PL185999B1 - Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy - Google Patents

Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy

Info

Publication number
PL185999B1
PL185999B1 PL96357665A PL35766596A PL185999B1 PL 185999 B1 PL185999 B1 PL 185999B1 PL 96357665 A PL96357665 A PL 96357665A PL 35766596 A PL35766596 A PL 35766596A PL 185999 B1 PL185999 B1 PL 185999B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
PL96357665A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Claude-Marie Daugan
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185999(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of PL185999B1 publication Critical patent/PL185999B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Credit Cards Or The Like (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie tetraceeliczeech pochodnych, które są silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfediesterazy specyficznej wobec 3',5'-monofosforanu cyklicznej guaeozyey (cGMP specyficznej PDE) do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej oraz kompozycji farmaceutycznej do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej.
Przy męskiej dysfunkcji seksualnej wiadomo, że impotencja może być zdefiniowana jako brak możliwości samców do kopulowania, a powodowana jest niemożliwością osiągnięcia erekcji prącia albo wytrysku nasienia, albo obiema. Bardziej dokładnie impotencja lub dysfunkcja erekcji może być zdefiniowana jako niemożność osiągnięcia albo utrzymania erekcji odpowiedniej do odbycia stosunku. W ludzkiej populacji samców liczba przypadków uskarżających się wynosi między 2 a 7%, wzrastając z wiekiem do 50 lat, a między I8 a 75% w wieku 55 do 80 lat.
Wyników dobrze udokumentowanych klinicznych testów mężczyzn jest niewiele, a skuteczność doustnie podawanych leków jest niska. Mimo, że wiele różnych leków wykazuje wywoływanie erekcji, są one jedynie skuteczne po bezpośrednim wstrzyknięciu do prącia, np. do cewki moczowej albo do ciała jamistego (i.c.) i nie są aprobowane w dysfunkcji erekcji. Obecnie leczenie opiera się na zastrzykach i.c. z naczyniowoczyenych substancji, a dobre rezultaty osiągnięto z fenoksybenzaminą, pentolaminą, papaveryną i prestaglaedyną Ei, zarówno pojedynczo jak i w kombinacjach; jednak ból, priapism i zwłóknienie prącia są związane z podawaniem i.c. niektórych z tych środków. Substancje otwierające kanały potasowe (KCO) i eaczyniowoczynne jelitowe polipeptydy (VIP) również wykazują aktywność drogą podawania i.c., ale koszty i stabilność tkanki limitują ich rozwój. Alternatywnie do podawania i.c. używa się plasterków nitrogliceryny (GTN) stosowanych na prącie, co jak wykazane jest skuteczne, ale powoduje efekty uboczne zarówno u pacjenta jak i partnerki.
Często środkami farmaceutycznymi leczącymi impotencję próbuje się również leczyć żeńską dysfunkcję seksualną.
185 999
Związki stosowane według wynalazku do wytwarzania leków do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej są silnymi inhibitorami fosfodiesteraz specyficznych wobec 3',5'-monofosforanu cyklicznej guanozyny (cGMP PDE). W publikacji GB 9514464.8, która jest dokumentem pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia, opisano syntezę związków według wynalazku i ich zastosowanie w impotencji. Publikacja WO 95/19978, nie publikowana przed datą pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia, również opisuje syntezę związków według wynalazku i ich użyteczność w innych chorobach związanych z hamowaniem cGMP PDE. Związki mogą być przedstawione następującym ogólnym wzorem (I):
i jego sole i solwaty (np. hydraty), w którym:
R° oznacza wodór, chlorowiec albo C>.6^kil;
R1 oznacza wodór, C^alkU, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, chlorowcoCi-6alkil, C3-scykloalkil, C3-8cykloalkiloCi-3alkil, aryloCi^alkil, albo heteroaryloCi-3 alkil;
R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, albo ewentualnie podstawiony bicykliczny pierścień przyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondensowany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; i
R3 oznacza wodór albo C1.3a.lkii, albo Ri i R3 razem oznaczają 3- albo 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkenylowy.
Związki według wynalazku korzystne do stosowania przy żeńskiej seksualnej dysfunkcji, zwłaszcza dysfunkcji orgazmu obejmują:
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-(4-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3, 4-b]indolo-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ilo)-2-metylo-pirazyno[2', 1': 6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-metylo-pirazyno[2',r:6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-butylo-6-(4-metylofenylo)-pirazyno[2', l':6,1 Jpirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-izopropylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1 ':6,1]pirydo[3,4-b]indoło-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylometylo-6-(4-metoksyfenylo)-pirazyno[2', 1': 6,1 jpirydo [3,4-b] indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3 -chloro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-pirazyno[2’, 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
185 999 (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1 * :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksal^;^(di^(^^^-^(?5,,^^r^i^^^ll^nodic^l^i^;y4f^n:yll^)-]pii^ca:^;^y^o[2', 1 ’:6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirolo[1,2 :4'*5']pir£uzyio[2', l':6,l ]piiydo[3,4-b]indolo-5-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylo-6-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2',1*:6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion;
(3 S,6R, 12aIR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-3-metylo-6--3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2*, 1': 6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).
Szczególnie korzystnymi związkami do zastosowania według wynalazku są:
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2',r:6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion (związek A); i (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetylo-6---3,4-metylenodioksyfenyk))-pirazyno[2',r:6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion (związek B) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze (I) a w szczególności związki A i B są użyteczne do leczenia żeńskiej seksualnej dysfunkcji obejmującej dysfunkcję orgazmu. Co więcej związki mogą być podawane doustnie, przez co unika się niekorzystnych efektów związanych z podawaniem i.c. Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze (I), a w szczególności związków A i B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo farmaceutycznej kompozycji je zawierającej do wytwarzania leku do traktowania leczniczego albo profilaktycznego żeńskiej seksualnej dysfunkcji, w tym obejmującej dysfunkcję orgazmu związaną z zaburzeniami łechtaczki.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I), a w szczególności związków A i B, które zawierają centrum zasadowe są kwasowymi solami addycyjnymi utworzonymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady obejmują sole będące chlorowodorkami, bromowodorkami, siarczanami albo dwusiarczanami, fosforanami albo kwaśnymi fosforanami, octanami, benzoesanami, bursztynianami, mrówczanami, maleinianami, mleczanami, cytrynianami, winianami, glukonianami, metanosulfonianami, benzenosulfonianami i p-toluenosulonianami. Związki o wzorze (I), a w szczególności związki A i B mogą również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole metaliczne, w szczególności sole metali alkalicznych z zasadami. Przykłady obejmują sole sodowe i potasowe.
Okazało się, że związki według niniejszego wynalazku są skutecznymi i selektywnymi inhibitorami cGMP specyficznej PDE. Nieoczekiwanie okazało się, że ludzkie ciało jamiste zawiera trzy różne enzymy PDE. Nieoczekiwanie okazało się, że przeważającym PDE jest cGMP PDE. Jako konsekwencja selektywnego hamowania PDE V wykazywanego przez związki według wynalazku, związki te mogą podwyższać poziom cGMP, co może pośredniczyć w rozluźnieniu tkanki ciała jamistego a w konsekwencji erekcji prącia.
Chociaż związki według wynalazku są w pierwszym rzędzie przewidywane do podawania w dysfunkcji erekcji albo seksualnej dysfunkcji samców, okazało się, że są również bardzo użyteczne do podawania w żeńskiej seksualnej dysfunkcji obejmującej dysfunkcję orgazmu związaną z zaburzeniami łechtaczki.
Zazwyczaj u ludzi doustne podawanie związków według wynalazku jest preferowaną drogą, najdogodniejszą i unikającą niekorzystnych efektów związanych z podawaniem metodą i.c. W przypadkach gdy odbiorca uskarża się na zaburzenia połykania albo z powodu osłabienia absorpcji leku po doustnym podaniu, lek może być podawany pozajelitowo, np. podjęzykowo albo policzkowo.
Do podawania ludziom w leczeniu albo profilaktyce wyżej opisanych chorób, doustne dawki związku o wzorze (I), a w szczególności związków A i B zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 0,5-800 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Dla typowego dorosłego pacjenta indywidualne tabletki albo kapsułki zawierają od 0,2-400 mg związku aktywnego w odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu lub nośniku, do poda6
185 999 wania w pojedynczych albo wielokrotnych dawkach, jeden raz albo kilkakrotnie w ciągu dnia. Dawki do podawania policzkowego albo podjęzykowego mieszczą się w zakresie od 0,1-400 mg na pojedynczą dawkę. W praktyce lekarz określi reżim podawania leku najdogodniejszy dla indywidualnej pacjentki w zależności od wieku, wagi i odpowiedzi organizmu określonej pacjentki. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnych przypadków, ale w indywidualnym przypadku mogą być wymagane wyższe albo niższe dawki, które również mieszczą się w zakresie wynalazku.
Ludziom związki o wzorze (I), a w szczególności związki A i B mogą być podawane same, ale zazwyczaj podawane są w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem wybranym w zależności od pożądanego sposobu podawania i standardów w praktyce farmaceutycznej. Na przykład, związek może być podawany doustnie, policzkowo albo podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających zarobki takie jak skrobia albo laktoza, albo w kapsułkach lub jajeczkach zarówno sam jak i w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe i barwiące. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak środki zawieszające (np. metyloceluloza, półsyntetyczne glicerydy takie jak witepsol albo mieszaniny glicerydów takie jak mieszanina oleju z pestek morel i estrów PEG albo mieszanina PEG-8 i glicerydów kaprylowych/kaprynowych).
Do zastosowań weterynaryjnych związki o wzorze (I), a w szczególności związki A lub B albo ich nietoksyczne sole podaj e się w odpowiednich dopuszczalnych formulacjach zgodnie z normalną praktyką weterynaryjną a weterynarz określi wymaganą dawkę i drogę podawanią która będzie najodpowiedniejsza dla danego zwierzęcia.
Związki o wzorze (I) zgodnie z wynalazkiem stosuje się do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do leczniczego lub profilaktycznego podawania przy żeńskiej seksualnej dysfunkcji, w tym obejmującej dysfunkcję orgazmu związaną z zaburzeniami łechtaczki, zawierającej związek o wzorze (I), a w szczególności związek A lub B albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
Kompozycje farmaceutyczne do leczniczego lub profilaktycznego podawania przy żeńskiej seksualnej dysfunkcji wytwarza się typowym sposobem przez zmieszanie związku o wzorze (I), a w szczególności związku A lub B albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W celu leczenia lub zapobiegania seksualnej dysfunkcji podaje się skuteczną ilość związku o wzorze (I), a w szczególności związków A lub B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo zawierającej je kompozycji farmaceutycznej.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wzorze (I), a w szczególności związków A lub B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka farmaceutycznego (leku) do podawania w leczeniu lub profilaktyce przy żeńskiej seksualnej dysfunkcji.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego (leku) do podawania doustnego.
Związek o wzorze (I) , a w szczególności związek A lub B może być również stosowany w kombinacji z innymi terapeutycznymi środkami, które mogą być użyteczne do podawania przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej lub dysfunkcji erekcji zasadniczo jak opisano powyżej.
Opisana wyżej kombinacja dogodnie może być stosowana w postaci farmaceutycznej formulacji zawierającej wyżej opisaną kombinację razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Indywidualne składniki takiej kombinacji mogą również być podawane zarówno jednocześnie jak i jeden po drugim w pojedynczych farmaceutycznych formulacjach.
Odpowiednie dawki znanych środków terapeutycznych do stosowania w kombinacji ze związkiem stosowanym zgodnie z wynalazkiem mogą być łatwo określone przez fachowca.
Związki według wynalazku mogą być wytwarzane dowolną odpowiednią znaną metodą albo zgodnie z następującym sposobem stanowiącym część niniejszego wynalaz185 999 ku. Sposób został zasadniczo opisany w dokumencie pierwszeństwa niniejszego wynalazku GB 9514464.8 i w WO 95/19978.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje traktowanie związku o wzorze (II)
(w którym Alk oznacza Cusalkil, np. metyl lub etyl, a Hal oznacza atom chlorowca np. chloru), pierwszorzędową aminą R!NH2 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (np. metanol lub etanol) albo mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze od 2o°C do refluksu (np. około 50°C).
Związek o wzorze (II) może być dogodnie wytworzony przez traktowanie związku o wzorze (III) związkiem o wzorze (IV)
w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany węglowodór (np. trichlorometan albo dichlorometan), albo w eterze (np. tetrahydrofuran), korzystnie w obecności zasady takiej jak organiczna amina (np. trialkiloamina taka jak trietyloamina) albo węglanu lub dwuwęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3). Reakcja dogodnie jest prowadzona w temperaturach od -20°C do +20°C (np. około 0°C).
Związek o wzorze (I) może być też wytwarzany ze związku o wzorze (III) w procesie dwuetapowym po przez związek o wzorze (II) wydzielany bez oczyszczania.
Związki o wzorze (I) mogą być wytwarzane jako indywidualne enancjomery w dwóch etapach z odpowiedniego enancjomeru o wzorze (III) albo jako mieszanina (np. racematy) zarówno par cis albo trans izomerów z odpowiednich mieszanin zarówno par cis albo trans izomerów o wzorze (III).
Indywidualne enancjomery związków według wynalazku mogą być wytworzone z racematów przez rozdzielanie stosując znane w technice sposoby rozdzielania racemicznych mieszanin na ich składowe enancjomery, np. przy użyciu HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) na chiralnej kolumnie takiej jak Hypersil naftylomocznik.
Związek o wzorze (III) może być dogodnie wytworzony z alkilowego estru tryptofanu o wzorze (V)
(w którym Alk ma znaczenie wcześniej określone) albo jego soli (np. chlorowodorku)w reakcji z aldehydem R2CHO. Reakcja może być dogodnie prowadzona w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) albo aromatyczny węglowodór (np. toluen) w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy. Reakcja może
185 999 być dogodnie prowadzona w temperaturze od -20°C do refluksu z wytworzeniem związku o wzorze (ΠΙ) w jednym etapie. Reakcja może być również prowadzona w rozpuszczalniku takim jak aromatyczny węglowodór (np. benzen lub toluen) pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie przy użyciu aparatu Dean-Stark do łapania wytwarzanej wody.
Produktem reakcji jest mieszanina izomerów cis i trans, która może być zarówno indywidualnymi enancjomerami albo racematem par izomerów cis lub trans w zależności od tego czy jako wyjściowy materiał był stosowany racemat czy enancjomerycznie czysty ester alkilowy tryptofanu. Pojedyncze enancjomery cis lub trans mogą być dogodnie wydzielane z mieszaniny przez krystalizację frakcjonującą albo chromatografię (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) przy użyciu odpowiednich rozpuszczalników i eluentów. Podobnie pary izomerów cis i trans mogą być wydzielane chromatograficznie (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) przy użyciu odpowiednich eluentów. Optycznie czysty izomer trans może być również przekształcony do etycznie czystego izomeru cis przy użyciu odpowiednich metod epimeryzacji. Jedna z takich metod polega na traktowaniu izomeru trans albo mieszaniny (np. mieszaniny 1:1) izomerów cis i trans metanolowym albo wodnym chlorowodorem w temperaturze od 0°C do temperatury refluksu roztworu. Mieszanina może być następnie chromatografowana (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) w celu wydzielenia powstałych diastereoizomerów, albo w metodzie stosującej wodny chlorowodór izomer cis wytraca się jako sól chlorowodorkowa, która może być następnie izolowana przez filtrację.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związków o wzorze (I), a w szczególności związków A lub B, zawierających centrum zasadowe mogą być wytwarzane konwencjonalnymi sposobami. Na przykład roztwór wolnej zasady może być traktowany odpowiednim kwasem, zarówno czystym jak i odpowiednim roztworem, a powstała sól jest wydzielana zarówno przez filtracje jak i przez odparowanie pod próżnią rozpuszczalnika. Farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole addycyjne mogą być wytwarzane analogicznym sposobem przez traktowanie roztworu związku A lub B odpowiednią zasadą. Oba rodzaje soli mogą być tworzone albo przekształcane przy użyciu technik stosujących jonowymienne żywice.
Związki według wynalazku mogą być wydzielane w połączeniu z cząsteczkami rozpuszczalnika przez krystalizację albo odparowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Syntezy związków A i B oraz stosowanych w nich związków pośrednich przedstawiono poniżej w przykładach. Przykłady zostały wcześniej opisane w dokumencie pierwszeństwa wynalazku GB 9514464.8, a odpowiednie związki pośrednie albo numery przykładów podano w nawiasach obok bieżącego numeru związku pośredniego albo przykładu.
W części dotyczącej przykładów zastosowano następujące skróty: MEOH (metanol) i EtOH (etanol).
Związek pośredni 1 (54) izomer cis (1R,3R) l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu
Do mieszanego roztworu estru metylowego D-tryptofanu (11 g) i piperonalu (7,9 g) w bezwodnym CH2CI2 (400ml) chłodzonego do 0°C dodano kroplami kwas trifluorooctowy (7,7 ml), roztwór reagował w pokojowej temperaturze. Po 4 dniach, żółty roztwór rozcieńczono CH2CI2 (200 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, następnie wodą (3 x 200 ml) i suszono nad Na2SO4. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość zawierającą dwa geometryczne izomery oczyszczano chromatografią rzutową eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu (97/3) otrzymując jako pierwszy produkt tytułowy związek (6,5 g).
T.top. 154°C
Związek pośredni 2(83) (1R,3R) l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chloropropionylo)-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-piiydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu
Do roztworu kwasu (R)-(+)-2-chloropropionowego (191 μΐ, 2,2 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) dodano dicykloheksylokarbodiimid (0,45 g, 2,2 mola). Następnie dodano związek pośredni 1 (0,7 g, 2 mmole), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Utworzony osad dicykloheksylomocznika usunięto przez filtrację, prze185 999 sącz odparowano pod próżnią a surowy produkt oczyszczano chromatografią rzutową eluując mieszaniną toluen/octan etylu (95/5). Otrzymany olejowy związek następnie krystalizowano z mieszaniny eter/heksan otrzymując związek tytułowy w postaci jasno żółtych kryształów (0,74 g).
T. top. 126-128°C
Przykład 1 (78) (związek A) (6 R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1 ':6,1 ]pirydo[3,4-b] indolo-1,4-dion
a) Do mieszanego roztworu związku pośredniego 1 (0,5 g) i NaHCO3 (0,14 g) w bezwodnym CHCl 3 (20 ml) dodano kroplami chlorek chloroacetylu (0,27 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze i rozcieńczono CHCl 3 (20 ml). Następnie mieszając dodano kroplami wodę (10 ml), a potem nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto wodą do zneutralizowania i suszono nad Na2sO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano (6R, 12aR) 1,2,3,4-terahydro-2-chloroacetylo-1 -^^-metylenodioksyfenyloj-DH-pirydofSj-i-b] indcdo-T-karboksylan metylu w postaci oleju, który krystalizowano z eteru otrzymując ciało stałe (0,38 g, t.top. 233°C), którego używano do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
b) Do mieszanej zawiesiny chloroacetylowego związku pośredniego (0,37 g) w MeOH (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór metyloaminy (33% w EtOH) (0,4 ml), a powstałą mieszaninę ogrzewano w 50°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (50 ml). Po przemyciu wodą (3 x 20 ml), suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu do sucha pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową eluując CH2Cl2/MeOH (99/1) i rekrystalizowano z 2-propanolu otrzymując związek tytułowy w postaci białych kryształów (0,22 g).
T. top. 302-303°C
Analiza elementarna dla C22H19N3O4:
obliczono: C 67,86; H4,92 ; NIN ,10;
znaleziono: C 67,77; H 4,92 ; N 11,74%;
[a]20D =+71,0° (C = 1,00; CHCb).
Przykład 2(117) (związek B) (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3 -dimetylo-6-(3,4-melylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1': 6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion
Do mieszanego roztworu związku pośredniego 2 (0,3 g, 0,68 mmola) w THF (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór metyloaminy (33% w ETOH) (0,68 ml), a powstały roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 6 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w CH2Cl 2 (50 ml). Po przemyciu wodą (2,25 ml), suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu do sucha surowy produkt oczyszczano chromatografią rzutową eluując mieszaniną dichlorometan/metanol (99/1). Oleistą pozostałość krystalizowano z metanolu otrzymując związek tytułowy w postaci białych kryształów (40 mg),
T. top. 307-309°C.
Analiza elementarna dla C23H21N3O4:
obliczono: C 68,47; H 5,255 N 10,12;
znaleziono: C 68,35; H 5,33; N 10,422%;
[a]2°D = +65,2° (C = 1,15; CHCla).
Podobnie wytworzono następujący związek:
Przykład 3 (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-3-metylo-6-(3;4-metylenodioksyfenylo)-pirazynoP^r^bpirydo^^-Nindolo-M-dion w postaci białych kryształów przy użyciu amoniaku jako zasady.
T. top. 319-321°C.
Analiza elementarna dla C22Hi9N3O4:
obliczono: C 67,86; H4,92; N 10,19;
znaleziono: C 67,86; H5,17; NW07^2%; [a]2°D = +107° (C = 1; pirydyna).
185 999
Związki A i B włączono do farmaceutycznych formulacji, a skład tych formulacji przedstawiono poniżej.
Tabletki do podawania doustnego A. bezpośrednie prasowanie
1 mg/tabletkę
Składnik aktywny 50,0
Crospovidone USNF 8,0
Stearynian magnezu Ph Eur 1,0
Bezwodna laktoza 141,0
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami. Otrzymaną mieszaninę sprasowano w tabletki.
2 mg/tabletkę
Składnik aktywny 50,0
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,5
Crospovidone 8,0
Siarczan sodowolaurynowy 1,0
Stearynian magnezu Ph Eur 1,0
Mikrokrystaliczna celuloza USNF 139,5
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami. Otrzymaną mieszaninę sprasowano w tabletki.
B. Granulacja na mokro
1 mg/tabletkę
Składnik aktywny 50,0
Poliwinylopirolidon 150,0
Glikol polietylenowy 50,0
Polysorbat 80 10,0
Stearynian magnezu Ph Eur 2,5
Usieciowana karmeloza sodowa 25,0
Koloidalny dwutlenek krzemu 2,5
Mikrokrystaliczna celuloza USNF 210,0
Poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i polysorbat 80 rozpuszczono w wodzie. Powstały roztwór użyto do granulowania składnika aktywnego. Po suszeniu granulki przesiano, następnie ekstrudowano przy podwyższonej temperaturze i ciśnieniu. Ekstrudat zmielono i/lub przesiano, a następnie zmieszano z mikrokrystaliczną celulozą, usieciowaną karmelozą sodową, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu. Otrzymaną mieszankę sprasowano na tabletki.
185 999
2 mg/tabletkę
Składnik aktywny 50,0
Polysorbat 80 3,0
Laktoza Ph Eur 178,0
Skrobia BP 45,0
Zżelatynizowana skrobia kukurydziana BP 22,5
Stearynian magnezu 1,5
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z laktozą, skrobią i zżelatynizowaną skrobią kukurydzianą. Polysorbat 80 rozpuszczono w oczyszczonej wodzie. Odpowiednią objętość roztworu polysorbatu dodano a proszek zgranulowano. Po suszeniu granule przesiano i zmieszano ze stearynianem magnezu. Granulki następnie sprasowano na tabletki.
Tabletki o innej mocy mogą być wytworzone przez zmianę stosunku składnika aktywnego do innych zarobek.
Tabletki pokryte filmem
Wyżej określone formulacje tabletek pokryto filmem.
Zawiesina pokrywająca % wagowy
Opadry white t 13,2
Oczyszczona woda Ph Eur do 100,0*
* woda nie występuje w produkcie końcowym. Maksymalna teoretyczna waga stałych zastosowanych podczas pokrywania wynosiła 20 mg/tabetkę.
t Opadry white materiał firmowy otrzymany z Colorcon Limited, UK zawierający hydroksypropylometylo celulozę, dwutlenek tytanu i triacetynę.
Tabletki pokryto filmem stosując zawiesinę pokrywającą w typowym urządzeniu do pokrywania filmem.
Kapsułki
1 mg/kapsułkę
Składnik aktywny 50,0
Laktoza 148,5
Poliwinylopirolidon 100,0
Stearynian magnezu 1,5
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami.
Mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki nr1, przy użyciu odpowiedniego wyposażenia.
2 mg/kapsułkę
Składnik aktywny 50,0
Mikrokrystaliczna celuloza 233,5
Siarczan sodowolaurylowy 3,0
Crospovidone 12,0
Stearynian magnezu 1,5
185 999
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami.
Mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki nri, przy użyciu odpowiedniego wyposażenia.
Inne dawki mogą być wytworzone przez użycie zmiennych stosunków składnika aktywnego do zarobek, wagi wypełnienia i jeżeli istnieje potrzeba zmianę wymiaru kapsułek.
3 mg/kapsulkę
Składnik aktywny 50,0
Labrafil M1944CS do 1,0 ml
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z Labrafil.
Zawiesiną napełniano miękkie kapsułki żelatynowe stosując odpowiednie wyposażenie.
Działanie hamujące cGMP-PDE
Aktywność związków według wynalazku na cGMP-PDE mierzono przy zastosowaniu jednoetapowego testu adaptowanego z testu Wells i inn. (Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J. i Hardman, J. G., Biochim. Acta 384, 430 (I975)). Środowisko reakcji zawierało 50 m Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM octanu-Mg, 250 pg/ml 5'-nueleotedaze, ImM EGTA i 0,i5 μΜ 8-[H3]-cgMp. Stosowany enzym był ludzkim rekombinantem PDE V (ICOS, Seattle USA).
Związki według wynalazku rozpuszczono w DMSO występującym w końcowym teście w ilości 2%. Czas inkubacji wynosił 30 minut, w czasie których pełna konwersja substratu nie przekroczyła 30%.
Wartości IC50 dla badanych związków określano z krzywych stężenie-odpowiedź przy użyciu typowych zakresów stężeń od i0 nM do I0 pM. Testy przeciw innym enzymom PdE stosujące standardową metodologię również wykazały, że związki według wynalazku są wysoko selektywne dla enzymów cGMP specyficznych PDE.
Pomiary poziomu cGMP
Komórki mięśni gładkich aorty szczura (RSMC) przygotowane zgodnie z Chamley i inn. Cell. Tissue Res. I77, 503-522 (i977) używano między I0 a 25 pasażem w zlewających się 24 dołkowych naczyniach do kultur tkankowych. Środowisko kultury zostało odciągnięte i zastąpione przez PBS (0,5 ml) zawierające związki badane w odpowiednim stężeniu. Po 30 minutach w 37°C stymulowano poszczególne guanilaty cyklazy przez dodanie ANF (I00 nM) przez I0 minut. Na koniec inkubacji, środowisko usunięto i przeprowadzono dwie ekstrakcje przez dodanie 65% etanolu (0,25 ml). Dwa etanolowe ekstrakty zebrano i odparowano do sucha przy użyciu systemu Speed-vac. Po acetylacji mierzono c-GMP przez scyntylacje przybliżonych immunotestów (AMERSHAM).
Związki według wynalazku miały zazwyczaj wartości IC50 mniejsze niż 500 nM, a wartości EC50 mniejsze niż 5. Wyniki testów in vitro dla reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono poniżej w tabeli i.
Tabela i
Przykład nr IC50 nM EC50 μΜ
1 15 0,6
2 20 <1
Powyższe dane ilustrują zdolność badanych związków według wynalazku do hamowania cGMP PDE i zwiększenie ich użyteczności w leczeniu dysfunkcji erekcji zasadniczo jak opisano powyżej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patento we
    1. Zastosowanie związku o wzorze (I):
    jego soli i solwatów (np. hydratów), w którym:
    R0 oznacza wodór, chlorowiec albo Cusalkil;
    R1 oznacza wodór, Ci^alkil, C2-salkenyl, C^alkinyl, chlorowcoCi-,alkil, C3-8cykloalkil, C3-8cykloalkiloCi-3alkil, aryloCi-3 alkil;
    R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, albo ewentualnie podstawiony bicykliczny pierścień przyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondensowany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; i
    R3 oznacza wodór albo Cmalkil, albo Ri i R3 razem oznaczają 3- albo 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkenylowy do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, związku o wzorze (I), którym jest związek wybrany spośród (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1' :6,l ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dionu; i (3S,6R,12aR)-2J,6,7,12,12a-heksUiydro-2,3-dimetyk)-6-(3,4-metyle'nodi()ksyfenylo)-pirazyno[2''r:6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dionu i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że wytwarza się środek farmaceutyczny do podawania doustnego.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że seksualna dysfunkcja jest dysfunkcją orgazmu.
  5. 5. Zastosowanie związku o wzorze I,
    185 999 w którym:
    R° oznacza wodór, chlorowiec albo Ci-^alkil;
    R1 oznacza wodór, Ci^alkil, C^alkenyl, C2-6alkinyl, chlorowcoCi^alkil, C3-scykloalkil, C3-scykloalkiloCi-3alkil, aryloCi-3alkil;
    R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, albo ewentualnie podstawiony bicykliczny pierścień przyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondensowany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; i
    R3 oznacza wodór albo C^alkil, albo Ri i R3 razem oznaczają 3- albo 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkenylowy;
    do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy żeńskiej dysfunkcji seksualnej, przez formułowanie związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli lub solwatu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  6. 6. Zastosowtrnie wedeug erastrz.5, zn amii^^i^e eym, że seksualna dysfunkcja jest: dysfunkcj ą orgazmu.
PL96357665A 1995-07-14 1996-07-11 Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy PL185999B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Medicaments
PCT/EP1996/003024 WO1997003675A1 (en) 1995-07-14 1996-07-11 Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL185999B1 true PL185999B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=10777695

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324495A PL185737B1 (pl) 1995-07-14 1996-07-11 Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy
PL96357665A PL185999B1 (pl) 1995-07-14 1996-07-11 Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324495A PL185737B1 (pl) 1995-07-14 1996-07-11 Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6140329A (pl)
EP (1) EP0839040B1 (pl)
JP (1) JP4169365B2 (pl)
CN (2) CN1112928C (pl)
AT (1) ATE327756T1 (pl)
AU (1) AU704955B2 (pl)
BR (1) BR9609758A (pl)
CA (1) CA2226784C (pl)
CY (2) CY2563B1 (pl)
CZ (1) CZ289686B6 (pl)
DE (1) DE69636193T2 (pl)
DK (1) DK0839040T3 (pl)
ES (1) ES2267111T3 (pl)
GB (1) GB9514464D0 (pl)
HK (1) HK1005363A1 (pl)
HU (1) HU228369B1 (pl)
IL (1) IL122870A (pl)
MX (2) MXPA02009987A (pl)
NO (1) NO314685B1 (pl)
PL (2) PL185737B1 (pl)
PT (1) PT839040E (pl)
RU (1) RU2181288C2 (pl)
SI (1) SI0839040T1 (pl)
SK (2) SK284494B6 (pl)
WO (1) WO1997003675A1 (pl)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
AU2641199A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
WO1999059584A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP0967284A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-29 Pfizer Limited Phosphodiesterases
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1120120A4 (en) * 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
AU3724400A (en) * 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6943166B1 (en) 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
AU4663100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US6451807B1 (en) * 1999-04-30 2002-09-17 Lilly Icos, Llc. Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
GB9922124D0 (en) * 1999-09-17 1999-11-17 Pfizer Ltd Phosphodiesterase enzymes
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
AU2001268064A1 (en) * 2000-06-07 2001-12-17 Lilly Icos Llc Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino(1',2':1,6)pyrido(3,4-b)indole-1,4-dione
US20030153575A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-14 Orme Mark W. Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
DE60121048T2 (de) * 2000-06-23 2007-01-25 Lilly Icos Llc, Wilmington PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE
DE60112306T2 (de) * 2000-06-26 2006-01-12 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
AU2001271948A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Lilly Icos Llc Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7501409B2 (en) * 2000-09-06 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JP2004510773A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化学化合物
JP4101054B2 (ja) 2000-11-08 2008-06-11 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 化学化合物
NZ527585A (en) * 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
DE10118305A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
EP1392688B1 (en) * 2001-06-05 2008-06-04 Lilly Icos LLC Pyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione derivatives
EP1421084B1 (en) * 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
EP1442042A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
DK1448562T3 (da) 2001-11-14 2007-09-24 Ortho Mcneil Pharmaceutical Co Substituerede tetracycliske pyrroloquinolonderivater egnede som phosphodiesteraseinhibitorer
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2004011029A2 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Adams Kenneth W Pharmaceutical compositions for penis enlargement
WO2005068464A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparing tadalafil and its intermediates
WO2005107810A2 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060235005A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008005039A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
WO2008100933A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Dmi Biosciences, Inc. Reducing side effects of tramadol
KR20150089085A (ko) 2007-02-12 2015-08-04 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
KR20100012867A (ko) * 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
AR073522A1 (es) * 2008-09-30 2010-11-10 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP6074142B2 (ja) 2009-02-26 2017-02-01 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 医薬化合物の結晶化
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) * 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
UY33535A (es) * 2010-08-13 2011-12-01 Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX357741B (es) * 2012-07-06 2018-07-23 Laboratorios Senosiain S A De C V Star Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
JP2016539086A (ja) * 2013-10-07 2016-12-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）の阻害剤
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
CN104086546B (zh) * 2014-07-14 2016-08-17 福建广生堂药业股份有限公司 他达拉非的药用酸盐及其制备方法
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
DK3510997T3 (da) 2018-01-10 2020-10-12 Gap S A Bløde gelatinekaplser omfattende en suspension af tadalafil
JP2021527875A (ja) 2018-06-14 2021-10-14 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
US3717638A (en) * 1971-03-11 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR
US3917599A (en) * 1973-03-30 1975-11-04 Council Scient Ind Res 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles
GB1454171A (en) * 1973-10-19 1976-10-27 Council Scient Ind Res Tetracyclic compounds
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
IT1217190B (it) * 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
DE3830096A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Hoechst Ag Piperazindione mit psychotroper wirkung
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
JPH0344324A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
EP0459666B1 (en) * 1990-05-31 1994-11-09 Pfizer Inc. Medicaments against impotence
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY2006007I2 (el) 2009-11-04
CN1112928C (zh) 2003-07-02
SK284141B6 (sk) 2004-10-05
NO980153L (no) 1998-03-10
CN1195290A (zh) 1998-10-07
US6140329A (en) 2000-10-31
DK0839040T3 (da) 2006-09-25
CZ289686B6 (cs) 2002-03-13
HK1005363A1 (en) 1999-01-08
HUP9900065A2 (hu) 1999-05-28
CA2226784A1 (en) 1997-02-06
ATE327756T1 (de) 2006-06-15
JP4169365B2 (ja) 2008-10-22
NO980153D0 (no) 1998-01-13
PL185737B1 (pl) 2003-07-31
CY2563B1 (en) 2008-07-02
ES2267111T3 (es) 2007-03-01
WO1997003675A1 (en) 1997-02-06
GB9514464D0 (en) 1995-09-13
MX9800414A (es) 1998-06-30
SI0839040T1 (sl) 2006-10-31
PL324495A1 (en) 1998-05-25
AU6419196A (en) 1997-02-18
AU704955B2 (en) 1999-05-13
DE69636193D1 (de) 2006-07-06
HU228369B1 (en) 2013-03-28
RU2181288C2 (ru) 2002-04-20
EP0839040A1 (en) 1998-05-06
CN1311828C (zh) 2007-04-25
US6608065B1 (en) 2003-08-19
PT839040E (pt) 2006-09-29
CN1513452A (zh) 2004-07-21
EP0839040B1 (en) 2006-05-31
NO314685B1 (no) 2003-05-05
DE69636193T2 (de) 2007-04-26
SK3998A3 (en) 1998-07-08
CZ3398A3 (cs) 1998-05-13
CA2226784C (en) 2003-07-08
IL122870A0 (en) 1998-08-16
MXPA02009987A (es) 2003-02-28
BR9609758A (pt) 1999-01-26
SK284494B6 (sk) 2005-05-05
IL122870A (en) 2002-03-10
HUP9900065A3 (en) 1999-11-29
CY2006007I1 (el) 2009-11-04
JPH11509221A (ja) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185999B1 (pl) Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy
FI113176B (fi) Pyratsino[2&#39;,1&#39;:6,1]pyrido[3,4-b]indoli-1,4-dionijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö
US6143757A (en) Chemical compounds
EP0846118B1 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
US6462047B1 (en) Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors
EP2327408A1 (en) Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy
MXPA98000415A (en) Quimi compounds
CZ289832B6 (cs) Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce