JP4012246B2 - 化学物質 - Google Patents

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Description

本発明は、一連の４環誘導体、これらの調製のための方法、これらを含む医薬上の組成物、及び治療薬としてのこれらの用途に関するものである。特に本発明は、心血管疾患の治療を含む、その阻害が有用と思われている種々の医療分野に利用される、環状グアノシン3',5'-モノホスフェートに特異のホスフォジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）についての、効能が高く且つ選択的なインヒビターである、４環誘導体に関するものである。
そして、第１の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶融和物（例えば水和物）を提供する。
Figure 0004012246
化学式（Ｉ）において、
Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又は炭素数１から６のアルキルを表し、
Ｒ1は、以下からなるグループから選択され、
(a) 水素原子；
(b) フェニル、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa及び−ＮＲaＲbから選択される１又はそれ以上の置換基により置換されてもよい炭素数１から６のアルキル；
(c) 炭素数３から６のシクロアルキル；
(d) フェニル；及び
(e) 酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、１又はそれ以上の炭素数１から６のアルキルにより置換されてもよく、炭素数１から６のアルキルを介してＲ1が付加される窒素原子と結合されてもよい、５員又は６員の複素環；
Ｒ2は、以下からなるグループから選択される。
(f) 炭素数３から６のシクロアルキル；
(g) −ＯＲa、−ＮＲaＲb、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される１又はそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニル；
(h) 酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環；及び
(i) ベンゼン環炭素原子の１つを介して分子の残余と結合され、Ａが上記（ｈ）で規定される５員又は６員の複素環である２環（下記化学式で示される）
Figure 0004012246
そして、Ｒa及びＲbはそれぞれ、水素原子又は炭素数１から６のアルキルを表す。
ここで用いる「炭素数１から６のアルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はこれと同等物を含む、直鎖状又は分岐鎖状の、１個から６個の炭素原子を含むあらゆるアルキル鎖を示す。
ここで用いる「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
化学式（Ｉ）の化合物の特別なグループは、Ｒ0が水素原子、メチル、臭素及びフッ素のいずれかを表すものである。しかし、化学式（Ｉ）で与えられるＲ0の規定が、他の、炭素数１から６のアルキル及びハロゲンのグループを含むことはもちろんである。
好適には、Ｒ1は、メチル、１又はそれ以上の塩素原子で置換されてもよいエチル、ブチル、シクロヘキシル及びベンジルから選択される置換基を表すであろう。
他の好ましいＲ1置換基は、水素原子；シクロプロピルのようなシクロアルキル基；ジエチルアミノ置換基のような−ＮＲaＲb置換基によって置換された、典型的にはエチル又はプロピルである、炭素数１から６のアルキル；エチル等のような炭素数１から６のアルキル鎖を介してＲ1が付加される窒素原子と結合されてもよいフェニル；及び、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ等のような−ＣＯ2Ｒaによって置換された、例えばメチル等の炭素数１から６のアルキルである。
Ｒ1で規定された好適な複素環は、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピペリジニルを含む。一般的には、このような複素環は、炭素数１から６のアルキル鎖、より好適には炭素数１から４のアルキル鎖を介してＲ1が付加される窒素原子と結合される。
Ｒ2で表される特に好適な置換基は、下記式で示される。
Figure 0004012246
他の好適なＲ2置換基は、チエニル、ピリジル、フリル及びフェニルを含み、そのフェニルは−ＯＲa（例えばメトキシ）、−ＮＲaＲb（例えばジメチルアミノ）、ハロゲン（特に塩素又はフッ素）、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されうる。
他のＲ2は、シクロヘキシル又はこれと類似のもののような、適切な炭素数３から６のシクロアルキル基を表してもよい。
塩基性中心を含む化学式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸とともに形成される酸付加塩である。具体例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩又は水素化リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びP-トルエンスルホン酸塩を含む。また、化学式（Ｉ）の化合物は、塩基とともに、医薬上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩を提供する。具体的には、ナトリウム及びカリウムの塩が含まれる。本発明が特別な及び好ましい前述のグループ化の好適な組み合わせを含むことが、理解される。
本発明の個々の特別な化合物は、以下のものを含み、そして医薬上許容されるこれらの塩及び溶媒和物を含む。
シス-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-エチル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-エチル-5-(2-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-エチル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-9-メチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-9-ブロモ-2-ブチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)ジオン；
シス-2-ブチル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(4-シアノフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-シアノフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(3-ピリジル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-シクロヘキシル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-シクロヘキシル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-シクロヘキシル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-シクロヘキシル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ベンジル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
(5R,11aR)-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ベンジル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-(2-クロロエチル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-シクロヘキシル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-シクロヘキシル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-エトキシカルボニルメチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-[2-(2-ピリジル)-エチル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-シクロプロピル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-フェネチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-フェニル-2-(2-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-フェニル-2-(4-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a,-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(-4-メトキシフェニル)-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン．
本発明の特に好ましい化合物は
(5R,11aR)-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-シクロヘキシル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
トランス-2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
シス-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
並びに医薬上許容されるこれらの塩及び溶媒和物である。
本発明の化合物は効能が高く、且つｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの選択的なインヒビターであることが示された。従って、化学式（Ｉ）の化合物は、医療における使用、特に、ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害が有益であると考えられている様々な状態の治療に有効である。
本発明の化合物によって示される選択的なＰＤＥＶ阻害故に、ｃＧＭＰレベルは高められ、転じて有効な抗血小板、抗好中球、抗脈管痙性、血管拡張性、ナトリウム尿排泄亢進及び利尿活性の上昇、さらには、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管拡張剤、心房ナトリウム尿排泄亢進因子（ＡＮＦ）、脳ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（ＣＮＰ）並びにブラジキニン、アセチルコリン及び５−ＨＴ1のような内皮依存性弛緩剤の効果の強化をもたらすことができる。化学式（Ｉ）の化合物は、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えば経皮的内腔転移冠動脈血管形成後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能並びに腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えば腸過敏症候群）を含む多くの病態の治療に利用される。
確立された状態の治療と同様に、予防にまで拡張された医療に関連することは評価されるであろう。
また、「化学式（Ｉ）の物質」又はこの生理学上許容される塩若しくは溶媒和物が、そのままの物質として又はいずれかを含む医薬組成物として投与されうることは評価されるであろう。
本発明のさらなる観点として、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療における用途のための化学式（Ｉ）の物質が提供される。
本発明の他の観点によれば、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療のための医薬の製造のための、化学式（Ｉ）の物質の用途が提供される。
他の観点によれば、本発明は、ヒト又はヒト以外の動物の体における安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、レイノルド疾患のような血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害として特徴づけられる疾患（例えばＩＢＳ）の治療の、化学式（Ｉ）の物質の治療上有効な量をその体に投与することを含む方法を提供する。
本発明の物質は、例えば口、口腔粘膜、舌下、直腸、膣、鼻、局所又は非経口部（静脈内、筋肉内、皮下及び冠動脈内を含む）等のあらゆる適切な経路により、投与されても良い。経口投与が一般的には好ましい。
前述の疾患の治療又は予防処置におけるヒトへの投与において、化学式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、平均的な成人の患者（７０キログラム）に対しては、一般的には一日に０．５から８００ミリグラムの範囲である。従って、典型的な成人の患者用には、一日に１回又は数回の、一の又は複数の投薬における投与のため、個々の錠剤又はカプセルは、医薬上許容される適切な媒体又は担体中に、０．２から４００ミリグラムの有効成分を含む。静脈内、口腔粘膜又は舌下の投与のための投薬量は、必要に応じて、単一薬剤当たり０．１から４００ミリグラムの範囲内である。現実には、医師は、個々の患者にとって最も適切で、特定の患者の年齢、体重及び感応性に応じた、実際の投薬医療を決定するであろう。上記の投薬量は平均的ケースにおける模範的なものであり、より高い又はより低い投薬量範囲が効果的であろう個々の事例があり得、そして、それらは本発明の観点に含まれる。
ヒトへの用途のためには、化学式（Ｉ）の化合物は単独で用いうるが、一般的には、意図される投与ルート及び標準的な医薬上の実務を考慮して選択される医薬上の担体との混合物として投与されるであろう。例えば、この化合物は、スターチ又はラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態において、また単独又は賦形剤と混合されたカプセル又は膣坐剤において、また香料又は着色剤を含むエリキシル又は懸濁液の形態において、経口により、口腔粘膜により又は舌下により投与されるであろう。このような液剤は、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ワイトプソル（witepsol）又はアプリコットケーネルオイルとＰＥＧ−６エステルとの混合物若しくはＰＥＧ−８とカプリル／カプリン酸グリセリドとの混合物のようなグリセリドの混合物等の半合成グリセリド）のような医薬上許容される添加剤とともに調剤されるであろう。この化合物はまた、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内のような非経口の手段により注入されても良い。非経口投与のためには、この化合物は、例えば血液と等張の溶液を形成するように塩又はマニトール若しくはグルコースのような単糖類等の他の物質を含む、無菌水性溶液の形態での使用が最良である。
従って、さらなる観点によれば、本発明は、医薬上許容される希釈剤又は担体とともに化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明によって、化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製法がさらに提供され、その方法は化学式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含む。
化学式（Ｉ）の化合物はまた、前述の疾患状態の治療に有効であろう他の治療剤との組み合わせにおいても用いられるであろう。従って、他の観点によれば、本発明は化学式（Ｉ）の化合物の他の治療剤との組み合わせを提供する。
前述の組み合わせは、医薬調剤の形態における用途として有効に提供されるであろうし、従って医薬上許容される希釈剤又は担体との前述の組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる観点に含まれる。
また、このような組み合わせの個々の成分は、分離された医薬上の処方において、連続的に又は同時に投与されてもよい。
化学式（Ｉ）の化合物と組み合わされて用いられる知られた治療薬剤の適切な用量は、当業者にとって直ちに理解されるであろう。
化学式（Ｉ）の化合物は、当分野で知られたいかなる適切な方法にても調製することができるであろうし、又は本発明の一部をなす後述の方法によっても調製することができるであろう。この方法において、下記のＲ0、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特に示唆しない限り上記の化学式（Ｉ）に規定される。
すなわち、化学式（Ｉ）の化合物を調製するための方法（Ａ）は、下記化学式（II）の化合物を、例えばブタノン、アセトン又は同様のもの等のケトン溶剤のような適切な有機溶剤の存在下で、環流下、例えば１４から１６時間程度の時間をかけて、Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化学式で示されるイソシアネートと反応させることを含む。
Figure 0004012246
ここで、Alkは例えばメチル等の、炭素数１から６のアルキルを表す。
化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（III）の適切な鏡像異性体から２の手順において個々の鏡像異性体として調製されてもいいし、化学式（III）のシス又はトランス異性体の対の対応する混合物からシス又はトランス異性体の対の混合物（例えばラセミ体）として調製されてもよい。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、ラセミ混合物をその成分の鏡像異性体に単離するため当分野で知られた方法、例えばハイパージルナフチル尿素（Hypersil naphthylurea）のようなキラルカラムにてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いた分離により、ラセミ体から調製されてもよい。
化学式（II）の化合物は、好適には、下記の手順（ａ）及び（ｂ）のいずれかにより、化学式（III）のアルキルエステルのようなトリプトファン誘導体から、又は塩（例えば塩化水素塩）から調製されてもよい。
Figure 0004012246
（化学式（III）においてAlkは前述の通りである）
手順（ｂ）は化学式（III）のシス異性体の調製にのみ適しており、特には、好適なＤ−トリプトファン又はＬ−トリプトファンのアルキルエステルからの個々の化学式（III）のシス鏡像異性体の調製に適しているであろう。
手順（ａ）
これは、化学式（III）の化合物とアルデヒドＲ2ＣＨＯとの間のペクテット−スペングラーサイクリセイション（Pictet-Spengler cyclisation）を含む。反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶媒において、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下にて、好適になされるであろう。１のステップで化学式（III）の化合物を提供するため、反応は好適には摂氏マイナス２０度から環流までの温度でなされるであろう。また、反応は、環流のもと、生成する水の除去のために随意にディーン−スターク装置（Dean-Stark apparatus）を用い、芳香族炭化水素（例えばベンゼン又はトルエン）のような溶媒にてなされるであろう。
反応は、出発原料として、ラセミ体の又は鏡像異性体としての純粋なトリプトファンアルキルエステルのいずれかが用いられるか否かに依存して、個々の鏡像異性体又はシス若しくはトランス異性体の対のラセミ化合物であるシス及びトランス異性体の混合物を供給する。個々のシス又はトランス鏡像異性体は、好適には、適切な溶媒又は溶離剤が用いられた分別晶出又はクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、混合物から分離される。同様に、シス及びトランス異性体の対は、適切な溶離剤が用いられたクロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）によって、分離される。また、光学的に純粋なトランス異性体は、適切なエピマー化手順を用いることにより、光学的に純粋なシス異性体に転化されるであろう。このような手順の一つは、トランス異性体又はシス及びトランス異性体混合物（例えば１：１混合物）を、摂氏０度から溶液の環流温度までの温度にて、メタノール性の又は水性の塩化水素とともに処理することを含む。そして、混合物は、結果的な偏左右異性体の分離のため、クロマトグラフィ（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィ）に供されてもよく、また水性塩化水素を用いた手順により、望まれるシス異性体が塩酸塩として沈殿して、それが濾過により分離されてもよい。
手順（ｂ）
これは、化学式（III）の化合物又はその塩（例えば塩酸塩）からの４段階の手順を含む。この手順は、特に化学式（IV）のＤ−トリプトファンアルキルエステル又はその塩（例えば塩酸塩）から化学式（III）の１Ｒ，３Ｒ異性体を調製するのに適している。従って、第１段階（ｉ）は、化学式（IV）の化合物を提供するため、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機基剤等の基剤の存在下、化学式（IV）の化合物酸をハロゲン化物Ｒ2ＣＯHal（Halは前述の定義の通り）と処理することを含む。
Figure 0004012246
反応は、好適にはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中で、摂氏マイナス２０度からプラス４０度の温度にて、なされうる。
段階（ii）は、化学式（IV）の化合物をアミド基をチオアミド基に変換するための薬剤と処理することを含む。適切な硫化剤が当分野でよく知られている。従って、例えば反応は、（IV）をローウェソン反応物（Lawesson's reagent）と処理することにより、好適に効果が高められるであろう。この反応は、化学式（Ｖ）の化合物を提供するため、好適にはエーテル（例えばジメチルオキシエタン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶剤中で、摂氏４０度から８０度に加熱されて行われてもよい。
Figure 0004012246
段階（iii）は、化学式（VI）の化合物を提供するため、化学式（Ｖ）の化合物を適切な薬剤と処理することを含む。
Figure 0004012246
（化学式VIにおいてHalは、例えばヨウ素等のハロゲン原子である）
反応は、好適には、（VI）を、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような適切な溶媒中で、加熱状態で（例えば環流下）、メチルハロゲン化物（例えばメチルヨウ素）のようなアルキレート剤又はアセチルハロゲン化物（例えばアセチル塩化物）のようなアシレート剤と処理することにより、高められるであろう。
段階（iv）において、望まれる化学式（II）の化合物を提供するため、結果的に得られた化学式（VI）のイミニウムハロゲン化物は、例えばナトリウムホウ化水素等のホウ素ハロゲン化物のような還元剤と処理されるであろう。還元反応は、好適には、例えば摂氏マイナス１００度から０度の範囲内等の低温において、アルコール（例えばメタノール）のような適切な溶媒中で高められるであろう。
第２の方法（Ｂ）によれば、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（VII）の化合物の、適切な状態下での、Ｒ1−ＮＨ2のイミダゾール化合物との反応により調製されるであろう。
Figure 0004012246
（化学式（VII）中、Alkは前述の通り）
化学式（VII）の化合物は当分野で知られており、標準的方法で製造されるであろう。
第３の方法（Ｃ）によれば、Ｒ1が水素原子を表す化学式（Ｉ）の化合物が、過熱状態で、化学式（VII）の化合物を尿素と反応させることにより調製されるであろう。
塩基性中心を含む化学式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、通常の方法にて調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液が、純液で又は適切な溶液中で、適切な酸と処理され、結果的に得られた塩は、濾過又は反応溶媒の吸引下の蒸発により、分離される。医薬上許容される塩基付加塩は、化学式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基と処理することにより、同等の方法にて得られるであろう。いずれのタイプの塩も、イオン交換樹脂技術を用いて形成され、又は変換されるであろう。
本発明の化合物は、適切な溶媒からの晶出分離又は溶媒の蒸発により、溶媒分子と会合して単離することができるであろう。
そして、本発明の他の観点によれば、前述の方法（Ａ）を含み、さらに
（ｉ） 相互転換ステップ；及び／又は
（ii） 塩形成；又は
（iii） 溶媒和物（例えば水和物）形成
が含まれる、化学式（Ｉ）の化合物又はこの塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）の調製のための方法（Ｄ）が提供される。
本発明の化合物及びこれに用いる中間体の合成は、以下の、限定の意味のない実施例によって示される。
中間体１及び２
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
摂氏０度に冷却された、ラセミトリプトファンメチルエステル（１３ｇ）及びピペロナール（９．７ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）溶液が攪拌されつつ、これにトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）が滴下され、溶液が環境温度で反応させられた。四日後、黄色の溶液がＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄され、水洗され、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥された。有機層が乾燥のため減圧下で蒸発させられ、そして残渣がフラッシュクロマトグラフィにてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出されて精製され、まず、融点が摂氏９０−９３度のシス異性体である中間体１（６．５ｇ）を得、続いて融点が摂氏１７０度のトランス異性体である中間体２（６．４ｇ）を得た。
以下の化合物は同様の方法により得られた：
中間体３及び４
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-メトキシベンズアルデヒドを出発原料とした他は、中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏１４２度の白色結晶としてのシス異性体である中間体３及び融点が摂氏２０９−２１０度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体４を得た。
中間体５及び６
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(2-チエニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び2-チオフンカルボキシアルデヒドを出発原料とした他は、中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏１３４−１３７度のペールイエローの固体としてのシス異性体である中間体５及び融点が摂氏１６９度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体６を得た。
中間体７
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ジメチルアミノフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体混合物
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-ジメチルアミノベンズアルデヒドを出発原料とした他は、中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏１７０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
中間体８及び９
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-(4-メトキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミ5-フルオロ-トリプトファンメチルエステル及び4-メトキシベンズアルデヒドを出発原料とした他は、中間体１及び２の調製方法と同様にして、固体としてのシス異性体である中間体８及び融点が摂氏１９７度の固体としてのトランス異性体である中間体９を得た。
中間体８の1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.4-6.8(m,8H);5.15(brs,1H);3.9(dd,1H)3.8(s,3H);3.2-2.9(m,2H)
中間体１０及び１１
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-クロロフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-クロロベンズアルデヒドを出発原料とした他は、中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏２０８−２０９度の白色結晶としてのシス異性体である中間体１０及び融点が摂氏１０８−１０９度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体１１を得た。
中間体１２及び１３
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを出発原料とした他は同様にして、融点が摂氏１９０度のペールイエロー結晶としてのシス異性体である中間体１２及び融点が摂氏２０３度のペールイエロー結晶としてのトランス異性体である中間体１３を得た。
中間体１４及び１５
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-シアノフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-シアノベンズアルデヒドを出発原料とした他は同様にして、融点が摂氏２００度の白色結晶としてのシス異性体である中間体１４及び融点が摂氏１５６度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体１５を得た。
中間体１６及び１７
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ニトロフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-ニトロベンズアルデヒドを出発原料とした他は同様にして、融点が摂氏１６８度の黄色結晶としてのシス異性体である中間体１６及び融点が摂氏１９５度の黄色結晶としてのトランス異性体である中間体１７を得た。
中間体１８及び１９
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-ピリジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び3-ピリジンカルボキシアルデヒドを出発原料とした他は同様にして、融点が摂氏２３０−２３２度のペールイエロー結晶としてのシス異性体である中間体１８及び融点が摂氏２１０−２１４度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体１９を得た。
中間体２０及び２１
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-チエニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び3-チオフェネカルボキシアルデヒドを出発原料とした他は中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏１３０度の白色結晶としてのシス異性体である中間体２０及び融点が摂氏１８２−１８４度の白色結晶としてのトランス異性体である中間体２１を得た。
中間体２２
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-フリル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び3-フルアルデヒドを出発原料とした他は同様にして、融点が摂氏１３０度の黄色結晶としての表記化合物を得た。
中間体２３及び２４
(1R,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート,シス異性体 及び
(1S,3R)-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート トランス異性体
摂氏０度に冷却されたＤ−トリプトファンメチルエステル（１１ｇ）及びピペロナール（７．９ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）溶液が攪拌されつつ、これにトリフルオロ酢酸（７．７ｍＬ）が滴下され、溶液が環境温度で反応させられた。四日後、黄色の溶液がＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄され、水洗（２００ｍＬで３回）され、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥された。有機層が減圧下で蒸発させられ、そして残渣がフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エチルアセテート（９７／３）で溶出されて精製され、まず、融点が摂氏１５４度のシス異性体である中間体２３（６．５ｇ）を得、続いて融点が摂氏１８８度のトランス異性体である中間体２４（８．４ｇ）を得た。
中間体２５
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メチル-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
１ＮのＨ2ＳＯ4（１８ｍＬ）及び水（５４ｍＬ）中のラセミ5-メチル-トリプトファン（４ｇ）の混合物が攪拌されつつ、これにベンズアルデヒド（２ｍＬ）が添加され、この溶液が窒素ガス下で４８時間摂氏８０度に加熱された。沈殿した生成物が濾過により回収され、水洗されて乾燥させられた。粗の酸（４．５ｇ）がエタノール（１００ｍＬ）中に溶解され、溶液は摂氏マイナス１０度に冷却された。塩化チオニル（１．２ｍＬ）がその溶液に滴下され、その混合物は４８時間摂氏６０度に加熱された。溶剤が減圧下で除去され、残渣が氷水中で取り出され、ＮＨ4ＯＨで塩基性化された。沈殿した化合物が水洗され、乾燥され、フラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／エタノール（９８／２）で溶出されて精製され、まず融点が摂氏１２８−１３０度のシス異性体（１．７ｇ）を得、続いて融点が摂氏１９８−２００度のトランス異性体（０．５３ｇ）を得た。
中間体２６
エチル1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ブロモ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミ5-ブロモ-トリプトファン及びベンズアルデヒドを出発原料とした他は中間体２５の調製方法と同様にして、融点が摂氏１５７−１６０度の白色結晶としてのシス異性体及び融点が摂氏２１２−２１６度の白色結晶としてのトランス異性体を得た。
中間体２７
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-クロロフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体混合物
ラセミトリプトファンメチルエステル及び3-クロロベンズアルデヒドを出発原料とした他は中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏１５０−１６０度の白色固体としての表記化合物を得た。
中間体２８
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-フルオロフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，シス及びトランス異性体
ラセミトリプトファンメチルエステル及び4-フルオロベンズアルデヒドを出発原料とした他は中間体１及び２の調製方法と同様にして、融点が摂氏９２度の白色固体としてのシス異性体及び融点が摂氏１８３度のペールイエローの結晶としてのトランス異性体を得た。
中間体２９
メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート，トランス異性体
摂氏０度に冷却された、ラセミトリプトファンメチルエステル（３ｇ）及び4-ヒドロキシフルオロベンズアルデヒド（１．８４ｇ）の、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液が攪拌されつつ、これにトリフルオロ酢酸（１．２７ｍＬ）が滴下され、溶液が環境温度で反応させられた。２２時間後、溶液がＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄され、水洗され、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥され、乾燥するまで蒸発させられた。残渣がフラッシュクロマトグラフィにてエチルアセテートで溶出されて精製され、融点が摂氏２３３−２３５度のオフホワイトの固体としての表記化合物（３．４８ｇ）を得た。
実施例１
シス-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン 及び
トランス-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１及び２のシス及びトランス異性体混合物（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の2-ブタノン（５０ｍＬ）溶液が攪拌されつつ、これにベンジルイソシアネート（０．３７ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）が滴下され、この混合物が１５時間環流された。溶媒が減圧下で除去され、残渣がフラッシュクロマトグラフィにてトルエン／エチルアセテート：８５／１５で溶出されて精製され、まず、ジエチルエーテルからの再晶出後に、融点が摂氏２０８−２１０度の白色結晶としてのトランス異性体（２４０ｍｇ）を得、さらにエタノールからの再晶出後に、融点が摂氏１５９−１６１度の白色結晶としてのシス異性体（４７０ｍｇ）を得た。
Ｃ27Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３１；
実測値：Ｃ，７１．４６；Ｈ，４．７７；Ｎ，９．２４％．
Ｃ27Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３１；
実測値：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．８０；Ｎ，９．０９％．
実施例２
シス-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体３及びメチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２３３−２４０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３；
実測値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．６８％．
実施例３
シス-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体３及び４の混合物並びにエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２１０−２２０度の白色結晶としてのシス異性体を、そして2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２４５−２４８度の白色結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９；
実測値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．８３％．
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．１９；
実測値：Ｃ，７０．２８；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．２２％．
実施例４
トランス-2-エチル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２及びエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エチルアセテート／ヘキサンからの再晶出後に、融点が摂氏２３８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての分析：
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．９０％．
実施例５
トランス-2-エチル-5-(2-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体６及びエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２４２−２４８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，４．８８；Ｎ，１１．９６；
実測値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．８８％．
実施例６
トランス-5-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-エチル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体7のシス及びトランス異性体の混合物並びにエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２６２−２６５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７１．１１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１４．４２；
実測値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，６．２９；Ｎ，１４．４９％．
実施例７
トランス-2-ブチル-9-メチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２５のトランス異性体及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジイソプロピルエーテルからの再晶出後に、融点が摂氏１９６−１９８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，６．５０；Ｎ，１０．８４；
実測値：Ｃ，７４．３８；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．６３％．
実施例８
トランス-9-ブロモ-2-ブチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２６のトランス異性体及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジイソプロピルエーテルからの再晶出後に、融点が摂氏２０７−２１０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，４．９０；Ｂｒ，１７．６６；Ｎ，９．２９；
実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．９５；Ｂｒ，１７．５３；Ｎ，９．１０％；
実施例９
シス-2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5'：1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体３及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２２０−２２５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．２５；Ｎ，１０．４１；
実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．３６％．
実施例１０
トランス-2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノール／水からの再晶出後に、融点が摂氏１７３−１７４度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．２５；Ｎ，１０．４１；
実測値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，６．２０；Ｎ，１０．２８％．
実施例１１
シス-2-ブチル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体８及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏１２５−１３０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ3（０．３Ｈ2Ｏ）についての分析：
計算値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．８４；
計算値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．８５％；
実施例１２
トランス-2-ブチル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体９及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジイソプロピルからの再晶出後に、融点が摂氏１８７−１８９度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．９７；
計算値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．０４％；
実施例１３
トランス-2-ブチル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏１５２度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24H23Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，６９．０５；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．０７；
計算値：Ｃ，６８．９３；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．９９％；
実施例１４
シス-2-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-ブチル-5-(3-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２７のシス及びトランス異性体混合物並びにブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジエチルエーテル／シクロヘキサンからの再晶出後に、融点が摂氏２１５−２１７度のペールイエロー結晶としてのシス異性体を、そしてエタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２０７−２０９度の白色結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，８．６９；Ｎ，１０．３０；
実測値：Ｃ，６７．６２；Ｈ，５．４９；Ｃｌ，８．５９；Ｎ，１０．０３％．
Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，８．６９；Ｎ，１０．３０；
実測値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，５．４１；Ｃｌ，８．７７；Ｎ，１０．２０％．
実施例１５
シス-2-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１０及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２５２度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，８．６９；Ｎ，１０．３０；
実測値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，８．５５；Ｎ，１０．３０％．
実施例１６
トランス-2-ブチル-5-(4-クロロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１１及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏１７４度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，８．６９；Ｎ，１０．３０；
実測値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，５．４９；Ｃｌ，８．７５；Ｎ，１０．４６％．
実施例１７
トランス-2-ブチル-5-(4-フルオロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２８のトランス異性体及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２４２度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ22ＦＮ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．６６；Ｆ，４．８５；Ｎ，１０．７３；
実測値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．６３；Ｆ，４．６６；Ｎ，１０．８３％．
実施例１８
トランス-2-ブチル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２９及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノール／水からの再晶出後に、融点が摂氏２５９度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，５．９５；Ｎ，１０．７９；
実測値：Ｃ，７０．４１；Ｈ，６．０４；Ｎ，１０．６３％．
実施例１９
シス-2-ブチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１２及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノール／水からの再晶出後に、融点が摂氏２３２度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24H22Ｆ3Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，５．０２；Ｆ，１２．９１；Ｎ，９．５２；
実測値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．０５；Ｆ，１２．５６；Ｎ，９．３７％．
実施例２０
シス-2-ブチル-5-(4-シアノフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１４及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、２−プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２６０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５７；Ｎ，１４．０６；
実測値：Ｃ，７２．３０；Ｈ，５．５９；Ｎ，１４．０８％．
実施例２１
トランス-2-ブチル-5-(4-シアノフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１４及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジエチルエーテル／シクロヘキサンからの再晶出後に、融点が摂氏１５８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５７；Ｎ，１４．０６；
実測値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．９５％．
実施例２２
シス-2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-ブチル-5-(4-ニトロフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体１６及び１７の混合物並びにブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２３６度の黄色結晶としてのシス異性体を、そして2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２０６度の黄色結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．３９；
実測値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１３．２５％．
Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．３９；
実測値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１３．２５％．
実施例２４
シス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２０及び２１の混合物並びにブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２１９−２２１度の白色結晶としてのシス異性体を、そしてエチルアセテートからの再晶出後に、融点が摂氏２４０−２４２度の白色結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．０７；Ｓ，８．４５；
実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，５．６８；Ｎ，１１．００；Ｓ，８．２７％．
Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓについての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．０７；Ｓ，８．４５；
実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．０５；Ｓ，８．５６％．
実施例２５
シス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２２のシス及びトランス異性体の混合物並びにブチルイソシアネートを出発原料とした他は同様の調製方法にて、トルエンからの再晶出後に、融点が摂氏１５５−１６０度の白色結晶としてのシス異性体を、そしてエタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２１５−２１９度のペールイエローの結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；
実測値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，５．８６；Ｎ，１１．５２％．
Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；
実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．４６％．
実施例２６
シス-2-シクロヘキシル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン及び
トランス-2-シクロヘキシル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体３及び４の混合物並びにシクロヘキシルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２５０−２６０度の白色結晶としてのシス異性体を、そして2-プロパノールからの再晶出後に、融点が摂氏２６５−２６９度の白色結晶としてのトランス異性体を得た。
Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ3についての分析：（シス異性体）
計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８；
実測値：Ｃ，７２．７３．；Ｈ，６．３９；Ｎ，９．６３％．
Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ3についての分析：（トランス異性体）
計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．３４；Ｎ，９．７８；
実測値：Ｃ，７２．８２；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．６９％．
実施例２７
シス-2-シクロヘキシル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体８及びシクロヘキシルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後に、融点が摂氏２７５−２７８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ26ＦＮ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．７８；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．３９；
実測値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．９６％．
実施例２８
トランス-2-シクロヘキシル-9-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体９及びシクロヘキシルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏２６５−２６７度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ26ＦＮ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．７８；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．３９；
実測値：Ｃ，６９．７１；Ｈ，５．９１；Ｎ，９．３７％．
実施例２９
トランス-2-ベンジル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート(クック Ｊ、サンドリン Ｊ及びソーレンス Ｄによるヘテロサイクルズ(Heterocycles)、４、ナンバー７、１２４９−１２５５（１９７６年）参照）及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジエチルエーテルからの再晶出後、融点が摂氏２００−２０２度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７６．６４；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．３１；
実測値：Ｃ，７６．７５；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．２３％．
実施例３０
シス-2-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール1,3(2H)-ジオン
中間体３及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏２４０−２４３度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７４．１３；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．６０；
実測値：Ｃ，７４．１３；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．５８％．
実施例３１
トランス-2-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後、融点が摂氏２０８−２１２度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７４．１３；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．６０；
実測値：Ｃ，７４．２５；Ｈ，５．４７；Ｎ，９．４９％．
実施例３２
(5R,11aR)-2-ベンジル-5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２３及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、トルエンからの再晶出後、融点が摂氏１４５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ27Ｈ21Ｎ3Ｏ4についての分析：
計算値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．３１；
実測値：Ｃ，７１．４７；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．２８％．
実施例３３
トランス-2-ベンジル-5-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体２９及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏２６８−２７２度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，５．００；Ｎ，９．９２；
実測値：Ｃ，７３．６３；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．０２％．
実施例３４
トランス-2-(2-クロロエチル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及び2-クロロエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、ジエチルエーテル／ヘキサンからの再晶出後、融点が摂氏２１８−２１９度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ22Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，４．９２；Ｃｌ，８．６５；Ｎ，１０．２５；
実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，４．９８；Ｃｌ，８．８１；Ｎ，１０．２０％．
実施例３５
シス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
シスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-シクロヘキシルル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート(クック Ｊ、サンドリン Ｊ及びソーレンス Ｄによるヘテロサイクルズ(Heterocycles)、４、ナンバー７、１２４９−１２５５（１９７６年）参照）及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏１７０−１７３度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，６．５８；Ｎ，１０．１６；
実測値：Ｃ，７５．６３；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．７５％．
実施例３６
トランス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-シクロヘキシルル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート(クック Ｊ、サンドリン Ｊ及びソーレンス Ｄによるヘテロサイクルズ(Heterocycles)、４、ナンバー７、１２４９−１２５５（１９７６年）参照）及びベンジルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏１３０−１３５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７５．５２；Ｈ，６．５８；Ｎ，１０．１６；
実測値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．９４％．
実施例３７
トランス-2-ブチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5'：1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及びブチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、2-プロパノールからの再晶出後、融点が摂氏２４０−２４３度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７３．９７；Ｈ，６．２１；Ｎ，１１．２５；
実測値：Ｃ，７３．９５；Ｈ，６．３２；Ｎ，１１．２８％．
実施例３８
トランス-2-シクロヘキシル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及びシクロヘキシルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏２４８−２５０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．５２；
実測値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．６０％．
実施例３９
シス-2-シクロヘキシル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
シスメチル1,2,3,4テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及びシクロヘキシルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏２６７−２７０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．５２；
実測値：Ｃ，７５．２０；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．５２％．
実施例４０
トランス-2-エトキシカルボニルメチル-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及びエチルイソシアネートを出発原料とした他は実施例１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏１６５−１６７度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ5についての分析：
計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．３５；Ｎ，９．６９；
実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．３２；Ｎ，９．６６％．
実施例４１
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-[2-(2-ピリジル)-エチル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
カルボニルジイミダゾール（０．２８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のドライテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液が攪拌されつつ、これに2-(2-アミノエチル)ピリジン（０．２０５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液が滴下され、この溶液が室温にて０．５時間攪拌された。そして、中間体４（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のドライテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液が添加され、結果的に得られた溶液が２０時間環流された。溶媒が減圧下で除去され、残渣がジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解された。溶液が、水（３×２０ｍＬ）で３回洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濃縮された。そして残渣がフラッシュクロマトグラフィにてジクロロメタン／メタノール：９９／１で溶出されて精製され、エタノール／水から再晶出され、融点が摂氏１４０−１４３度の白色結晶としての表記化合物（０．３５ｇ）を得た。
Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３８；
実測値：Ｃ，７１．８７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１２．２８％．
実施例４２
トランス-2-シクロプロピル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及びシクロプロピルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏２５０−２５５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７３．９３；Ｈ，５．３６；Ｎ，１１．７６；
実測値：Ｃ，７３．８４；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．６３％．
実施例４３
トランス-2-フェネチル-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及びフェネチルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、ジエチルエーテルからの再晶出後、融点が摂氏２４０−２４２度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ27Ｈ23Ｎ3Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７６．９４；Ｈ，５．５０；Ｎ，９．９７；
実測値：Ｃ，７７．２０；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．０５％．
実施例４４
トランス-5-フェニル-2-(2-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及び2-(アミノメチル)ピリジンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏１６５−１７５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７２；
実測値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，５．２９；Ｎ，１３．８４％．
実施例４５
トランス-5-フェニル-2-(4-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及び4-(アミノメチル)ピリジンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏２４７−２４９度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ2についての分析：
計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７２；
実測値：Ｃ，７３．４１；Ｈ，４．９８；Ｎ，１３．６２％．
実施例４６
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジルメチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及び3-(アミノメチル)ピリジンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏１６０−１６５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．７８；
実測値：Ｃ，７１．１２；Ｈ，５．１５；Ｎ，１２．５９％．
実施例４７
トランス-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及びN,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノール／水からの再晶出後、融点が摂氏１２０−１２４度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６８．８８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．３９；
実測値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．４３；Ｎ，１３．２３％．
実施例４８
トランス-2-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及びN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エチルアセテート／ヘキサンからの再晶出後、融点が摂氏１５９−１６１度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．４２；Ｈ，６．５３；Ｎ，１２．９５；
実測値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，６．６０；Ｎ，１２．９１％．
実施例４９
トランス-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-フェニル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
トランスメチル1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート及び2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノールからの再晶出後、融点が摂氏１８３−１８５度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．０１；
実測値：Ｃ，６９．６８；Ｈ，６．１７；Ｎ，１２．８０％．
実施例５０
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及び3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノール／水からの再晶出後、融点が摂氏１６４−１６８度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ3（０．５Ｈ2Ｏ）についての分析：
計算値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，６．９；Ｎ，１４．１；
実測値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１４．１３％．
実施例５１
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及び2-ピロリジン-1-イル-エチルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、エタノール／水からの再晶出後、融点が摂氏１２６−１３０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７０．２５；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．６０；
実測値：Ｃ，６９．９９；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．５０％．
実施例５２
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４及び2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミンを出発原料とした他は実施例４１の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏１７０−１８０度の白色結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１２．２２；
実測値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，６．６２；Ｎ，１２．４１％．
実施例５３
トランス-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体４（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び尿素（０．１ｇ）が摂氏２２０度で数分間加熱された。そして、反応物が室温まで冷却され、固体がメタノール中で懸濁され、濾過され、そして高温のメタノールからの再晶出後、融点が摂氏２９５−３０５度のオフホワイトの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．１０；
実測値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．００％．
実施例５４
シス-5-(4-メトキシフェニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン
中間体３及び尿素を出発原料とした他は実施例５３の調製方法と同様にして、メタノールからの再晶出後、融点が摂氏３００−３１０度のペールイエローの結晶としての表記化合物を得た。
Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3についての分析：
計算値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．１０；
実測値：Ｃ，６８．９０；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．９８％．
経口投与のための錠剤
Ａ．直接打錠
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物が、錠剤に打錠された。
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。結果として生ずる混合物が、錠剤に打錠された。
Ｂ．湿潤な顆粒
Figure 0004012246
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリソルベート８０が、水に溶解された。結果的に得られた溶液が、有効成分の粒状化に用いられた。乾燥後、粒状物がふるいにかけられ、高温高圧下で押し出された。押し出されたものが粉砕され及び／又はふるいにかけられ、微少質セルロース、クロスカーメロースナトリウム、コロイダルシリコーンジオキシド及びマグネシウムステアリン酸塩とブレンドされた。結果的に得られた混合物が、錠剤に打錠された。
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、ラクトース、スターチ及びプレゲラチナイズドメイズスターチとブレンドされた。ポリソルベート８０が、純水に溶解された。適切量のポリソルベート８０水溶液が添加され、粉末は粒状化された。乾燥後、粒状物がふるいにかけられ、マグネシウムステアリン酸塩とブレンドされた。粒状物が錠剤に打錠された。
他の強度の錠剤が、有効成分と他の賦形剤の比率を変えることにより供給されるであろう。
フィルム被覆錠剤
前述の錠剤形態が、フィルム被覆された。
Figure 0004012246
錠剤が、一般的なフィルム被覆装置で、被覆懸濁液を用いてフィルム被覆された。
カプセル
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物が、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、賦形剤とブレンドされた。混合物が、適切な装置を用いて、第１番サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填された。
他の投薬量が、有効成分と賦形剤との比率を変え、充填重量を変え、及び必要に応じてカプセルサイズを変えることにより調製されるであろう。
Figure 0004012246
有効成分がふるいにかけられ、ラブラフィルとブレンドされた。懸濁液が、適切な装置を用いて、軟質ゼラチンカプセルに充填された。
ｃＧＭＰ-ＰＤＥの阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ-ＰＤＥの活性は、ウエールス等から適合されるワンステップの検定(ウエールス，Ｊ．Ｎ．、バード，Ｃ．Ｅ．、ウー，Ｙ．Ｊ．及びハードマン，Ｊ．Ｇ．による、「Biochim. Biophys. Acta」３８４、４３０（１９７５年）参照）を用いて測定された。反応媒質は、ｐＨ７．５のトリス塩酸５０ｍＭ、５ｍＭのマグネシウムアセテート、２５０μｇ／ｍｌの５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び０．１５μＭの8-[H3]-cGMPを含む。用いられた酵素は、ヒト組換ＰＤＥＶ（米国シアトルのアイコス)であった。
本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、検定において最終的に２％存在した。インキュベーション時間は３０分であり、その間基質変換総量は３０％を越えなかった。
試験された本化合物のＩＣ50値は、１０ｎＭから１０μＭの典型的な濃度範囲を用いた濃度応答曲線から決定された。また、標準的な方法論を用いた他のＰＤＥ酵素についての試験により、本発明の化合物のｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対する高い選択性が示された。
ｃＧＭＰレベル測定
チャムレイ等の１９７７年の「Cell Tissue Res. 177, 503-522」の開示に従って調製されたラットの大動脈平滑筋細胞(ＲＳＭＣ)が、２４ウェルの培養皿における１０回から２５回の間の周密の継代に使われた。培養培地は吸引され、適切な濃度で試験される本化合物を含むＰＢＳ（０．５ｍｌ）と置換された。摂氏３７度で３０分間経過後、１０分間のＡＮＦ（１００ｎＭ）の添加により、粒状のグアニル酸環化酵素が刺激された。インキュベーション終了時において、培地は回収され、６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により２回の抽出がなされた。２つのエタノール抽出物は蓄えられ、スピードバキューム装置を用いて乾燥するまで蒸発された。アセチル化の後、シンチレーション近接免疫測定（ＡＭＥＲＳＨＡＭ）によってｃ−ＧＭＰが測定された。ＥＣ50値が、飽和濃度にて刺激のの半分を与える量として明示された。
生物学上のデータ
本発明にかかる化合物は、典型的には、５００ｎＭ未満のＩＣ50値及び５μＭ未満のＥＣ50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物のインビトロテストのデータが下記の表に示される。
Figure 0004012246
表２に明らかにされるように、本発明にかかる化合物の血圧降下能は、意図的な自発高血圧ラット（ＳＨＲ）において実験された。本化合物は、５％のＤＭＦ及び９５％のオリーブオイルの混合物中の５若しくは１０ｍｇ／ｋｇの投与量にて経口投与されるか、又は４０％のジメチルホルムアミド、２５％のテトラグリコール及び２５％のグルコース血清の混合物中の１０ｍｇ／ｋｇの投与量にて静脈内に投与された。血圧が、頸動脈内に挿入されたカテーテルから測定され、投薬後５時間記録された。この結果が、測定時間を通じての血圧低下の曲線下部領域（０から５時間後までの、ｍｍＨｇと時間とのＡＵＣ）として表される。
Figure 0004012246

Claims (15)

  1. 化学式（Ｉ）の化合物、その塩又は溶媒和物。
    Figure 0004012246
    （式中
    Ｒ0は、水素原子、ハロゲン又は炭素数１から６のアルキルを表し
    Ｒ1は、以下からなるグループから選択され、
    (a) 水素原子；
    (b) フェニル、ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa及び−ＮＲaＲbから選択される１又はそれ以上の置換基により置換されてもよい炭素数１から６のアルキル；
    (c) 炭素数３から６のシクロアルキル；
    (d) フェニル；及び
    (e) 酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、１又はそれ以上の炭素数１から６のアルキルにより置換されてもよく、炭素数１から６のアルキルを介してＲ1が付加される窒素原子と結合されてもよい、５員又は６員の複素環；
    Ｒ2は、以下からなるグループから選択され、
    (f) 炭素数３から６のシクロアルキル；
    (g) 酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環；及び
    (h) ベンゼン環炭素原子の１つにより分子の残余と結合され、Ａが上記(g)で規定される５員又は６員の複素環である２環（下記化学式で示される）
    Figure 0004012246
    そして、Ｒa及びＲbはそれぞれ、水素原子又は炭素数１から６のアルキルを表す）
  2. Ｒ0が、水素原子、メチル、臭素及びフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、メチル、１又はそれ以上の塩素原子により置換されてもよいエチル、ブチル、シクロヘキシル及びベンジルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、水素原子、シクロアルキル、−ＮＲaＲb置換基によって置換された炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルキル鎖を介してＲ1が付加される窒素原子と結合されてもよいフェニル、及び、−ＣＯ2Ｒaによって置換された炭素数１から６のアルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ1が、炭素数１から６のアルキル鎖を介してＲ1が付加される窒素原子と結合されるピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 上記ヘテロ環が、炭素数１から４のアルキル鎖を介してＲ1が付加される窒素原子と結合される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ2が下記化学式を表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
    Figure 0004012246
  8. Ｒ2が、チエニル、ピリジル、又はフリルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ2が、炭素数３から６のシクロアルキル基を表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  10. トランス-2-エチル-5-(2-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    シス-2-ブチル-5-(3-ピリジル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    シス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    トランス-2-ブチル-5-(3-チエニル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    シス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    トランス-2-ブチル-5-(3-フリル)-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    シス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；
    トランス-2-ベンジル-5-シクロヘキシル-5,6,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1',5':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3(2H)-ジオン；から選択される化合物、及び医薬上許容されるこれらの塩又は溶媒和物。
  11. 安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態、末梢血管疾患、血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害の処置における用途のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
  12. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を、ヒト以外の動物の体に投与することを含む、安定性、不安定性及び特異型（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺疾患高血圧、慢性閉そく性肺疾患、充血心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開存減退状態、末梢血管疾患、血管障害、炎症性疾患、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、勃起性無機能又は腸運動障害の処理方法。
  13. 上記化合物が経日投与される請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を、医薬上許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
  15. 請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を医薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含む、その化合物を含む医薬組成物の調製方法。
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