JP2527967B2 - ２，３−ジヒドロ−１−（８−メチル−１，２，４−トリアゾロ−〔４，３−ｂ〕ピリダジン−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリジノン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ 本発明は2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４
（1H）−ピリジノン自体と実質的に純粋な形のもの、及
び本化合物の製法に関する。更に本発明は気管支拡張剤
としての本化合物の使用に関する。また、本発明は本化
合物を含有する気管支拡張組成物に関する。

［従来の技術］ ８−メチル−６−（１−ピペリジニル）−1,2,4−ト
リアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジンと気管支けいれんを
軽減するためのその使用は、合衆国特許第3,915,968号
と第4,136,182号に記述されている。化合物は実際上、
臨床的に検討され、本化合物の尿代謝を測定する研究が
行なわれた。質量スペクトル分析手法を用いてこれらの
代謝産物の構造を調べ、この研究の幾分はバックネル
（Bucknell）講義シリーズ（1982年12月１日）；質量ス
ペクトル分析及び関連主題に関する第31回年会（ボスト
ン、1983年）；質量スペクトル分析及び関連主題に関す
る第33回年会（サンディエゴ、1985年）；及びフィニガ
ンMATセミナーシリーズ（シンシナチ、1985年）で発表
された。これらの発表で、幾つかの可能な代謝産物が討
議された。2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４
（1H）−ピリジノンは提案されたこれらの可能な代謝産
物の一つであったが、関与物質は少量存在するのみであ
った。更に、分析が純粋な代謝産物自体よりも、代謝産
物の混合物を含有する尿試料で行なわれた点も注目すべ
きである。従って、2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル
−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イ
ル）−４（1H）−ピリジノンは代謝産物として提案され
たが、純粋な形で単離されなかった。更に、この提案の
代謝産物の構造を独立した化学的合成によって正しいこ
とを確認することは、その当時不可能であった。特定的
には、ジヒドロピリジノン構造のため、このような化合
物は前に引用された特許に記載の合成手順、又は他の任
意の明白な代替え手順によって得られなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って本発明は2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−
1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イ
ル）−４（1H）−ピリジノン自体と実質的に純粋な形の
もの、及び本化合物の製法に関する。更に本発明は気管
支拡張剤としての本化合物の使用に関する。また、本発
明は本化合物を含有する気管支拡張組成物に関する。

［問題点を解決する手段］ 本発明で上記のピリジノンが次の一連の反応によって
つくられることが発見された。

このように、６−クロロ−８−メチル−1,2,4−トリ
アゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジンを４−ピペリジノンの
エチレンケタールと反応させると、対応する６−置換ト
リアゾロピリダジンが得られる。次にケタール官能基を
加水分解すると、対応ケトンを生じ、これはエノールエ
ステルに転化される。このエノールエステルをフェニル
セレニルトリフルオロアセテート（その場でつくる）と
反応させると、対応するα−フェニルセレニルケトンが
得られる。次に生成物をｍ−クロロ過安息香酸で酸化
し、塩基で処理すると、所望の生成物が得られる。

代わりの手順は、テトラヒドロピリジン出発材料を利
用するもので、次の経路に要約できる。

Ｎ−置換テトラヒドロピリジン出発材料をフェニルセ
レニルアセテートと反応させると、対応する４−アセト
キシ−３−フェニルセレニルピペリジンが得られ、次に
これを塩基で加水分解すると、対応する４−ピペリジノ
ールが得られる。次にフェニルセレニル化合物をＮ−ク
ロロサクシンイミドと、続いて1,8−ジアザビシクロ
［5,4,0］ウンデカ−７−エンと反応させると、フェニ
ルセレニル基が除かれ、2,3−二重結合がピペリジン環
へ導入される。次に生ずる不飽和ピペリジノールを二酸
化マンガンで酸化すると、所望の生成物が得られる。

上記の2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−ト
リアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1
H）−ピリジノン化合物は気管支拡張剤であり、従って
気管支ぜん息のような気管支障害の処置に有用である。
本発明は従って、本化合物を使用して気管支拡張を行う
方法を包含する。

本発明を実施するには、本発明の2,3−ジヒドロ−１
−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリ
ダジン−６−イル）−４（1H）−ピリジノンの気管支拡
張有効量は、哺乳類の気管支及び気管組織に化合物を接
触させるのに有効な経路から、必要な哺乳類に内部投与
される。投与するには、このような接触を血流経由で行
なわせるために、静脈内、腹膜内、皮下又は筋肉内注射
などの非経口投与か、又は経口ないし直腸経由で胃腸管
へ導入するか、あるいは例えば噴霧液などの形の溶液の
吸入で気管内へ投与するかによる。

化合物の気管支拡張有効量、すなわち気管支のけいれ
んを抑制又は軽減するのに十分な量は、処置すべき動物
の大きさ、種類、年齢、使用される特定化合物又は薬理
学的に受け入れられる塩、投与経路及び回数、けいれん
の程度と関与する原因物質、及び投与時間に左右され
る。特定の場合、投与適量は慣用の範囲決定手法、例え
ば異なる適量率で生じる気管支拡張作用の観察によって
確かめられる。もっと特定的には、動物（人を含む）体
重kg当たり2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４
（1H）−ピリジノン化合物約0.1ないし約100mgの範囲の
適量で化合物を投与でき、好ましい範囲はkg当たり約0.
25ないし約50又は１ないし10mgである。気管支けいれん
からの望ましい保護を提供するような、好都合な投与予
定に適した最小量で個々の適量を投与するのが一般に望
ましい。錠剤、カプセル剤、甘味入り錠剤、エリキシル
剤、シロップ剤等のような経口投与に適合された適量単
位が一般に好ましく、また慣用の持続放出用カプセル又
は錠剤処方剤に活性化合物を処方できるが、即効を望む
時は注射用組成物や吸入用噴霧液とエアゾル剤が好まし
い。個々の適量単位の一例として、錠剤は活性成分100m
gを含有し、１日１−６回、好ましく２−４回の投与と
する。

本発明を実施するには、薬学担体と2,3−ジヒドロ−
１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピ
リダジン−６−イル）−４（1H）−ピリジノン化合物約
５ないし約90重量％を含む組成物として活性化合物を入
れるのが好ましい。用語「薬学担体」とは動物への内部
投与用の活性化合物を薬学的に処方するのに有用な既知
製剤用助剤であって、使用条件下に実質的に無毒で非感
作性のものである。組成物を錠剤、カプセル剤、甘味入
り錠剤、トローチ剤、座薬、エリキシル剤、シロップ
剤、乳濁液、分散液、水和性及び起泡性散剤、無菌注射
用組成物、及び噴霧液の調製に知られた手法によってつ
くることができ、特定形式の所望組成物の調製に有用で
あることが知られた適当な賦形薬を含有できる。適当な
製薬担体及び処方剤の手法は、「レミントン製薬科学」
（Remington's Pharmaceutical Sciences）［マック出
版社、ペンシルベニア州イーストン］のような標準テキ
ストに見出される。

本化合物の気管支拡張作用の証拠は、雄モルモット気
管の単離切片の生体内試験から得ることができる。切片
を変更バーン溶液に懸濁し、95％酸素/5％炭素ガスで通
気し、8gの張力下に置いた。予め濃度−収縮曲線から決
定される、最大応答の70−80％を生ずる濃度で、幾つか
の収縮剤［ヒスタミン（１×10^-5M）、５−ヒドロキシ
トリプタミン（２×10^-6M）又は塩化カリウム（20m
M）］のひとつによって組織を事前収縮させた。次に試
験化合物を累積的に、最大の弛緩応答が得られるまで、
浴に加えた。各濃度の試験化合物の弛緩効果を、3.2×1
0^-7イソプロテレノールで得られる弛緩効果に対する百
分率で表わし、これらの百分率を使用して試験化合物の
ED₅₀を計算した。データのすべての点数は、少なくとも
５つの異なる組織のものであった。比較のため、気管支
拡張作用をもつことが知られた２化合物（アミノフィリ
ンと８−メチル−６−（１−ピペリジニル）−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン）を同時に試験し
た。本発明化合物は収縮剤で生じた収縮を逆転すること
がわかり、効力はピペリジニル化合物と同様であった。

更に、気管支拡張作用を評価するために、化合物をサ
ルで試験した。この手順では、アカゲザルを麻酔にかけ
て無力にし、人工換気し、肺力学を記録する用意をし
た。ヒスタミンの静脈内注入によって肺の抵抗を高め、
半ログの増加投与量を用いて、2,3−ジヒドロ−１−
（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダ
ジン−６−イル）−４（1H）−ピリジノンを凝縮塊とし
て静脈内投与した。生ずる肺抵抗の最大逆転は、ログ投
与量−応答曲線をつくるのに使用した。この曲線から、
本発明のジヒドロピリジノンが約0.18mg/kgのED₅₀をも
つことが決定された。ここでED₅₀は、肺抵抗の人為的増
加の50％逆転を生ずる投与量である。

［実施例］ 以下の実施例は本発明を例示するために提示されてい
るが、これらはいかなる形においても限定するものと考
えてはならない。

実施例Ｉの段階１ ６−クロロ−８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3
−ｂ］ピリダジン42.1g、4,4−エチレンジオキシピペリ
ジン35.7g、トリエチルアミン50.5g及び無水エタノール
700mlの混合物を窒素下に24時間還流した。溶液を減圧
下に除去し、得られる半固体残留物をジクロロメタン約
800mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗
った。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させるとオレンジ色の油が残った。この油を酢散
エチル約1200mlに溶解し、結晶化が始まるまで濃縮し
た。次に混合物を５℃に冷却し、結晶性固体を瀘過によ
って集め、新しい酢酸エチルで洗い乾燥すると、６−
（4,4−エチルジオキシ−１−ピペリジニル）−８−メ
チル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジンが得
られた。その融点は約156−157℃。

実施例Ｉの段階２ 10％酢酸水溶液350ml中の６−（4,4−エチレンジオキ
シ−１−ピペリジニル）−８−メチル−1,2,4−トリア
ゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン62.5％の溶液を７時間還
流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を沸騰するエ
タノール1100ml中に取上げた。エタノール溶液を600ml
まで濃縮し、氷浴中に冷却した。生成する結晶固体を瀘
過によって分離し、新しいエタノール、次にエチルエー
テルで洗い乾燥すると、クリーム色針晶として１−（８
−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン
−６−イル）−４−ピペリジノンを生じた。その融点は
約196.5−199℃。

実施例Ｉの段階３ 無水酢酸250ml中の１−（８−メチル−1,2,4−トリア
ゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−ピペ
リジノン23.1gの懸濁液を室温でかきまぜながら、４−
トルエンスルホン酸22.8gを一度に添加した。透明な淡
黄溶液が直ちに発現し、これを約35℃に暖めた。約10分
後、白色沈殿物が生成し始め、次に混合物を油浴中で14
0℃、２時間加熱した。更に加熱を２時間続け、この間
混合物に窒素流を通した。この結果、容積が幾分減る
が、無水酢酸の大部分はバルブ・ツー・バルブの真空蒸
留（60℃、約0.1mmHg）で除去された。生ずる茶色のゴ
ムを塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で１回洗ってから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させると茶色が残った。油をウォータース・ア
ソシエーツ・プレップ500液体クロマトグラフによるシ
リカゲル上のクロマトグラフィにかけた。溶離剤は95％
ジクロロメタン/5％エタノールであり、エタノールは10
％の量で濃水酸化アンモニウムを含有した。この処理で
透明な生成物を生じ、これは淡褐色固体の６−（４−ア
セトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジニル）
−８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダ
ジンであった。

実施例Ｉの段階４ ジクロロメタン200ml中のトリフルオロ酢酸銀18.8gの
懸濁液を窒素下にかきまぜ、固体をできるだけ溶解する
ために短時間加熱還流させた。しかし、固体のほとんど
は溶解しなかった。生ずる懸濁液を冷却し、この懸濁液
にジクロロメタン100ml中の塩化フェニルセレニル14.9g
の溶液を添加した。混合物を室温で90分激しくかきま
ぜ、生ずる混合物に、ジクロロメタン100ml中の６−
（４−アセトキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
ジニル）−８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−
ｂ］ピリダジン16.4gを一度に添加した。混合物を室温
でかきまぜ、色がすぐに消えると、淡黄色の懸濁液が得
られた。混合物を初めに目の粗いろ紙に通し、次いでシ
リカゲル詰め物に通して瀘過してから、ウォータース・
プレップ500装置でシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけた。溶離剤は97.5％ジクロロメタン/2.5％エタノー
ルであり、エタノールは10％の量で濃水酸化アンモニウ
ムを含有した。これは１−（８−メチル−1,2,4−トリ
アゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−
（フェニルセレニル）−４−ピペリジノンを生じた。

実施例Ｉの段階５ ジクロロメタン400ml中における前実施例段階で得た
ピペリジノン8.8gから溶液を調製し、粉末無水炭酸カリ
ウム9.4gを加えると懸濁液を生じた。これを室温でかき
まぜ、次にジクロロメタン200ml中の３−クロロ過安息
香酸5.9gの溶液を2.5時間にわたって滴加した。添加終
了時に薄相クロマトグラフィは、反応の完了を示した。
セライトに通して瀘過後、溶液を乾固まで蒸発させ、残
留物をエーテルですり砕いた。これによってセレニル副
生物が溶解除去され、固体材料が残った。この固体をメ
タノールから結晶化すると、2,3−ジヒドロ−１−（８
−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン
−６−イル）−４（1H）−ピリジノンが黄色針晶として
得られた。その融点は約268−270℃。この化合物は次の
構造式をもっている。

実施例IIの段階１ エタノール１リットル中の６−クロロ−８−メチル−
1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン84.3g、1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン62.4g及びトリエチルアミ
ン101gの溶液を窒素下に21時間還流した。溶媒の大部分
を回転蒸発器で除去した。残留する半固体をジクロロメ
タン1000mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液500ml
で洗った。水層を新しいジクロロメタン（２×200ml）
で逆洗し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を蒸発させると、薄茶色の油を生じ、これ
は徐々に固化した。これを熱い酢酸エチル230mlに取り
上げ、冷却した。混合物を徐々に室温まで冷却し、次に
５℃に冷却後、生成するクリーム色針晶を集め、エチル
エーテル／酢酸エチル（2:1）と次にエチルエーテルで
洗い、乾燥すると、８−メチル−６−（1,2,5,6−テロ
ラヒドロピリジン−１−イル）−1,2,4−トリアゾロ−
［4,3−ｂ］ピリダジンを生じた。その融点は約103−10
6℃。

実施例IIの段階２ 氷酢酸25ml中の無水酢酸カリウム3.7gとジフェニルジ
セレナイド3.0gの混合物を室温でかきまぜ、この間に氷
酢酸5ml中の臭素1.5gの溶液を手早く添加した。反応の
わずかな温度上昇が認められた。深紅−茶色の混合物を
10分かきまぜ、次に８−メチル−６−（1,2,5,6−テト
ラヒドロピリジン−１−イル）−1,2,4−トリアゾロ−
［4,3−ｂ］ピリダジン4.0gを加え、室温で反応を続け
た。10分後、混合物の色がかなり消え、薄相クロマトグ
ラフィ［シリカゲル、95％ジクロロメタン/5％エタノー
ル（10％濃水酸化アンモニウム）で溶離］は、反応終了
を示した。反応を同量のジクロロメタンで希釈し、無機
塩をろ別した。ろ液を粘性な油まで濃縮し、これをシリ
カゲルカートリッジの備ったウォータース・プレップ50
0装置でのクロマトグラフィ精製にかけ、上の薄相クロ
マトグラフィと同じ溶媒系で溶離した。透明なフラクシ
ョンは４−アセトキシ−（８−メチル−1,2,4−トリア
ゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（フ
ェニルセレニル）ピペリジンを粘性な油として生じた。

実施例IIの段階３ エタノール25ml中の４−アセトキシ−１−（８−メチ
ル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−
イル）−３−（フェニルセレニル）ピペリジン3.6gの溶
液を室温でかきまぜ、この間に1N水酸化ナトリウム10ml
を添加した。室温で更に30分かきまぜてから、反応を水
／ジクロロメタンで分配した。層を分離し、水相を新し
いジクロロメタンで洗い、一緒にした有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し蒸発させると、無色ガラス状物を生
じた。この材料を酢酸エチル50ml中で沸騰させると、結
晶材料が生成した。室温で冷却後、生成物を集めて乾燥
すると、融点157−160℃の１−（８−メチル−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３
−（フェニルセレニル）−４−ピペリジノールが得られ
た。

実施例IIの段階４ ジクロロメタンの中の１−（８−メチル−1,2,4−ト
リアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−
（フェニルセレニル）−４−ピペリジノール387mgの溶
液を室温でジクロロメタン3ml中のＮ−クロロサクシン
イミド147mgの溶液で処理し、室温でかきまぜた。白色
沈殿物が生成した。15分後、1,8−ジアザビシクロ［5,
4,0］ウンデカ−７−エンを加え、室温でかきまぜを20
時間続けた。この結果、非常に暗い色の溶液ができた。
反応容量を回転蒸発器で減らし、溶液を直接にシリカゲ
ル（20g）フラッシュクロマトグラフィカラムに入れ
た。カラムの材料をジクロロメタンでゆすいでから、こ
れを95％ジクロロメタン/5％エタノール（10％濃水酸化
アンモニウム）で溶離した。透明なフラクションを一緒
にすると、溶媒蒸発後、粘性な淡褐色の油が得られ、こ
れは徐々に結晶化して、１−（８−メチル−1,2,4−ト
リアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−1,4,
5,6−テトラヒドロ−４−ピリジノールが得られた。そ
の融点は約171−173℃。

実施例IIの段階５ ジクロロメタン15ml中の１−（８−メチル−1,2,4−
トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−1,
4,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジノール116mgの溶液を
二酸化マンガン500mlで処理し、還流まで加熱した。混
合物を64時間還流し、固体をセライトに通してろ別し、
新しい熱いジクロロメタンでよく洗った。ろ液から溶媒
を蒸発させると、融点約264−266℃（分解）の2,3−ジ
ヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3
−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1H）−ピリジノン
が得られた。この材料の一部をメタノールから結晶化さ
せると淡黄色針晶として精製された生成物が得られた。
その融点は約270.5−271.5℃（分解）。この材料は実施
例Ｉの段階５で得られた生成物と同一であった。

本発明は特許請求の範囲第３項の方法でつくられる2,
3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−
［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1H）−ピリ
ジノン及び特許請求の範囲第４項の方法でつくられる2,
3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−
［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1H）−ピリ
ジノンを含むものである。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4
   −トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４
   （1H）−ピリジノン。
2. 【請求項２】以下の段階、即ち （ａ）６−クロロ−８−メチル−1,2,4−トリアゾロ
   ［4,3−ｂ］ピリダジンを4,4−エチレンジオキシピペリ
   ジンと反応させて、６−（4,4−エチレンジオキシ−１
   −ピペリジニル）−８−メチル−1,2,4−トリアゾロ
   ［4,3−ｂ］ピリダジンを得、 （ｂ）エチレンジオキシ保護基を10％酢酸で除去して、
   対応するケトンを得、 （ｃ）無水酢酸と４−トルエンスルホン酸を使用して、
   ケトンを対応するエノールアセテートに転化し、 （ｄ）フェニルセレニルトリフルオロアセテートを使用
   して、エノールエステルを対応するα−フェニルセレニ
   ルケトンに転化し、 （ｅ）フェニルセレニル化合物を３−クロロ過安息香酸
   と反応させ、続いて塩基で処理して、所望の生成物を得
   ることからなる2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,
   2,4−トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−
   ４（1H）−ピリジノンの製法。
3. 【請求項３】以下の段階、即ち （ａ）８−メチル−６−（1,2,5,6−テトラヒドロピリ
   ジン−１−イル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ｂ］ピリ
   ダジンをフェニルセレニルアセテートと反応させて、４
   −アセトキシ−１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ
   ［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−（フェニル
   セレニル）ピペリジンを得、 （ｂ）アセトキシエステル基を塩基で加水分解して対応
   する４−ピペリジノールを得、 （ｃ）ピペリジノールをまずＮ−クロロサクシンイミド
   と、次に1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−
   エンと反応させて、対応する1,4,5,6−テトラヒドロ−
   ４−ピリジノールを得、 （ｄ）テトラヒドロピリジノールを二酸化マンガンで酸
   化させて、所望の生成物を得ること からなる2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−ト
   リアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1
   H）−ピリジノンの製法。
4. 【請求項４】2,3−ジヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4
   −トリアゾロ−［4,3−ｂ］ピリダジン−６−イル）−
   ４（1H）−ピリジノンの気管支拡張量を含む哺乳類の気
   管支けいれんを軽減する薬剤。
5. 【請求項５】動物の体重kg当たり約0.25ないし約50mgの
   投与量で化合物が経口投与されるようにした、特許請求
   の範囲第４項の薬剤。
6. 【請求項６】薬学的に受け入れられる担体中の2,3−ジ
   ヒドロ−１−（８−メチル−1,2,4−トリアゾロ−［4,3
   −ｂ］ピリダジン−６−イル）−４（1H）−ピリジノン
   を含む気管支けいれんの処置用組成物である特許請求の
   範囲第４項に記載の薬剤。