CZ289686B6 - Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka - Google Patents
Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289686B6 CZ289686B6 CZ199833A CZ3398A CZ289686B6 CZ 289686 B6 CZ289686 B6 CZ 289686B6 CZ 199833 A CZ199833 A CZ 199833A CZ 3398 A CZ3398 A CZ 3398A CZ 289686 B6 CZ289686 B6 CZ 289686B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- substituents
- indole
- pyrido
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Pou it tetracyklick²ch deriv t obecn ho vzorce I, kde jednotliv symboly maj v²znam uveden² v popisu, pro v²robu l iva pro l en nebo prevenci erektiln dysfunkce u samc ivo ich , v etn lov ka.\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se tyká použití tetracyklických derivátů, které jsou potenciálními a selektivními inhibitory cyklické guanosin-3',5'-monofosfát specifické fosfodiesterázy (cGMP specifická PDE) při léčení impotence.
Dosavadní stav techniky
Impotence může být definována jako nedostatek síly, který znemožňuje mužům kopulovat, a zahrnuje neschopnost dosáhnout ztopoření penisu, neb ejakulace, nebo obojího. Ještě přesněji, erektilní impotence nebo dysfunkce mohou být defilovány jako neschopnost získat nebo zachovat erekci potřebnou pro pohlavní styk. Je stanoveno, že její výskyt je mezi 2 až 7 % u lidské mužské populace, vzrůstá s věkem až do 50ti let, a mezi 18 a 75 % mezi 55, a 80. rokem věku.
Zpráv o dobře řízených klinických pokusech je málo a účinnost orálně podávaných léčiv je nízká. Ačkoliv bylo nalezeno mnoho rozdílných léčiv, které vyvolávají erekci penisu, jsou účinné pouze po přímé injekci do penisu, například intrauretálně nebo intrakavemózně (i.c.), a nejsou schváleny pro erektilní dysfunkci. Současné medicinální ošetření je založeno na i.c. injekci vazoaktivních látek, a dobrých výsledků bylo dosaženo s fenoxybenzaminem, fentolaminem, papaverinem a prostaglandinem Ej, buď samotných, nebo v kombinaci; nicméně s i.c. podáváním něktetych těchto látek je spojena bolest, priapismus a fíbróza penisu. Látky otevírající draslíkové kanálky (KCO) a vazoaktivní intestinální polypeptid (VIP) se rovněž ukázaly jako účinné i.c., ale cena a stabilita omezují jejich rozvoj. Alternativní cestou k i.c. je použití glyceryltrinitrátových (GTN) náplastí aplikovaných na penis, které se ukázaly jako účinné, ale mají vedlejší účinky na pacienta a partnera.
Jako obvyklá alternativa k farmakologickému zákroku se používá pro dosažení erekce řada protéz penisu. Krátká doba úspěšné rychlosti je dobrá, ale problémy s infekcí a ischemií, zejména u diabetických lidí, činí tento typ léčení až konečnou volbou, spíše než prve uvedená terapie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu použití tetracyklických derivátů obecného vzorce I
O
a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, například hydrátů, kde
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloakylalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech
-1 f uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém připravený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 5-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaR, kde Ra a Rb znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na kruhu A mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě dále substituovaný shora uvedeným způsobem, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců živočichů, včetně člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou potentními inhibitory cyklických guaosin-3',5'-monofosfátfosfodiesteráz (cGMP PDE). WO 05/19 978, kteiý nebyl zveřejněn do prioritního data předložené přihlášky, popisuje syntézy sloučenin podle vynálezu a jejich použitelnost u dalších nemocí spojených s inhibici cGMP PDE.
Konkrétní sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro výše uvedené použití zahrnují:
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1 ’: 6,1 ]pyrido[3,4-b]-indol-l ,4-dion.
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methyl-pyraziono[2 ’, Γ: 6,1 ] py rido] 3,4-b] indol-1,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyraziono[2', 1 ’:6,1 ]pyrido[3,4b]indol-l,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)-pyraziono[2,, Γ:6,1 ]pyrido[3,4-bJindol-l,4-dion;
-2CZ 289686 B6 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono]2', 1 ’: 6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1 6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropy lmethyl-6-(4-methoxyfenyl)-pyraziono[2T: 6,1 ] pyr ido [3,4—b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyraziono[2', Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2*, l’:6,1 ]pyrido[3,4—b]indol—1,4-dion;
navázaný na zbytek molekuly přes jeden z atomů uhlíku benzenového kruhu a kde kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, který může být nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahuje atomy uhlíku a volitelně jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku; a
R3 znamená vodík nebo Ci_3alkyl, nebo R1 a R3 společně znamená 3- nebo 4členný alkylový nebo alkenoylové řetězec.
Vhodné jednotlivé sloučeniny podle vynálezu pro použití v léčení erektilní dysfunkce zahrnují:
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyfenyl}-pyraziono[2', l':6,l]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion.
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]fúran-5-yl)-2-methyl-pyraziono[2', 1 ’:6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1 ,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyraziono[2', 1 ’:6, l]pyrido[3,4b] indol-1,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-butyl-6-(4-methylfenyl)-pyraziono[2', 1 ’: 6,1 ]pyr ido[3,4—b]indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-izopropyl-6-(3,4-methylen-dioxyfenyl)-pyraziono[2', 1 ':6,l]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopentyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', Γ: 6,1 ]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropylmethy l-6-(4-methoxyfenyl)-pyraziono[2', 1 ':6, l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-pyraziono[2', Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methy lendioxyfenyl)-pyraziono[2', r:6,l]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', l’:6,l]pyrido[3,4-b] indol-1,4-dion;
-3CZ 289686 B6 (5aR, 12R, 14aS)-l ,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-l 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrrolo[ 1 ,2:4',5']-pyraziono[2', 1' :6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
Cis-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-cyklopropyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', 1 6,1 ] pyrido [3,4—b] indol—1,4-dion;
(3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2', Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion;
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion (Sloučenina A); a (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyraziono[2',r:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion (Sloučenina B);
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty (např. hydráty).
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A a B, jsou vhodné pro léčení erektilní dysfunkce. Sloučeniny mohou být podávány orálně, a tím se vyhne nevýhodám spojeným s i.c. podáním. Proto se předložený vynález týká použití sloučenin vzorce I, a zejména sloučenin A a B, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo farmaceutické kompozice obsahující jednu nebo druhou entitu, pro výrobu léčiva pro léčebné nebo preventivní léčení erektivní dysfunkce samců zvířat, včetně mužů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, a zejména sloučenin A a B, která obsahují bazické centrum, jsou kyselé adiční soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, benzoát, sukcinát, fumarát, maleát, laktát, citrát, vinan, glukonát, methansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonátové soli. Sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A a B, mohou také poskytnout farmaceuticky přijatelné kovové soli, zejména soli alkalických kovů, s bázemi. Příklady zahrnují sodné a draselné soli.
Bylo uvedeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potentními a selektivními inhibitory cGMP specifické PDE. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že lidské houbovité tělísko obsahuje tři odlišné PDE enzymy. Dále byla převládající PDE překvapivě určena, že je cGMP PDE. Jako důsledek selektivní PDE V inhibice vykazované sloučeninami podle předloženého vynálezu, mohou předmětné sloučeniny zvýšit hladinu cGMP, která naopak může zajistit uvolnění tkáně houbovitého tělíska a následně erekci penisu.
Ačkoliv jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu primárně představovány pro léčení erektilní dysfunkce nebo mužské sexuální dysfunkce, mohou být také vhodné pro léčení ženské sexuální dysfunkce včetně dysfunkce orgasmu týkající se klitorálních poruch.
Obvykle je u lidí preferovanou cestou orální podání sloučenin podle vynálezu, které je nejběžnější a vyhýbá se nevýhodám spojeným s i.c. podáním. V podmínkách, kdy příjemce trpí polykacími poruchami nebo narušenou absorpcí léčiva po orálním podání, může být léčivo podáno parenterálně, např. sublingválně nebo bukálně.
Při podání mužům v léčebném nebo preventivním léčení výše identifikovaných poruch bude orální dávkování sloučeniny vzorce I, a zejména sloučenin A a B, obvykle v rozmezí od 0,5 do 800 mg denně pro průměrného dospělého pacienta (70 kg). Proto pro typického dospělého
-4CZ 289686 B6 pacienta obsahují jednotlivé tablety nebo kapsle od 0,2 do 400 mg účinné látky, ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosiči, pro podání v jedné nebo násobných dávkách, jednou nebo několikrát denně. Dávkování pro bukální nebo sublingvální podání je typicky v rozmezí od 0,1 do 400 mg na jednu dávku, jak je požadováno. V praxi lékař stanoví aktuální dávkovači režim, který bude pro jednotlivého pacienta nejvhodnější, a bude se měnit s věkem, hmotností a stavem každého pacienta. Uvedená dávkování jsou exemplární pro průměrný případ, ale jsou individuální případy, v nichž se může zvažovat vyšší nebo nižší dávkovači rozmezí, a které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Pro použití pro lidi může být sloučenina vzorce I, a zejména sloučeniny A a B, podána samotná, ale obvykle se podává ve směsi s farmaceutickým nosičem zvoleným s ohledem na uvažovanou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi. Například může být sloučenina podána orálně, bukálně nebo sublingválně, ve formě tablet obsahujících excipienty, jako je škrob nebo laktóza, nebo v kapslích nebo vajíčkách, buď samotná, nebo ve směsi s excipenty, nebo ve formě léčebných nápojů nebo suspenzí obsahujících ochucovadlo nebo barvicí činidla. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspendační činidla (jako methylcelulóza, semisyntetický glycerid, jako je witepsol, nebo směsi glyceridů, jako je směs oleje z meruňkových jader a esterů PEG-6, nebo směsi PEG-8 a kaprylové/kaprinové glyceridy).
Pro veterinární použití se sloučenina vzorce I, a zejména sloučenina A nebo B nebo její netoxická sůl, podává ve vhodně přijatelné formulaci v souladu s normální veterinární praxí, a veterinární lékař určí dávkovači režim a cestu podání, která bude pro konkrétního zvířecího samce nejvýhodnější.
Proto zahrnuje vynález farmaceutickou kompozici pro léčebné a preventivní léčení erektilní dysfunkce u samců zvířat, včetně mužů, obsahující sloučeninu vzorce I, a zejména sloučeninu A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců zvířat, a mužů, zahrnující formulování sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález také poskytuje způsob léčení zvířecích samců, a mužů, při léčbě nebo prevenci erektilní dysfunkce, který zahrnuje léčení uvedeného zvířecího samce účinným množstvím sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceutické kompozice obsahující alespoň její část.
Dále zahrnuje vynález použití sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo farmaceutické kompozice obsahující její část, pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u zvířecích samců a mužů.
Sloučenina vzorce I, a zejména sloučenina A nebo B, mohou být také použity v kombinaci sjinými terapeutickými látkami, které mohou být užitečné při léčení erektilní dysfunkce v podstatě, jako je popsána dříve. Vynález také poskytuje, z jiného pohledu, kombinaci sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, společně s jinou terapeuticky účinnou látkou.
Výše uvedená kombinace se může běžně uvádět pro použití ve formě farmaceutické formulace, a proto farmaceutické přípravky obsahující kombinaci, jak je definována výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, představují další předmět vynálezu.
-5CZ 289686 B6
Jednotlivé složky takové kombinace mohou být také podávány buď postupně, nebo současně v samostatných farmaceutických formulacích.
Příslušná dávkování známých terapeutických činidel pro použití v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu jsou pro odborníka v oblasti techniky snadno stanovitelná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným postupem známým ze stavu techniky, a nebo následně uvedeným postupem, který tvoří součást předloženého vynálezu. Postup byl drive v podstatě popsán v WO95/19 978.
Postup přípravy sloučeniny vzorce I zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce II
(v němž Alk znamená Cι-ealkyl, např. methyl nebo ethyl, a Hal je atom halogenu, např. chlor) s primárním aminem R*NH2 ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol) nebo směs rozpouštědel, vhodně při teplotě od 20 °C do teploty refluxu (tedy při asi 50 °C).
Sloučeninu vzorce Π lze vhodně připravit zpracováním sloučeniny vzorce ΙΠ se sloučeninou vzorce IV
D3 (IV) R ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (například trichlormethan nebo dichlormethan) nebo ether (například tetrahydrofuran), výhodně za přítomnosti báze jako je organický amin (například trialkylamin jako je triethylamin) nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (například NaHCO3). Reakce se vhodně provádí při teplotě od -20 °C do +20 °C (například kolem 0 °C).
Sloučenina vzorce I může být také připravena ze sloučeniny vzorce ΠΙ dvoustupňovým postupem přes sloučeninu vzorce Π izolovanou bez purifíkace.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny jako samostatné enantiomery ve dvou stupních z příslušného enantiomerů vzorce ΠΙ nebo jako směsi (například racemáty) dvojic cis nebo trans izomerů z odpovídajících směsí dvojic cis a trans izomerů vzorce ΙΠ.
Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny zracemátů štěpením použitím postupů známých ze stavu techniky pro rozdělení racemických směsí na jejich enantiomemí složky, například použitím HPLC (vysokoůčinné kapalinové chromatografie) na chirální koloně, jako je Hypersil nafitylmočovina.
-6CZ 289686 B6
Sloučeninu vzorce III lze vhodně připravit z alkylesteru tryptofanu vzorce V
O
(kde Alk je definováno dříve) nebo jeho soli (například hydrochloridové soli) s aldehydem R2CHO. Reakce běžně probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormethan) nebo aromatický uhlovodík (například toluen), za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Reakce se běžně provádí při teplotě od -20 °C do refluxu za tvorby sloučeniny vzorce III v jednom kroku. Reakce se rovněž může provádět v rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík (například benzen nebo toluen), pod refluxem, výhodně použitím Dean-Starkova přístroje k zachycování tvořené vody.
Reakcí se získá směs cis a trans izomerů, které mohou být buď individuálními enantiomery, nebo racemáty páru cis nebo trans izomerů v závislosti na tom, zda se jako výchozí materiál použije racemický, nebo enantiomemě čistý alkylester tryptofanu. Jednotlivé cis nebo trans enantiomery se mohou vhodně oddělit ze své směsi frakční krystalizací nebo chromatografií (jako je mžiková kolonová chromatografie) použitím příslušných rozpouštědel a eluentů. Obdobně se může oddělit dvojice cis a trans izomerů chromatografií (například mžikovou kolonovou chromatografií) použitím příslušných eluens. Opticky čisté trans izomery mohou být také přeměněny na opticky čisté cis izomery použitím vhodných epimerizačních postupů. Jeden takový postup zahrnuje zpracování trans izomerů nebo směsi (například 1:1 směsi) cis a trans izomerů methanolickým nebo vodným chlorovodíkem při teplotě od 0 °C do teploty refluxu roztoku. Potom se směs podrobí chromatografii (například mžikové kolonové chromatografii) k oddělení výsledných diastereoizomerů, nebo se v postupu, který používá vodný chlorovodík, požadovaný cis izomer vysráží jako hydrochloridová sůl, která se potom izoluje filtrací.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučeniny vzorce I, a zejména sloučeniny A nebo B, které obsahují bazické centrum, mohou být připraveny běžným způsobem. Například, roztok volné báze může být zpracován s vhodnou kyselinou, buď samotnou, nebo ve vhodném roztoku, a získaná sůl se izoluje buď filtrací, nebo odpařováním pod vakuem z reakčního rozpouštědla. Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli mohou být získány analogickým postupem zpracováním roztoku sloučeniny A nebo B s vhodnou bází. Oba typy soli mohou být tvořeny nebo navzájem konvertovány technikami iontově-výměnné pryskyřice.
Sloučeniny z vynálezu se izolují v souvislosti s molekulami rozpouštědla krystalizací nebo odpařením z příslušného rozpouštědla.
Syntézy sloučenin A a B a meziproduktů pro jejich použití jsou doloženy následujícími příklady.
V příkladové části dále se používají následující zkratky:
MeOH (methanol)
EtOH (ethanol).
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 (54) (1 R,3R-Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3karboxylát, cis izomer
Do míchaného roztoku methylesteru D-tiyptofanu (lig) a piperonalu (7,9g) v bezvodém CH2C12 (400 ml) ochlazeném na 0 °C se po kapkách přidává kyselina trifluoroctová (7,7 ml) a roztok se ponechá reagovat při okolní teplotě. Po 4 dnech se žlutý roztok zředí CH2C12 (200 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, potom vodou (3*200 ml) a suší se nad Na2SO4. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek obsahující dva geometrické izomery se purifikuje mžikovou chromatografií eluováním dichlormethan/ethylacetátem (97/3) za vzniku, jako prvního produktu eluce, sloučeniny uvedené v názvu (6,5 g).
t.t: 154 °C.
Meziprodukt 2 (83) (1R,3R-Methyl l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrido[3,4-b] indol-3-karboxylát
Do roztoku (R)-(+)-2-chlorpropionové kyseliny (191 μΐ, 2,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) se přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,45 g, 2,2 mol). Potom se přidá meziprodukt 1 (0,7 g, 2 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po 20 hodin. Vzniklá sraženina dicyklohexylmočoviny se odstraní filtrací, filtrát se odpaří ve vakuu a surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií eluováním toluenem/ethylacetátem: 95/5. Získaná olejovitá sloučenina potom krystalizuje z ether/hexanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bledě žlutých kiystalů (0,74 g).
t.t.: 126-128 °C.
Příklad 1 (78) (Sloučenina A) (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2',r:6,l]indol-l,4-dion
a) Do míchaného roztoku meziproduktu 1 (0,5 g) a NaHCO3 (0,14 g) v bezvodém CHC13 (20 ml) se přidá po kapkách chloracetylchlorid (0,27 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá po 1 hodinu při stejné teplotě a ředí se CHC13 (20 ml). Potom se přidá do směsi za míchání po kapkách voda (10 ml), potom nasycený roztok NaHCO3. Organická vrstva se promývá vodou až do neutrality a suší se nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá (6R,12aR)-methyl l,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-karboxylát jako olej, který krystalizuje z etheru za vzniku pevné látky (0,38 g, b.t.: 233 °C), která se použije bez další purifikace v příštím kroku.
b) Do míchané suspenze chloracetylového meziproduktu (0,37 g) v MeOH (20 ml) se přidá při teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,4 ml) a získaná směs se zahřívá při 50 °C pod dusíkem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2C12 (50 ml). Po promytí vodou (3*20 ml), sušení nad Na2SO4 a odpaření do sucha se zbytek purifikuje mžikovou chromatografií eluováním s CH2Cl2/MeOH (99/1) a rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (0,22 g).
-8CZ 289686 B6
t.t.: 302-303 °C.
Analýza pro C22H19N3O4:
Vypočteno: C, 67,86; H, 92; N, 10,79;
Nalezeno: C, 67,77; H, 4,92; N, 10,74% [a]20 D =; 71,0° (C—1,00; CHCI3).
Příklad 2(117) (Sloučenina B) (3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2', 1 ’ :6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion
Do míchaného roztoku meziproduktu 2 (0,3 g, 0,68 mmol) v THF (30 ml) se přidá při teplotě místnosti roztok methylaminu (33% v EtOH) (0,68 ml) a získaná směs se zpracuje pod refluxem pod dusíkem po dobu 6 dní. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml). Po promytí vodou (2,25 ml), sušení nad Na2SO4 a odpaření do sucha se surový dichlormethan/methanolem (99/1). Získaný olejovitý zbytek krystalizuje z methanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako bílých krystalů (40 mg).
t.t.: 307-309 °C.
Analýza pro C23H21N3O4:
Vypočteno: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;
Nalezeno: C, 68,35; H, 5,33; N, 10,42% [a]20D = + 65,2° (C=l,15; CHCI3).
Následující sloučenina se připraví podobně:
Příklad 3 (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methy lendioxyfenyl)-pyrazino[2', 1 *:6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion
t.t.: 319-321 °C
Analýza pro C22H19N3O4:
Vypočteno: C, 67,86; H, 5,17; N, 10,79;
Nalezeno: C, 67,86; H, 5,17; N, 10,72%.
[a]20 D = + 107° (c = 1; pyridin).
Sloučeniny A a B byly začleněny do farmaceutických přípravků, a detaily těchto přípravků jsou
| uvedeny dále. Tablety pro orální podání A. Přímé lisování | |
| 1. | mg/tabletu |
| Účinná složka | 50,0 |
| Crospovidon USNF | 8,0 |
| Stearát hořečnatý Ph Eur | 1,0 |
| Bezvodá laktóza | 141,0 |
-9CZ 289686 B6
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
| 2. | mg/tabletu |
| Účinná složka | 50,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,5 |
| Crospovidon | 8,0 |
| Laurylsulfát sodný | 1,0 |
| Stearát hořečnatý Ph Eur | 1,0 |
| Mikrokrystalická celulóza USNF | 139,5 |
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Získaná směs se slisuje do tablet.
B. Mokrá granulace
1. mg/tabletu
| Účinná složka | 50,0 |
| Polyvinylpyrrolidon | 150,0 |
| Polyethylenglykol | 50,0 |
| Polysorbát 80 | 10,0 |
| Stearát hořečnatý Ph Eur | 2,5 |
| Kroskarmelóza sodná | 25,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,5 |
| Mikrokrystalická celulóza USNF | 210,0 |
Polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a polysorbát 80 se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se použije ke granulaci účinné složky. Po usušení se granule prošijí, potom se vytlačují při zvýšených teplotách a tlacích. Extrudát se mele a/nebo prošije, potom se smísí smikrokrystalickou celulózou, kroskarmelózou sodnou, koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým. Získaná směs se slisuje do tablet.
| 2. | mg/tabletu |
| Účinná složka Polysorbát 80 Laktóza Ph Eur Škrob BP Předgelovatěný kukuřičný škrob BP Stearát hořečnatý BP | 50,0 3,0 178,0 45,0 22,5 1,5 |
Účinná složka se prošije a smísí s laktózou, škrobem a předgelovatěným kukuřičným škrobem. Polysorbát 80 se rozpustí v purifikované vodě. Přidá se příslušný objem roztoku polysorbátu a prášek se granuluje. Po usušení se granulát prošije a smísí se se stearátem hořečnatým. Potom se granulát slisuje do tablet.
Tablety s jinou účinností se připraví v odpovídajícím poměru účinné složky k ostatním excipientům.
Tablety potažené filmem
Výše zmíněné tabletovací směsi byly potaženy filmem.
| Potahovací suspenze | % hmotn/hmotn |
| „Odpadry“ bíláf | 13,2 |
| Purifíkovaná voda Ph Eu | do 100,0* |
-10CZ 289686 B6
Voda se neobjevila v konečném výrobku. Maximální teoretická hmotnost pevné látky aplikované během potahování byla 20 mg/tabletu.
t „Odpadry“ bílá je chráněný materiál získatelný od Colorcon Limited, UK, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, oxid titaničitý a triacetin.
Tablety byly potaženy filmem použitím potahové suspenze v běžném zařízení pro potahování filmem.
Kapsle
| 1. | mg/kapsle |
| Účinná složka | 50,0 |
| Laktóza | 148,5 |
| Polyvinylpyrrolidon | 100,0 |
| Stearát hořečnatý | 1,5 |
| Účinná složka se prošije a smísí s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti č. 1 použitím vhodného zařízení. | |
| 2. | mg/kapsle |
| Účinná látka | 50,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 233,5 |
| Laurylsíran sodný | 3,0 |
| Crospovidon | 12,0 |
| Stearát hořečnatý | 1,5 |
Účinná složka se prošije a smísí se s excipienty. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti č. 1 použitím vhodného zařízení.
Je možné připravit i jiná dávkování změnami poměru účinné látky k excipientu, hmotnosti náplně, a, pokud je to nezbytné, velikosti kapslí.
| 3. | mg/kapsle |
| Účinná látka | 50,0 |
| Labrafil M1944CS | do 1,0 ml |
Účinná látka se prošije a smísí se s Labrafilem. Suspenze se plní do měkkých želatinových kapslí použitím vhodného zařízení.
Inhibiční účinek na cGMP-PDE cGMP-PDE účinnost sloučenin z předloženého vynálezu se měří použitím jednostupňové zkoušky uzpůsobené Wellsem a kol. (Wells, J.N., Baird, C.E., Wu, Y.J. a Hardman, J.G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Reakční médium obsahovalo 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Mg-acetátu, 250 pg/ml 5'-nukleotidázy, 1 mM EGTA a 0,15 μΜ 8-[H3]-cGMP. Použitým enzymem byl lidský rekombinantní PDE V (ICOS, Seattle USA).
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny v DMSO, nakonec přítomném ve 2 % testech. Inkubační doba byla 30 minut, během nichž celková konverze substrátu nepřesáhla 30 %.
Hodnoty IC50 testovaných sloučenin byly stanoveny zodpovídajících koncentračních křivek použitím obvyklých koncentrací v rozmezí od lOnM do 10 μΜ. Testy oproti jiným PDE enzymům používajících standardní metody také ukazují, že sloučeniny z vynálezu jsou vysoce selektivní pro CGMP specifický PDE enzym.
-11 CZ 289686 B6
Měření hladin cGMP
Byly použity buňky z krysího aortálního hladkého svalstva (RSMC) připravené podle Chamleye a kol., v Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977) mezi 10. a 25. průchodem v soutoku ve 24prohlubňových kultivačních nádobách. Kultivační médium bylo odsáto a přeneseno PBS (0,5 ml) obsahujícím testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci. Po 30 minutách při 37 °C byly částice gyanylatcyklázy stimulovány přídavkem ANF (100 nM) po 10 minut. Na konci inkubace bylo prostředí odebráno a byly provedeny dvě extrakce přídavkem 65% ethanolu (0,25 ml). Dva ethanolické extrakty byly spojeny a odpařeny do sucha použitím Speed-vac systému. c-GMP byla měřena po acetylaci scintilačním proximitním imunotestem (AMERSHAM).
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že typicky vykazují hodnoty EC50 menší než 500 nM a hodnoty EC50 menší než 5. Hodnoty in vivo testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1.
| Příklad č. | IC50I1M | ECsopM |
| 1 | 2 | 0,2 |
| 2 | 2 | 0,2 |
Výše uvedené hodnoty dokládají schopnost předmětných sloučenin podle vynálezu inhibovat cGMP PDE, a tudíž jejich použitelnost při léčení erektivní dysfunkce v podstatě jak byla popsána výše.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Použití tetracyklických derivátů obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, například hydrátů, kde
R° znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný 1,2, nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo methylendioxyskupina, nebo heteroarylalkyl o 1 až 3 atomech
-12CZ 289686 B6 uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovou částí je thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená případně substituovaný monocyklický aromatický kruh ze skupiny benzen, thiofen, furan a pyridin nebo případně substituovaný bicyklický systém připojený ke zbytku molekuly přes jeden z uhlíkových atomů benzenového kruhu, přičemž kondenzovaný kruh A je 5- nebo 6-členný kruh, nasycený nebo částečně nebo zcela nenasycený a obsahující atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, případnými substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty na benzenovém kruhu mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -CO2Rb, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina -NRaRb, kde Ra a Rb znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ra může rovněž znamenat alkanoyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, případnými substituenty na kruhu A mohou být 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě dále substituovaný shora uvedeným způsobem, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R1 a R3 společně znamenají 3- nebo 4-členný alkylový nebo alkenylový řetězec;
pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců živočichů, včetně člověka.
2. Použití podle nároku 1, kde tetracyklický derivát obecného vzorce I je zvolen z (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-pyrazino[2’, 1 ’:6,1 ]pyrido[3,4—b]—indol—1 ,4-dionu, (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)- pyrazino[2’, Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b]-indol-l ,4-dionu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde léčivo je určeno pro současné, oddělené nebo postupné podávání s jinou terapeuticky účinnou látkou.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, pro výrobu léčiva ve formě vhodné pro orální podávání.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003428A CZ289832B6 (cs) | 1995-07-14 | 2000-09-19 | Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ3398A3 CZ3398A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ289686B6 true CZ289686B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=10777695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199833A CZ289686B6 (cs) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Léčivo pro léčení nebo prevenci erektilní dysfunkce u samců ľivočichů, včetně člověka |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6140329A (cs) |
| EP (1) | EP0839040B1 (cs) |
| JP (1) | JP4169365B2 (cs) |
| CN (2) | CN1112928C (cs) |
| AT (1) | ATE327756T1 (cs) |
| AU (1) | AU704955B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609758A (cs) |
| CA (1) | CA2226784C (cs) |
| CY (2) | CY2563B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289686B6 (cs) |
| DE (1) | DE69636193T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839040T3 (cs) |
| ES (1) | ES2267111T3 (cs) |
| GB (1) | GB9514464D0 (cs) |
| HK (1) | HK1005363A1 (cs) |
| HU (1) | HU228369B1 (cs) |
| IL (1) | IL122870A (cs) |
| MX (2) | MXPA02009987A (cs) |
| NO (1) | NO314685B1 (cs) |
| PL (2) | PL185737B1 (cs) |
| PT (1) | PT839040E (cs) |
| RU (1) | RU2181288C2 (cs) |
| SI (1) | SI0839040T1 (cs) |
| SK (2) | SK284494B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997003675A1 (cs) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| ATE213246T1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-15 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren | |
| WO1999043674A1 (fr) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedes contre les dysfonctionnements de l'erection |
| AU4068599A (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| EP0967284A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-29 | Pfizer Limited | Phosphodiesterases |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| WO2000020033A1 (fr) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale |
| JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
| JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
| UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| WO2000053148A2 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US6451807B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
| JP2002543128A (ja) * | 1999-04-30 | 2002-12-17 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 雌性覚醒障害の処置 |
| US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
| MXPA00003997A (es) * | 1999-04-30 | 2002-03-08 | Lilly Icos Llc | Articulos de fabricacion. |
| UA72922C2 (uk) * | 1999-08-03 | 2005-05-16 | Ліллі Айкос Ллк | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| GB9922124D0 (en) * | 1999-09-17 | 1999-11-17 | Pfizer Ltd | Phosphodiesterase enzymes |
| US6436944B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| BR0014695A (pt) | 1999-10-11 | 2002-06-18 | Pfizer | 5-(2-substituìdo-5-heterociclilsulfonilpirid-3-il)-dihi dropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como inibidoras de fosfodiesterase |
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| UA74826C2 (en) | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2004501124A (ja) * | 2000-06-07 | 2004-01-15 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化合物 |
| US20030153575A1 (en) * | 2000-06-08 | 2003-08-14 | Orme Mark W. | Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors |
| JP4169149B2 (ja) * | 2000-06-23 | 2008-10-22 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学的化合物 |
| US6903099B2 (en) | 2000-06-26 | 2005-06-07 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives |
| US7034027B2 (en) * | 2000-08-02 | 2006-04-25 | Lilly Icos Llc | Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| WO2002020058A1 (fr) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preparations administrees par voie orale |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| ES2244659T3 (es) * | 2000-10-02 | 2005-12-16 | Lilly Icos Llc | Derivados de hexahidropirazino (1'2':1,6)-pirido(3,4-b)indol-1,4-diona para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfuncion erectil. |
| DE60110124T2 (de) | 2000-11-08 | 2005-12-01 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Kondensierte pyrazindionderivate als pde inhibitoren |
| ATE472319T1 (de) * | 2001-02-15 | 2010-07-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen |
| DE10118305A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| US7098209B2 (en) * | 2001-06-05 | 2006-08-29 | Lilly Icos Llc | Pyrazino [1'2':1,6 ] pyrido [3, 4-b] indole-1,4-dione derivatives |
| ES2302835T3 (es) * | 2001-08-28 | 2008-08-01 | Schering Corporation | Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina. |
| US20030087963A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| WO2003042216A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| US6686349B2 (en) | 2001-11-14 | 2004-02-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
| IL162602A0 (en) * | 2001-12-20 | 2005-11-20 | Applied Research Systems | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| CA2486714C (en) | 2002-07-26 | 2013-05-07 | Kenneth W. Adams | Compositions for penis enlargement |
| WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
| PT1750766E (pt) | 2004-05-11 | 2013-09-30 | Emotional Brain Bv | Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina |
| US20060235005A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Oak Labs, Corp. | Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| JP2009507925A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-02-26 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子タダラフィル製剤 |
| JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス，インコーポレイティド | Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節 |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| WO2008005039A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| CA2677690C (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-15 | James V. Winkler | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| WO2008100933A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Dmi Biosciences, Inc. | Reducing side effects of tramadol |
| KR20100012867A (ko) * | 2007-04-25 | 2010-02-08 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 타다라필을 포함하는 고체 제형 |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| US20090181975A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| SI2296633T1 (sl) | 2008-05-02 | 2015-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Uporaba trdnih nosilnih delcev za izboljšanje predelovalnih sposobnosti farmacevtskega sredstva |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| AR073522A1 (es) * | 2008-09-30 | 2010-11-10 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2400848A4 (en) | 2009-02-26 | 2012-07-25 | Thar Pharmaceuticals Inc | CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| US10610528B2 (en) * | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| UY33535A (es) * | 2010-08-13 | 2011-12-01 | Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada | Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona |
| JP2014530243A (ja) | 2011-10-14 | 2014-11-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｒｒｙ−３８０の多形体、選択的ｈｅｒｂ２阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物 |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| MX357741B (es) * | 2012-07-06 | 2018-07-23 | Laboratorios Senosiain S A De C V Star | Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| JP2016539086A (ja) * | 2013-10-07 | 2016-12-15 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）の阻害剤 |
| WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| MX2016014384A (es) | 2014-06-23 | 2017-01-20 | Celgene Corp | Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado. |
| CN104086546B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-08-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
| US10912778B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-02-09 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods for treatment of pulmonary hypertension |
| EP3510997B1 (en) | 2018-01-10 | 2020-08-05 | Gap S.A. | Soft gelatin capsules comprising a suspension of tadalafil |
| JP2021527875A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-14 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
| US3717638A (en) * | 1971-03-11 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR |
| US3917599A (en) * | 1973-03-30 | 1975-11-04 | Council Scient Ind Res | 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles |
| GB1454171A (en) * | 1973-10-19 | 1976-10-27 | Council Scient Ind Res | Tetracyclic compounds |
| US4188390A (en) * | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
| US4656174A (en) * | 1982-07-24 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Quinoline therapeutic agents |
| IT1217190B (it) * | 1988-04-22 | 1990-03-14 | Recordati Chem Pharm | Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili |
| EP0357122A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-10-23 | Duphar International Research B.V | Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties |
| DE3830096A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Piperazindione mit psychotroper wirkung |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| JPH0344324A (ja) * | 1989-07-13 | 1991-02-26 | Kazuoki Tsuchiya | 性機能賦活剤 |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| DK0459666T3 (da) * | 1990-05-31 | 1994-12-05 | Pfizer | Lægemidler mod impotens |
| GB9012469D0 (en) * | 1990-06-05 | 1990-07-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-07-14 GB GBGB9514464.8A patent/GB9514464D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-11 AU AU64191/96A patent/AU704955B2/en not_active Expired
- 1996-07-11 WO PCT/EP1996/003024 patent/WO1997003675A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-11 US US08/981,989 patent/US6140329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 CN CN96196723A patent/CN1112928C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 SK SK1259-2003A patent/SK284494B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 DE DE69636193T patent/DE69636193T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 MX MXPA02009987A patent/MXPA02009987A/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 DK DK96923985T patent/DK0839040T3/da active
- 1996-07-11 PL PL96324495A patent/PL185737B1/pl unknown
- 1996-07-11 RU RU98102398/14A patent/RU2181288C2/ru active
- 1996-07-11 BR BR9609758A patent/BR9609758A/pt unknown
- 1996-07-11 CZ CZ199833A patent/CZ289686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 CA CA002226784A patent/CA2226784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 AT AT96923985T patent/ATE327756T1/de active
- 1996-07-11 IL IL12287096A patent/IL122870A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 HU HU9900065A patent/HU228369B1/hu unknown
- 1996-07-11 PT PT96923985T patent/PT839040E/pt unknown
- 1996-07-11 EP EP96923985A patent/EP0839040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 SK SK39-98A patent/SK284141B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 PL PL96357665A patent/PL185999B1/pl unknown
- 1996-07-11 ES ES96923985T patent/ES2267111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 JP JP50624897A patent/JP4169365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 CN CNB021557918A patent/CN1311828C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 SI SI9630740T patent/SI0839040T1/sl unknown
-
1998
- 1998-01-13 NO NO19980153A patent/NO314685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 MX MX9800414A patent/MX9800414A/es unknown
- 1998-05-28 HK HK98104622A patent/HK1005363A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-18 US US09/573,905 patent/US6608065B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-04 CY CY0600024A patent/CY2563B1/xx unknown
- 2006-11-02 CY CY200600007C patent/CY2006007I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| US6462047B1 (en) | Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors | |
| US6143757A (en) | Chemical compounds | |
| JP4150818B2 (ja) | 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター | |
| US6143746A (en) | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use | |
| RU2373938C2 (ru) | Пиразилпиримидиноны для лечения импотенции | |
| CN101500573A (zh) | 用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷 | |
| TW200806664A (en) | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases | |
| JP2003160508A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬を含む治療方法及びキット | |
| JP4107421B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| CA2362918A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| AU4955399A (en) | Acetylcholine enhancers | |
| CZ289832B6 (cs) | Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce | |
| HU200941B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160711 |