JPH0784470B2 - 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0784470B2
JPH0784470B2 JP61130470A JP13047086A JPH0784470B2 JP H0784470 B2 JPH0784470 B2 JP H0784470B2 JP 61130470 A JP61130470 A JP 61130470A JP 13047086 A JP13047086 A JP 13047086A JP H0784470 B2 JPH0784470 B2 JP H0784470B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は薬理学的活性を有する新規ピラノピリジン類
に、それらを製造する方法及び中間体に、それらを含有
する医薬組成物に、そしてほ乳動物の治療におけるそれ
らの使用に関する。
従来の技術 欧州特許公告第76075号、同第91748号、同第93535号、
同第95316号、同第107423号、同第120426号、同第12042
7号、同第126311号及び同第126367号は血圧低下活性ま
たは抗高血圧活性を有すると記載させた様々な化合物を
開示している。
〔発明の構成〕
問題を解決するための手段 本発明において構造的に異なる一群の化合物が見出され
これらは４位が環状または非環状アミドにより置換され
たピラノピリジン類であり、アミド部分の窒素原子は４
位の炭素原子に直接結合している。このようなピラノピ
リジン類は高血圧の治療に有用な血圧低下活性を有する
ことが見出された。更に、これらの化合物は胃腸管、呼
吸器系、子宮または尿管の平滑筋痙縮に関連した障害の
治療に潜在的用途があることを示すK+通路活性化因子で
あると考えられる。このような障害には消化性潰瘍、刺
激腹症候群及び憩室病、可逆性気管閉鎮症及び喘息、早
期分娩、及び失禁が含まれる。これらはまた高血圧以外
の心臓血管障害、例えばウツ血性心臓機能不全、アンギ
ナ、末梢血管障害及び脳血管障害の治療に潜在的用途が
あることも示されている。
〔発明の構造〕
問題を解決するための手段 従つて、本発明は式（Ｉ） ｛式中、R1及びR2の一方は水素またはC1-4アルキルであ
り、そして他方はC1-4アルキルであるか、またはR1及び
R2は一緒になつてC2-5ポリメチレンであり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
ルオキシであり、そしてR4は水素であるか、またはR3及
びR4は一緒になつて結合であり、 R5は水素;3個以下のハロ原子により置換されていてもよ
いC1-6アルキルであるか、またはヒドロキシ、C1-6アル
コキシ、C1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシ
により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、ま
たは１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
ていてもよいアミノにより置換されていてもよいC1-6ア
ルキルであるか、またはピロリジニルもしくはピペリジ
ニルにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C2-6ア
ルケニル；C1-6アルキルもしくはC1-6アルケニル基によ
りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいC
1-6アルカノイル基により、C1-6アルキル、C1-6アルコ
キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル
基により置換されていてもよいアミノ；またはアリール
もしくはヘテロアリールとして、フェニル、ナフチル、
フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル及びキナゾニルからなる群から選
択される一員、但しいずれもC1-6アルキル、C1-6アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ニ
トロ、シアノ、C1-12カルボキシル系アシル、または１
または２個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいア
ミノもしくはアミノカルボニルからなる群から選択され
た１〜４個の基または原子により置換されていてもよ
く；または（ＸがＯである場合）、R5はカルボキシ、C
1-6アルコキシカルボニル、または１または２個のC1-6
アルキル基により置換されていてもよいアミノカルボニ
ルからなる群から選択され、そして R6は水素またはC1-6アルキルであり、あるいは R5及びR6は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-〔式
中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜２
であり、そしてＺはCH2,O,SまたはNR（式中、Ｒは水
素、C1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル環また
はナフチル環上で１または２個のC1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
フェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
カルボニルまたはベンジルカルボニルであるか、または
Ｒはヘテロアリールカルボニルであり、但し、そのヘテ
ロアリール部分は、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリア
ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
インダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニル
からなる群から選択される一員である）である〕であ
り、 Ｘは酸素または硫黄であり、そして ４位の窒素含有基はR3がヒドロキシ、C1-6アルコキシま
たはC1-7アシルオキシであるときR3基に対してトランス
である｝で表される化合物またはその医薬として適当な
塩を提供する。
作用 好ましくは、R1及びR2はいずれもC1-4アルキル、特にい
ずれもメチルである。
R3がC1-6アルコキシであり、そしてR4が水素であると
き、R3の好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含ま
れ、そのうちメトキシが好ましい。R3がC1-7アシルオキ
シであり、そしてR4が水素であるとき、R3の好ましい一
群は非置換カルボキシル系アシルオキシ、例えば非置換
脂肪族アシルオキシである。しかしながら、R3及びR4が
一緒に結合であること、またはR3及びR4が一緒に水素で
あること、あるいは特にR3がホドロキシでありそしてR4
が水素であることがより好ましい。
R5がC1-6アルキルであるときの例にはメチル、エチル及
びｎ−及びイソ−プロピルが含まれる。好ましくは、こ
のようなR5はメチルである。
R5がハロゲンにより置換されたC1-6アルキルであるとき
の例にはフルオル、クロルまたはブロムにより置換され
たC1-6アルキルである。その例には１、２または３個の
フルオル、クロルまたはブロムにより末端置換されたメ
チルまたはエチルが含まれる。
R5がヒドロキシにより置換されたC1-6アルキルであると
きの例にはヒドロキシにより末端置換されたメチルまた
はエチルが含まれる。
R5がC1-6アルコキシにより置換されたC1-6アルキルであ
るときの下位概念の一群はメトキシまたはエトキシによ
り置換されたC1-6アルキルである。その例にはメトキシ
またはエトキシにより末端置換されたメチルまたはエチ
ルが含まれる。
R5がC1-6アルコキシカルボニルにより置換されたC1-6ア
ルキルであるときの下位概念の一群はメトキシカルボニ
ルまたはエトキシカルボニリにより置換されたC1-6アル
キルである。その例にはメトキシカルボニルまたはエト
キシカルボニルにより末端置換されたメチルまたはエチ
ルが含まれる。
R5がカルボキシにより置換されたC1-6アルキルであると
きの例にはカルボキシにより末端置換されたメチル及び
エチルが含まれる。
R5が１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
ていてもよいアミノにより置換されたアルキルの例には
基(CH2)nNR9R10（式中、ｎは１〜６であり、そしてR9及
びR10は各々独立して水素またはC1-6アルキルである
か、または一緒になつてC4またはC5ポリメチレンであ
る）が含まれる。ｎの例には１または２特に１が含まれ
る。好ましくは、R9及びR10は各々独立して水素及びメ
チルから選択される。
R5がC2-6アルケニルであるときの例にはビニル、プロブ
−１−エニル、プロブ−２−エニル、１−メチルビニ
ル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−
エニル、１−メチレンプロピルまたは１−メチルプロブ
−２−エニルが含まれ、立体異性が存在する場合はそれ
らのＥ及びＺ形態の両方がとられる。
上記と同一の意義を有するように置換されていてもよい
アミノであるときのR5の例にはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、アリルもしくはトリクロルアセチル基によ
り、または１個のメチル基メトキシ基もしくはクロル原
子で置換されていてもよいフエニル基により置換されて
いてもよいアミノ、特にアミノ、メチルアミノ、及びフ
エニル環上で１個のメチル基、メトキシ基もしくはクロ
ル原子で置換されていてもフエニルアミノが含まれる。
アリールであるときのR5の例にはフエニル及びナフチル
が含まれ、そのうちフエニルが好ましい。
R5ヘテロアリールまたはＺにおけるＲ部分としてのヘテ
ロアリールの下位概念の一群は５または６員単環式また
は９または10員双環式ヘテロアリールであり、そのうち
５または６員単環式ヘテロアリールが好ましい。更に、
５または６員単環式または９または10双環式ヘテロアリ
ールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からなる群から選
択され、かつ１個より多いヘテロ原子が存在する場合は
同一または異なつていてもよい１、２または３個のヘテ
ロ原子を含有する。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１、２ま
たは３個のヘテロ原子を含有する５または６員単環式ヘ
テロアリールの例にはフリル、チエニル、ピリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリ
ル、及びピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル
及びトリアジルが含まれる。このような群の好ましい例
にはフラニル、チエニル、ピリル及びピリジル、特に２
−及び３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３
−チエニル、及び２−、３−及び４−ピリジルが含まれ
る。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１、２ま
たは３個のヘテロ原子を含有する９または10員双環式ヘ
テロアリールの例にはベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル及びインダゾリル、キノリル及びイソキ
ノリル、及びキナゾニルが含まれる。このような基の好
ましい例には２−及び３−ベンゾフリル、２−及び３−
ベンゾチエニル、及び２−及び３−インドリル、及び２
−及び３−キノリルが含まれる。
好ましくは、アリールまたはヘテロアリールの実施任意
の置換の場合の基または原子の数は１、２、３または４
個である。
アリールまたはヘテロアリールの実施任意の置換の場合
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、フルオル、ニトロまたはシアノ、最
も好ましくはフルオルが含まれる。
R5の下位概念の一群はフエニルまたはナフチルまたは５
または６員単環式もしくは９または10員双環式ヘテロア
リールであり、フエニル、ナフチルまたはヘテロアリー
ル基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオルメチル、ニトロまたはシアノからなる群から選
択された１、２、３または４個の基または原子により置
換されていてもよい。
上記と同一の意義を有する置換されていてもよいフエニ
ルの好ましい下位概念の一群はフエニル、４−置換フエ
ニル、３−置換フエニル、２−置換フエニル、2,4−、
2,6−及び3,4−ジ置換フエニル及び3,4,5−トリ置換フ
エニルである。
上記と同一の意義を有する置換されていてもよい５また
は６員単環式または９または10員双環式ヘテロアリール
の好ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換５ま
たは６員単環式または９または10員双環式ヘテロアリー
ル、特に非置換５または６員単環式または９または10双
環式ヘテロアリールである。
Ｘが０であるとき、R5の例にはまたカルボキシル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、メチルアミノ−カルボニル及びジメチルアミノカル
ボニルが含まれる。
一緒になつた場合のR5及びR6は上記と同一の意義を有す
る-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)mであり、４位においてピラノピ
リジンを置換する得られたラジカルは好ましくはピロリ
ドニルまたはピペリドニルである。R5及びR6が一緒に結
合したときの４置換基の他の例にはEP−Ａ−107423中に
記載されたものが含まれる。
ＺはCH2以外であるとき、ｍは応々にして０または１で
あり、そしてｎは応々にして０または１である。ＺがNR
であるときのＲの好適な例には水素、メチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、sec−及びtert−ブチ
ル、ベンジル、フエニル環上でメチル、メトキシ、クロ
ルまたはブロムにより置換されていてもよいフエニルカ
ルボニルまたはベンジルカルボニル；フリルカルボニ
ル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニルまたはイ
ンドリルカルボニルが含まれる。好ましくは、Ｒは水
素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンジ
ルカルボニル、フエニルカルボニルまたはフリルカルボ
ニルである。最も好ましくはＲは水素である。
R5及びR6の好ましい例はメチルまたはハロフエニル、例
えば２−または４−フルオルフエニルであり、そしてR6
は水素であり、またR5及びR6は一緒にC3またはC4ポリメ
チレンである。
好ましくは、Ｘは酸素である。
化合物が置換されていてもよいアミノ基である塩形成性
置換基を含有するときの式（Ｉ）で表わされる化合物の
医薬として適当な塩の例には塩酸塩及び臭化水素酸塩の
ような酸付加塩が含まれる。このような塩形成性基はR5
基の中に包含されうる。R5に包含されるカルボキシ基は
また塩形成することにより金属塩、例えばアルカリ金属
塩、または置換されていてもよいアンモニウム塩を形成
できる。
式（Ｉ）で表わされる化合物中のピリジンもまた塩形成
性であり、ピリジンの酸との塩、例えばHCl及びHBrとの
ものを与えることが理解されるであろう。あるいは、Ｎ
−オキシドのような内部塩もまた対応する式（Ｉ）で表
わされる化合物の過酸酸化により形成されうる。
式（Ｉ）で表わされる化合物はまた水和物のような溶媒
和物として存在でき、本発明はそれらに及ぶ。これらの
溶媒和物は式（Ｉ）で表わされる化合物が本明細書中で
言及されている場合はいつでも包含される。
式（Ｉ）で表わされ式中R3は水素、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシまたはC1-7アシルオキシでありかつR4は水素で
ある化合物は非対称であり、従つて光学的異性体の形態
で存在しうる。
本発明は全てのこのような異性体に個々にまたは混合
物、例えばラセミ体として及ぶ。
式（Ｉ）で表わされる化合物の例には後出の実施例にて
製造された化合物が包含される。
本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩の製造方法を提供し、これは式（II） （式中、R1及びR2は上記におけると同一の意義を有し、
R3 1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはC1-7アシル
オキシであり、そしてR6 1は水素またはC1-6アルキルで
あり、R6 1NH基はR3 1基に対してトランスである）で表わ
される化合物を ａ）式（III） R8-CO-L1 （III） （式中、L1は離脱基であり、そしてR8は水素；C1-6アル
コキシカルボニル；ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコ
キシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルボキシまたはR5
について上記と同一の意義を有する置換されていてもよ
いアミノにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C
2-6アルケニルまたは上記と同一の意義を有する置換さ
れていてもよいアリールもしくはヘテロアリール、また
は上記と同一の意義を有するR5に転換されうる基であ
る）で表わされるアシル化剤でアシル化し、次いでR6が
水素であり、かつR8がY(CH2)2Z（式中、Ｚは３または４
であり、そしてＹは離脱基である）であるとき、得られ
た化合物を閉環し、 ｂ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝N.R11 （IV） （式中、R11は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
３個以下のハロ原子により置換されていてもよいC1-6ア
ルカノイル、またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシもし
くはハロゲンにより置換されていてもよいフエニルであ
り；そしてＸは酸素または硫黄である）で表わされるア
シル化剤でアシル化し、次いでR11が水素であるとき、
所望ならばR11を転換し、または ii） 得られる式（Ｉ）で表わされる化合物において、
R5及びR6が結合しているかまたはR5がアミノカルボニル
であるとき、式（Ｖ） （式中、R1及びR2は上記と同一の意義を有する）で表わ
される化合物を式（VI） R13NHCOR12 （VI） （式中、R13は上記と同一の意義を有するR6であり、そ
してR12はアミノカルボニルであり；R12及びR13は一緒
になつて-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-であるか、またはR13NH
COR12はテトラヒドロイソキノリンである）で表わされ
る化合物と反応させ、 所望ならば、得られた化合物中のR3を他のR3に転換し；
得られた化合物中のR3及びR4が各々ヒドロキシ及び水素
である場合、所望ならば化合物を脱水することによりR3
及びR4が一緒になつて結合である他の化合物を与え、か
つ所望ならば得られたR3及びR4が一緒になつて結合であ
る化合物を還元することによりR3及びR4が各々水素であ
る他の化合物を与え、そして所望ならば得られた化合物
中のR6-N-CO-R5基をチア化することによりＸが硫黄であ
る化合物を与え、そして所望ならばその医薬として適当
な塩を形成することからなる。
一変法ｉ）ａ）の式（II）で表わされる化合物の式（II
I）で表わされるアシル化剤によるアシル化において、
離脱基L1は第一または第二アミノ親核性基により置き換
えられうる基である。このような基の例にはC1-4アルカ
ノイルオキシ、及びハロゲン、例えばクロル及びブロ
ム、またはヒドロキシが含まれる。離脱基L1がこれらの
例のいずれかであるとき、式（III）で表わされるアシ
ル化剤は酸無水物または酸ハライドのいずれかである。
それが酸無水物であるとき、これは混合または単純無水
物であつてもよい。もしそれが混合無水物であるなら
ば、それはハライドそれ自体を使用するより好ましくは
ないが、カルボン酸及び酸ハライドから現場形成されう
る。L1がヒドロキシであるとき、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いる通常のカツプリング方法が好適であ
る。
この変法ｉ）ａ）において、所望の式（Ｉ）で表わされ
る化合物中のR5が上記と同一の意義を有する置換されて
いてもよいアミノで置換されたアルキル基であるとき、
R8が上記と同一の意義を有するR5置換アルキル基に転換
されうる基であること、特にこれがハロ、特にブロムに
より置換されたC1-6アルキルであることが好ましい。一
変法ｉ）ａ）の得られた化合物中のR8ハロ置換基はアン
モニアまたは対応するアルキル−またはジアルキルアミ
ンとの通常のアミノ反応により上記と同一の意義を有す
る置換させていてもよいアミノであるR5置換基に転換さ
れうる。R8がC1-6アルコキシカルボニルであるとき、こ
れは通常の加水分解によりカルボキシであるR5に転換さ
れうる。
有利さは劣るが、R8は保護されたアミノ、保護されたC
1-6アルキルアミノまたは２個の独立したC1-6アルキル
基で置換されたC1-6アルキルであつてもよく、変法ｉ）
ａ）におけるR8アミノ官能を保護する必要がある。
式（III）で表わされるアシル化剤が酸無水物であると
き、式（II）で表わされる化合物のアシル化は酸受容
体、例えば酢酸ナトリウム、の存在下で、所望ならば溶
媒として無水物を用いて行なうことができる。
式（III）で表わされるアシル化剤が酸ハライドである
とき、式（II）で表わされる化合物のアシル化は好まし
くは非水性媒体、例えばジクロルメタン中で酸受容体、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、または炭
酸カルシウム、カリウムもしくはナトリウムの存在下で
行なわれる。
式（III）で表わされるアシル化剤が酸であるとき式（I
I）で表わされる化合物のアシル化は脱水剤、例えばジ
シクロヘキシルジカルボジイミドの存在下で不活性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド中で０℃ないし周囲温
度までの温度で好便に行なわれる。
式（II）で表わされる化合物中のR3 1がヒドロキシであ
るとき、ヒドロキシ基及び式（III）で表わされるアシ
ル化剤間で副反応の危険性がある。しかしながら、反応
はアミン、R6 1NH−のみがアシル化されるような制御さ
れた条件下で、例えば酸無水物について上述したような
方法にて式（III）で表わされるアシル化剤において離
脱基L1としてC29アシルオキシ基を用いることにより、
かつ／または反応を比較的低温、例えば、10℃未満で反
応を行なうことにより行なうことができる。あるいは、
好ましさは劣るがもし得られる式（Ｉ）で表わされる化
合物中のR3がヒドロキシであるべきならば、式（II）で
表わされる化合物におけるR3 1はC1-7アシルオキシであ
つてよく；式（III）で表わされるアシル化剤との反応
後、後述するようにヒドロキシに転換される。
R8がY(CH2)zであつてその可変基が上記と同一の意義を
有するとき、離脱基Ｙはカルボニル官能に隣接した第二
のアミノ親核性基により置き換えられうる基である。好
ましい例はクロムである。
R8がY(CH2)zであつてその可変基が上記と同一の意義を
有するときの閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミ
ドのような不活性溶媒中で行なわれる。
変法ｉ）ｂ）において、式（IV）で表わされる化合物中
のR11がC1-6アルキル、上記と同一の意義を有する置換
されていてもよいC1-6アルカノイルまたは上記と同一の
意義を有する置換されていてもよいフエニルであると
き、式（II）及び（IV）で表わされる化合物間の反応は
好ましくは溶媒、例えば塩化メチレン中で、室温より低
温で、特に10℃未満で行なわれる。
R11が水素であるとき、式（II）及び（IV）で表わされ
る化合物間の反応は好ましくは対応するシアン酸または
チオシアン酸アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩を用いて、鉱酸、例えば希塩酸で酸性化し
た所望ならばメタノール性化した水性媒体中で行なうこ
とができる。50〜90℃のようなわずかに加熱した温度が
適当でる。
式（Ｖ）で表わされる化合物と式（VI）で表わされる化
合物との変法ii）の反応において、式（VI）で表わされ
る化合物のアニオンの形成を促進するための塩基性条件
下で、例えば、水素化ナトリウムの存在下で反応を行な
うのが特に好ましい。
式（II）で表わされる化合物の式（III）または（IV）
で表わされる化合物との反応は式（Ｉ）で表わされ式中
R3がヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオキ
シである化合物を与えるが、式（Ｖ）及び（VI）で表わ
される化合物の反応は式（Ｉ）で表わされ式中R3がヒド
ロキシである化合物を生じる。式（Ｉ）で表わされる化
合物中のR3の他のR3への実施任意の転換の例はこの分野
で一般に知られている。例えば、R3がヒドロキシである
とき、それは不活性溶媒、例えばトルエン中で、塩基、
例えば水酸化カリウムの存在下でヨウ化アルキルを用い
てアルキル化でき、あるいは非ヒドロキシル系溶媒中で
酸受容体の存在下でカルボン酸クロリドまたは無水物を
用いてアシル化されうる。あるいは、R3がC1-7アシルオ
キシまたはC1-6アルコキシであるとき、それは各々通常
の加水分解または脱アルキル化によりヒドロキシルに転
換できる。
得られた式（Ｉ）で表わされ式中R3及びR4が各々ヒドロ
キシ及び水素である化合物の、式（Ｉ）で表わされ、式
中R3及びR4が一緒になつて結合である他の化合物への実
施任意の転換は通常の脱水条件下で、例えば、脱水剤、
例えば水素化ナトリウムを不活性溶媒、例えば乾燥テト
ラヒドロフラン中で還流温度で用いることにより行なう
ことができる。
得られた式（Ｉ）で表わされ式中R3及びR4が一緒になつ
て結合である化合物の式（Ｉ）で表わされ式中R3及びR4
が各々水素である他の化合物の実施任意の還元はパラジ
ウム担体触媒を用いる水添により行なうことができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物中のR6-N-CO-R5基の、式
（Ｉ）で表わされ式中Ｘが硫黄である他の化合物への実
施任意のチア化は好ましくは通常のチア化剤、例えば硫
化水素、五硫化燐及びラウエツソン試薬（Lawessons re
agent）（ｐ−メトキシフエニルチオホスフインスルフ
イド二量体）により行なわれる。硫化水素及び五硫化燐
の使用は副反応を起こしうるので、ラウエツソン試薬の
使用が好ましい。
チア化反応条件は使用したチア化剤にとつて通常のもの
である。例えば、硫化水素の使用は好ましくは例えば極
性溶媒、例えば酢酸またはエタノール中の塩化水素によ
り酸触媒化される。ラウエツソン試薬の好ましい使用は
乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩化メチレン中で還流
下に好ましくは行なわれる。
医薬として適当な塩の実施可能な形成は常法により行な
うことができる。酸化によるＮ−オキシドの形成は他の
置換基に影響を与えるので必要な場合反応条件の適当な
変更及び／または保護が取られることが理解されよう。
式（II）で表わされる化合物は上記と同一の意義を有す
る式（Ｖ）で表わされる化合物を式（VII） R6 1NH2 （VII） （式中、R6 1は上記と同一の意義を有する）で表わされ
る化合物と反応させ、次いで所望ならば得られた式（I
I）で表わされる化合物中のR3 1ヒドロキシを他のR3 1に
転換することにより製造できる。
反応は通常溶媒、例えばC1-4アルコール、特にメタノー
ル、エタノールまたはプロパノール中で周囲温度または
加熱温度、例えば12〜100℃で行なわれる。反応はもし
エタノール中で還流下で行えば特に円滑に進行する。
得られる式（II）で表わされる化合物は反応混合物から
溶媒の除去により、例えば減圧下の蒸発により除去でき
る。いかなるエポキシド不純物も常法により、例えば、
クロマトグラフイーにより除去できる。
得られた式（II）で表わされる化合物中のR3 1のC1-6ア
ルコキシまたはC1-7アシルオキシ基への実施任意の転換
は式（Ｉ）で表わされる化合物中のR3の対応する転換に
関連して上述したように行なわれる。
式（Ｖ）で表わされる化合物は式（VII） （式中、R1及びR2は上記と同一の意義を有し、臭素原子
はヒドロキシ基に対してトランスである）で表わされる
化合物を塩基、例えば水酸化カリウム、と溶媒、例えば
エーテルまたはジオキサン水溶液中で反応させることに
より製造できる。式（Ｖ）で表わされる化合物を式（V
I）で表わされる化合物との反応において直接使用する
のが好ましい。
式（VIII）で表わされる化合物は式（IX） （式中、R1及びR2は上記と同一の意義を有する）で表わ
される化合物を溶媒、例えば水性ジメチルスルホキシド
中でＮ−ブロムスクシンイミドと反応させることにより
製造できる。
式（VIII）で表わされる化合物は上記の欧州特許公告中
に記載したものの類似方法に従つて、すなわち以下に図
示した方法により、製造できる。
（ａ） 室温、NaOH/メタノール中40％ベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシド、 （ｂ） Ｏ−ジクロルベンゼン中加熱 （ｃ） Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキ
シド／水。
前述したように、式（Ｉ）で表わされる化合物のあるも
のは光学活性形態で存在でき、本発明方法はこのような
形態の混合物を生成する。個々のエナンチオマーは常法
により分割できる。
式（Ｉ）で表わされる化合物は実質的に純粋な、医薬と
して適当な形態で単離される。
式（II），（Ｖ），（VIII）または（IX）で表わされる
中間体は新規であると考えられ、本発明の一部をなす。
式（III），（IV），（VI）または（VII）で表わされる
中間体は公知であり、適当な公知の方法に従つて製造で
きる。
上述したように、式（Ｉ）で表わされる化合物は血圧低
下活性を有することが見出された。従つて、それらは高
血圧の治療に有用である。またそれらは前述した他の障
害の治療においても潜在的用途を有する。
本発明は従つて式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。特に、本発明は高血圧に対して有
効な量の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩及び医薬として適当な担体を含む抗高血圧
医薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与のために適用される。しか
しながら、それらは他の投与形式、例えば心臓機能不全
にかかつている患者に対する非経口投与のためにも適用
されうる。他の選択可能な投与形式には舌下または経皮
投与が含まれる。組成物は喘息を治療するためのスプレ
ー剤、エアロゾール剤または他の通常の吸入方法用の剤
型をとることができる。
組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または液体製剤、例えば
経口もしくは滅菌非経口溶液または懸濁液の剤型をとる
ことができる。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位投与量
の剤型をしていることが好ましい。
経口投与用単位投与提供剤型は錠剤及びカプセル剤であ
つてもよく、通常の賦形薬、例えばシロツプ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤、乳糖、庶糖、トウ
モロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールまた
はグリシンのような充填剤、ステアリン酸マグネシウム
のような打錠滑剤、デンプン、ポリビニルピロリドン、
デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリス
タリンセルロースのような崩壊剤またはラウリル硫酸ナ
トリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有してい
てもよい。
固体経口組成物は配合、充填または打錠の通常方法によ
り製造できる。反復配合操作を使用することにより、多
量の充填剤を使用したこれら組成物中に活性剤を分布で
きる。このような操作は勿論この分野において通常のも
のである。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた
方法に従つて、特に腸溶性コーテイングによりコーテン
グできる。
経口液体製剤は例えばエマルジヨン、シロツプ剤または
エリキシル剤のような剤型をとることができ、あるいは
使用前に水または他の適当な媒体で液剤調製用乾燥製品
として提供されてもよい。このような液体製剤は通常の
添加剤、例えばソルビトール、シロツプ、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、水添可食性油のような沈殿防止剤、レシチン、ソル
ビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化
剤、アーモンド油、精留ヤシ油、油状エスエル（グリセ
リンのエステル）、プロピレングリコールまたはエチル
アルコールのような（可食性油を包含していてもよい）
非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピルまたはソルビン酸のような保存剤、及びもし所望
ならば通常の風味剤または着色剤を含有できる。
非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は化合物及び滅
菌媒体を用いて製造され、使用濃度に応じて媒体中に懸
濁または溶解のいずれかとなりうる。溶液を製造するに
当り、化合物は注射用水に溶解し、過滅菌後、適当な
バイアルまたはアンプルに充填し、密封することができ
る。有利には局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補
薬を媒体に溶解できる。安定性を高めるために、組成物
をバイアルに充填後凍結し、水を真空下で除去できる。
非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁さ
せ、また滅菌は過により達成されないことを除けば実
質的に同一の方法で製造される。化合物は滅菌媒体中に
懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することにより
滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を促進する
ため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が包含される。
組成物は投与方法に応じて0.1〜99％重量％好ましくは1
0〜60重量％の活性物質を含有できる。
本発明は更に人間も含めたほ乳動物における高血圧の予
防または治療方法を提供し、これは患者のほ乳動物に高
血圧に対して効果的な量の式（Ｉ）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩を投与することを含む。
効果的な量は本発明化合物の相対的薬効、治療中の高血
圧の程度及び患者の体重により異なる。しかしながら、
本発明組成物の単位投与量剤型は１〜100mgの本発明化
合物、より普通には２〜50mg、例えば５〜25mg、例えば
６、10、15または20mgを含有できる。このような組成物
は70kgの成人に対する日宛の投与量が５〜200mg、より
特に10〜100mgとなるような方法で１日当り１〜６回、
より普通には１日当り２〜４回投与されうる。
上記の投与量範囲で何ら毒性効果は示されない。
本発明は更に高血圧の治療または予防に使用するための
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩を提供する。
以下、参考例により中間体の製造を示し、かつ実施例に
より式（Ｉ）で表わされる化合物の製造に関する。
なお実施例中全ての温度は℃による。
参考例１ 2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン ｐ−ヒドロキシピリジン（32.0g）、MeOH中40％ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（50.7g）及び
３−メチル−３−クロルブト−１−イン（37.4g）をCH2
Cl2（150ml）に溶解した。この攪拌溶液にH2O（150ml）
に溶解したNaOHペレツト（14.5g）を添加し、得られた
混合物を3.75日間室温で激しく攪拌した。層分離し、水
性層を更にCHCl3で抽出した。合せた有機層を蒸発さ
せ、得られた褐色油状物質をEt2O中に取り、10％NaOH溶
液、H2O及び食塩水で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ
た。過及び蒸発により橙色油状物質（21.0g）を得、
これを０−ジクロルベンゼン中でN2雰囲気中１時間沸煮
した。溶媒を蒸発させ、蒸留することにより表題ピラノ
ピリジン（9.2g）を得た。
沸点110℃/0.18mmHg. MNR（CDCl3）δ 1.47（s,6H） 5.67（d,J＝10,1H） 6.37（d,J＝10,1H） 6.67（d,J＝6,1H） 8.17（s,1H） 8.28（d,J＝6,1H） 参考例２ トランス−３−ブロム−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−４−オール DMSO（60ml）及びH2O（40ml）に溶解した参考例１のピ
ラノピリジン（4.09g）にNBS（5.3g）を室温で強攪拌下
に１回で添加した。更に90分間攪拌した後、混合物をpH
2までHClを含有しているH2O（70ml）中に注加した。EtO
Acで抽出した後、水性層をNaHCO3水溶液でpH9まで塩基
性化し、更にEtOAcで抽出した。有機抽出物両者をH2O
（pH7）及び食塩水で洗浄した後無水MgSO4で乾燥させ
た。合せた抽出物を過し、蒸発させ、ペンタンで粉末
化させることによりブロムヒドリン（2.27g）を薄黄色
固体として得た。少量をEtOAc−ペンタンから再結晶し
た。融点140〜141℃。
NMR（CDCl3）δ1.46（s,3H）,1.65（s,3H）,4.14（d,J
＝9,1H）,5.03（d,J＝9.1H）,5.03にオーバーラツプす
る。5.08（s,1H,D2Oで交換可能）,6.77（d,J＝6,1H）,
8.35（d,J＝6,1H）,8.62（s,1H）． 実施例１ トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−
オキソピロリジン−１−イル）2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−３−オール（E1） 参考例２のブロムヒドリン（1.2g）及びKOHペレツト
（1.2g）をEt2O（200ml）中で室温で20時間攪拌した。
過し、蒸発させることにより粗製エポキシド（0.78
g）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用
した。
エポキシド（0.43g）を80％NaH（80mg）を含有する乾燥
DMSO（10ml）中の２−ピロリジノン（0.22ml）の溶液に
添加し、反応混合物をN2雰囲気中で室温で24時間攪拌し
た。水（100ml）を慎重に反応混合物に添加し、水性層
をEtOAcで抽出した。水性層をKOF水溶液でpH14を塩基性
化した後EtOAcで抽出した。有機抽出物をH2O（pH7に
て）及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。
過し、蒸発させることにより固体（0.22g）を得、この
ものをクロマトグラフイー（クロマトトロン、2mmシリ
カゲルCHCl3→20％MeOH/CHCl3による濃度勾配溶離）に
かけ、EtOAcから再結晶することにより表題化合物（74m
g）を得た。融点253℃、マススペクトル（E1）：M+m/z
実験値262.1316。
C14H18N2O3の理論値:262.1313. 実施例２ トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−
オキソピロリジン−１−イル）−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オールオキシド（E2） 実施例１の化合物（102mg）及びｍ−クロル過安息香酸
（134mg）をクロロホルム（10ml）中２時間還流加熱し
た。反応混合物を冷却し蒸発させ、得られたガム状物質
をクロマトグラフイー（クロマトトロン、クロロホルム
→10％メタノール−クロロホルムの濃度勾配溶離）にか
け、クロマトフラフイー的に均一な画分を合せ、酢酸エ
チル−メタノールから再結晶することにより（E2）のＮ
−オキシドを融点284〜285℃の固体（54mg）として得
た。
マススペクトル（E.I.）M+m/z実験値:278.1255 C14H18N2O4の理論値:278.1243. 実施例３ トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−
オキソピペリジン−１−イル）−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オール（E3） 製造例２のブロムヒドリンを実施例１に記載したものと
同様の方法で処理し、粗製エポキシドを下記のように直
接使用した。
ジメチルスルホキシド（15ml）中のエポキシド（0.95
g）をジメチルスルホキシド（10ml）中のδ−バレロラ
フタム（0.64g）及び80％NaH（0.18g）の溶液に添加
し、混合物を窒素雰囲気中で18時間攪拌した。水を反応
混合物に慎重に添加し、pHを水酸化ナトリウムで12に調
整し、溶液を塩化ナトリウムで飽和した。酢酸ナトリウ
ムで抽出することにより粗製生成物を得、このものをク
ロマトグラフイー（クロマトトロン、クロロホルム→25
％メタノール−クロロホルムの濃度勾配溶離）にかける
ことにより、必要な生成物（0.03g）を固体として得
た。更に、水性層をクロロホルムで抽出し、共抽出した
ジメチルスルホキシドの蒸留によりより粗製の生成物を
得このものを上記のようにクロマトグラフイーにかける
ことにより更にもう１回分の必要な物質（0.355g）を得
た。固体を合せ、酢酸エチルから再結晶することにより
実施例３の化合物を無色結晶（0.232g）として得た。融
点241〜243℃。IR（KBrデイスク）:3500〜3100 1610cm-1。
実施例４ トランス−４−アセチルアミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−ピラノ−〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オ
ール（E4） 粗製エポキシド（1.48g、実施例１に記載したように製
造した）を31時間エタノール（30ml）中で0.88アンモニ
ア溶液（15ml）で処理した。蒸発により粗製アミノアル
コール（1.56g）を泡状物質として得た。
このアミノアルコールの一部（0.71g）、トリエチルア
ミン（0.51ml）及びジクロルメタン（25ml）を０℃で攪
拌した。塩化アセチル（0.26ml）をこの溶液に添加し、
混合物を更に１時間攪拌した。有機層を水洗した。水性
抽出物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで
抽出した。有機層を乾燥させ、過し、蒸発させること
により固体（0.48g）を得、これを酢酸エチルから再結
晶することにより実施例４の化合物を融点208〜210℃の
白色固体（0.274g）として得た。
MNR（CDCl3）δ 1.28（s,3H） 1.49（S,3H） 2.08（s,3H） 3.62（d,J＝10Hz,1H） 5.03（d,J＝10Hz,1H） 6.79（d,J＝6Hz,1H） 8.18（m,2H） 実施例５ トランス−４−（４−フルオルベンゾイルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−３−オール（E5） 粗製アミノアルコール（0.85g、実施例４に記載のよう
に製造）を実施例４に記載したものと同一の方法でｐ−
フルオルベンゾイルクロリドで処理した。
粗製生成物（0.654g）を濃度勾配溶離技術（クロマトト
ロン、クロロホルム−メタノール）を用いてクロマトグ
ラフイーにかけることにより必要な物質を得、このもを
酢酸エチル−メタノールから融点254〜255℃の結晶性白
色固体（64mg）として再結晶した。
元素分析：実験値:C,64.29;H,5.35;N,8.77; C17H17N2O3Fの理論値:C,64.55;H,5.42;N,8.86 実施例６ 2,2−ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イ
ル）−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（E6） 実施例３の化合物（0.40g）及び80％NaH（0.088g）を乾
燥キシレン（35ml）中で窒素雰囲気中で2.5時間還流加
熱した。水を数滴慎重に添加し、溶液を蒸発させること
により黄色ガム状物質（0.60g）を得、このものをクロ
マトグラフイー（クロマトトロン、クロロホルム→25％
MeOH−クロロホルムの濃度勾配溶離）にかけることによ
り粗製生成物（0.147g）を得このものを酢酸エチル−ペ
ンタンから再結晶することにより表題化合物（0.086g）
を融点108〜113℃の無色結晶として得た。
NMR CDCl3δ 1.52（s,6H） 1.94（brs,4H） 2.56（brs,2H） 3.49（m,2H） 5.59（s,1H） 6.72（d,J＝5.5Hz,1H） 8.05（s,1H） 8.26（d,J＝5.5Hz,1H） 実施例７ トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（２−
オキソピペリジン−１−イル）−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オールオキシド（E7） 実施例３の化合物は実施例２のオキシドの製造に記載し
たようにｍ−クロル過安息香酸で処理することにより、
酢酸エチル−メタノールから融点290°〜291℃の固体と
してＮ−オキシド（E7）を得た。
実施例８ トランス−４−（２−フルオルベンゾイルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−３−オール（E8） 粗製アミノアルコール（0.97g、実施例４に記載したよ
うに製造）をジクロルヘキシルカルボジイミド（1.027
g）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.657g）及び２
−フルオル安息香酸（0.7g）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（20ml）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温
に戻し、３日間攪拌した。混合物を過し、蒸発させ、
そして残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにかけた。
10％メタノール−クロロホルム混合物で溶離し、酢酸エ
チル−メタノールから再結晶することにより融点254℃
の実施例８（345mg）の生成物を得た。
NMR（CD3OD）δ 1.33（s,3H） 1.53（s,3H） 3.81（d,J＝9Hz,1H） 5.27（d,J＝9Hz,1H） 6.83（d,J＝6Hz,1H） 7.10-7.93（ｍの系列、4H） 8.23（d,J＝6Hz,1H） 8.36（s,1H） 実施例９ トランス−４−（３−フルオルベンゾイルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕
ピリジン−３−オール（E9） この実施例の化合物は３−フルオル安息香酸を用いて、
実施例８に記載したものと同様な方法で製造した。酢酸
エチル−メタノールから再結晶することにより融点259
〜261℃の生成物を得た。マススペクトル（E.I.）M+m/z
実験値:316.1220. C17H17N2O3Fの理論値:316.1223 実施例10 トランス−４−（2,4−ジフルオルベンゾイルアミノ）
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オール（E10） この実施例の化合物は2,4−ジフルオル安息香酸を用い
て実施例８の化合物と同様な方法で製造した。酢酸エチ
ルから再結晶することにより融点235〜237℃の実施例10
の化合物を得た。
NMR（CD3OD）δ 1.37（s,3H） 1.57（s,3H） 3.84（d,J＝10Hz,1H） 5.30（d,J＝10Hz,1H） 6.85（d,J＝6Hz,1H） 7.14（不規則なt,J＝8Hz,2H） 7.87（q,J＝8Hz,1H） 8.23（d,J＝6Hz,1H） 8.36（s,1H） 実施例11 トランス−４−（2,6−ジフルオルベンゾイルアミノ）
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オール（E11） この発明の化合物は2,6−ジフルオル安息香酸を用いて
実施例８の化合物と同様な方法で製造した。酢酸エチル
−メタノールから再結晶することにより実施例11の化合
物を融点256℃の固体として得た。
元素分析：実験値:C,61.17;H,4,55;N,8.29％。
C17H16N2O3F2の理論値:C,61.07;H,4.82;N,8.38％ 実施例12 トランス−４−（Ｎ−アセチル−２−オキソピペラジン
−１−イル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピ
ラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オール（E12） エポキシド（2.5g、実施例１に記載した製造）及び４−
アセチルピペラジン−２−オン（2.7g）をジメチルスル
ホキシド（30ml）中で攪拌した。水素化ナトリウム（0.
57g、油中80％分散液）を数回に分けてこの溶液に窒素
雰囲気中室温で添加した。反応混合物は室温で更に６時
間攪拌した。水（25ml）を溶液に慎重に添加し、混合物
をクロロホルムで数回抽出した。有機抽出物をH2O及び
食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶液を過
し、蒸発させ、残渣ガム状物質をシリカゲルカラムにか
けた。５％メタノール−クロロホルムで溶離することに
より生成物を得、酢酸エチル−メタノールから再結晶す
ることにより実施例12の化合物（0.36g）を融点215〜21
7℃の固体として得た。
元素分析：実験値:C,60.24;H,6.59;N,13.16％。
C16H21N3O4の理論値:C,60.18;H,6.63;N,13.16％。
実施例13 トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−
ｃ〕ピリジン−３−オール（E13） 実施例12の化合物（0.64g）を5NHCl（6ml）及びエタノ
ール（10ml）中で２時間還流加熱した。溶液を冷却し、
一部蒸発させ、KOHペレツトで塩化性化した。混合物を
蒸発乾固させ、熱酢酸エチル中に取り、過した。溶媒
を蒸発させることにより残渣を得、これを酢酸エチル−
メタノールから２回再結晶することにより実施例13の化
合物を融点198〜199℃の結晶性固体（156mg）として得
た。
マススペクトル（E.I.）（Ｍ＋Ｈ）+m/zの実験値:278.1
512. C14H20O3N3の理論値:278.1504. 実施例14 2,2−ジメチル−４−（２−オキソピペラジン−１−イ
ル）−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン（E14） 実施例13の化合物を、実施例６の化合物の製造中に実施
例３の化合物と同様な方法で処理することにより、クロ
マトグラフイー（クロマトトロン、15％メタノール−ク
ロロホルムによる溶離）の後、融点109〜111℃の固体と
して表題化合物を得た。
薬理学的データ 血圧低下活性 I.M.Claxton,M.G.Palfreyman.R.H.Poyser,R.L.Whiting.
Europan Journal of Pharmacology,37,179（1976）によ
り記載された尾錠法の一部変更法により収縮期血圧を記
録した。パルスを表示するためにｗ＋wBP記録計、8005
型を使用した。全ての測定の前に、ラツトを加熱環境
（33.5±0.5℃）に置き、次いで拘束檻に移した。血圧
の各決定は少なくとも６回の読みの平均であつた。180m
mHgを超える収縮期血圧を有する自発性血圧ラツトを高
血圧とみなした。
実施例の他の化合物を上記試験にて試験し、活性である
ことが分つた。
気管拡張活性−モルモツト窒息性虚脱モデル（生体内） このモデルはHerxheimer〔Br.J.Pharm.50,314（197
0）〕により記載された方法に基ずく、意識あるモルモ
ツト（Dunkin−Hartley系、体重500〜700g）を約8lの容
積のPerspex室に個別に入れ、動物をヒスタミンエアロ
ゾールで攻撃した。標準ヒスタミンエアロゾールを５×
10-6ｍヒスタミン二燐酸塩の蒸留水中溶液からモナハン
（Monaghan）675超音波噴霧器（出力設定７）を用いて
生成させた。充分なエアロゾール生成を得た後、エアロ
ゾールを10秒間室内に通じ、エアロゾールの導入からモ
ルモツトが虚脱するまで（これを窒息性虚脱という）の
時間で記録した。この方法により、一群のモルモツトに
ついて窒息性虚脱までの平均時間を決定した。
化合物を動物群（数＝Ｎ）に経口投与し、ヒスタミン誘
発窒息虚脱に対する保護率を、対照群の場合の窒息性虚
脱までの平均時間に対する化合物処理群の窒息性虚脱ま
での平均時間の増加率により決定した。虚脱しなかつた
化合物処理動物は100％保護されたものとみなした。
化合物を１％メチルセルロース中溶液として5mg/kg（1m
l/kg−体重）の濃度で投与し、動物を30分後標準ヒスタ
ミンエアロゾールで攻撃した。
媒体処理対照群の平均窒息性虚脱時間に対する化合物処
理動物群のそれにおける増加の有意性をStudentの「ｔ
検定」を用いて決定した。
結果を以下に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリック・カシディ イギリス国，エセックス州シーエム18・７ アールジェイ，ハーロウ，ピータースウッ ド 12

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ｛式中、R1及びR2の一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、そして他方はC1-4アルキルであるか、またはR1及び
    R2は一緒になってC2-5ポリメチレンであり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、そしてR4は水素であるか、またはR3及
    びR4は一緒になって結合であり、 R5は水素;3個以下のハロ原子により置換されていてもよ
    いC1-6アルキルであるか、またはヒドロキシ、C1-6アル
    コキシ、C1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシ
    により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、ま
    たは１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノにより置換されていてもよいC1-6ア
    ルキルであるか、またはピロリジニルもしくはピペリジ
    ニルにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C2-6ア
    ルケニル；C1-6アルキルもしくはC1-6アルケニル基によ
    りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいC
    1-6アルカノイル基により、C1-6アルキル、C1-6アルコ
    キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル
    基により置換されていてもよいアミノ；またはフェニ
    ル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリ
    ジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ンダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニルか
    らなる群から選択される一員、但しいずれもC1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
    オルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カルボキシル系ア
    シル、または１または２個のC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルからなる
    群から選択された１〜４個の基または原子により置換さ
    れていてもよく；または（ＸがＯである場合）、R5はカ
    ルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、または１または
    ２個のC1-6アルキル基により置換されていてもよいアミ
    ノカルボニルからなる群から選択され、そして R6は水素またはC1-6アルキルであり、あるいは R5及びR6は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-〔式
    中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜２
    であり、そしてＺはCH2,O,SまたはNR（式中、Ｒは水
    素、C1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル環また
    はナフチル環上で１または２個のC1-6アルキル、C1-6ア
    ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
    フェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
    カルボニルまたはベンジルカルボニルであるか、または
    Ｒはヘテロアリールカルボニルであり、但し、そのヘテ
    ロアリール部分は、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
    ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリア
    ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニル
    からなる群から選択させる一員である）である〕であ
    り、 Ｘは酸素または硫黄であり、そして ４位の窒素含有基はR3がヒドロキシ、C1-6アルコキシま
    たはC1-7アシルオキシであるときR3基に対してトランス
    である｝で表される化合物またはその医薬として適当な
    塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2はいずれもメチルである特許請求
    の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3はヒドロキシであり、そしてR4は水素で
    あるか、またはR3及びR4は一緒になって結合である特許
    請求の範囲第（１）または（２）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R5及びR6は結合して特許請求の範囲第
    （１）項におけると同一の意義を有する-CH2-(CH2)n-Z-
    (CH2)m-を形成する特許請求の範囲第（１）〜（３）項
    のいずれか一つの項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5はメチルであるかまたはR5はいずれも特
    許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する
    置換されていてもよいフェニルまたはアミノであり、そ
    してR6はメチル、エチルまたは水素である特許請求の範
    囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −４−（２−オキゾピロリジン−１−イル）2H−ピラノ
    〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求の範
    囲第（１）項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】トランス−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
    −４−（２−オキソピペリジン−１−イル）2H−ピラノ
    〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求の範
    囲第（１）項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】トランス−４−アセチルアミノ−3,4−ジ
    ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジ
    ン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】トランス−４−（４−フルオルベンゾイル
    アミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラノ
    〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求の範
    囲第（１）項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】2,2−ジメチル−４−（２−オキソピペ
    リジン−１−イル）−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
    である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】トランス−４−（２−フルオルベンゾイ
    ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラ
    ノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求の
    範囲第（１）項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】トランス−４−（３−フルオルベンゾイ
    ルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピラ
    ノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求の
    範囲第（１）項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】トランス−４−（2,4−ジフルオルベン
    ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
    ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請
    求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】トランス−４−（2,6−ジフルオルベン
    ゾイルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−
    ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請
    求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】トランス−４−（Ｎ−アセチル−２−オ
    キソピペラジン−１−イル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
    メチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オール
    である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】トランス−４−（２−オキソピペラジン
    −１−イル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ピ
    ラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オールである特許請求
    の範囲第（１）項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】2,2−ジメチル−４−（２−オキソピペ
    ラジン−１−イル）−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン
    である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ） ｛式中、R1及びR2の一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、そして他方はC1-4アルキルであるか、またはR1及び
    R2は一緒になってC2-5ポリメチレンであり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、そしてR4は水素であるか、またはR3及
    びR4は一緒になって結合であり、 R5は水素;3個以下のハロ原子により置換されていてもよ
    いC1-6アルキルであるか、またはヒドロキシ、C1-6アル
    コキシ、C1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシ
    により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、ま
    たは１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノにより置換されていてもよいC1-6ア
    ルキルであるか、またはピロリジニルもしくはピペリジ
    ニルにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C2-6ア
    ルケニル；C1-6アルキルもしくはC1-6アルケニル基によ
    りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいC
    1-6アルカノイル基により、C1-6アルキル、C1-6アルコ
    キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル
    基により置換されていてもよいアミノ；またはフェニ
    ル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリ
    ジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ンダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニルか
    らなる群から選択される一員、但しいずれもC1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
    オルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カルボキシル系ア
    シル、または１または２個のC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルからなる
    群から選択された１〜４個の基または原子により置換さ
    れていてもよく；または（ＸがＯである場合）、R5はカ
    ルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、または１または
    ２個のC1-6アルキル基により置換されていてもよいアミ
    ノカルボニルからなる群から選択され、そして R6は水素またはC1-6アルキルであり、あるいは R5及びR6は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-〔式
    中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜２
    であり、そしてＺはCH2,O,SまたはNR（式中、Ｒは水
    素、C1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル環また
    はナフチル環上で１または２個のC1-6アルキル、C1-6ア
    ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
    フェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
    カルボニルまたはベンジルカルボニルであるか、または
    Ｒはヘテロアリールカルボニルであり、但し、そのヘテ
    ロアリール部分は、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
    ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリア
    ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニル
    からなる群から選択される一員である）である〕であ
    り、 Ｘは酸素または硫黄であり、そして ４位の窒素含有基はR3がヒドロキシ、C1-6アルコキシま
    たはC1-7アシルオキシであるときR3基に対してトランス
    である｝で表される化合物またはその医薬として適当な
    塩を製造する方法であり、 ｉ） 式（II） （式中、R1及びR2は式（Ｉ）におけると同一の意義を有
    し、R3 1ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシル
    オキシであり、そしてR6 1は水素またはC1-6アルキルで
    あり、 R6 1NH基はR3 1基に対してトランスである）で表される化
    合物を式（III） R8-C0-L1 （III） （式中、L1は離脱基であり、そしてR8は水素；C1-6アル
    コキシカルボニル；ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコ
    キシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、または
    R5について式（Ｉ）におけると同一の意義を有する置換
    されていてもよいアミノにより置換されていてもよいC
    1-6アルキル；C2-6アルケニル；またはR5について式
    （Ｉ）におけると同一の意義を有する置換されていても
    よいアリールもしくはヘテロアリール、または式（Ｉ）
    におけると同一の意義を有するR5に転換されうる基であ
    る）で表されるアシル化剤でアシル化し、ついでR6が水
    素であり、かつR8がＹ(CH2)2Ｚ（式中、Ｚは３または４
    であり、そしてＹは離脱基である）であるとき、得られ
    た化合物を閉環し、または ii） 得られる式（Ｉ）で表される化合物において、R5
    及びR6が一緒になって結合しているかまたはR5がアミノ
    カルボニルであるとき、式（Ｖ） （式中、R1及びR2は式（Ｉ）におけると同一の意義を有
    する）で表される化合物を式（VI） R13NHCOR12 （VI） （式中、R13は式（Ｉ）におけると同一の意義を有するR
    6であり、そしてR12はアミノカルボニルであり；R12及
    びR13は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-であるか、
    またはR13NHCOR12はテトラヒドロイソキノリンである）
    で表される化合物と反応させ； 所望ならば、得られた化合物中のR3を他のR3に転換し；
    得られた化合物中のR3及びR4が各々ヒドロキシ及び水素
    である場合、所望ならば化合物を脱水することによりR3
    及びR4が一緒になって結合である他の化合物を与え、か
    つ所望ならば得られたR3及びR4が一緒になって結合であ
    る化合物を還元することによりR3及びR4が各々水素であ
    る他の化合物を与え、そして所望ならば得られた化合物
    中のR6-N-CO-R5基をチア化することによりＸが硫黄であ
    る化合物を与て、そして所望ならばその医薬として適当
    な塩を形成することからなることを特徴とする式（Ｉ）
    の化合物またはその医薬として適当な塩を製造する方
    法。
  19. 【請求項１９】式（Ｉ） ｛式中、R1及びR2の一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、そして他方はC1-4アルキルであるか、またはR1及び
    R2は一緒になってC2-5ポリメチレンであり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、そしてR4は水素であるか、またはR3及
    びR4は一緒になって結合であり、 R5は水素;3個以下のハロ原子により置換されていてもよ
    いC1-6アルキルであるか、またはヒドロキシ、C1-6アル
    コキシ、C1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシ
    により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、ま
    たは１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノにより置換されていてもよいC1-6ア
    ルキルであるか、またはピロリジニルもしくはピペリジ
    ニルにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C2-6ア
    ルケニル；C1-6アルキルもしくはC1-6アルケニル基によ
    りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいC
    1-6アルカノイル基により、C1-6アルキル、C1-6アルコ
    キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル
    基により置換されていてもよいアミノ；またはフェニ
    ル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリ
    ジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ンダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニルか
    らなる群から選択される一員、但しいずれもC1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
    オルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カルボキシル系ア
    シル、または１または２個のC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルからなる
    群から選択された１〜４個の基または原子により置換さ
    れていてもよく；または（ＸがＯである場合）、R5はカ
    ルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、または１または
    ２個のC1-6アルキル基により置換されていてもよいアミ
    ノカルボニルからなる群から選択され、そして R6は水素またはC1-6アルキルであり、あるいは R5及びR6は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-〔式
    中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜２
    であり、そしてＺはCH2,O,SまたはNR（式中、Ｒは水
    素、C1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル環また
    はナフチル環上で１または２個のC1-6アルキル、C1-6ア
    ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
    フェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
    カルボニルまたはベンジルカルボニルであるか、または
    Ｒはヘテロアリールカルボニルであり、但し、そのヘテ
    ロアリール部分は、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
    ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリア
    ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニル
    からなる群から選択させる一員である）である〕であ
    り、 Ｘは酸素または硫黄であり、そして ４位の窒素含有基はR3がヒドロキシ、C1-6アルコキシま
    たはC1-7アシルオキシであるときR3基に対してトランス
    である｝で表される化合物またはその医薬として適当な
    塩を製造する方法であり、 ｉ） 式（II） （式中、R1及びR2は式（Ｉ）におけると同一の意義を有
    し、R3 1はヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、そしてR6 1は水素またはC1-6アルキル
    であり、 R6 1NH基はR3 1基に対してトランスである）で表される化
    合物を式（IV） Ｘ＝Ｃ＝N.R11 （IV） （式中、R11は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
    ３個以下のハロ原子により置換されていてもよいC1-6ア
    ルカノイル、またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシもし
    くはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであ
    り；そしてＸは酸素または硫黄である）で表されるアシ
    ル化剤でアシル化し、次いでR11が水素であるとき、所
    望ならばR11を転換し、または ii） 得られる式（Ｉ）で表される化合物において、R5
    及びR6が一緒になって結合しているかまたはR5がアミノ
    カルボニルであるとき、式（Ｖ） （式中、R1及びR2は式（Ｉ）における同一の意義を有す
    る）で表される化合物を式（VI） R13NHCOR12 （VI） （式中、R13は式（Ｉ）におけると同一の意義を有するR
    6であり、そしてR12はアミノカルボニルであり；R12及
    びR13は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-であるか、
    またはR13NHCOR12はテトラヒドロイソキノリンである）
    で表される化合物と反応させ； 所望ならば、得られた化合物中のR3を他のR3に転換し；
    得られた化合物中のR3及びR4が各々ヒドロキシ及び水素
    である場合、所望ならば化合物を脱水することによりR3
    及びR4が一緒になって結合である他の化合物を与え、か
    つ所望ならば得られたR3及びR4が一緒になって結合であ
    る化合物を還元することによりR3及びR4が各々水素であ
    る他の化合物を与え、そして所望ならば得られた化合物
    中のR6-N-CO-R5基をチア化することによりＸが硫黄であ
    る化合物を与え、そして所望ならばその医薬として適当
    な塩を形成することからなることを特徴とする式（Ｉ）
    の化合物またはその医薬として適当な塩を製造する方
    法。
  20. 【請求項２０】式（Ｉ） ｛式中、R1及びR2の一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、そして他方はC1-4アルキルであるか、またはR1及び
    R2は一緒になってC2-5ポリメチレンであり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、そしてR4は水素であるか、またはR3及
    びR4は一緒になって結合であり、 R5は水素;3個以下のハロ原子により置換されていてもよ
    いC1-6アルキルであるか、またはヒドロキシ、C1-6アル
    コキシ、C1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシ
    により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、ま
    たは１または２個の独立したC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノにより置換されていてもよいC1-6ア
    ルキルであるか、またはピロリジニルもしくはピペリジ
    ニルにより置換されていてもよいC1-6アルキル；C2-6ア
    ルケニル；C1-6アルキルもしくはC1-6アルケニル基によ
    りまたは３個以下のハロ原子で置換されていてもよいC
    1-6アルカノイル基により、C1-6アルキル、C1-6アルコ
    キシもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル
    基により置換されていてもよいアミノ；またはフェニ
    ル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリ
    ジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジ
    ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イ
    ンダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニルか
    らなる群から選択される一員、但しいずれもC1-6アルキ
    ル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル
    オルメチル、ニトロ、シアノ、C1-12カルボキシル系ア
    シル、または１または２個のC1-6アルキル基で置換され
    ていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルからなる
    群から選択された１〜４個の基または原子により置換さ
    れていてもよく；または（ＸがＯである場合）、R5はカ
    ルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、または１または
    ２個のC1-6アルキル基により置換されていてもよいアミ
    ノカルボニルからなる群から選択され、そして R6は水素またはC1-6アルキルであり、あるいは R5及びR6は一緒になって-CH2-(CH2)n-Z-(CH2)m-〔式
    中、ｍ及びｎはｍ＋ｎが１または２であるように０〜２
    であり、そしてＺはCH2,O,SまたはNR（式中、Ｒは水
    素、C1-9アルキル、C2-7アルカノイル、フェニル環また
    はナフチル環上で１または２個のC1-6アルキル、C1-6ア
    ルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよい
    フェニルC1-4アルキル、ナフチルカルボニル、フェニル
    カルボニルまたはベンジルカルボニルであるか、または
    Ｒはヘテロアリールカルボニルであり、但し、そのヘテ
    ロアリール部分は、フリル、チエニル、ピリル、オキサ
    ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
    ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリア
    ジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
    インダゾリル、キノリル、イソキノリル及びキナゾニル
    からなる群から選択される一員である）である〕であ
    り、 Ｘは酸素または硫黄であり、そして ４位の窒素含有基はR3がヒドロキシ、C1-6アルコキシま
    たはC1-7アシルオキシであるときR3基に対してトランス
    である｝で表される化合物またはその医薬として適当な
    塩及び医薬として適当な担体を含むことを特徴とする高
    血圧の治療に用いられる医薬組成物。
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