロプロピルメチル
−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナ
ン及び３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６β−
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシ
ルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エ
ポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン誘導体
（０．５９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール
（１．１２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温に
て、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２４ｇ，
８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後に、
その反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエー
テル（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、
無色粘性油状体１．７４ｇを得た。これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：２００ｇ，溶離液としてジ
クロロメタン／ＭｅＯＨ：５０／１）処理によって精製
して、６α異性体（極性の小さい方）として無色粘性油
状体１６５ｍｇ、及び６α−６β異性体混合物８８５ｍ
ｇを得た。この混合物は分離せずに次の反応で用いた。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），３．４５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０
−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．７Ｈｚ），２．７０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．
４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（５
Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，
ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８５（１
Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０
（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５−０．
１０（２Ｈ，ｍ），０．１０（１２Ｈ，ｓ）。
オキシ−６α−Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）ヒドロキシルアミノ−１７−シクロプロピルメチル
−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナ
ン及び３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６β−
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシ
ルアミノ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エ
ポキシ−１４β−ヒドロキシモルフィナン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン誘導体
（０．５９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール
（１．１２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温に
て、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２４ｇ，
８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後に、
その反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエー
テル（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、
無色粘性油状体１．７４ｇを得た。これをカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：２００ｇ，溶離液としてジ
クロロメタン／ＭｅＯＨ：５０／１）処理によって精製
して、６α異性体（極性の小さい方）として無色粘性油
状体１６５ｍｇ、及び６α−６β異性体混合物８８５ｍ
ｇを得た。この混合物は分離せずに次の反応で用いた。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），３．４５−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０
−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．７Ｈｚ），２．７０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．
４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（５
Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，
ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８５（１
Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０
（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５−０．
１０（２Ｈ，ｍ），０．１０（１２Ｈ，ｓ）。
【００４０】製造例４：３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−６α−（Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−１７−シ
クロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒ
ドロキシモルフィナン及び３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６β−（Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−１７−
シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−
ヒドロキシモルフィナン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、製造例３の６α−６
β異性体混合物（８８５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び
３，４−ジクロロフェニル酢酸（２６７ｍｇ，１．３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温にて、ＷＳＣ（２６８
ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後
に、その反応混合物に３，４−ジクロロフェニル酢酸
（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ（１１０ｍ
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、
室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてろ過し
た。ろ液を濃縮して、無色粘性油状体１．４８ｇを得
た。この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：２００ｇ，溶離液としてヘキサン／酢酸エチル：８
／１から４／１）処理によって精製して、６β異性体
０．３０ｇ、６α−６β異性体混合物０．１１ｇ、及び
６α異性体０．３２ｇを得た。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．４
５−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），２．７０−２．５
５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．１５（４Ｈ，ｍ），
１．９０−１．４５（５Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，
ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８０（１
Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２５
（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２０−０．
１０（２Ｈ，ｍ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１２
（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６７０ｃｍ-1。 ６β異性体：この1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アミド結
合ロタマー（ｒｏｔａｍｅｒ）によって非常に複雑にな
っていた。帰属決定が可能なピークは、以下に示すもの
だけであった。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．７５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
６．６４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６２
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．０２
（４．５Ｈ，ｓ），０．９９（４．５Ｈ，ｓ），０．９
８（４．５Ｈ，ｓ），０．９２（４．５Ｈ，ｓ），０．
６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．３０（１．５Ｈ，
ｓ），０．２９（１．５Ｈ，ｓ），０．２１（１．５
Ｈ，ｓ），０．２０（１．５Ｈ，ｓ），０．１７（１．
５Ｈ，ｓ），０．１６（１．５Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６６０ｃｍ-1。
オキシ−６α−（Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−１７−シ
クロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−ヒ
ドロキシモルフィナン及び３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６β−（Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）−１７−
シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４β−
ヒドロキシモルフィナン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、製造例３の６α−６
β異性体混合物（８８５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び
３，４−ジクロロフェニル酢酸（２６７ｍｇ，１．３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温にて、ＷＳＣ（２６８
ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後
に、その反応混合物に３，４−ジクロロフェニル酢酸
（１０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ（１１０ｍ
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、
室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてろ過し
た。ろ液を濃縮して、無色粘性油状体１．４８ｇを得
た。この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：２００ｇ，溶離液としてヘキサン／酢酸エチル：８
／１から４／１）処理によって精製して、６β異性体
０．３０ｇ、６α−６β異性体混合物０．１１ｇ、及び
６α異性体０．３２ｇを得た。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．４
５−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），２．７０−２．５
５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．１５（４Ｈ，ｍ），
１．９０−１．４５（５Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，
ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．９０−０．８０（１
Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２５
（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２０−０．
１０（２Ｈ，ｍ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１２
（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６７０ｃｍ-1。 ６β異性体：この1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アミド結
合ロタマー（ｒｏｔａｍｅｒ）によって非常に複雑にな
っていた。帰属決定が可能なピークは、以下に示すもの
だけであった。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．７５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
６．６４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６２
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４７（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．０２
（４．５Ｈ，ｓ），０．９９（４．５Ｈ，ｓ），０．９
８（４．５Ｈ，ｓ），０．９２（４．５Ｈ，ｓ），０．
６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．３０（１．５Ｈ，
ｓ），０．２９（１．５Ｈ，ｓ），０．２１（１．５
Ｈ，ｓ），０．２０（１．５Ｈ，ｓ），０．１７（１．
５Ｈ，ｓ），０．１６（１．５Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６６０ｃｍ-1。
【００４１】実施例１：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、製造例４の６α異性体（０．３
２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ
（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド溶液を加えた。０．５時間攪拌した後
に、反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）中に
注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後に、ろ液を濃縮
して、黄色固体３９２ｍｇを得た。これを分取薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）（１ｍｍ厚板，ジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ：１０／１で２回展開）処理によって精製
して、黄色非結晶固体１６２ｍｇ（７２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），６．５８−６．４５（１Ｈ，ｍ），５．１０
−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７０（１Ｈ，
ｍ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．８８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２５−
２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．４５−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．９０−
１．４０（７Ｈ，ｍ），０．９０−０．７５（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３５００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ+，１３），５２７（７），
３４０（６５），１６１（１００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、製造例４の６α異性体（０．３
２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ
（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド溶液を加えた。０．５時間攪拌した後
に、反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）中に
注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後に、ろ液を濃縮
して、黄色固体３９２ｍｇを得た。これを分取薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）（１ｍｍ厚板，ジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ：１０／１で２回展開）処理によって精製
して、黄色非結晶固体１６２ｍｇ（７２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−
７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），６．５８−６．４５（１Ｈ，ｍ），５．１０
−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７０（１Ｈ，
ｍ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．８８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２５−
２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．４５−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．９０−
１．４０（７Ｈ，ｍ），０．９０−０．７５（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３５００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ+，１３），５２７（７），
３４０（６５），１６１（１００）。
【００４２】この遊離アミン１６２ｍｇを、室温にて、
ＨＣｌガス溶解メタノール（０．５ｍｌ）で処理した。
次に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテル
からスクラッチングによって凝固させて、淡黄色粉末１
５５ｍｇを得た。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．６７。 実測値 ：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．５１。
ＨＣｌガス溶解メタノール（０．５ｍｌ）で処理した。
次に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテル
からスクラッチングによって凝固させて、淡黄色粉末１
５５ｍｇを得た。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．６７。 実測値 ：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．６３；Ｎ，４．５１。
【００４３】実施例２：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β
−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、製造例４の６β異性体（０．３
０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ
（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド溶液を加えた。０．５時間攪拌した後
に、反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）中に
注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後に、ろ液を濃縮
して、黄色非結晶固体２７９ｍｇを得た。これを分取Ｔ
ＬＣ（１ｍｍ厚板，ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１０／
１で展開）処理によって精製して、白色非結晶固体１７
０ｍｇ（７９．８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６
（０．５Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，７．３Ｈｚ），６．８７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．７０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．６９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．５３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２５−４．１０（０．
５Ｈ，ｍ），３．９３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．７９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
３．６９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６
７−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．４８（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．３０−２．９０（４Ｈ，
ｍ），２．７５−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．８０−
１．０５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３２００，１６４０，１
６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ．：５４４（Ｍ+，２５．８），５２８
（１．７），３６７（６．４），３２７（２８），１６
１（１００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β
−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセト
アミド）モルフィナン ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、製造例４の６β異性体（０．３
０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ
（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド溶液を加えた。０．５時間攪拌した後
に、反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）中に
注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後に、ろ液を濃縮
して、黄色非結晶固体２７９ｍｇを得た。これを分取Ｔ
ＬＣ（１ｍｍ厚板，ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１０／
１で展開）処理によって精製して、白色非結晶固体１７
０ｍｇ（７９．８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６
（０．５Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，７．３Ｈｚ），６．８７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．７０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．６９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．５３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２５−４．１０（０．
５Ｈ，ｍ），３．９３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．７９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
３．６９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６
７−３．５５（０．５Ｈ，ｍ），３．４８（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．３０−２．９０（４Ｈ，
ｍ），２．７５−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．８０−
１．０５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３２００，１６４０，１
６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ．：５４４（Ｍ+，２５．８），５２８
（１．７），３６７（６．４），３２７（２８），１６
１（１００）。
【００４４】この遊離アミン１７０ｍｇを、室温にて、
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテル／
メタノールからスクラッチングによって凝固させて、白
色粉末１１９ｍｇを得た。 融点：２３５−２３６℃。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．６７。 実測値 ：Ｃ，５６．４１；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．６６。
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテル／
メタノールからスクラッチングによって凝固させて、白
色粉末１１９ｍｇを得た。 融点：２３５−２３６℃。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．６７。 実測値 ：Ｃ，５６．４１；Ｈ，５．２４；Ｎ，４．６６。
【００４５】製造例５：６−メトキシイミノナルトレク
ソン エタノール（４０ｍｌ）中のナルトレクソン塩酸塩
（４．１３３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ，１５ｍｍｏｌ）
の混合懸濁液を、攪拌しながら３時間還流させた。エタ
ノールを蒸発させた後に、得られた白色固体残さを、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解し、そしてジクロ
ロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽
出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮
して、白色非結晶固体３．９８４ｇ（９８．６％）を得
た。これは、ほとんど純粋であるので、精製せずに次の
反応に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），４．９８
（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．７Ｈｚ），２．８５−２．２０（９Ｈ，ｍ），
１，６５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５
（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．
６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００，１６４０，１６１５ｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ+＋１，１００），３７０
（Ｍ+，１００），３３９（５０），３２９（６６），
３１５（５２），２７３（４１），２４３（３８），１
１０（８０）。
ソン エタノール（４０ｍｌ）中のナルトレクソン塩酸塩
（４．１３３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ，１５ｍｍｏｌ）
の混合懸濁液を、攪拌しながら３時間還流させた。エタ
ノールを蒸発させた後に、得られた白色固体残さを、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解し、そしてジクロ
ロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽
出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮
して、白色非結晶固体３．９８４ｇ（９８．６％）を得
た。これは、ほとんど純粋であるので、精製せずに次の
反応に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），４．９８
（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．７Ｈｚ），２．８５−２．２０（９Ｈ，ｍ），
１，６５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５
（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．
６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２
Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００，１６４０，１６１５ｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ+＋１，１００），３７０
（Ｍ+，１００），３３９（５０），３２９（６６），
３１５（５２），２７３（４１），２４３（３８），１
１０（８０）。
【００４６】製造例６：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−メトキシアミノモルフィナン及び１７−シクロプロピ
ルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポ
キシ−６β−メトキシアミノモルフィナン メタノール（４０ｍｌ）中の６−メトキシイミノナルト
レクソン（３．９７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド（１．５７ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）及びブロモクレゾールグリーン１片の溶液に、ＨＣ
ｌガス溶解メタノールを、その反応混合物が黄色を継続
的に示すまで加えた。その反応混合物を室温で０．５時
間攪拌した後に、ナトリウムシアノボロハイドライド
（１．４０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＣｌ
ガス溶解メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的
に示すまで加えた。室温で８時間攪拌した後に、メタノ
ールを蒸発させた。得られた残さを飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（３０
ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸
ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶
固体３．９６２ｇを得た。これをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液としてジクロロメ
タン／ＭｅＯＨ：３０／１）処理によって精製して、極
性が小さい方の主要生成物（６α異性体）（白色非結晶
固体）１．１４１ｇ、６α−６β異性体混合物（白色非
結晶固体）１．７３３ｇ、及び極性が大きい方の生成物
（６β異性体）（白色非結晶固体）０．６５０ｇを得
た。６α−６β異性体混合物１．７３３ｇを、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液とし
てジクロロメタン／ＭｅＯＨ：３０／１）処理によって
再度精製して、６α異性体０．５３６ｇ、６α−６β異
性体混合物０．６１０ｇ、及び６β異性体０．７３９ｇ
を得た。６α異性体の合計収量は、４２．１％であり、
そして６β異性体の合計収量は、３４．９％であった。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．７２−３．６０（１Ｈ，ｍ），
３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），
２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ），２．４３−２．２０
（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（４Ｈ，ｍ），０．
９０−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２
Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ+，１００），３４１（１０
０），３２３（３７），２５６（５４），１２９（５
２），９８（５２），７３（９５）。 ６β異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７５−２．６０（２Ｈ，
ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．７Ｈ
ｚ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３
５−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），１．５５−１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９０
−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，
ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ+，８４），３５７（５），
３４１（８），３２７（９），３２３（１３），２２６
（３８），８４（８８），５５（１００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−メトキシアミノモルフィナン及び１７−シクロプロピ
ルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポ
キシ−６β−メトキシアミノモルフィナン メタノール（４０ｍｌ）中の６−メトキシイミノナルト
レクソン（３．９７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド（１．５７ｇ，２５ｍｍｏ
ｌ）及びブロモクレゾールグリーン１片の溶液に、ＨＣ
ｌガス溶解メタノールを、その反応混合物が黄色を継続
的に示すまで加えた。その反応混合物を室温で０．５時
間攪拌した後に、ナトリウムシアノボロハイドライド
（１．４０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＣｌ
ガス溶解メタノールを、その反応混合物が黄色を継続的
に示すまで加えた。室温で８時間攪拌した後に、メタノ
ールを蒸発させた。得られた残さを飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（３０
ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸
ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、白色非結晶
固体３．９６２ｇを得た。これをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液としてジクロロメ
タン／ＭｅＯＨ：３０／１）処理によって精製して、極
性が小さい方の主要生成物（６α異性体）（白色非結晶
固体）１．１４１ｇ、６α−６β異性体混合物（白色非
結晶固体）１．７３３ｇ、及び極性が大きい方の生成物
（６β異性体）（白色非結晶固体）０．６５０ｇを得
た。６α−６β異性体混合物１．７３３ｇを、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液とし
てジクロロメタン／ＭｅＯＨ：３０／１）処理によって
再度精製して、６α異性体０．５３６ｇ、６α−６β異
性体混合物０．６１０ｇ、及び６β異性体０．７３９ｇ
を得た。６α異性体の合計収量は、４２．１％であり、
そして６β異性体の合計収量は、３４．９％であった。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．７２−３．６０（１Ｈ，ｍ），
３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），
２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ），２．４３−２．２０
（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（４Ｈ，ｍ），０．
９０−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２
Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ+，１００），３４１（１０
０），３２３（３７），２５６（５４），１２９（５
２），９８（５２），７３（９５）。 ６β異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７５−２．６０（２Ｈ，
ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．７Ｈ
ｚ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３
５−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．６０（２
Ｈ，ｍ），１．５５−１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９０
−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，
ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ+，８４），３５７（５），
３４１（８），３２７（９），３２３（１３），２２６
（３８），８４（８８），５５（１００）。
【００４７】実施例３：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）モルフィナン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、１７−シクロプロピル
メチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキ
シ−６α−メトキシアミノモルフィナン（２４０ｍｇ，
０．６４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニル酢酸
（２６７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室
温にて、ＷＳＣ（２４９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間攪拌した後に、反応溶液をジクロロメタン
（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてろ過し
た。そのろ液を濃縮して、白色非結晶固体５２１ｍｇを
得た。これを、混合溶媒（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：
１／４）５ｍｌ中に溶解した。この溶液にＫ2ＣＯ3（１
３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌し
た後に、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして得られた残さを水
中に溶解して、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ×２）
で抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後
に、ろ液を濃縮して無色粘性油状体５２１ｍｇを得た。
これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０
ｇ，溶離液としてジクロロメタン／メタノール：２０／
１）処理によって精製して、白色非結晶固体２７５ｍｇ
（７６．８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８
５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．
６７−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．１７（４
Ｈ，ｍ），１．８５−１．３０（５Ｈ，ｍ），０．９０
−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．４９（２Ｈ，
ｍ），０．１５−０．０８（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）モルフィナン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、１７−シクロプロピル
メチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキ
シ−６α−メトキシアミノモルフィナン（２４０ｍｇ，
０．６４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニル酢酸
（２６７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室
温にて、ＷＳＣ（２４９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え
た。１時間攪拌した後に、反応溶液をジクロロメタン
（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてろ過し
た。そのろ液を濃縮して、白色非結晶固体５２１ｍｇを
得た。これを、混合溶媒（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：
１／４）５ｍｌ中に溶解した。この溶液にＫ2ＣＯ3（１
３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌し
た後に、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして得られた残さを水
中に溶解して、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ×２）
で抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）及びろ過した後
に、ろ液を濃縮して無色粘性油状体５２１ｍｇを得た。
これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０
ｇ，溶離液としてジクロロメタン／メタノール：２０／
１）処理によって精製して、白色非結晶固体２７５ｍｇ
（７６．８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８
５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．
６７−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．１７（４
Ｈ，ｍ），１．８５−１．３０（５Ｈ，ｍ），０．９０
−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．４９（２Ｈ，
ｍ），０．１５−０．０８（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。
【００４８】この遊離アミン２７５ｍｇを、室温にて、
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテルか
らスクラッチングによって凝固させて、白色粉末２３５
ｍｇを得た。 Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．５６。 実測値 ：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．４７。
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテルか
らスクラッチングによって凝固させて、白色粉末２３５
ｍｇを得た。 Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．５６。 実測値 ：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．４７。
【００４９】実施例４：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）モルフィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキ
シ−３，１４β−ジヒドロキシ−６β−メトキシアミノ
モルフィナンから、７６．７％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２０−
４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．６８（５Ｈ，
ｍ；３．８３ｐｐｍにおいて３Ｈ，ｂｒ．ｓを含む），
３．１５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７５−２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３
８−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．２５（４
Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０
−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，３２５０，１６６Ｏｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５６２（Ｍ+＋４，４），５６０（Ｍ+＋
２，２０），５５８（Ｍ+ ，２９），５４３（６），５
２７（４），４１２（８），３２６（１０），２５６
（１０），２１０（２６），１５９（４０），５５（１
００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトア
ミド）モルフィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキ
シ−３，１４β−ジヒドロキシ−６β−メトキシアミノ
モルフィナンから、７６．７％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２０−
４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．６８（５Ｈ，
ｍ；３．８３ｐｐｍにおいて３Ｈ，ｂｒ．ｓを含む），
３．１５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．７５−２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３
８−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．２５（４
Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．６０
−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，３２５０，１６６Ｏｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５６２（Ｍ+＋４，４），５６０（Ｍ+＋
２，２０），５５８（Ｍ+ ，２９），５４３（６），５
２７（４），４１２（８），３２６（１０），２５６
（１０），２１０（２６），１５９（４０），５５（１
００）。
【００５０】この遊離アミン１１５ｍｇを、室温にて、
ＨＣｌガス溶解メタノール（１ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテルか
らスクラッチングによって凝固させ、メタノール／エー
テルから再結晶化処理して、白色粉末１０７ｍｇ（融点
＝２３８〜２４３℃）を得た。 Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．５６。 実測値 ：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．５４。
ＨＣｌガス溶解メタノール（１ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエーテルか
らスクラッチングによって凝固させ、メタノール／エー
テルから再結晶化処理して、白色粉末１０７ｍｇ（融点
＝２３８〜２４３℃）を得た。 Ｃ29Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．５６。 実測値 ：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．５４。
【００５１】実施例５：１７−シクロプロピルメチル−
４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル
アセトアミド）モルフィナン １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，
４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン（１
９７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジア
ゾメタン（ジクロロメタン中１０％溶液，０．５７ｇ，
０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６５
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）、
及びアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を、室温で１３
時間攪拌した。溶媒を蒸発した後に、残った油状体を、
分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ厚板，ジクロロメ
タン／ＭｅＯＨ：１０／１）処理によって精製して、非
結晶固体４７ｍｇを得た。これを分取薄層クロマトグラ
フィー（１ｍｍ厚板，ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１０
／１）処理によって再度精製して、非結晶固体として所
望の生成物２５ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
８，８．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．７，１３．２Ｈｚ），４．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８２
（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．７５−２．２
０（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．２５（５Ｈ，ｍ），
０．９５−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０
（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６００ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７６（Ｍ+＋４，７），５７４（Ｍ+＋
２，３６），５７２（Ｍ+ ，５０），５４５（Ｍ+＋４
−ＯＭｅ，８），５４３（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，３４），
５４１（Ｍ+−ＯＭｅ，４３）。
４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル
アセトアミド）モルフィナン １７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，
４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィナン（１
９７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジア
ゾメタン（ジクロロメタン中１０％溶液，０．５７ｇ，
０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６５
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）、
及びアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を、室温で１３
時間攪拌した。溶媒を蒸発した後に、残った油状体を、
分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ厚板，ジクロロメ
タン／ＭｅＯＨ：１０／１）処理によって精製して、非
結晶固体４７ｍｇを得た。これを分取薄層クロマトグラ
フィー（１ｍｍ厚板，ジクロロメタン／ＭｅＯＨ：１０
／１）処理によって再度精製して、非結晶固体として所
望の生成物２５ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
８，８．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．７，１３．２Ｈｚ），４．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８２
（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．７５−２．２
０（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．２５（５Ｈ，ｍ），
０．９５−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５０
（２Ｈ，ｍ），０．２０−０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６００ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７６（Ｍ+＋４，７），５７４（Ｍ+＋
２，３６），５７２（Ｍ+ ，５０），５４５（Ｍ+＋４
−ＯＭｅ，８），５４３（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，３４），
５４１（Ｍ+−ＯＭｅ，４３）。
【００５２】製造例７：６−メトキシイミノナロクソン 標記化合物を、製造例５に記載の手順と同様の手順に従
って、ナロクソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）塩酸塩及びＯ−
メチルヒドロキシルアミンから、９５．７％の収量で調
製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８−５．７２（１Ｈ，ｍ），
５．２７−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，
ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８
４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．１５（５
Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０
−１．２３（１Ｈ，ｍ）。
って、ナロクソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）塩酸塩及びＯ−
メチルヒドロキシルアミンから、９５．７％の収量で調
製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８−５．７２（１Ｈ，ｍ），
５．２７−５．１４（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，
ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８
４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．１５（５
Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０
−１．２３（１Ｈ，ｍ）。
【００５３】製造例８：１７−アリル−３，１４β−ジ
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−メトキシアミ
ノモルフィナン及び１７−アリル−３，１４β−ジヒド
ロキシ−４，５α−エポキシ−６β−メトキシアミノモ
ルフィナン 標記化合物を、製造例６に記載の手順と同様の手順に従
って、６−メトキシイミノナロクソンから、１００％の
収量（粗製）で調製した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン／ＭｅＯ
Ｈ：３０／１）処理によって精製して、極性が小さい方
の主要異性体として１７−アリル−３，１４β−ジヒド
ロキシ−４，５α−エポキシ−６α−メトキシアミノモ
ルフィナンを４８．６％の収量で、極性大きい方の少量
の異性体として１７−アリル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６β−メトキシアミノモルフ
ィナンを１７．３％の収量で、そしてそれぞれの異性体
の混合物を１７．５％の収量で得た。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１０．３，１６．９Ｈｚ），５．２５
−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．７，１
３．２Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．７Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．６３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３４−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（４Ｈ，
ｍ），０．８５−０．７０（１Ｈ，ｍ）。 ６β異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔｄ
ｄ，Ｊ＝６．２，１０．３，１７．２Ｈｚ），５．２５
−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），２．７３−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．２８−
２．０２（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（２Ｈ，
ｍ），１．４９−１．２５（２Ｈ，ｍ）。
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−メトキシアミ
ノモルフィナン及び１７−アリル−３，１４β−ジヒド
ロキシ−４，５α−エポキシ−６β−メトキシアミノモ
ルフィナン 標記化合物を、製造例６に記載の手順と同様の手順に従
って、６−メトキシイミノナロクソンから、１００％の
収量（粗製）で調製した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン／ＭｅＯ
Ｈ：３０／１）処理によって精製して、極性が小さい方
の主要異性体として１７−アリル−３，１４β−ジヒド
ロキシ−４，５α−エポキシ−６α−メトキシアミノモ
ルフィナンを４８．６％の収量で、極性大きい方の少量
の異性体として１７−アリル−３，１４β−ジヒドロキ
シ−４，５α−エポキシ−６β−メトキシアミノモルフ
ィナンを１７．３％の収量で、そしてそれぞれの異性体
の混合物を１７．５％の収量で得た。 ６α異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１０．３，１６．９Ｈｚ），５．２５
−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．７，１
３．２Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．７Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），２．６３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３４−
２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．３５（４Ｈ，
ｍ），０．８５−０．７０（１Ｈ，ｍ）。 ６β異性体：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔｄ
ｄ，Ｊ＝６．２，１０．３，１７．２Ｈｚ），５．２５
−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），２．７３−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．２８−
２．０２（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（２Ｈ，
ｍ），１．４９−１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【００５４】実施例６：１７−アリル−３，１４β−ジ
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキ
シ−３，４−ジクロロ−フェニルアセトアミド）モルフ
ィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、６α−メトキシアミノナロクソン及び３，４−ジ
クロロフェニル酢酸から、６７％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７
９（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．６，１７．２Ｈ
ｚ），５．２５−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．８５−
４．７５（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１５−３．０５（３
Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
２．６６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５
（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．３５（５Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ+＋４，５），５４６（Ｍ+＋
２，２３），５４４（Ｍ+，３３），５１７（Ｍ+＋４−
ＯＭｅ，６），５１５（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，２４），５
１３（Ｍ+−ＯＭｅ，３０）。
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキ
シ−３，４−ジクロロ−フェニルアセトアミド）モルフ
ィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、６α−メトキシアミノナロクソン及び３，４−ジ
クロロフェニル酢酸から、６７％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７
９（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．６，１７．２Ｈ
ｚ），５．２５−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．８５−
４．７５（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１５−３．０５（３
Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
２．６６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５
（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．３５（５Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ+＋４，５），５４６（Ｍ+＋
２，２３），５４４（Ｍ+，３３），５１７（Ｍ+＋４−
ＯＭｅ，６），５１５（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，２４），５
１３（Ｍ+−ＯＭｅ，３０）。
【００５５】この遊離アミン１１０ｍｇを、室温にて、
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエタノール
／エーテルからスクラッチングによって凝固させて、白
色粉末１００ｍｇを得た。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．４７。 実測値 ：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．３７。
ＨＣｌガス溶解メタノール（２ｍｌ）で処理した。次
に、その溶媒を蒸発させ、そしてその残さをエタノール
／エーテルからスクラッチングによって凝固させて、白
色粉末１００ｍｇを得た。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．４７。 実測値 ：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．３７。
【００５６】実施例７：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロベンズアミド）モ
ルフィナン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１７−シクロプロピルメ
チル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ
−６α−メトキシ−アミノモルフィナン（７４ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍ
ｌ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、３，４−ジ
クロロベンゾイルクロライド（１０５ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後に、その溶液
を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、そして濃縮して、白色固体３０２ｍｇを得
た。メタノール／ジクロロメタン（４ｍｌ／４ｍｌ）中
の前記固体の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２８ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後に、溶媒を蒸
発させた。この残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出し
た。その抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、
そして濃縮して、明黄色粘性油状体２０１ｍｇを得た。
これを、分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚板×２，ジクロロメタン
／メタノール：１０／１）処理によって精製して、淡黄
色粘性油状体８９ｍｇ（８１．７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．０
０−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），
３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．７０−２．５７（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０
−１．４５（５Ｈ，ｍ），０．９５−０．８０（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．１６−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ+＋４，１），５４６（Ｍ+＋
２，６），５４４（Ｍ+，８），５１７（Ｍ+＋４−ＯＭ
ｅ，１），５１５（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，６），５１３
（Ｍ+−ＯＭｅ，８），３４６（６），３０３（１
９），１７３（２９），５５（１００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロベンズアミド）モ
ルフィナン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１７−シクロプロピルメ
チル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ
−６α−メトキシ−アミノモルフィナン（７４ｍｇ，
０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍ
ｌ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、３，４−ジ
クロロベンゾイルクロライド（１０５ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後に、その溶液
を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、ろ過し、そして濃縮して、白色固体３０２ｍｇを得
た。メタノール／ジクロロメタン（４ｍｌ／４ｍｌ）中
の前記固体の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２８ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後に、溶媒を蒸
発させた。この残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出し
た。その抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、
そして濃縮して、明黄色粘性油状体２０１ｍｇを得た。
これを、分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚板×２，ジクロロメタン
／メタノール：１０／１）処理によって精製して、淡黄
色粘性油状体８９ｍｇ（８１．７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），５．０
０−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），
３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），２．７０−２．５７（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０
−１．４５（５Ｈ，ｍ），０．９５−０．８０（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．１６−
０．１０（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ+＋４，１），５４６（Ｍ+＋
２，６），５４４（Ｍ+，８），５１７（Ｍ+＋４−ＯＭ
ｅ，１），５１５（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，６），５１３
（Ｍ+−ＯＭｅ，８），３４６（６），３０３（１
９），１７３（２９），５５（１００）。
【００５７】実施例８：１７−シクロプロピルメチル−
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロシンナミド）モル
フィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキ
シ−３，１４β−ジヒドロキシ−６α−メトキシアミノ
モルフィナンから、２１％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４
Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．００−４．８８（２
Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１５
（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ），２．８０−２．２０（６Ｈ，ｍ），１．９０−
１．４０（５Ｈ，ｍ），０．９５−０．８２（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１４（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，３２５０，１６４０ｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７４（Ｍ+，０．３），５７２（Ｍ+＋
２，１．５），５７０（Ｍ+，１．９），５４３（Ｍ+＋
４−ＯＭｅ，０．６），５４１（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，
２．４），５３９（Ｍ+−ＯＭｅ，３．２），３７０
（１３），３３９（１６），３１０（１０），２５６
（５），１９９（１２），５５（１００）。
３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α
−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロシンナミド）モル
フィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキ
シ−３，１４β−ジヒドロキシ−６α−メトキシアミノ
モルフィナンから、２１％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４
Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．００−４．８８（２
Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１５
（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈ
ｚ），２．８０−２．２０（６Ｈ，ｍ），１．９０−
１．４０（５Ｈ，ｍ），０．９５−０．８２（１Ｈ，
ｍ），０．６０−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．２０−
０．１４（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００，３２５０，１６４０ｃ
ｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：５７４（Ｍ+，０．３），５７２（Ｍ+＋
２，１．５），５７０（Ｍ+，１．９），５４３（Ｍ+＋
４−ＯＭｅ，０．６），５４１（Ｍ+＋２−ＯＭｅ，
２．４），５３９（Ｍ+−ＯＭｅ，３．２），３７０
（１３），３３９（１６），３１０（１０），２５６
（５），１９９（１２），５５（１００）。
【００５８】実施例９：１７−アリル−３，１４β−ジ
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキ
シ−３−フラナクリル−アミド）モルフィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、６β−メトキシアミノナロクソン及び３−フラナ
クリル酸から、１０．５％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６−６．５８（３
Ｈ，ｍ，６．６１ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚを含む），５．８０−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．
２６−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ），
３．８７（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），
２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０−
２．５２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．１０（３Ｈ，
ｍ），１．７５−１．４０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３２５０，１６５０，１
６１０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４７８（Ｍ+，５），４４７（Ｍ+−ＯＭ
ｅ，１８），３５７（３），３０９（３），２４２
（６），２１２（１５），１４９（８），１２１（１０
０）。
ヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキ
シ−３−フラナクリル−アミド）モルフィナン 標記化合物を、実施例３に記載の手順と同様の手順に従
って、６β−メトキシアミノナロクソン及び３−フラナ
クリル酸から、１０．５％の収量で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６−６．５８（３
Ｈ，ｍ，６．６１ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚを含む），５．８０−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．
２６−５．１３（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ），
３．８７（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），
２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０−
２．５２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．１０（３Ｈ，
ｍ），１．７５−１．４０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３２５０，１６５０，１
６１０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４７８（Ｍ+，５），４４７（Ｍ+−ＯＭ
ｅ，１８），３５７（３），３０９（３），２４２
（６），２１２（１５），１４９（８），１２１（１０
０）。
【００５９】実施例１〜９で製造した化合物の化学構造
を、以下の表にまとめた。
を、以下の表にまとめた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/485 ＡＣＪ ＡＣＸ ＡＣＸ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又
はＯ−保護基であり；Ｂは、直接結合、炭素数１〜５の
アルキレン基又は炭素数２〜５のアルケニレン基であ
り；Ｒ1は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５
のアルケニル基又は（炭素数３〜７のシクロアルキル）
−炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ2は、ヒドロキ
シ基又は炭素数１〜５のアルコキシ基であり；Ｒ3は、
水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜５のアルコキシ
基であり；そしてＲ4は、水素原子若しくはフェニル基
であるか、又はフリル基、チエニル基及びピロリル基か
らなる群から選択したヘテロアリール基であり、ここ
で、前記のフェニル基及びヘテロアリール基は、場合に
より、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のア
ルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基及び炭素数２〜
５のアルケニル基からなる群から選択した置換基１〜５
個で置換されていることがあるものとする］で表される
化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若
しくは薬剤学的に許容することのできるその溶媒和化合
物。 - 【請求項２】 Ｒが、水素原子又は炭素数１〜５のアル
キル基であり；Ｂが、直接結合、炭素数１〜４のアルキ
レン基又は炭素数２〜４のアルケニレン基であり；Ｒ1
が、炭素数２〜５のアルケニル基又は（炭素数３〜７の
シクロアルキル）−炭素数１〜３のアルキル基であり；
Ｒ2が、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアルコキシ基
であり；Ｒ3が、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１
〜３のアルコキシ基であり；そしてＲ4が、場合によ
り、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及び炭素数１〜３のア
ルキル基からなる群から選択した置換基１〜３個で置換
されていることがある、フェニル基又はヘテロアリール
基である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒが、水素原子又は炭素数１〜３のアル
キル基であり；Ｂが、直接結合、炭素数１〜３のアルキ
レン基又は炭素数２〜３のアルケニレン基であり；Ｒ1
が、炭素数２〜３のアルケニル基又は（炭素数３〜５の
シクロアルキル）−メチル基であり；Ｒ2及びＲ3が、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシ基又は炭素数１〜３のアル
コキシ基であり；そしてＲ4が、場合により、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基及び炭素数１〜３のアルキル基から
なる群から選択した置換基１〜３個で置換されているこ
とがある、フェニル基、フリル基、チエニル基又はピロ
リル基である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒが、水素原子、メチル基又はエチル基
であり；Ｂがメチレン基、エチレン基又はエテニレン基
であり；Ｒ1が、アリル基、シクロプロピルメチル基、
シクロブチルメチル基又はシクロペンチルメチル基であ
り；Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、
メトキシ基又はエトキシ基であり；そしてＲ4が、場合
により、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択し
た置換基１〜３個で置換されていることがある、フェニ
ル基又はフリル基である、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒが、水素原子又はメチル基であり；Ｂ
がメチレン基又はエテニレン基であり；Ｒ1が、アリル
基又はシクロプロピルメチル基であり；Ｒ2が、ヒドロ
キシ基又はメトキシ基であり；Ｒ3が、ヒドロキシ基で
あり；そしてＲ4が、３，４−ジクロロフェニル基又は
フリル基である、請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 １７−シクロプロピルメチル−３，１４
β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−
ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル
−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６
β−（Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセ
トアミド）モルフィナン又はその塩；１７−シクロプロ
ピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エ
ポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；１７−シ
クロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，
５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジク
ロロフェニルアセトアミド）モルフィナン又はその塩；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１
４β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６α−（Ｎ−メトキ
シ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）モルフィ
ナン又はその塩；１７−アリル−３，１４β−ジヒドロ
キシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−メトキシ−
３，４−ジクロロ−フェニルアセトアミド）モルフィナ
ン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１４
β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−
メトキシ−３，４−ジクロロベンズアミド）モルフィナ
ン又はその塩；１７−シクロプロピルメチル−３，１４
β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−
メトキシ−３，４−ジクロロシンナミド）モルフィナン
又はその塩；及び１７−アリル−３，１４β−ジヒドロ
キシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メトキシ−３
−フラナクリル−アミド）モルフィナン又はその塩から
選択した請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 １７−シクロプロピルメチル−３，１４
β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６α−（Ｎ−
ヒドロキシ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド）
モルフィナン又はその塩；及び１７−シクロプロピルメ
チル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ
−６α−（Ｎ−メトキシ−３，４−ジクロロフェニルア
セトアミド）モルフィナン又はその塩から選択した請求
項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神
経保護剤、発作治療剤又は機能性腸疾病治療剤として有
用な、請求項１に記載の化合物及び薬剤学的不活性担体
を含む医薬組成物。 - 【請求項９】 オピオイドレセプターに対するアゴニス
ト活性及びＯＲＬ1レセプターに対するアンタゴニスト
活性が必要な医学的状態にある対象哺乳類治療用の、請
求項１に記載の化合物及び薬剤学的不活性担体を含む医
薬組成物。
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