CS265243B2 - Process for preparing new tetracycline derivatives of indole - Google Patents
Process for preparing new tetracycline derivatives of indole Download PDFInfo
- Publication number
- CS265243B2 CS265243B2 CS875489A CS548987A CS265243B2 CS 265243 B2 CS265243 B2 CS 265243B2 CS 875489 A CS875489 A CS 875489A CS 548987 A CS548987 A CS 548987A CS 265243 B2 CS265243 B2 CS 265243B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- abeo
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 tetracycline derivatives of indole Chemical class 0.000 title description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyliminocarbamic acid Chemical compound CCOC(=O)N=NC(O)=O QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
(57) Je popsána příprava nových sloučenin obecného vzorce I, kde Rj značí vodík nebo methyl, R2 a R3 značí vodík nebo R2 s R3 značí vazbu, R4 značí C1-C4 uhlovodíkový zbytek nebo vodík, m je 0 nebo 1, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které slouží jako antihypertenzní prostředky. Také jsou popsány farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.
Tento vynález se týká nových tetracyklických derivátů indolu a způsobu jejich výroby.
Tento vynález se zvláště týká nových derivátů 5; 10 --►9)abeo-ergolinu obecného vzorce I kde
(I)
R2 a R3
představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamenají vždy atom vodíku nebo dohromady tvoří chemickou vazbu, představuje uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a znamená 1 nebo 2 a značí nulu nebo 1.
Farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů ergolinu jsou také zahrnuty do vynálezu.
Uhlovodíkovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku ve významu se míní skupiny zahrnující alkylovou a cykloalkylovou skupinu a skupiny nenasycené (bud ethylenově;nebo acetylenově).
Reprezentativní uhlovodíkové skupiny zahrnují methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, butylovou, terč.-butylovou, isobutylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, vinylovou, allylovou a propargylovou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné soli se vztahují к těm solím, které si uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Farmaceuticky přijatelné soli se tvoří s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolovázkyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ehtansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina salicylová.
Tento vynález se také týká způsobu výroby derivátů 5(10 9)-abeo-ergolinu obecného
5(10——>9)-abeo-ergolinu obecného vzorce II vzorce I, který spočívá ve stupni kondenzace
COOC2H5 (II) kde
Rp ₽2, a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
O = C = n-r4 (III) kde
má výše uvedený význam, a v případném stupni N-oxidace výsledné cyklické sloučeriny organickými peroxokyselinami, jako je kyselina perbenzoová, kyselina monoperoxoftalová nebo kyselina m-chlorperbenzoová, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 1 a ostatní symboly mají výše uvedený význam.
Kondenzační - cyklizační postup se může provádět v rozpouštědle, jako je voda nebo ethanol, s přídavkem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za teploty od 50 do 100 °C po dobu 2 až 10 hodin. Případný postup N-oxidace se může provádět v rozpouštědle, jako je chloroform nebo tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, za teploty 0 až 25 °C po dobu 2 hodin.
5(10--->9)abeo-ergoliny obecného vzorce II se mohou připravovat zavedenými způsoby, které vycházejí ze známých sloučenin.
Podle jedné výhodné metody se sloučeniny obecného vzorce II, kde n znamená 1 a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, mohou získávat reakcí vhodného 5(10--->9)abeo-ergolinmethanaminu s ethylacetátem. Jiná možnost spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce
Br(CH0) СООС„Нс
П 2 э kde n má výše uvedený význam, s vhodným 5(10---►9)abeo-ergolinmethanaminem v přítomnosti látky pohlcující kyselinu, jako je uhličitan draselný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé látky a pokud R^ znamená vodík, mohou se vyrábět in šitu reakcí své vhodné soli s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková. Formy volných bází sloučenin obecného vzorce I se mohou převádět na formy adiČních solí s kyselinami a naopak obvyklými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné jako antihypertenzní prostředky s pomalým náběhem působení a s dlouhotrvajícím účinkem.
Hodnocení antihypertenzivního účinku
Metoda: Intraarteriální měření průměrného tlaku krve (МБР) se provádí pomocí katetru (PE 50, Clay Adams) implantovaného do pravé krční tepny (SHR) krys pod alothanovou anestesií. Dvacetčtyři hodiny po operativním zákroku se zvířata umístí v Ballmanových klecích a arteriální kanyla se napojí přes tlakový převaděč na Beckmanův zapisovač tlaku krve к nepřetržitému monitorování průměru tlaku krve.
Průměrný tlak krve se zaznamená před orálním podáním (bazální hodnoty) a 15, 30, 60,
120, 240 minut až 24 hodiny po ošetření. Skupiny 7 až 8 krys se ošetřují orálně jedinou dávkou testované sloučeniny nebo vehikula, methocelu (0,5 % hmotnostně objemových; 0,2 ml na 100 g tělesné hmotnosti). Hodnoty ED25 se vyp°^^taj^ pro každou sloučeninu z regresní čáry dávka - odezva.
Jako standardní látka se také testuje captopril. Hodnoty ED25 (dávky snižující průměrný tlak krve o 32,9 kPa) dosažené u studovaných sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
Hodnocení toxicity
К orientačnímu stanovení toxicity se tři samci myší pro každou skupinu orálně ošetří zkoušenou látkou v různých úrovních dávky. Myši se pozorují sedm dní po podání, žískané hodnoty (LD$q) jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina LD^q ED25 a mezn^ hodnoty mg.kg 1 p.o mg.kg”1 p.o. P = 0,05
FCE 24 379
| Příklad lb | > 800 | 1,229 (0,661 až 1,845) |
| FCE 24 778 Příklad lc | > 800 | 0,402 (0,297 až 0,511) |
| FCE 24 378 Příklad 2a | > 800 | 2,051 (1,180 až 2,971) |
| FCE 25 068 Příklad 2b | >800 | 4,272 (3,256 až 5,514) |
| captopril (standardní látka) | > 800 | 13,73 (7,86 až 23,04) |
Tento vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podávání sloučenin obecného vzorce Ia jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo jejich směsí se může provádět buč) parenterálně nebo orálně, s výhodou orálně.
Zde používaný výraz účinné množství zahrnuje takové množství, které poskytuje požadované působení, aniž bylo příčinou nežádoucích vedlejších účinků. Účinné dávky jsou však v rozmezí asi od 0,001 do 0,5 mg/kg za den, s výhodou 0,01 až 0,25 mg/kg za den.
Farmaceutické nosiče, které se obvykle používají se sloučeninami podle tohoto vynálezu mohou být.pevné nebo kapalné a obvykle se vybírají v závislosti na plánovaném způsobu podávání. Tak například pevné nosiče zahrnují laktózu, sacharózu, želatinu a agar a podobně, zatímco kapalné nosiče zahrnují vodu, sirup, podzemnicový a olivový olej a podobné látky.
Kombinace z vybrané sloučeniny a nosiče se může tvarovat do řady přijatelných forem, jako jsou tablety, kapsle, čípky, reztoky, emulze, prášky a sirupy.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho omezovaly.
Příklad 1
Způsob výroby l-£/5(10----->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8P-yl/methyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-Ng-oxidu
a) Způsob výroby 5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-mehtylergolin-8B-methylaminu
Při 25 °C se 10,3 g trifenylfosfinu, 5,4 g ftalimidu a 6,9 g ethyl[azodikarboxylátu] přidává za míchání к roztoku 5 g 5(10--->9)abeo-9,10-dedehydro-6-methylergolin-8β-methanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se rozpouštědlo odpaří za sníženého tláku a odparek vyjme 10% kyselinou vinnou. Roztok se opakovaně extrahuje ethylacetátem, potom zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem. Odpařením dichlormethanu se dostane surový odparek 6,3 g 2-[/5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8P-yl/methyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (teplota tání 174 až 176 °C). Tato sloučenina se rozpustí v 80 ml ethanolu a 80 ml tetrahydrofuranu, přidá se 3,15 ml hydrátu hydrazinu a roztok se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin. Po odpaření rozpouštědla se odparek vyjme vodou a dichlormethanem. Odpaření organické vrstvy poskytne 4 g sloučeniny uvedené v nadpise (amorfní látka).
b) Způsob výroby l-[/5(10---->9)abeo-9,lO-didehydro-6-methylergolin-80-yl/rnethyl]-2,4-
-(1H,3HJ-pyrimidindionu
Směs 3,25 g 5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8 β-methanaminu a 1,45 ml
- ethylakrylátu se v 50 ml ethanolu vaří pod zpětným chladičem 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek chromatografuje na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu se vzrůstajícím množstvím ethanolu (od 0 do 10 %), jako eluentu. Získá se 3,3 g ethylesteru N-£/5(10---)9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8 [^yl/methyl]-0-alaninu o teplotě tání 128 až 130 °C.
К roztoku 1,53 g kyanátu draselného v 15 ml vody se přidá roztok 3,3 g ethylesteru · N-£/5(10----> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/^-yl/methyl]-/?-alaninu v 60 ml vody í^a 18,6 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 9 hodin na teplotu 90 °C, potom se pevná látka odfiltruje a čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu se vzrůstajícím množstvím methanolu (od 0 do 8 %), jako eluentu. Dostane se 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, o teplotě tání 234 až 236 °C.
c) Způsob výroby l-£5/(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/iyl/methyl]-2,4-(IH,3H)-
-pyrimidindion-Ng-oxidu
Roztok 1,37 g l-£5/(10---->9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//-yl/methyl]-2,4-(IH,3H)-pyrimidindionu v 80 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se zpracuje s 0,84 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 10 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se nechá za teploty místnosti 1 hodinu a potom se rozpouštědlo odpaří. Přidáním 6 ml vody, která obsahuje 0,42 g hydrogenuhličitanu sodného se dostane 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, která se získá filtrací. Sloučenina má teplotu tání 198 až 200 °C.
Příklad 2
Způsob výroby l-[£/5(10---> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/f-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion-Ng-oxidu
a) Způsob výroby l-£/5(10---> 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/^-yl/methyl]-2,4-imidazolidindionu
Ke studené suspenzi 4,3 g 5(10---) 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8β-methylaminu a 2,4 g uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se přidá roztok 1,93 ml ethyl-bromacetátu v 10 ml dimethylformamidu. Když je reakce ukončena, objem roztoku se zmenší odpařováním za sníženého tlaku, poté se roztok vylije na ledovou vodu a extrahuje se dichlormethanem.
Odparek z organické vrstvy se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu se vzrůstajícím množstvím ethanolu (od 0 do 10 %) , jako eluentu. Dostane se 3,5 g ethylesteru N-[/5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//yl/methylJglycinu o teplotě tání 141 až 142 °C.
3,5 g ethylesteru nQ/5 (10----> 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8//yl/methylJglycinu se zpracuje s 1,67 g kyanátu draselného, jak je popsáno v příkladu lb. Ve výtěžku 75 % se dostane sloučenina uvedená v nadpise, o teplotě tání 170 až 172 °C.
b) Způsob výroby l-[/5(10---->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|lyl/methyl]-2,4-imidazolidindion-Ng-oxidu
Pracuje se jako v příkladě lc в tím rozdílem, že se použije 1—Q/5(10--->9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|l-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion. Ve výtěžků 75 % se získá sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 3
Způsob výroby l-[/trans-5(10 - Э» 9)abeo-1,6-dimethylergolin-8(l-yl/methylJ-2,4- (1H, 3H) -pyrimidindionu
Pracuje se jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se použije trans-5(10---->9)abeo-1,6-dimethylergolin-8|i-methanaminu místo 5(10---» 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8|l-methanaminu. Ve výtěžku 55 % se dostane sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 185 až 187 °C.
Příklad 4
Způsob výroby l-[/trans-5(10
9) abeo-1,6-dimethylergolin-8/í-yl/methyl]-2,4- (1H, 3H) -pyrimidindion-N6-oxidu
Pracuje se jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se použije l-[/trans-5(10---->9)abeo-l,6-dimethylergolin-8/f-yl/methyl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion. Ve výtěžku 83 % se získá sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 5
Způsob výroby l-[/trans-5(10---->9)abeo-6-methylergolin-8//-yl/methyl]-2,4-imidazolidin-dionu
Pracuje se jako v příkladě 2 s tím rozdílem, že se použije trans-5 (10—4 9)abeo-6-methylergolin-8//-methanaminu, získaného jako v příkladě 1, přičemž se vychází z trans-5(10--->9)abeo-6-methylergolin-8/?-methanolu. Sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 168 až 170 °C, se získá ve výtěžku 55 %.
Příklad 6
Způsob výroby l-[/trans-5(10
9)abeo-6-methylergolin-83-yl/methylJ-2,4-imidazolidin dion-Ng-oxidu
Pracuje se jako v příkladě 2 s tím rozdílem, že se použije l-£/trans-5(10---->9)abeo-6methylérgolin-8B-yl/methyl]-2,4-imidazolidindion. Sloučenina uvedená v nadpisu, o teplotě tání 187 až 189 °C, se získá ve výtěžku 80 %.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových tetracyklických derivátů indolu obecného vzorce I (I) kde R2 a R3 představuje atom vodíku nebo methylovou představují vždy atom vodíku skupinu, nebo dohromady znamenají chemickou vazbu, znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 1 nebo 2 a znamená nulu nebo 1, a jejich·farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (II) kdeRj,<R2, R^ a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III0 = C = n-r4 (III) kdeR^ má výše uvedený význam, a popřípadě se výsledná cyklická sloučenina N-oxiduje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí ve vodě nebo v ethanolu, v přítomnosti kyseliny, za teploty v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu 2 až 10 hodin.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se N-oxidace provádí organickou peroxokyselinou v chloroformu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu za teploty od 0 do 25 °C po dobu 2 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868617907A GB8617907D0 (en) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Tetracyclic indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS548987A2 CS548987A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS265243B2 true CS265243B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=10601509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875489A CS265243B2 (en) | 1986-07-22 | 1987-07-20 | Process for preparing new tetracycline derivatives of indole |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801588A (cs) |
| EP (1) | EP0254527B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6330485A (cs) |
| KR (1) | KR880001659A (cs) |
| CN (1) | CN1017154B (cs) |
| AT (1) | ATE85056T1 (cs) |
| AU (1) | AU607705B2 (cs) |
| CA (1) | CA1289143C (cs) |
| CS (1) | CS265243B2 (cs) |
| DE (1) | DE3783821T2 (cs) |
| DK (1) | DK168764B1 (cs) |
| ES (1) | ES2053544T3 (cs) |
| FI (1) | FI85705C (cs) |
| GB (1) | GB8617907D0 (cs) |
| GR (1) | GR3007498T3 (cs) |
| HU (1) | HU196803B (cs) |
| IE (1) | IE61136B1 (cs) |
| IL (1) | IL83216A (cs) |
| MY (1) | MY101896A (cs) |
| NO (1) | NO165593C (cs) |
| NZ (1) | NZ221079A (cs) |
| PT (1) | PT85378B (cs) |
| SU (1) | SU1517763A3 (cs) |
| YU (1) | YU44954B (cs) |
| ZA (1) | ZA875345B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| US4924819A (en) * | 1987-09-15 | 1990-05-15 | Performance Industries, Inc. | Rotary exhaust control valve for two-stroke cycle engines and process for using the same |
| US4909193A (en) * | 1987-09-15 | 1990-03-20 | Performance Industries, Inc. | Exhaust control valve for fuel injected two-stroke cycle engines and process for using same |
| US4911115A (en) * | 1987-09-15 | 1990-03-27 | Performance Industries, Inc. | Slide exhaust control valve for fuel injected two-stroke cycle engines and process for using same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1482871A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-17 | Farmaceutici Italia | Tetracyclic indole derivatives |
| IL59507A (en) * | 1979-03-16 | 1984-01-31 | Erba Farmitalia | 5-(10-9)abeo-6-methylergoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| JPS62178142A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-05 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 偏平モ−タの巻線連続材形成方法とそのガイド装置 |
-
1986
- 1986-07-22 GB GB868617907A patent/GB8617907D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-15 US US07/073,438 patent/US4801588A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-15 NZ NZ221079A patent/NZ221079A/xx unknown
- 1987-07-16 FI FI873145A patent/FI85705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 IL IL83216A patent/IL83216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 AU AU75751/87A patent/AU607705B2/en not_active Ceased
- 1987-07-16 IE IE192187A patent/IE61136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 JP JP62178142A patent/JPS6330485A/ja active Pending
- 1987-07-16 NO NO872982A patent/NO165593C/no unknown
- 1987-07-18 CN CN87104902A patent/CN1017154B/zh not_active Expired
- 1987-07-20 CS CS875489A patent/CS265243B2/cs unknown
- 1987-07-20 DE DE8787306431T patent/DE3783821T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-20 YU YU1358/87A patent/YU44954B/xx unknown
- 1987-07-20 EP EP87306431A patent/EP0254527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-20 DK DK378087A patent/DK168764B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 SU SU874202920A patent/SU1517763A3/ru active
- 1987-07-20 ES ES87306431T patent/ES2053544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-20 AT AT87306431T patent/ATE85056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 HU HU873342A patent/HU196803B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 MY MYPI87001066A patent/MY101896A/en unknown
- 1987-07-21 KR KR1019870007910A patent/KR880001659A/ko not_active Ceased
- 1987-07-21 CA CA000542627A patent/CA1289143C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 PT PT85378A patent/PT85378B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 ZA ZA875345A patent/ZA875345B/xx unknown
-
1993
- 1993-03-30 GR GR930400684T patent/GR3007498T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6521629B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| EP0132375B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4602019A (en) | Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents | |
| US5455246A (en) | Piperidine derivatives | |
| US5919788A (en) | 4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl derivatives | |
| RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SK283380B6 (sk) | Spôsob prípravy morfolínových derivátov a ich medziproduktov | |
| CS265243B2 (en) | Process for preparing new tetracycline derivatives of indole | |
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| US4950677A (en) | Benzimidazole derivative compounds and method of making | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP3140155B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジ置換アミド誘導体 | |
| JPH0196180A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物 | |
| US4147786A (en) | 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines | |
| JPH0342276B2 (cs) | ||
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU197743B (en) | Process for producing new ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4701453A (en) | Substituted indeno-pyridazinones | |
| US4267178A (en) | Disubstituted piperazines | |
| JPH03264581A (ja) | インドール誘導体 | |
| JPS6313996B2 (cs) | ||
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 |