CZ289832B6 - Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce - Google Patents
Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289832B6 CZ289832B6 CZ20003428A CZ20003428A CZ289832B6 CZ 289832 B6 CZ289832 B6 CZ 289832B6 CZ 20003428 A CZ20003428 A CZ 20003428A CZ 20003428 A CZ20003428 A CZ 20003428A CZ 289832 B6 CZ289832 B6 CZ 289832B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- ring
- substituents
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pou it tetracyklick²ch deriv t obecn ho vzorce I a jejich fyziologicky p°ijateln²ch sol a solv t , nap° klad hydr t , kde R.sup.0.n. je H nebo halogen nebo alkyl s 1 a 6 C; R.sup.1.n. je H, alkyl s 1 a 6 C, alkenyl nebo alkinyl v dy s 1 a 6 C, halogenalkyl s 1 a 6 C, cykloalkyl se 3 a 8 C, cykloalkylalkyl se 3 a 8 C v cykloalkylu a 1 a 3 C v alkylu, pop° pad substituovan² fenylalkyl s 1 a 3 C v alkylu nebo pop° pad substituovan² heteroarylalkyl s 1 a 3 C v alkylu, kde heteroarylem je thienyl, furyl nebo pyridyl; R.sup.2 .n.je pop° pad substituovan² monocyklick² aromatick² kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo pop° pad substituovan² bicyklick² syst m; a R.sup.3.n. je H nebo alkyl s 1 a 3 C; nebo R.sup.1.n. a R.sup.3.n. spole n znamenaj 3- nebo 4- lenn² alkylov² nebo alkenylov² °et zec; pro v²robu l iva pro l en nebo prevenci sami sexu ln dysfunkce, jak orgasmick dysfunkce. L ivo m s v²hodou formu vhodnou pro or ln pod v n .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčen nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce.
Dosavadní stav techniky
Žádný uspokojivý prostředek pro léčení nebo prevence samičí sexuální dysfunkce není až dosud k dispozici.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití tetracyklických derivátů obecného vzorce I
a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, například hydrátů, kde
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém
připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaRb, kde Ra a Rb znamenají
-1 CZ 289832 B6 atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případně substituenty na kruhu A mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylová části, popřípadě dále substituovaný shora uvedeným způsobem, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce.
Pod pojmem samičí sexuální dysfunkce se rozumí především organismická dysfunkce.
Ve výhodném provedení vynálezu má léčivo formu vhodnou pro orální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu jsou potentními inhibitory cyklických guaosin-3',5'-monofosfátfosfodiesteras (cGMP PDE). WO 95/19 978, který nebyl zveřejněn do prioritního data předložené přihlášky, také popisuje syntézy sloučenin podle vynálezu a jejich použitelnost u dalších nemocí spojených s inhibicí cGMP PDE.
Vhodné jednotlivé sloučeniny podle vynálezu pro použití v léčení samičí sexuální dysfunkce zahrnují:
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyrÍdylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion.
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methyl-pyraziono[2',l':6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyraziono[2,,r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)-pyraziono[2', l':6, l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyI-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyraziono[2', 1': 6,1 Jpyrido [3,4-b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyraziono[2', Γ :6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR}-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
-2CZ 289832 B6 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyraziono[2',1': 6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
(5aR, 12R, 14 aS)— 1 ,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrrolo[l,2:4',5']-pyraziono[2',l':6,l]pyrido[3,4-b]indol-5-l,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1 ': 6,1 ]pyr ido[3,4-b] indol-1,4-dion;
(3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', Γ: 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]-indol-l,4-dion (Sloučenina A); a (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion (Sloučenina B);
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, a zejména sloučeniny A a B, jsou vhodné pro léčení samičí sexuální dysfunkce. Sloučeniny mohou být podávány orálně, a tím se vyhne nevýhodám spojeným si.c. podáním. Proto se předložený vynález týká použití sloučenin vzorce I, a zejména sloučenin A a B, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo druhou entitu, pro výrobu léčiva pro léčebné nebo preventivní léčení samičí sexuální dysfunkce.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, a zejména sloučenin A a B, které obsahují bazické centrum, jsou kyselé adiční soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, benzoát, sukcinát, fumarát, maleát, laktát, citrát, vinan, glukonát, methansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonátové soli. Sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A a B, mohou také poskytnout farmaceuticky přijatelné kovové soli, zejména soli alkalických kovů, s bázemi. Příklady zahrnují sodné a draselné soli.
Obvykle je u lidí preferovanou cestou orální podání sloučenin podle vynálezu, které je nejběžnější a vyhýbá se nevýhodám spojeným s i.c. podáním. V podmínkách, kdy příjemce trpí polykacími poruchami nebo narušenou absorpcí léčiva po orálním podání, může být léčivo podáno parenterálně, např. sublingválně nebo bukálně.
Při podání ženám v léčebném nebo preventivním léčení výše identifikovaných poruch bude orální dávkování sloučeniny vzorce I, a zejména sloučenin A a B, obvykle v rozmezí od 0,5 do 800 mg denně pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Proto pro typického dospělého pacienta obsahují jednotlivé tablety nebo kapsle od 0,2 do 400 mg účinné látky, ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosiči, pro podání v jedné nebo násobných dávkách, jednou nebo několikrát denně. Dávkování pro bukální nebo sublingvální podání je typicky v rozmezí od 0,1 do 400 mg na jednu dávku, jak je požadováno. V praxi lékař stanoví aktuální dávkovači režim, který bude pro jednotlivého pacienta nejvhodnější, a bude se měnit s věkem, hmotností a stavem každého pacienta. Uvedená dávkování jsou exemplární nebo průměrný
-3CZ 289832 B6 případ, ale jsou individuální případy, v nichž se může zvažovat vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí, a které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Pro použití pro lidi může být sloučenina vzorce I, a zejména sloučenina A a B, podána samotný, ale obvykle se podává ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným s ohledem na uvažovanou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi. Například může být sloučenina podána orálně, bukálně nebo sublingválně, ve formě tablet obsahujících excipienty, jako je škrob nebo laktóza, nebo v kapslích nebo vajíčkách, buď samotný nebo ve směsi s excipienty, nebo ve formě léčebných nápojů nebo suspenzí obsahujících ochucovadlo nebo barvicí činidla. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspendační činidla (jako methylcelulóza, semisyntetický glycerid, jako je witepsol, nebo směsi glyceridů, jako je směs oleje z meruňkových jader a esterů PEG-6, nebo směsi PEG-8 a kaprylové/kaprinové glyceridy).
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným postupem známým ze stavu techniky, a nebo následně uvedeným postupem, který tvoří součást předloženého vynálezu. Postup byl dříve v podstatě popsán v WO95/19 978.
Postup přípravy sloučeniny vzorce I zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce Π
(v němž Alk znamená C^alkyl, např. methyl nebo ethyl, a Hal je atom halogenu, např. chlor) s primárním aminem Κ’ΝΗι ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol) nebo směs rozpouštědel, vhodně při teplotě od 20 °C do teploty refluxu (tedy při asi 50 °C).
Sloučeninu vzorce Π lze vhodně připravit zpracováním sloučeniny vzorce ΙΠ se sloučeninou vzorce IV
O
JL /Hal Hal^y
D3 (IV) R ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (např. trichlormethan nebo dichlormethan) nebo ether (například tetrahydrofuran), výhodně za přítomnosti báze jako je organický amin (například trialkylamin jako je triethylamin) nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (např. NaHCO3). Reakce se vhodně provádí při teplotě od -20 do +20 °C (například kolem 0 °C).
Sloučenina vzorce I může být také připravena ze sloučeniny vzorce ΠΙ dvoustupňovým postupem přes sloučeninu vzorce II izolovanou bez purifikace.
-4CZ 289832 B6
Sloučeniny vzorce mohou být připraveny jako samostatné enantiomery ve dvou stupních z příslušného enantiomerů vzorce III nebo jako směsi (například racemáty) dvojic cis nebo trans izomerů z odpovídajících směsí dvojic cis a trans izomerů vzorce III.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny z racemátů štěpením použitím postupů známých ze stavu techniky pro rozdělení racemických směsí na jejich enantiomemí složky, například použitím HPLC (vysokoúčinné kapalinové chromatografie) na chirální koloně, jako je Hypersil naftylmočovina.
Sloučeninu vzorce III lze vhodně připravit z alkylesteru tryptofanu vzorce V
(kde Alk je definováno dříve) nebo jeho soli (například hydrochloridové soli) s aldehydem R2CHO. Reakce běžně probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) nebo aromatický uhlovodík (například toluen), za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Reakce se běžně provádí při teplotě od -20 °C do refluxu za tvorby sloučeniny vzorce ΠΙ s jednom kroku. Reakce se rovněž může provádět v rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík (například benzen nebo toluen), pod refluxem, výhodně použití Dean-Starkova přístroje k zachycování tvořené vody.
Reakcí se získá směs cis a trans izomerů, které mohou být buď individuálními enantiomery nebo racemáty páru cis nebo trans izomerů v závislosti na tom, zda se jako výchozí materiál použije racemický, nebo enantiomemě čistý alkylester tryptofanu. Jednotlivé cis nebo trans enantiomery se mohou vhodně oddělit ze své směsi frakční krystalizací nebo chromatografií (jako je mžiková kolonová chromatografie) použitím příslušných rozpouštědel a eluentů. Obdobně se může oddělit dvojice cis a trans izomerů chromatografií (například mžikovou kolonovou chromatografií) použitím příslušných eluens. Opticky čisté trans izomery mohou být také přeměněny na opticky čisté cis izomery použitím vhodných epimerizačních postupů, jeden takový postup zahrnuje zpracování trans izomerů nebo směsi (například 1:1 směsi) cis a trans izomerů methanolickým nebo vodným chlorovodíkem při teplotě od 0 °C do teploty refluxu roztoku. Potom se směs podrobí chromatografii (například mžikové kolonové chromatografii) k oddělení výsledných diastereoizomerů, nebo se v postupu, který používá vodný chlorovodík, požadovaný cis vysráží jako hydrochloridová sůl, která se potom izoluje filtrací.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, které obsahují bazické centrum, mohou být připraveny běžným způsobem. Například, roztok volné báze může být zpracován s vhodnou kyselinou, buď samotnou nebo ve vhodném roztoku, a získaná sůl se izoluje buď filtrací nebo odpařováním pod vakuem z reakčního rozpouštědla. Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli mohou být získány analogickým postupem zpracováním roztoku sloučeniny A nebo B s vhodnou bází. Oba typy soli mohou být tvořeny nebo navzájem konvertovány technikami iontově-výměnné pryskyřice.
Sloučeniny z vynálezu se izolují v souvislosti s molekulami rozpouštědla krystalizací nebo odpařením z příslušného rozpouštědla.
Syntézy sloučenin A a B a meziproduktů pro jejich použití jsou doloženy následujícími příklady.
-5CZ 289832 B6
V příkladové části dále se používají následující zkratky:
MeOH (methanol)
EtOH (ethanol).
Příklad provedení vynálezu
Meziprodukt 1 (54) (1R,3R-Methyl l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3karboxylát, cis izomer
Do míchaného roztoku methylesteru D-tryptofanu (11 g) a piperonalu (7,9 g) v bezvodém 15 CH2CI2 (400 ml) ochlazeném na 0 °C se po kapkách přidává kyselina trifluoroctová (7,7 ml) a roztok se ponechá reagovat při okolní teplotě. Po 4 dnech se žlutý roztok zředí CH2C12 (200 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, potom vodou (3x200 ml) a suší se nad Na2SO4. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek obsahující dva geometrické izomery se purifikuje mžikovou chromatografií eluováním dichlormethan/ethylacetátem (97/3) za 20 vzniku, jako prvního produktu eluce, sloučeniny uvedené v názvu (6,5 g).
t.t.: 154 °C.
Meziprodukt 2 (83) (1R,3R-Methyl l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido[3,4-b]indol-3-karboxylát
Do roztoku (R)-(+)-2-chlorpropionové kyseliny (191 μΐ, 2,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu 30 (30 ml) se přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,45 g, 2,2 mol). Potom se přidá meziprodukt 1 (0,7 g, mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po 20 hodin. Vzniklá sraženina dicyklohexylmočoviny se odstraní filtrací, filtrát se odpaří ve vakuu a surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií eluováním toluenem/ethylacetátem: 95/5. Získaná olejovitá sloučenina potom krystalizuje z ether/hexanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bledě žlutých krystalů 35 (0,74 g).
t.t.: 126 až 128 °C.
Příklad 1 (78) (Sloučenina A) (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2', 1': 6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion
a) Do míchaného roztoku meziproduktu 1 (0,5 g) a NaHCO3 (0,14 g) v bezvodém CHC13 (20 ml) se přidá po kapkách chloracetylchlorid (0,27 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá po 1 hodinu při stejné teplotě a ředí se CHC13 (20 ml). Potom se přidá do směsi za míchání po kapkách voda (10 ml), potom nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se promývá vodou až do neutrality a suší se nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá (6R,12aR)-methyl l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl}-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylát jako olej, který krystalizuje z etheru za vzniku pevné látky (0,38 g, b.t.: 233 °C), která se použije bez další purifikace v příštím kroku.
b) Do míchané suspenze chloracetylového meziproduktu (0,37 g) v MeOH (20 ml) se přidá při 55 teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,4 ml) a získaná směs se zahřívá při 50 °C
-6CZ 289832 B6 pod dusíkem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Po promytí vodou (3x20 ml), sušení nad Na2SO4 a odpaření do sucha se zbytek purifikuje mžikovou chromatografií eluováním s CPLCh/MeOH (99/1) a rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (0,22 g).
t.t.: 302 až 303 °C.
Analýzy pro C22H19N3O4:
Vypočteno: C, 67,86; H, 92; N, 10,79;
Nalezeno: C, 67,77; H, 4,92; N, 10,74% [a]20 D = +71,0° (C = 1,00; CHClj).
Příklad 2(117) (Sloučenina B) (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2', Γ :6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion
Do míchaného roztoku meziproduktu 2 (0,3 g, 0,68 mmol) v THF (30 ml) se přidá při teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,68 ml) a získaná směs se zpracuje pod refluxem pod dusíkem po dobu 6 dní. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Po promytí vodou (2,25 ml), sušení nad Na2SO4 a odpaření do sucha se surový produkt purifikuje mžikovou chromatografií eluováním dichlormethan/methanolem (99/1). Získaný olejovitý zbytek krystalizuje z methanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (40 mg).
t.t: 307 až 309 °C.
Analýza pro C23H21N3O4:
Vypočteno: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;
Nalezeno: C 68,35; H, 5,33; N, 10,42% [a]20 D: = + 65,2 (C = 1,15; CHC13).
Následující sloučenina se připraví podobně:
Příklad 3 (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2', 1':6, l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion jako bílé krystaly použitím amoniaku jako báze
t.t.: 319 až 321 °C
Analýza pro C22HUN3O4:
Vypočteno: C, 67,86; N, 5,17; N, 10,79;
Nalezeno: C, 67,86; H, 5,17; N, 10,72 %.
[a]20 D = +107° (c = 1; pyridin).
Sloučenina A a B byly začleněny do farmaceutických přípravků, a detaily těchto přípravků jsou uvedeny dále.
Tablety pro orální podání
A. Přímé lisování
| 1. Účinná složka | mg/tabletu 50,0 |
| Crospovidon USNF Stearát hořečnatý pH Eur Bezvodá laktóza | 8,0 1,0 141,0 |
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
| 2. | mg/tabletu |
| Účinná složka | 50,0 |
| Koloidní oxid křemičitý Crospovidon Stearát hořečnatý Ph Eu Mikrokrystalická celulóza USNF | 0,5 8,0 1,0 139,5 |
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
B. Mokrá granulace
| 1. | mg/tabletu |
| Účinná složka Polyvinylpyrrolidon Polyethylenglykol Polysorbat 80 Stearát hořečnatý Ph Eu Kroskarmelóza sodná Koloidní oxid křemičitý Mikrokrystalická celulóza USNF | 50,0 150,0 50,0 10,0 2,5 25,0 2,5 210,0 |
Polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polysorbat 80 se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se použije ke granulaci účinné složky. Po usušení se granule prošijí, potom se vytlačují při zvýšených teplotách a tlacích. Extrudát se mele a/nebo prošije, potom se smísí smikrokrystalickou celulózou, kroskarmelózou sodnou, koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým. Získaná směs se slisuje do tablet.
| 2. | mg/tabletu |
| Účinná složka Polysorbat 80 Laktóza Ph Eur Škrob BP Předgelovatěný kukuřičný škrob BP Stearát hořečnatý BP | 50,0 3,0 178,0 45,0 22,5 1,5 |
Účinná složka se prošije a smísí s laktózou, škrobem a předgelovatěným kukuřičným škrobem. Polysorbat 80 se rozpustí v purifikované vodě. Přidá se příslušný objem roztoku polysorbatu a prášek se granuluje. Po usušení se granulát prošije a smísí se se stearátem hořečnatým. Potom se granulát slisuje do tablet.
Tablety s jinou účinností se připraví v odpovídajícím poměru účinné složky k ostatním excipientům.
Tablety potažené filmem
Výše zmíněné tabletovací směsi byly potaženy filmem
| Potahovací suspenze | % hmotn/hmotn. |
| „Opadry“ bílá t | 13,2 |
| Purifikovaná voda pH Eu | do 100,0* |
* Voda se neobjevila v konečném výrobku. Maximální teoretická hmotnost pevné látky aplikované během potahování byla 20 mg/tabletu.
+ „Opadry“ bílá je chráněný materiál získatelný od Colorcon Limited, UK, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý a triacetin.
Tablety byly potaženy filmem použitím potahové suspenze v běžném zařízení pro potahování filmem.
Kapsle
| 1. | mg/kapsle |
| Účinná složka | 50,0 |
| Laktóza | 148,5 |
| Polyvinylpyrrolidon | 100,0 |
| Stearát hořečnatý | 1,5 |
| Účinná složka se prošije a smísí s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti č. 1 použitím vhodného zařízení. | |
| 2. | mg/kapsle |
| Účinná složka | 50,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 233,5 |
| Laurylsíran sodný | 3,0 |
| Crospovidon | 12,0 |
| Stearát hořečnatý | 1,5 |
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti č. 1 použitím vhodného zařízení.
Je možné připravit i jiná dávkování změnami poměru účinné látky kexcipientu, hmotnosti náplně, a, pokud je to nezbytné, velikost kapslí.
| 3. | mg/kapsle |
| Účinná složka | 50,0 |
| Labrafil M1944CS | do 1,0 ml |
Účinná látka se prošije a smísí se s Labrafilem. Suspenze se plní do měkkých želatinových kapslí použitím vhodného zařízení.
-9CZ 289832 B6
Inhibiční účinek na cGMP-PDE cGMP-PDE účinnost sloučenin z předloženého vynálezu se měří použitím jednostupňové zkoušky uzpůsobené Wellsem a kol. (Wells, J.N., Baird, C.E., Wu, Y.J. a Hardman, J.G., Biochim. Biphys. Acta 384,430 (1975)). Reakční médium obsahovalo 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Mg-acetátu, 250 pg/ml 5'-nukleotidázy, 1 mM EGTA a 0,15 μΜ 8-[H3]-cGMP. Použitým enzymem byl lidský rekombinantní PDE v (ICOS, Seattle USA).
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny vDMSO, nakonec přítomném ve 2% testech. Inkubační doba byla 30 minut, během nichž celková konverze substrátu nepřesáhla 30 %.
Hodnoty IC5o testovaných sloučenin byly stanoveny zodpovídajících koncentračních křivek použitím obvyklých koncentrací v rozmezí od 10 mM do 10 μΜ. Testy oproti jiným PDE enzymům používajících standardní metody také ukazují, že sloučeniny z vynálezu jsou vysoce selektivní pro CGMP specifický PDE enzym.
Měření hladin cGMP
Byly použity buňky z krysího aortálního hladkého svalstva (RSMC) připravené podle Chamleye a kol., v Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977) mezi 10. a 25. průchodem v soutoku ve 24-prohlubňových kultivačních nádobách. Kultivační médium bylo odsáto a přeneseno PBS (0,5 ml) obsahujícím testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci. Po 30 minutách při 37 °C byly částice guanylatcyklasy stimulovány přídavkem ANF (100 nM) po 10 minut. Na konci inkubace bylo prostředí odebráno a byly provedeny dvě extrakce přídavkem 65% ethanolu (0,25 ml). Dva ethanolické extrakty byly spojeny a odpařeny do sucha použitím Speed-vac systému. c-GMP byla měřena po acetylaci scintilačním proximitním imunotestem (AMERSHAM).
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že typicky vykazují hodnoty EC5o menší než 500 nM a hodnoty EC50 menší než 5. Hodnoty in vivo testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1.
| Příklad č. | ICsonM | EC50pM |
| 1 | 2 | 0,2 |
| 2 | 2 | 0,2 |
Výše uvedené hodnoty dokládají schopnost předmětných sloučenin podle vynálezu inhibovat cGMP PDE, a tudíž jejich použitelnost při léčení samičí sexuální dysfunkce.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Použití tetracyklických derivátů obecného vzorce a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, například hydrátů, kde
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atom uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až
6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaRb, kde Ra a Rb znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až
7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na kruhu A mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě dále substituovaný shora uvedeným způsobem, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce.
2. Použití podle nároku 1, kde léčivo má formu vhodnou pro orální podávání.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sexuální dysfunkcí je orgazmická dysfunkce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Medicaments |
| CZ199833A CZ289686B6 (cs) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289832B6 true CZ289832B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=25746848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003428A CZ289832B6 (cs) | 1995-07-14 | 2000-09-19 | Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ289832B6 (cs) |
-
2000
- 2000-09-19 CZ CZ20003428A patent/CZ289832B6/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| JP4150818B2 (ja) | 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター | |
| US6143757A (en) | Chemical compounds | |
| US6462047B1 (en) | Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors | |
| US6369059B1 (en) | Tetracyclic derivatives, process of preparation and use | |
| EP2327408A1 (en) | Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
| TW200806664A (en) | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases | |
| MXPA98000415A (en) | Quimi compounds | |
| CZ289832B6 (cs) | Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce | |
| HK1005363B (en) | Use of cgmp - phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| JP2000273042A (ja) | 医 薬 | |
| HK1158519A (en) | Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
| HK1128423A (en) | (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione for the treatment of benign prostatic hypertrophy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160711 |