CS265243B2

CS265243B2 - Process for preparing new tetracycline derivatives of indole

Info

Publication number: CS265243B2
Application number: CS875489A
Authority: CS
Inventors: Aldemio Temperilli; Rosanna Eccel; Enzo Brambilla; Patricia Salvati
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1986-07-22
Filing date: 1987-07-20
Publication date: 1989-10-13
Also published as: JPS6330485A; FI85705C; US4801588A; IE871921L; DE3783821D1; YU135887A; CN1017154B; SU1517763A3; NO872982D0; HUT45059A; ES2053544T3; NO165593C; ZA875345B; DK378087D0; CN87104902A; DK378087A; IL83216A0; EP0254527B1; PT85378A; CA1289143C

Description

(57) Je popsána příprava nových sloučenin obecného vzorce I, kde Rj značí vodík nebo methyl, R2 a R3 značí vodík nebo R2 s R3 značí vazbu, R4 značí C1-C4 uhlovodíkový zbytek nebo vodík, m je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které slouží jako antihypertenzní prostředky. Také jsou popsány farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.

Tento vynález se týká nových tetracyklických derivátů indolu a způsobu jejich výroby.

Tento vynález se zvláště týká nových derivátů 5; 10 --►9)abeo-ergolinu obecného vzorce I kde

(I)

^R2 ^{a R}3

představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamenají vždy atom vodíku nebo dohromady tvoří chemickou vazbu, představuje uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a znamená 1 nebo 2 a značí nulu nebo 1.

Farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů ergolinu jsou také zahrnuty do vynálezu.

Uhlovodíkovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku ve významu se míní skupiny zahrnující alkylovou a cykloalkylovou skupinu a skupiny nenasycené (bud ethylenově;nebo acetylenově).

Reprezentativní uhlovodíkové skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terč.-butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou skupinu.

Farmaceuticky přijatelné soli se vztahují к těm solím, které si uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Farmaceuticky přijatelné soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová_zkyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ehtansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina salicylová.

Tento vynález se také týká způsobu výroby derivátů 5(10 9)-abeo-ergolinu obecného

5(10——>9)-abeo-ergolinu obecného vzorce II vzorce I, který spočívá ve stupni kondenzace

COOC₂H₅ (II) kde

Rp ₽₂, a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

O = C = n-r₄ (III) kde

má výše uvedený význam, a v případném stupni N-oxidace výsledné cyklické sloučeriny organickými peroxokyselinami, jako je kyselina perbenzoová, kyselina monoperoxoftalová nebo kyselina m-chlorperbenzoová, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 1 a ostatní symboly mají výše uvedený význam.

Kondenzační - cyklizační postup se může provádět v rozpouštědle, jako je voda nebo ethanol, s přídavkem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za teploty od 50 do 100 °C po dobu 2 až 10 hodin. Případný postup N-oxidace se může provádět v rozpouštědle, jako je chloroform nebo tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, za teploty 0 až 25 °C po dobu 2 hodin.

5(10--->9)abeo-ergoliny obecného vzorce II se mohou připravovat zavedenými způsoby, které vycházejí ze známých sloučenin.

Podle jedné výhodné metody se sloučeniny obecného vzorce II, kde n znamená 1 a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, mohou získávat reakcí vhodného 5(10--->9)abeo-ergolinmethanaminu s ethylacetátem. Jiná možnost spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce

Br(CH₀) СООС„Нс

П 2 э kde n má výše uvedený význam, s vhodným 5(10---►9)abeo-ergolinmethanaminem v přítomnosti látky pohlcující kyselinu, jako je uhličitan draselný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé látky a pokud R^ znamená vodík, mohou se vyrábět in šitu reakcí své vhodné soli s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková. Formy volných bází sloučenin obecného vzorce I se mohou převádět na formy adiČních solí s kyselinami a naopak obvyklými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné jako antihypertenzní prostředky s pomalým náběhem působení a s dlouhotrvajícím účinkem.

Hodnocení antihypertenzivního účinku

Metoda: Intraarteriální měření průměrného tlaku krve (МБР) se provádí pomocí katetru (PE 50, Clay Adams) implantovaného do pravé krční tepny (SHR) krys pod alothanovou anestesií. Dvacetčtyři hodiny po operativním zákroku se zvířata umístí v Ballmanových klecích a arteriální kanyla se napojí přes tlakový převaděč na Beckmanův zapisovač tlaku krve к nepřetržitému monitorování průměru tlaku krve.

Průměrný tlak krve se zaznamená před orálním podáním (bazální hodnoty) a 15, 30, 60,

120, 240 minut až 24 hodiny po ošetření. Skupiny 7 až 8 krys se ošetřují orálně jedinou dávkou testované sloučeniny nebo vehikula, methocelu (0,5 % hmotnostně objemových; 0,2 ml na 100 g tělesné hmotnosti). Hodnoty ED₂5 ^{se v}yp°^^^taj^ pro každou sloučeninu z regresní čáry dávka - odezva.

Jako standardní látka se také testuje captopril. Hodnoty ED₂₅ (dávky snižující průměrný tlak krve o 32,9 kPa) dosažené u studovaných sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.

Hodnocení toxicity

К orientačnímu stanovení toxicity se tři samci myší pro každou skupinu orálně ošetří zkoušenou látkou v různých úrovních dávky. Myši se pozorují sedm dní po podání, žískané hodnoty (LD$q) jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina LD^q ^ED25 ^{a mezn}^ hodnoty mg.kg ¹ p.o mg.kg”¹ p.o. P = 0,05

FCE 24 379

Příklad lb	> 800	1,229 (0,661 až 1,845)
FCE 24 778 Příklad lc	> 800	0,402 (0,297 až 0,511)
FCE 24 378 Příklad 2a	> 800	2,051 (1,180 až 2,971)
FCE 25 068 Příklad 2b	>800	4,272 (3,256 až 5,514)
captopril (standardní látka)	> 800	13,73 (7,86 až 23,04)

Tento vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Podávání sloučenin obecného vzorce Ia jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo jejich směsí se může provádět buč) parenterálně nebo orálně, s výhodou orálně.

Zde používaný výraz účinné množství zahrnuje takové množství, které poskytuje požadované působení, aniž bylo příčinou nežádoucích vedlejších účinků. Účinné dávky jsou však v rozmezí asi od 0,001 do 0,5 mg/kg za den, s výhodou 0,01 až 0,25 mg/kg za den.

Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají se sloučeninami podle tohoto vynálezu mohou být.pevné nebo kapalné a obvykle se vybírají v závislosti na plánovaném způsobu podávání. Tak například pevné nosiče zahrnují laktózu, sacharózu, želatinu a agar a podobně, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový a olivový olej a podobné látky.

Kombinace z vybrané sloučeniny a nosiče se může tvarovat do řady přijatelných forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, reztoky, emulze, prášky a sirupy.

Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho omezovaly.

Příklad 1

Způsob výroby l-£/5(10----->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8P-yl/methyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-Ng-oxidu

a) Způsob výroby 5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-mehtylergolin-8B-methylaminu

Při 25 °C se 10,3 g trifenylfosfinu, 5,4 g ftalimidu a 6,9 g ethyl[azodikarboxylátu] přidává za míchání к roztoku 5 g 5(10--->9)abeo-9,10-dedehydro-6-methylergolin-8β-methanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpaří za sníženého tláku a odparek vyjme 10% kyselinou vinnou. Roztok se opakovaně extrahuje ethylacetátem, potom zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem. Odpařením dichlormethanu se dostane surový odparek 6,3 g 2-[/5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8P-yl/methyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (teplota tání 174 až 176 °C). Tato sloučenina se rozpustí v 80 ml ethanolu a 80 ml tetrahydrofuranu, přidá se 3,15 ml hydrátu hydrazinu a roztok se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Po odpaření rozpouštědla se odparek vyjme vodou a dichlormethanem. Odpaření organické vrstvy poskytne 4 g sloučeniny uvedené v nadpise (amorfní látka).

b) Způsob výroby l-[/5(10---->9)abeo-9,lO-didehydro-6-methylergolin-80-yl/rnethyl]-2,4-

-(1H,3HJ-pyrimidindionu

Směs 3,25 g 5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8 β-methanaminu a 1,45 ml

- ethylakrylátu se v 50 ml ethanolu vaří pod zpětným chladičem 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek chromatografuje na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu se vzrůstajícím množstvím ethanolu (od 0 do 10 %), jako eluentu. Získá se 3,3 g ethylesteru N-£/5(10---)9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8 [^yl/methyl]-0-alaninu o teplotě tání 128 až 130 °C.

К roztoku 1,53 g kyanátu draselného v 15 ml vody se přidá roztok 3,3 g ethylesteru · N-£/5(10----> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/^-yl/methyl]-/?-alaninu v 60 ml vody í^a 18,6 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 9 hodin na teplotu 90 °C, potom se pevná látka odfiltruje a čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu se vzrůstajícím množstvím methanolu (od 0 do 8 %), jako eluentu. Dostane se 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, o teplotě tání 234 až 236 °C.

c) Způsob výroby l-£5/(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/iyl/methyl]-2,4-(IH,3H)-

-pyrimidindion-Ng-oxidu

Roztok 1,37 g l-£5/(10---->9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//-yl/methyl]-2,4-(IH,3H)-pyrimidindionu v 80 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se zpracuje s 0,84 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 10 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se nechá za teploty místnosti 1 hodinu a potom se rozpouštědlo odpaří. Přidáním 6 ml vody, která obsahuje 0,42 g hydrogenuhličitanu sodného se dostane 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, která se získá filtrací. Sloučenina má teplotu tání 198 až 200 °C.

Příklad 2

Způsob výroby l-[£/5(10---> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/f-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion-Ng-oxidu

a) Způsob výroby l-£/5(10---> 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/^-yl/methyl]-2,4-imidazolidindionu

Ke studené suspenzi 4,3 g 5(10---) 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-methylaminu a 2,4 g uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se přidá roztok 1,93 ml ethyl-bromacetátu v 10 ml dimethylformamidu. Když je reakce ukončena, objem roztoku se zmenší odpařováním za sníženého tlaku, poté se roztok vylije na ledovou vodu a extrahuje se dichlormethanem.

Odparek z organické vrstvy se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu se vzrůstajícím množstvím ethanolu (od 0 do 10 %) , jako eluentu. Dostane se 3,5 g ethylesteru N-[/5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//yl/methylJglycinu o teplotě tání 141 až 142 °C.

3,5 g ethylesteru nQ/5 (10----> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//yl/methylJglycinu se zpracuje s 1,67 g kyanátu draselného, jak je popsáno v příkladu lb. Ve výtěžku 75 % se dostane sloučenina uvedená v nadpise, o teplotě tání 170 až 172 °C.

b) Způsob výroby l-[/5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|lyl/methyl]-2,4-imidazolidindion-Ng-oxidu

Pracuje se jako v příkladě lc в tím rozdílem, že se použije 1—Q/5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|l-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion. Ve výtěžků 75 % se získá sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 218 až 220 °C.

Příklad 3

Způsob výroby l-[/trans-5(10 - Э» 9)abeo-1,6-dimethylergolin-8(l-yl/methylJ-2,4- (1H, 3H) -pyrimidindionu

Pracuje se jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se použije trans-5(10---->9)abeo-1,6-dimethylergolin-8|i-methanaminu místo 5(10---» 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|l-methanaminu. Ve výtěžku 55 % se dostane sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 185 až 187 °C.

Příklad 4

Způsob výroby l-[/trans-5(10

9) abeo-1,6-dimethylergolin-8/í-yl/methyl]-2,4- (1H, 3H) -pyrimidindion-N₆-oxidu

Pracuje se jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se použije l-[/trans-5(10---->9)abeo-l,6-dimethylergolin-8/f-yl/methyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion. Ve výtěžku 83 % se získá sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 204 až 206 °C.

Příklad 5

Způsob výroby l-[/trans-5(10---->9)abeo-6-methylergolin-8//-yl/methyl]-2,4-imidazolidin-dionu

Pracuje se jako v příkladě 2 s tím rozdílem, že se použije trans-5 (10—4 9)abeo-6-methylergolin-8//-methanaminu, získaného jako v příkladě 1, přičemž se vychází z trans-5(10--->9)abeo-6-methylergolin-8/?-methanolu. Sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 168 až 170 °C, se získá ve výtěžku 55 %.

Příklad 6

Způsob výroby l-[/trans-5(10

9)abeo-6-methylergolin-83-yl/methylJ-2,4-imidazolidin dion-Ng-oxidu

Pracuje se jako v příkladě 2 s tím rozdílem, že se použije l-£/trans-5(10---->9)abeo-6methylérgolin-8B-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion. Sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 187 až 189 °C, se získá ve výtěžku 80 %.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových tetracyklických derivátů indolu obecného vzorce I (I) kde ^R2 a R₃ představuje atom vodíku nebo methylovou představují vždy atom vodíku skupinu, nebo dohromady znamenají chemickou vazbu, znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 1 nebo 2 a znamená nulu nebo 1, a jejich·farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde

Rj,<R₂, R^ a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

0 = C = n-r₄ (III) kde

R^ má výše uvedený význam, a popřípadě se výsledná cyklická sloučenina N-oxiduje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí ve vodě nebo v ethanolu, v přítomnosti kyseliny, za teploty v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu 2 až 10 hodin.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se N-oxidace provádí organickou peroxokyselinou v chloroformu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za teploty od 0 do 25 °C po dobu 2 hodin.