PT85378B - Processo para a preparacao de novos derivados tetraciclicos do indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados tetraciclicos do indol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
INVENTORES: Aldemio Temperilli, Rosanna Eccel, Enzo Brambilla e Patrícia Salvati.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Reino Unido em 22 de Julho de 1986, sob o n2 8617907.
INPI. MOD. 113 RF 18732
FABMITALIA CARLO SRBA S.p.A.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO ES NOVOS DERIVADOS TETRACÍGLICOS ΓΌ INDOL E DE COMPOSIÇOES FAR MACÊUTICAS QUE OS CONTÉM
YEMtfRIi DESCRITIVA:
A presente invenção diz respeito a novos derivados tetra cíclicos do indòl e a um processo para a sua preparação.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito à preparação de novos derivados de 5(10 —> 9)abeo-ergolina de fórmula geral:
na qual, o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
os símbolos R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados em conjunto, representam uma li
- -'S !
gação química;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de cartor.o;
n símbolo n representa o número 1 ou 2 e o símbolo m representa o número zero ou 1.
Os sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, destes derivados de ergolina estão incluídos na presente invenção na definição do símbolo R^, um hidrocarboneto com 1 a 4 átomos de carbono inclui: um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo e grupos insaturados (ambos etilenicamente e acetilenicamente).
São grupos representativos os seguintes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, vinilo, alilo e propargilo.
Sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, significa sais que retêm actividade biológica e propriedades de bases livres e que não são indesejáveis, sob o aspecto biológico ou qualquer outro, e formam-se com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorí drico, bromídrico, sulfúrico, azótico ou fosfórico; e com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, propiónico, glicólico, pirúvico, oxálico,malico,malcnto,sirrínbo, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzóico, cinamico, mandélico, metanossulfónico, etanossulfónico, p-toluenossulfónico ou salicílico.
A presente invenção fornece, também, um processo para a preparação de derivados de 5(10 ---> 9)abeo-ergolina de fórmula geral I que compreende a fase de condensação de uma 5(10 —9)abeo-ergolina de fórmula geral:
na qual, os símbolos Rj, IL,,
R. ύ e n têm os significados, definidos antes, com um composto de formula geral III: 0=C=N=R^, na qual, o símbolo tem o significado, definido antes, e a fase opcional de oxidação do átomo de azoto dos compostos cíclicos resultantes, com peróxidos orgânicos, tais como, ácido perbenzóico ou monoperftálico ou m-cloroperbenzóico, para originar os compostos de fórmula geral I, na qual, o símbolo m repre senta o número 1.
processo de condensação-ciclização, pode efectuar-se no seio de um dissolvente, tal como, a água ou etanol com adição de um ácido, tal como ácido clorídrico, a uma temperatura variando entre 50 e 100°C, durante 2 a 10 horas. 0 processo opcional de oxidação do átomo de azoto pode efectuar-se no seio de um dissolvente, tal como, clorofórmio, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C, durante 2 horas. As 5(10—> 9)abeo-ergolinas de fórmula geral II podem pre parar-se por meio de processos estaoelecidos, a partir de compostos conhecidos.
Υχ
De acordo com um dos métodos preferidos, o composto de fórmula geral II, na qual, o símbolo n representa o número 1, pode obter-se por meio da reacção de uma 5(10---> 9)®beo-ergolinometanamina apropriadas com acrilato de etilo. Como alternativa, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral: Br(CH2)n COOC^H^, na qual, o símbolo n tem o significado, definido antes, com uma 5(10—> 9)abeo-ergolinometanamina apropriada, na presença de uma lavagem ácida, tal como, carbonato de potássio, para se obterem os compostos de fórmula geral II. Os compostos de fórmula geral III são compostos conhecidos e quando o símbolo B^ representa um átomo de hidrogénio, podem obter-se in situ, por meio da reacção de um seu sal apropriado com um ácido, tal como, ácido clorídrico. Formas de bases livres dos compostos de fórmula geral I podem converter-se em sais de adição de ácidos de modo convencional e vice-versa.
Os compostos da presente invenção e os seus sais, aceit£ veis sob o ponto de vista farmacêutico, são úteis agentes anti-hipertensores com uma acção lenta e prolongada.
Avaliação da actividade anti-hipertensora
Métodos.
Sfectuaram-se medidas intra-arteriais da pressão sanguí nea média (rSM), através de cateteres (ΖΣ 50, Clay Adams) implantados na artéria carótida direita de ratos(SHR), anestesiados com alotano. Vinte e quatro horas após a cirurgia, colocaram-se os animais em gaiolas de Ballman e ligou-se a cânula arterial, por intermédio de um transdutor de pressão, a um registador de pressão sanguínea do tipo Beckman, para registo contínuo da pressão sanguínea média.
Registou-se a pressão sanguínea média (PS>), antes da administração oral (valores basais) e 15-30-60-120-240 minutos até 24 horas, após o tratamento. Trataram-se por via oral, grjà pos de 7 - θ ratos, com uma dose única do composto do teste ou veículo, metocel a 0,5 a peso/volume (0,2 ml/100 g de peso do corpo). A REgtj (dose que baixa a pressão sanguínea média de 25 mm Hg) foi calculada, para cada composto, a partir da linha de regressão de resposta à dose.
Como medicamento padrão de referência, analisou-se também, o captopril.
í DE25 obtida com os compostos, em estudo, está indi cada no Quadro I.
Avaliação da toxicidade
Trataram-se, por via oral, três ratos machos, de cada grupo, com medicamentos com diferentes níveis de dosagem, para a determinação da toxicidade orientadora. Observaram-se os ratos, durante sete dias, após a administração.
Os dados obtidos (PL^q) estão resumidos no Quadro I.
Qua-
Quadro I
| Composto | dl50 mg.kg-1 P.o. | e mg.kg.' | limite p.o. | s P = 0,05 | |
| FCE 24-379 Exemplo 1b | > 800 | 1,229 | (0,661 | - 1,81+5) | |
| FCE 24-778 Exemplo le | > 800 | 0,4-02 | (0,297 | - 0,511) | |
| FCE 24-378 Exemplo 2a | > 800 | 2,051 | (1,180 | - 2,971) | |
| FCE 25068 Exemplo 2b | > 800 | M72 | (3,256 | - 5,514·) | |
| Captopril (medicamento padrão) | > 800 | 13,73 | (7,86 | -23,04-) |
Além disso, a presente invenção compreende uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em mig, tura com um dissolvente ou veículo, aceitável sob o ponto de vista, farmacêutico.
A administração de compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido, não tóxicos, aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico, ou suas misturas, pode efectuar-se por via parentérica ou via oral, de preferência, por via oral.
Utilizado aqui, o termo ”quantidade eficaz” significa as quantidades que provocam a actividade desejada sem causar efei tos colaterais adversos. Contudo, uma dose eficaz situa-se na escala de cerca de 0,001 a 0,5 mgAg, por dia, de preferência, 0,01 a 0,25 mgAg, por dia.
Os veículos farmacêuticos que se utilizam, tipicamente, com os compostos da presente invenção, podem ser sólidos ou líquidos e a sua selecçao depende, geralmente, do modo de administração. Assim, por exemplo, os veículos sólidos incluem a lactose, a sacarose, a. gelatina, o agar e similares, enquanto que os veículos líquidos incluem a água, xarope, óleo de amendoim, azeite e similares.
A combinação dos compostos seleccionados e dos veículos pode adaptar-se a numerosas formas aceitáveis, sob o ponto de vis ta farmacêutico, tais como, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, pós e xaropes.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, mas nao a limitam.
Zxemplo 1
K^-Oxido da 1-Z'Z’5-(10—-> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilerg01inil-8/? Ametil J-2,4-(1H, 3H)-pirimidinodiona.
a) 5-(10--> 9)sbeo-9510-didehidrn-6-metilergolina-8/3-metanamina
Adicionaram-se, sob agitação e à temperatura de 25°C, 10,3 g de trifenilfosfina, 5,4· g de ftalimida e 6,9 g de azodicarboxilato de etilo, a uma solução de 5 g de 5(10—-> 9)abeo8
-9,10-didehidro-6-metilergolina-ó^ -metanol, em 100 ml de tetrahidrofurano. Após 1 hora, evaporou-se o dissolvente, em vácuo, e colocou-se o resíduo em ácido tartárico a 10 /. Extraiu-se repetidamente, a solução com acetato de etilo, de etilo, depois alcalinizou-se com hidróxido de amónio e extraiu-se com dicloro metano. A evaporação do diclorometano deixou um resíduo impuro de 6,3 g de 2-ZZ5(10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergoliníL-8/?_7-metilJ7-lH-isoindol-l,3(2H)-diona (?. F.: 174-17ó°C). Dissolveu-se este resíduo em 80 ml de etanol e 80 ml de tetrahidrofurano, adicionaram-se 3,15 ml de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a solução à. temperatura de refluxo, durante 5 horas. Após a evaporação do dissolvente, colocou-se o resíduo em água e diclorometano. A evaporação da camada orgânica deixou 4 g do composto do título (forma amorfa).
b) Ι-Z£5-(10-—-> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-
-8/7_7-metil ./-2,4-(111, 3H)“Pirimidinodiona.
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante seis horas, uma mistura de 3,25 g de 5(10““-> 9)abeo-9,10 didehidro-6-metilergolina-ô/9 -metanamina e 1,45 ml de acetato de etilo em 5θ ml de etanol. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica, utilizando-se como eluente ace tato de etilo com quantidades crescentes de etanol (de 0 a 10 ), para se obterem 3>3 g de éster etílico de N-£ /“5-(10---> 9)&beo-9,10-didehidro-6-metilergolina-8/f_7metil _7-/?-alanina, com ponto de fusão entre 128 e 130°C.
A uma solução de 1,53 g de cianato de potássio em 15 ml de água, adicionou-se uma solução de 3,3 g de éster etílico de
Ν-ΖΖ5-(10—-> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8/i7-metil J-β -alanina em 60 ml de água e 18,6 ml de ácido clorídrico IN. .Aqueceu-se a mistura, durante nove horas, à temperatura de 90°C, depois filtrou-se o sólido que se separou, e purificou-se por meio de cromatografia numa, coluna de gel de sílica, utilizando-se como eluente diclorometano com quantidades crescentes de metanol (de 0 ? 8 ) , para se obterem 2,1 g do composto, em título, com ponto de fusão entre 234 e 23ó°C.
c) N^-óxido da 1-ZZ5-(10—> 9)ab®ô-9,10-didehidro-6- metilergolinil-8/?_7metil ./-2,4-(1H, 3H)-pirimidinodiana.
Tratou-se uma solução de 1,37 g de 1-ZZ5-(10---> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-o/>Zmetil Ζ-2,4-(1Η, 3H)-pirimidinodiona em 60 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de dimetilformamida., com 0,84 g de ácido m-cloroperbenzóico em 10 ml de tetrahidrofurano. leixou-se esta solução à temperatura ambiente, durante uma (1) hora e, depois, evaporou-se o dissolvente. A adição de 6 ml de água, contendo 0.,42 g de bicarbonato de sódio, originou 1,1 g do composto em títu.-O, que se recuperou por meio de filtração; P. F. 198-200°C.
Sxemplo 2
M^-óxido da 1ZZ 5-(10—-> 9)sbeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8Z ./metil Z-2,4-imida2olidinodiona 8 1-Z Z5(10— -> 9)abso-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8 ZZmet ilT-2,4-imidazolid inod iona.
Adicionou-se uma solução de 1,93 rol de bromoacetato de etilo em 10 ml de dimetilformamida, a uma suspensão arrefecida de 4,3 g de 5(10—> 9)abeo-9,10-didehidro-ó-metilergolina-Ô,?-metil amina e 2,4 g de carbonato de potássio em 50 rol de dimetilformamida. Quando a reacção terminou, reduziu-se a solução, em volume, por meio de evaporação, em vácuo, verteu-se em água gelada e extraiu-se com diclorometano.
lurificou-se o resíduo da camada orgânica, numa coluna cro | matográfica sobre gel de sílica, utilizando-se como eluente aceta to de etilo com quantidades crescentes de etanol (de 0 a 10 / ), para se obterem 3,5 g de éster etílico da N-ZZ5(10---> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8/J _7metil /-glicina, com ponto de fusão compreendido entre 141-142%.
Trataram-se 3,5 g de éster etílico da N-ZZ5(10---> 9)abeo-9}10-didehidro-6-metilergolinil-oz? ymetil y-glicina com 1,67 g de cianato de potássio, tal como se descreveu no Exemplo lb, e obteve-se 0 composto, em título, (2. F.s 170-172%) com um rendimento de 75 %.
F
b) N^-0xido da 1-Z Z 5(10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinll-8/^ ,/metil .7-2,4-imidazolidinodiona.
Procedendo tal como no Exemplo 1c, mas utilizando 1-ZV5(10---> 9)sbeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8z? Zmetil _7-2,U-imidazolidinodiona, ooteve-se o composto, em título, (P. F.í 218-220%) com um rendimento de 75 /·
Exem11
Exemplo 3 ι-ΓΓ trans-5(10—> 9)abeo-l,6-dimetilergolinil-8£ /metil 7-2,4-(lH, 3H)-pirimidinodiona.
Procedendo tal como no Exemplo 1, mas utilizando trans-5(10—> 9)abeo-l,6-dimetilergolina-8*> -metanamina, em vez de 5(10—> 9)abeo-9,10-didehidro-6-metilergolina-83 -metanamina, obteve-se o composto, em título, (P.F.: 185-187°C) com um rendi | mento de 55
Exemplo 4
Nr-Óxido da 1-Ztrans-5(10—> 9)abeo-l,6-dimetilergo—b . — · . ... - , - — linil-βρ/metil 7-2,4-(lH, 3H)-birimidinodiona.
Procedendo tal como no Exemplo 1, mas utilizando 1-L C trans-5(10—> 9)abeo-l,6-dimetilergolinil-8p) Vmetil 7-2,4-(1H, 3H)-pirimidinodiona, obteve-se o composto, em título, P.F.: 204-206°C)> com um rendimento de 83
Exemplo 5 if [ trans-5-(10—> 9)abeo-6-metilergolinil-8 Jmetil 7Β!. ............ ......................... —l·,—...........„1.......... .............. I H I··,—........
-2,4-imidazolidinodiona.
Procedendo tal como no Exemplo 2, mas utilizando trans-5(10—> 9)abeo-6-metilergolina-s£) “metanamina obtida tal como no Exemplo 1, a partir de trans-5(10—> 9)abeo-6-metilergolina-δβ -metanol, obteve-se o composto do titulo, (P.F.: 168-17u°C) com um rendimento de 55 %.
xixem·
Exemplo 6
N^-Cíxido da l-/~Ztrans-5(10—-> 9)sbeo-6-metilergolinil-8 /5 _7metil7-2,4-imidazolidinodiona.
Procedendo tal como no Exemplo 2, mas utilizando
1-/'Z'trans-5(10—> 9)abeo-6-metilergolinil-8/3 7metil/-2,4-imidazolidinodiona, obteve-se o composto do título.
(p. F.: 187-189°C) com um rendimento de 8o
Peiu
Claims (8)
- Reivindicações1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral, na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;R2 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados em conjunto, formam uma ligação química;B^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocar bonado com 1 a 4 átomos de carbono;n representa o número 1 ou 2 e m representa zero ou o número 1;e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fdrmula geralII < >na qual Rj, R2, B^ e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral0=0=?^ III na qual tem o significado definido antes, e, eventualmente, de se oxidar o átomo de azoto do composto cícli co resultante.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a condensação no seio de água ou etanol, na presença de um ácido, a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C e durante um período de 2 até 10 horas.
- 3. - processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se realizar a oxidação do átomo de azoto na presença de um perácido orgânico no seio de clorofórmio, tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0o e 25°C durante um período de 2 horas.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais convenientemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do N^-óxido da 1-/^^5-(10—>9 )-abeo-9,10-didehidro-6-metil ergolinil-8/9 y-metiI/2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da l-Z~/“5-(109 )-aceo-9,10-didehidro-6-metilergoliΊ * nil-8/ y-metil y-2,4—(r-I,3H)-pirimidinodioza, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais convenientemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:I-Τ' /5(10—► 9)-sbeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8/ _7-metij/2,4-imidazolidinodiona;N^-óxido de 1-ZΤ'5(10—► 9)-abeo-9,10-didehidro-6-metilergolinil-8/ y-metily-2,4-imidazolidlnodiona;l-ZZErans-5(10—► 9)-abeo-l,6-dimetilergolinil-Ò/?_7-metil y-2,4·-(1H,3H)-pirimldinodiona;N^-óxido de l-ZVtrans-ÇÇlO—► 9)-ábeo-l,6-dimetilergolinil-8/3 J-metil 7-2,4-(lH,3H)-pirimidinodiona;1-ZZ'trans-5(10—► 9)-abeo-6-metilergolinil-3/^ y-metil y-2,4-.imi dazolidinodiona; ouNg-rfxido de 1-Z” Z’trans-5(10—-► 9)-abeo-6-metilergolinil-8/9 y-metil y-2,4-imidazolidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos Iniciais cpnvenientemente substituídos.
- 8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, ou um seu sal, com um veículo ou diluente aceitável em farmácia.Lisboa, 21 de Julho de 1987Agente OficUP de Proprieoads ir<avsti-:&’Resumo ''Processo para a preparação de novos derivados tetraeíclicos do indol e de composições farmacêuticas que os contêm1’Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral, ►e dos seus sais aceitáveis em farmácia, o qual compreende a condensação de um composto de fórmula geral
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