FI85705B - Foerfarande foer framstaellning av abeoergolinderivat med antihypertensiv aktivitet. - Google Patents

Description

65705

Menetelmä antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien abeo-ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tetrasyklisten indoli johdannaisten valmistamiseksi. Erityisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia 5(10 —> 9)abeo-ergo-liinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) 0

CH2-N^ H

r2 (O f Λ ch3 a> TOf R|-N-1 jossa tarkoittaa vetyatomia tai metyyli ryhmää, R2 ja r3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai ne yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta ja n on 1 tai 2 ja m on nolla tai 1.

Näiden ergoliinijohdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat keksinnön piiriin.

" Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tarkoittavat suolo- ja, jotka säilyttävät vapaiden emästen biologisen tehokkuuden ja ominaisuudet ja jotka eivät ole biologisesti tai muulla tavoin haitallisia, kun ne muodostetaan epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-tai fosforihapon kanssa ja orgaanisten happojen, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaali-, ome- .....: na-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja salisyylihapon kanssa.

2 f 7 n c ' - , u o EP-patenttihakemuksessa 126 968 on kuvattu antihyperten-siivisiä ergoliinijohdannaisia, jotka runkorakenteeltaan kuitenkin poikkeavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä. Niiden on myös jäljempänä esitetyssä koeselostuksessa osoitettu olevan vähemmän aktiivisia. FI-patentissa 66871 kuvataan abeoergoliiniyhdisteitä, joissa on propionyyli-tähde runko-osan 8-asemassa, kun taas tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä vastaavassa asemassa on heterosyklyy-limetyyliryhmä.

Menetelmässä 5(10 -> 9)abeo-ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), 5(10 -> 9)abeo-er-goliini, jonka kaava (II) on CH2NH(CH2)n-C00C2H5 R2 R3 J ^ N-CH,

(οι Y

IOJ <“>

RrN-1 jossa , R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kon-densoidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 0 = C = N - H (III) ja muodostuneiden syklisten yhdisteiden mahdollinen N-ha-petusvaihe orgaanisten perhappojen, kuten perbentsoe- tai monoperftaali- tai m-klooriperbentsoehapon kanssa tuottaa kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa m on 1.

Kondensaatio-syklisointi-menetelmä voidaan suorittaa liuot-timessa, kuten vedessä tai etanolissa lisäämällä happoa, .λ kuten kloorivetyhappoa, lämpötilassa, joka on 50°C:sta 100°C:seen, 2-10 tunnin ajan. Mahdollinen N-hapetusmene telmä voidaan suorittaa liuottimessa, kuten kloroformissa 3 i 57 0 5 tai tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on 0-25°C, 2 tunnin ajan. Yleisen kaavan (II) mukaiset 5-(10 —> 9)abeo-ergoliinit voidaan valmistaa vakiintuneilla menetelmillä lähtemällä tunnetuista yhdisteistä.

Erään edullisen menetelmän mukaisesti yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 1, voidaan saada antamalla sopivan 5(10 -> 9)abeo-ergoliinimetaaniamiinin reagoida etyyliakrylaatin kanssa. Vaihtoehtoisesti kaavan Br(CH2)nCOOC2H5 mukainen yhdiste, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan saattaa reagoimaan sopivan 5(10 -> 9)-abeo-ergoliinimetaaniamiinin kanssa happoa poistavan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan muodostaa in situ saattamalla sen sopiva suola reagoimaan hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoik-si tavanomaiseen tapaan ja päinvastoin.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia antihyper-tensiivisinä aineina, joilla vaikutus alkaa hitaasti ja “V aktiivisuus kestää pitkään.

ANTIHYPERTENSIIVISEN AKTIIVISUUDEN ARVIOIMINEN

MENETELMÄT:

Keskimääräisen verenpaineen (mean blood pressure = MBP) valtimonsisäiset mittaukset suoritettiin katetreilla (PE 50, Clay Adams), jotka oli siirretty rotan (SHR) oikeaan ; päänvaltimoon halotaaninukutuksessa. Kaksikymmentä tuntia leikkauksen jälkeen eläimet laitettiin Ballman-häkkeihin ja valtimokanyyli kytkettiin paineenmittauslaitteen väli- 4

ί 3 / O S

tyksellä Beckman-verenpainerekisteröintilaitteeseen keskimääräisen verenpaineen jatkuvaa seurantaa varten.

MBP rekisteröitiin ennen oraalista annostusta (lähtöarvot ja 15-30-60-120-240 minuuttia aina 2 tuntiin asti käsittelystä. 7-8 rotan ryhmät käsiteltiin oraalisesti yksittäisellä annoksella testattavaa yhdistettä tai kantoainetta, metoselli 0,5 %:inen paino/til. (0,2 ml/100 kg kehon painoa). ED25-arvo laskettiin jokaiselle yhdisteelle annos-vastaavuus-regressiokäyrästä.

Vertailun vuoksi testattiin myös standardilääkkeenä kap-topriili.

ED25-arvot (annos, joka alentaa 25 mmHg:llä keskimääräistä verenpainetta), jotka saatiin yhdisteillä tutkimuksen aikana on esitetty taulukossa I.

MYRKYLLISUUDEN ARVIOIMINEN

Kolme uroshiirtä jokaisessa ryhmässä käsiteltiin oraalisesti lääkkeillä, eri annospitoisuuksilla suuntaa antavan (orientative) myrkyllisuuden määrittämiseksi. Hiiriä tarkkailtiin seisemän päivän ajan annostuksen jälkeen. Saadut tulokset (LD5Q-arvot) on esitetty taulukossa I.

i 5 705 5

TAULUKKO I

Yhdiste LDrn EDP(- ja rajat P = 0,05 mg . kg p.o. mg.kg p .o .

Esimerkki 1b >800 1,229(0,661-1.845)

Esl.eiii? ie >8°° 0,402 (0.297 - 0,511) 0 > 800 2,051 (1,180 - 2,971)

Esimerkki 2a FCE 25068 > 800 4,272 (3,256 - 5,5 14 )

Esimerkki 2b

Kaptopri i1i (standardi lääke) > 800 13,73 (7,86 - 23,04) 15 705 6

Koeselostus

Keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu EP-patenttihake-muksen 126968 mukaisiin yhdisteisiin mittaamalla näiden yhdisteiden vaikutus verenpaineen keskimääräiseen alenemiseen koeolosuhteissa.

Kokeissa käytetyt yhdisteet: EP-patenttihakemuksen 126968 mukaiset yhdisteet:

O

Λλ—i rrV^3 ° f o T 3 H - i-Lh FCE 22716, A = CH2 FCE 22715, A = CH2CH2 . Tämän hakemuksen mukaiset yhdisteet: 0

Il

CH0-N W

” ((VnA) [οι V^

O I

. .; HN_I

FCE 24379, n = 2 FCE 24378, n = 1 ί c 705 7 (FCE-koodit ovat laboratoriokoodeja käytetyille yhdisteille) .

Kokeet suoritettiin seuraavasti: Tajuissaan olevilta, 8-10 viikon ikäisiltä urosrotilta (SHR ja Wistar) mitattiin verenpaine. Niiden oikeaan päänvaltimoon asennettiin katetri (PE5q Clay Adams) halotaaninukutuksessa. Päivä leikkauksen jälkeen eläimet pantiin Ballman-häkkiin ja valtimokanyyli yhdistettiin Bell & Howell 4-327-1 paineenmuuntajaan ja Beckmanin monikanavaiseen R611 BR piirturiin keskimääräisen verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden jatkuvaksi tarkkailemiseksi. Yhdisteet annettiin suun kautta spontaanisti hypertensiovisille rotille (SHR) annoksen ollessa 20 mg/kg. Mittaukset suoritettiin ennen lääkkeen antamista ja kuuteen tuntiin saakka lääkkeen antamisen jälkeen (6-8 rot-taa/ryhmä).

Tulokset:

Keskimääräisen verenpaineen aleneminen (Δ mmHg) Yhdiste aika 20 mg/kg p.o. 30 min. 60 min. 240 min.

"V FCE 22716 (EP 126,968) -35,7 -32,8 -57,8 FCE 24378 (tämä keksintö) -66,7 -68,3 -61,7 FCE 22715 (EP 126,968) -33,5 -32,0 -49,0 FCE 24379 (tämä keksintö) -80,8 -81,7 -68,1 8 ί -/05 ESIMERKKI 1 1 jjj>"(10 —>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl i ergol i η-δ-1' --yyl ijmetyyl i -2,4-( 1H ,3H) -pyr imi di i ni di on i -Ng-oks i d i a) 5-(10 >9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergo!iini -8 > -5 -metaaniamiini 10,3 g tri fenyylifosfiinia , 5,4 g ftaali-imidia ja 6,9 g etyyliatsodikarboksylaattia lisättiin, samalla sekoittaen 25°C:ssa, liuokseen, jossa oli 5 g 5(10 >9)abeo-9,10-di- dehydro-6-metyyliergoliini-8 Λ-metanolia 100 ml:ssa tetra-10 hydrofuraania. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 10 %:iseen viinihappoon. Liuos uutettiin toistuvasti etyyliasetaatilla, jonka jälkeen se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidi 11 a ja uutettiin dikloorimetaani11 a. Haihduttamalla dikloorime-15 taani jäljelle jäi 6,3 g 2-(1 0 —^9 )abeo-9,1 0-didehydro--6-metyyl iergol in-8/^ -yyl i | -metyyl i^ -1 H -i soindol i -1 ,3( 2H) --dionin raakajäännöstä (sul.p. 174-1 76°C).

Tämä liuotettiin 80 ml:aan etanolia ja 80 ml:aan tetrahyd-rofuraania, lisättiin 3,15 ml hydratsiinihydraattia ja 20 liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jonka jälkeen jäännös otettiin talteen veteen ja dikloorimetaaniin. Haihduttamalla orgaaninen kerros, saatiin 4 g otsikossa mainittua yhdistettä (amor-finen).

25 b) 1-Jjj>-(10 —>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-8/3--yyl i^j-metyyl fj-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni

Seosta, jossa oli 3,25 g 5(10-»9)abeo-9,10-didehydro-6--metyyliergoliini-8/Λ-metaaniamiinia ja 1,45 ml etyyliakry-laattia 50 ml:ssa metanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 30 kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatogra-foitiin piihappogeelipyiväässä , käyttäen eluointiaineena 9 ί- 5 705 etyyliasetaattia yhdessä etanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 %:sta - 10 %:iin), saatiin 3,3 g N - Y_5 - (1 0 --b9)abeo--9,1 0-di dehydro-6-metyyl i ergol i n-8 /3-yyl ij metyyl fj - β-ai a -niini-etyyliesteriä , joka sulaa 1 28- 1 30°C:ssa .

5 Liuokseen, jossa oli 1,53 g kaiiumsyanaattia 15 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 3,3 g N-]jj>-(10—f>9)abeo--9,10-didehydro-6-metyyliergolin-8/3-yyl i^metyyli^-/^-alani i ni-etyyl i esteri ä 60 ml:ssa vettä ja 18,6 ml:ssa 1 N kloori vetyhappoa . Seosta kuumennetaan 9 tuntia 90°C:ssa, jonka 10 jälkeen kiinteä aine, joka erottui, suodatettiin ja puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipyiväässä , käyttäen eluointiaineena dikloorimetaania yhdessä metanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 %:sta 8 %:iin), saatiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 234-236°C :ssa.

15 c) 1”]_[5-(10—i>9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -··· -yyl ij metyyl iJ-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni-Ng-oksidi

Liuos, jossa oli 1,37 g 1-j_]j-(10—ί>9)abeo-9,1 0-didehydro--6-metyyl iergol in-8/8 -yyl ijmetyyl f] -2,4- (1 H , 3H) - pyri mi di i -.·· nidionia 80 mlrssa tetrahydrofuraani a ja 10 mlrssa dime- 20 tyyliformamidi a, käsiteltiin 0,84 g:11 a m-klooriperbentsoe-happoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämä liuos jätettiin huoneen lämpötilaan tunnin ajaksi, sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Lisäämällä 6 ml vettä, joka sisälsi 0,42 g natriumbikarbonaattia, saatiin 1,1 g otsikossa mainittua yh-25 distettä, joka otettiin talteen suodattamalla, sul.p.

198-200°C.

ESIMERKKI 2 1 ]^5- ( 1 0 —»9)abeo-9,1 0-didehydro-6-metyyl iergol in-S^A --yyli] metyyli^-2,4-imidatsolidiinidioni-Ng-oksidi 30 a) 1 - j l_5(1 0 -->9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl iergol iη-δ^β --yy 1 {j metyyl i[-2,4-imidatsolidiinidioni 10 L 3/05

Liuos, jossa oli 1,93 ml etyylibromiasetaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 4,3 g 5(10—i>9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl ier-gol i i ni-8/?· -metyyl i ami i nia ja 2,4 g kaliumkarbonaattia 5 50 ml:ssa dimetyyliformamidi a. Kun reaktio oli tapahtunut, liuottimen tilavuutta vähennettiin haihduttamalla tyhjössä, kaadettiin jääveteen ja uutettiin dikloorimetaanil1 a. Orgaanisen kerroksen jäännös puhdistettiin pyiväskromatogra-fisesti piihappogeeli11ä , käyttäen eluointi aineena etyyli-10 asetaattia yhdessä etanolin lisääntyvien määrien kanssa (0 : s t a 10 : i i n) , saatiin 3,5 g N-'j ) 5( 1 0 £>9)abeo-9,1 0- -didehydro-6-metyyli ergo 1i n-8/3 - yylijmetyyli]-glys i i nietyy-lieetteriä, joka sulaa 141 -142°C : ssa .

3,5 g N-^j_5(10—>9)abeo-9,1 0-di dehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -15 yyli^metyyl -glysiinietyyliesteriä käsiteltiin 1,67 g : 11 a \ kaiiumsyanaattia, kuten esimerkissä 1b) esitettiin, ja saa- "· tiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 170-172°C; saanto oii 75 %.

b) 1-^5(10—>9)abeo-9,1 0-di dehydro-6-metyyl iergol in-8/3 -20 -yyl ij metyyl i^|-2,4-imidatsol i di i ni dioni-Ng-oksi di

Työskentelmäl1ä esimerkissä 1c) esitetyllä tavalla, mutta käyttäen 1 10 — »9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyl iergol in- -8 /3-yyl i^metyyl i|-2,4-imi datsol i di i ni di onia, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 218-220°C; saanto oli 75 %.

25 ESIMERKKI 3 1 -]_[trans-5( 1 0 - -fr9)abeo-1,6-dimetyyl iergol i n-8^ -yyl i1[ metyyl i^-2,4-(1H ,3H)-pyrimidi inidioni

Työskentelemällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen trans-5(10 -£9)abeo-1 ,6-dimetyyliergoliini-8/> -30 metaaniamiinia 5(10—fr9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli- £5 705 11 ergoliini-8,3-metaaniamiinin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 185-187°C; saanto oli 55 %.

ESIMERKKI 4 1 -\Ytrans-5( 1 0 —fc>9 )abeo- 1 ,6-d imetyyl i ergol i n-8/3 -yyl i~T me-

~r i J

5 tyyliJ-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni-Ng-oksidi

Työskentelmällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen li \trans-5(10—^9)abeo-1 ,6-dimetyyl iergol in-8/?--yyl ijmetyyl i^j-2,4-( 1H ,3H)-pyrimi di i ni di oni a , saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 204-206°C; saanto oli 83 %.

10 ESIMERKKI 5 1 - jjtrans-5 (1 0 —£>9)abeo-6-metyyl i ergol in-8 / »-yyl i]j me tyyl i"j -: -2,4-imidatsolidiinidioni

Työskentelemällä esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen trans-5(10 —>9)abeo-6-metyyliergoliini-8/3 -metaa-: V 15 niamiinia, saatiin kuten esimerkissä 1 lähdettäessä trans-- '· -5 (10—i>9)abeo-6-metyyl iergol i i n i-8/>-metanol i sta , otsi- ::: kossa mainittu yhdiste, sul.p. 168-170°C; saanto oli 55 %.

ESIMERKKI 6 1 -^]trans-5 (1 0 —^9)-abeo-6-metyyl i ergol i n-8/3 -yyl ij me tyyl i] -20 -2,4-imi datsol i di i ni di oni-Ng-oksi di

Työskentelmällä kuten esimerkissä 2 on esitetty, mutta käyt--· täen 1 \trans-5(1 0 —>9) abeo-6-metyyl iergol in-8/3-yyl ijme- tyyl i*[-2 ,4-imidatsol idi i ni dioni a , saatiin otsikossa mainittu yhdiste, sul.p. 187-189°C; saanto oli 80 %.

Claims (5)

12 t;;;05

1. Menetelmä antihypertensiivisen aktiivisuuden omaavien, kaavan I mukaisten abeoergoliinijohdannaisten valmistamiseksi 0 II CH,-N n |*| R2 3 / \(CH9) ^ 0 *\ 'J V 2 n m (Oi K “> viOr jossa tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai ne yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta ja n on 1 tai 2 ja m on nolla tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste CH2NH(CH2)n-C00C2H5 R2 R3 J—( lory 3 (n) jossa Rj, r2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kon-densoidaan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa

0. C = N - H (III) vedessä tai etanolissa hapon läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 50 eC:sta 100 °C:seen, ja muodostunut syklinen yhdiste mahdollisesti N-hapetetaan orgaanisella perhapolla i 5 7 05 kloroformissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformami-dissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:sta 25 °C:seen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10—>9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-(1H, 3H)-pyrimidiinidioni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10-->9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-(1H, 3H) -pyrimidiinidioni-Ng-oksidi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-[[5-(10—>9)abeo-9,10-di-dehydro-6-metyyliergolin-8p-yyli]-metyyli]-2,4-imidatsoli-diinidioni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1—[[5-(10—>9)abeo-9,10-di- . . dehydro-6-metyyliergolin-8P-yyli]-metyyli]-2,4-imidatsoli- diinidioni-Ng-oksidi. 1 5 7 05