FI85705B - Foerfarande foer framstaellning av abeoergolinderivat med antihypertensiv aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av abeoergolinderivat med antihypertensiv aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85705B FI85705B FI873145A FI873145A FI85705B FI 85705 B FI85705 B FI 85705B FI 873145 A FI873145 A FI 873145A FI 873145 A FI873145 A FI 873145A FI 85705 B FI85705 B FI 85705B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- abeo
- methyl
- compounds
- dihydro
- methylergolin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- VXIHQTMCLKWCBN-DJSGYFEHSA-N 1-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1CC(=O)NC1=O VXIHQTMCLKWCBN-DJSGYFEHSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- STJDEMADQFGYKM-CZUORRHYSA-N fce 24378 Chemical compound C([C@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC=4C=CC=C(C3=4)C=C21)C)N1CC(=O)NC1=O STJDEMADQFGYKM-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- OJPZLSMBNYRZIW-RHSMWYFYSA-N fce 24379 Chemical compound C([C@H]1CN([C@@H]2CC3=CNC=4C=CC=C(C3=4)C=C21)C)N1CCC(=O)NC1=O OJPZLSMBNYRZIW-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- JLHBAWJYPHWGCU-RPYGVECJSA-N fce 25068 Chemical compound C([C@H]1C[N+]([C@@H]2CC3=CNC=4C=CC=C(C3=4)C=C21)([O-])C)N1CC(=O)NC1=O JLHBAWJYPHWGCU-RPYGVECJSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003226 nikethamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
65705
Menetelmä antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien abeo-ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tetrasyklisten indoli johdannaisten valmistamiseksi. Erityisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia 5(10 —> 9)abeo-ergo-liinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) 0
CH2-N^ H
r2 (O f Λ ch3 a> TOf R|-N-1 jossa tarkoittaa vetyatomia tai metyyli ryhmää, R2 ja r3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai ne yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta ja n on 1 tai 2 ja m on nolla tai 1.
Näiden ergoliinijohdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat keksinnön piiriin.
" Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tarkoittavat suolo- ja, jotka säilyttävät vapaiden emästen biologisen tehokkuuden ja ominaisuudet ja jotka eivät ole biologisesti tai muulla tavoin haitallisia, kun ne muodostetaan epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-tai fosforihapon kanssa ja orgaanisten happojen, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaali-, ome- .....: na-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja salisyylihapon kanssa.
2 f 7 n c ' - , u o EP-patenttihakemuksessa 126 968 on kuvattu antihyperten-siivisiä ergoliinijohdannaisia, jotka runkorakenteeltaan kuitenkin poikkeavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä. Niiden on myös jäljempänä esitetyssä koeselostuksessa osoitettu olevan vähemmän aktiivisia. FI-patentissa 66871 kuvataan abeoergoliiniyhdisteitä, joissa on propionyyli-tähde runko-osan 8-asemassa, kun taas tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä vastaavassa asemassa on heterosyklyy-limetyyliryhmä.
Menetelmässä 5(10 -> 9)abeo-ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), 5(10 -> 9)abeo-er-goliini, jonka kaava (II) on CH2NH(CH2)n-C00C2H5 R2 R3 J ^ N-CH,
(οι Y
IOJ <“>
RrN-1 jossa , R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kon-densoidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 0 = C = N - H (III) ja muodostuneiden syklisten yhdisteiden mahdollinen N-ha-petusvaihe orgaanisten perhappojen, kuten perbentsoe- tai monoperftaali- tai m-klooriperbentsoehapon kanssa tuottaa kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa m on 1.
Kondensaatio-syklisointi-menetelmä voidaan suorittaa liuot-timessa, kuten vedessä tai etanolissa lisäämällä happoa, .λ kuten kloorivetyhappoa, lämpötilassa, joka on 50°C:sta 100°C:seen, 2-10 tunnin ajan. Mahdollinen N-hapetusmene telmä voidaan suorittaa liuottimessa, kuten kloroformissa 3 i 57 0 5 tai tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on 0-25°C, 2 tunnin ajan. Yleisen kaavan (II) mukaiset 5-(10 —> 9)abeo-ergoliinit voidaan valmistaa vakiintuneilla menetelmillä lähtemällä tunnetuista yhdisteistä.
Erään edullisen menetelmän mukaisesti yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 1, voidaan saada antamalla sopivan 5(10 -> 9)abeo-ergoliinimetaaniamiinin reagoida etyyliakrylaatin kanssa. Vaihtoehtoisesti kaavan Br(CH2)nCOOC2H5 mukainen yhdiste, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan saattaa reagoimaan sopivan 5(10 -> 9)-abeo-ergoliinimetaaniamiinin kanssa happoa poistavan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan muodostaa in situ saattamalla sen sopiva suola reagoimaan hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoik-si tavanomaiseen tapaan ja päinvastoin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia antihyper-tensiivisinä aineina, joilla vaikutus alkaa hitaasti ja “V aktiivisuus kestää pitkään.
ANTIHYPERTENSIIVISEN AKTIIVISUUDEN ARVIOIMINEN
MENETELMÄT:
Keskimääräisen verenpaineen (mean blood pressure = MBP) valtimonsisäiset mittaukset suoritettiin katetreilla (PE 50, Clay Adams), jotka oli siirretty rotan (SHR) oikeaan ; päänvaltimoon halotaaninukutuksessa. Kaksikymmentä tuntia leikkauksen jälkeen eläimet laitettiin Ballman-häkkeihin ja valtimokanyyli kytkettiin paineenmittauslaitteen väli- 4
ί 3 / O S
tyksellä Beckman-verenpainerekisteröintilaitteeseen keskimääräisen verenpaineen jatkuvaa seurantaa varten.
MBP rekisteröitiin ennen oraalista annostusta (lähtöarvot ja 15-30-60-120-240 minuuttia aina 2 tuntiin asti käsittelystä. 7-8 rotan ryhmät käsiteltiin oraalisesti yksittäisellä annoksella testattavaa yhdistettä tai kantoainetta, metoselli 0,5 %:inen paino/til. (0,2 ml/100 kg kehon painoa). ED25-arvo laskettiin jokaiselle yhdisteelle annos-vastaavuus-regressiokäyrästä.
Vertailun vuoksi testattiin myös standardilääkkeenä kap-topriili.
ED25-arvot (annos, joka alentaa 25 mmHg:llä keskimääräistä verenpainetta), jotka saatiin yhdisteillä tutkimuksen aikana on esitetty taulukossa I.
MYRKYLLISUUDEN ARVIOIMINEN
Kolme uroshiirtä jokaisessa ryhmässä käsiteltiin oraalisesti lääkkeillä, eri annospitoisuuksilla suuntaa antavan (orientative) myrkyllisuuden määrittämiseksi. Hiiriä tarkkailtiin seisemän päivän ajan annostuksen jälkeen. Saadut tulokset (LD5Q-arvot) on esitetty taulukossa I.
i 5 705 5
TAULUKKO I
Yhdiste LDrn EDP(- ja rajat P = 0,05 mg . kg p.o. mg.kg p .o .
Esimerkki 1b >800 1,229(0,661-1.845)
Esl.eiii? ie >8°° 0,402 (0.297 - 0,511) 0 > 800 2,051 (1,180 - 2,971)
Esimerkki 2a FCE 25068 > 800 4,272 (3,256 - 5,5 14 )
Esimerkki 2b
Kaptopri i1i (standardi lääke) > 800 13,73 (7,86 - 23,04) 15 705 6
Koeselostus
Keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu EP-patenttihake-muksen 126968 mukaisiin yhdisteisiin mittaamalla näiden yhdisteiden vaikutus verenpaineen keskimääräiseen alenemiseen koeolosuhteissa.
Kokeissa käytetyt yhdisteet: EP-patenttihakemuksen 126968 mukaiset yhdisteet:
O
Λλ—i rrV^3 ° f o T 3 H - i-Lh FCE 22716, A = CH2 FCE 22715, A = CH2CH2 . Tämän hakemuksen mukaiset yhdisteet: 0
Il
CH0-N W
” ((VnA) [οι V^
O I
. .; HN_I
FCE 24379, n = 2 FCE 24378, n = 1 ί c 705 7 (FCE-koodit ovat laboratoriokoodeja käytetyille yhdisteille) .
Kokeet suoritettiin seuraavasti: Tajuissaan olevilta, 8-10 viikon ikäisiltä urosrotilta (SHR ja Wistar) mitattiin verenpaine. Niiden oikeaan päänvaltimoon asennettiin katetri (PE5q Clay Adams) halotaaninukutuksessa. Päivä leikkauksen jälkeen eläimet pantiin Ballman-häkkiin ja valtimokanyyli yhdistettiin Bell & Howell 4-327-1 paineenmuuntajaan ja Beckmanin monikanavaiseen R611 BR piirturiin keskimääräisen verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden jatkuvaksi tarkkailemiseksi. Yhdisteet annettiin suun kautta spontaanisti hypertensiovisille rotille (SHR) annoksen ollessa 20 mg/kg. Mittaukset suoritettiin ennen lääkkeen antamista ja kuuteen tuntiin saakka lääkkeen antamisen jälkeen (6-8 rot-taa/ryhmä).
Tulokset:
Keskimääräisen verenpaineen aleneminen (Δ mmHg) Yhdiste aika 20 mg/kg p.o. 30 min. 60 min. 240 min.
"V FCE 22716 (EP 126,968) -35,7 -32,8 -57,8 FCE 24378 (tämä keksintö) -66,7 -68,3 -61,7 FCE 22715 (EP 126,968) -33,5 -32,0 -49,0 FCE 24379 (tämä keksintö) -80,8 -81,7 -68,1 8 ί -/05 ESIMERKKI 1 1 jjj>"(10 —>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl i ergol i η-δ-1' --yyl ijmetyyl i -2,4-( 1H ,3H) -pyr imi di i ni di on i -Ng-oks i d i a) 5-(10 >9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergo!iini -8 > -5 -metaaniamiini 10,3 g tri fenyylifosfiinia , 5,4 g ftaali-imidia ja 6,9 g etyyliatsodikarboksylaattia lisättiin, samalla sekoittaen 25°C:ssa, liuokseen, jossa oli 5 g 5(10 >9)abeo-9,10-di- dehydro-6-metyyliergoliini-8 Λ-metanolia 100 ml:ssa tetra-10 hydrofuraania. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 10 %:iseen viinihappoon. Liuos uutettiin toistuvasti etyyliasetaatilla, jonka jälkeen se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidi 11 a ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Haihduttamalla dikloorime-15 taani jäljelle jäi 6,3 g 2-(1 0 —^9 )abeo-9,1 0-didehydro--6-metyyl iergol in-8/^ -yyl i | -metyyl i^ -1 H -i soindol i -1 ,3( 2H) --dionin raakajäännöstä (sul.p. 174-1 76°C).
Tämä liuotettiin 80 ml:aan etanolia ja 80 ml:aan tetrahyd-rofuraania, lisättiin 3,15 ml hydratsiinihydraattia ja 20 liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös otettiin talteen veteen ja dikloorimetaaniin. Haihduttamalla orgaaninen kerros, saatiin 4 g otsikossa mainittua yhdistettä (amor-finen).
25 b) 1-Jjj>-(10 —>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-8/3--yyl i^j-metyyl fj-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni
Seosta, jossa oli 3,25 g 5(10-»9)abeo-9,10-didehydro-6--metyyliergoliini-8/Λ-metaaniamiinia ja 1,45 ml etyyliakry-laattia 50 ml:ssa metanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 30 kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelipyiväässä , käyttäen eluointiaineena 9 ί- 5 705 etyyliasetaattia yhdessä etanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 %:sta - 10 %:iin), saatiin 3,3 g N - Y_5 - (1 0 --b9)abeo--9,1 0-di dehydro-6-metyyl i ergol i n-8 /3-yyl ij metyyl fj - β-ai a -niini-etyyliesteriä , joka sulaa 1 28- 1 30°C:ssa .
5 Liuokseen, jossa oli 1,53 g kaiiumsyanaattia 15 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 3,3 g N-]jj>-(10—f>9)abeo--9,10-didehydro-6-metyyliergolin-8/3-yyl i^metyyli^-/^-alani i ni-etyyl i esteri ä 60 ml:ssa vettä ja 18,6 ml:ssa 1 N kloori vetyhappoa . Seosta kuumennetaan 9 tuntia 90°C:ssa, jonka 10 jälkeen kiinteä aine, joka erottui, suodatettiin ja puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipyiväässä , käyttäen eluointiaineena dikloorimetaania yhdessä metanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 %:sta 8 %:iin), saatiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 234-236°C :ssa.
15 c) 1”]_[5-(10—i>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -··· -yyl ij metyyl iJ-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni-Ng-oksidi
Liuos, jossa oli 1,37 g 1-j_]j-(10—ί>9)abeo-9,1 0-didehydro--6-metyyl iergol in-8/8 -yyl ijmetyyl f] -2,4- (1 H , 3H) - pyri mi di i -.·· nidionia 80 mlrssa tetrahydrofuraani a ja 10 mlrssa dime- 20 tyyliformamidi a, käsiteltiin 0,84 g:11 a m-klooriperbentsoe-happoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämä liuos jätettiin huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi, sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Lisäämällä 6 ml vettä, joka sisälsi 0,42 g natriumbikarbonaattia, saatiin 1,1 g otsikossa mainittua yh-25 distettä, joka otettiin talteen suodattamalla, sul.p.
198-200°C.
ESIMERKKI 2 1 ]^5- ( 1 0 —»9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-S^A --yyli] metyyli^-2,4-imidatsolidiinidioni-Ng-oksidi 30 a) 1 - j l_5(1 0 -->9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl iergol iη-δ^β --yy 1 {j metyyl i[-2,4-imidatsolidiinidioni 10 L 3/05
Liuos, jossa oli 1,93 ml etyylibromiasetaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 4,3 g 5(10—i>9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl ier-gol i i ni-8/?· -metyyl i ami i nia ja 2,4 g kaliumkarbonaattia 5 50 ml:ssa dimetyyliformamidi a. Kun reaktio oli tapahtunut, liuottimen tilavuutta vähennettiin haihduttamalla tyhjössä, kaadettiin jääveteen ja uutettiin dikloorimetaanil1 a. Orgaanisen kerroksen jäännös puhdistettiin pyiväskromatogra-fisesti piihappogeeli11ä , käyttäen eluointi aineena etyyli-10 asetaattia yhdessä etanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 : s t a 10 : i i n) , saatiin 3,5 g N-'j ) 5( 1 0 £>9)abeo-9,1 0- -didehydro-6-metyyli ergo 1i n-8/3 - yylijmetyyli]-glys i i nietyy-lieetteriä, joka sulaa 141 -142°C : ssa .
3,5 g N-^j_5(10—>9)abeo-9,1 0-di dehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -15 yyli^metyyl -glysiinietyyliesteriä käsiteltiin 1,67 g : 11 a \ kaiiumsyanaattia, kuten esimerkissä 1b) esitettiin, ja saa- "· tiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 170-172°C; saanto oii 75 %.
b) 1-^5(10—>9)abeo-9,1 0-di dehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -20 -yyl ij metyyl i^|-2,4-imidatsol i di i ni dioni-Ng-oksi di
Työskentelmäl1ä esimerkissä 1c) esitetyllä tavalla, mutta käyttäen 1 10 — »9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl iergol in- -8 /3-yyl i^metyyl i|-2,4-imi datsol i di i ni di onia, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 218-220°C; saanto oli 75 %.
25 ESIMERKKI 3 1 -]_[trans-5( 1 0 - -fr9)abeo-1,6-dimetyyl iergol i n-8^ -yyl i1[ metyyl i^-2,4-(1H ,3H)-pyrimidi inidioni
Työskentelemällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen trans-5(10 -£9)abeo-1 ,6-dimetyyliergoliini-8/> -30 metaaniamiinia 5(10—fr9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli- £5 705 11 ergoliini-8,3-metaaniamiinin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 185-187°C; saanto oli 55 %.
ESIMERKKI 4 1 -\Ytrans-5( 1 0 —fc>9 )abeo- 1 ,6-d imetyyl i ergol i n-8/3 -yyl i~T me-
~r i J
5 tyyliJ-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni-Ng-oksidi
Työskentelmällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen li \trans-5(10—^9)abeo-1 ,6-dimetyyl iergol in-8/?--yyl ijmetyyl i^j-2,4-( 1H ,3H)-pyrimi di i ni di oni a , saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 204-206°C; saanto oli 83 %.
10 ESIMERKKI 5 1 - jjtrans-5 (1 0 —£>9)abeo-6-metyyl i ergol in-8 / »-yyl i]j me tyyl i"j -: -2,4-imidatsolidiinidioni
Työskentelemällä esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen trans-5(10 —>9)abeo-6-metyyliergoliini-8/3 -metaa-: V 15 niamiinia, saatiin kuten esimerkissä 1 lähdettäessä trans-- '· -5 (10—i>9)abeo-6-metyyl iergol i i n i-8/>-metanol i sta , otsi- ::: kossa mainittu yhdiste, sul.p. 168-170°C; saanto oli 55 %.
ESIMERKKI 6 1 -^]trans-5 (1 0 —^9)-abeo-6-metyyl i ergol i n-8/3 -yyl ij me tyyl i] -20 -2,4-imi datsol i di i ni di oni-Ng-oksi di
Työskentelmällä kuten esimerkissä 2 on esitetty, mutta käyt--· täen 1 \trans-5(1 0 —>9) abeo-6-metyyl iergol in-8/3-yyl ijme- tyyl i*[-2 ,4-imidatsol idi i ni dioni a , saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 187-189°C; saanto oli 80 %.
Claims (5)
1. Menetelmä antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien, kaavan I mukaisten abeoergoliinijohdannaisten valmistamiseksi 0 II CH,-N n |*| R2 3 / \(CH9) ^ 0 *\ 'J V 2 n m (Oi K “> viOr jossa tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai ne yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta ja n on 1 tai 2 ja m on nolla tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste CH2NH(CH2)n-C00C2H5 R2 R3 J—( lory 3 (n) jossa Rj, r2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kon-densoidaan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa
0. C = N - H (III) vedessä tai etanolissa hapon läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 50 eC:sta 100 °C:seen, ja muodostunut syklinen yhdiste mahdollisesti N-hapetetaan orgaanisella perhapolla i 5 7 05 kloroformissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformami-dissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta 25 °C:seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10—>9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10-->9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-(1H, 3H) -pyrimidiinidioni-Ng-oksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10—>9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-imidatsoli-diinidioni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1—[[5-(10—>9)abeo-9,10-di- . . dehydro-6-metyyliergolin-8P-yyli]-metyyli]-2,4-imidatsoli- diinidioni-Ng-oksidi. 1 5 7 05
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868617907A GB8617907D0 (en) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Tetracyclic indole derivatives |
| GB8617907 | 1986-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873145A0 FI873145A0 (fi) | 1987-07-16 |
| FI873145L FI873145L (fi) | 1988-01-23 |
| FI85705B true FI85705B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85705C FI85705C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10601509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873145A FI85705C (fi) | 1986-07-22 | 1987-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av abeoergolinderivat med antihypertensiv aktivitet. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801588A (fi) |
| EP (1) | EP0254527B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6330485A (fi) |
| KR (1) | KR880001659A (fi) |
| CN (1) | CN1017154B (fi) |
| AT (1) | ATE85056T1 (fi) |
| AU (1) | AU607705B2 (fi) |
| CA (1) | CA1289143C (fi) |
| CS (1) | CS265243B2 (fi) |
| DE (1) | DE3783821T2 (fi) |
| DK (1) | DK168764B1 (fi) |
| ES (1) | ES2053544T3 (fi) |
| FI (1) | FI85705C (fi) |
| GB (1) | GB8617907D0 (fi) |
| GR (1) | GR3007498T3 (fi) |
| HU (1) | HU196803B (fi) |
| IE (1) | IE61136B1 (fi) |
| IL (1) | IL83216A (fi) |
| MY (1) | MY101896A (fi) |
| NO (1) | NO165593C (fi) |
| NZ (1) | NZ221079A (fi) |
| PT (1) | PT85378B (fi) |
| SU (1) | SU1517763A3 (fi) |
| YU (1) | YU44954B (fi) |
| ZA (1) | ZA875345B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| US4909193A (en) * | 1987-09-15 | 1990-03-20 | Performance Industries, Inc. | Exhaust control valve for fuel injected two-stroke cycle engines and process for using same |
| US4911115A (en) * | 1987-09-15 | 1990-03-27 | Performance Industries, Inc. | Slide exhaust control valve for fuel injected two-stroke cycle engines and process for using same |
| US4924819A (en) * | 1987-09-15 | 1990-05-15 | Performance Industries, Inc. | Rotary exhaust control valve for two-stroke cycle engines and process for using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1482871A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-17 | Farmaceutici Italia | Tetracyclic indole derivatives |
| IL59507A (en) * | 1979-03-16 | 1984-01-31 | Erba Farmitalia | 5-(10-9)abeo-6-methylergoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| JPS62178142A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-05 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 偏平モ−タの巻線連続材形成方法とそのガイド装置 |
-
1986
- 1986-07-22 GB GB868617907A patent/GB8617907D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-15 US US07/073,438 patent/US4801588A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-15 NZ NZ221079A patent/NZ221079A/xx unknown
- 1987-07-16 NO NO872982A patent/NO165593C/no unknown
- 1987-07-16 AU AU75751/87A patent/AU607705B2/en not_active Ceased
- 1987-07-16 IE IE192187A patent/IE61136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 FI FI873145A patent/FI85705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 JP JP62178142A patent/JPS6330485A/ja active Pending
- 1987-07-16 IL IL83216A patent/IL83216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-18 CN CN87104902A patent/CN1017154B/zh not_active Expired
- 1987-07-20 HU HU873342A patent/HU196803B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 ES ES87306431T patent/ES2053544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-20 YU YU1358/87A patent/YU44954B/xx unknown
- 1987-07-20 DE DE8787306431T patent/DE3783821T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-20 DK DK378087A patent/DK168764B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 AT AT87306431T patent/ATE85056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 EP EP87306431A patent/EP0254527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-20 SU SU874202920A patent/SU1517763A3/ru active
- 1987-07-20 MY MYPI87001066A patent/MY101896A/en unknown
- 1987-07-20 CS CS875489A patent/CS265243B2/cs unknown
- 1987-07-21 KR KR1019870007910A patent/KR880001659A/ko not_active Ceased
- 1987-07-21 ZA ZA875345A patent/ZA875345B/xx unknown
- 1987-07-21 PT PT85378A patent/PT85378B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 CA CA000542627A patent/CA1289143C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-30 GR GR930400684T patent/GR3007498T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69615376T2 (de) | Piperazin-derivate als heilmittel | |
| EP0497852B1 (de) | Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPH0784470B2 (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| FI67543B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| WO1996005194A1 (de) | Benzazepin cyclische harnstoffderivate mit aggregationshemmender wirkung | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| US4602019A (en) | Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents | |
| DE3511110A1 (de) | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CA2053626A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| DD255344A5 (de) | Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FI85705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av abeoergolinderivat med antihypertensiv aktivitet. | |
| AU628579B2 (en) | Triazine or triazole condensed system having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US4764512A (en) | Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses | |
| FI78085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-substituerade 5'-(2-amino-4-pyridyl)-1',2',4'-triazoler. | |
| EP0129891A2 (en) | New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0296830B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| EP0594877A1 (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics | |
| DE69320542T2 (de) | Pyrrolothienopyrazin-Verbindungen als 5HT3-Rezeptoren-Antagonisten | |
| US4418062A (en) | Amino derivatives of chloro nitro amino pyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| US4701453A (en) | Substituted indeno-pyridazinones | |
| US4267178A (en) | Disubstituted piperazines | |
| EP0199096B1 (en) | Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD297411A5 (de) | Verfahren zur herstellung von heterozyklischen verbindungen | |
| JPWO1995002586A1 (ja) | ５−アセチルチアゾリンオキシム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |