PL185737B1 - Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy - Google Patents
Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazyInfo
- Publication number
- PL185737B1 PL185737B1 PL96324495A PL32449596A PL185737B1 PL 185737 B1 PL185737 B1 PL 185737B1 PL 96324495 A PL96324495 A PL 96324495A PL 32449596 A PL32449596 A PL 32449596A PL 185737 B1 PL185737 B1 PL 185737B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFUQSACCWFVIBW-UHFFFAOYSA-N [C].C1=CC=CC=C1 Chemical group [C].C1=CC=CC=C1 PFUQSACCWFVIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- XZCSUPWHWMDLEC-LKNMKHRSSA-N (3s,6r,12ar)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3-dimethyl-6,7,12,12a-tetrahydro-3h-pyrazino[1,2-b]$b-carboline-1,4-quinone Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3C(=O)N(C)[C@H](C(N32)=O)C)=C1 XZCSUPWHWMDLEC-LKNMKHRSSA-N 0.000 abstract 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- -1 hydrates) Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXJJOKTGDJRNN-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CC(N2)C(=O)O)=C1 MDXJJOKTGDJRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- YAHFQROMVUTETN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen sulfate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O YAHFQROMVUTETN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
- Networks Using Active Elements (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tetracyklicznych pochodnych, które są silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy specyficznej wobec 3',5'-monofosforanu cyklicznej guanozyny (cGMP specyficznej PDE) do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn oraz kompozycji farmaceutycznej do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn.
Impotencja może być zdefiniowana jako brak możliwości samców do kopulowania, a powodowana jest niemożliwością osiągnięcia erekcji prącia albo wytrysku nasienia, albo obiema. Bardziej dokładnie impotencja lub dysfunkcja erekcji może być zdefiniowaną jako niemożność osiągnięcia albo utrzymania erekcji odpowiedniej do odbycia stosunku. W ludzkiej populacji samców liczba przypadków uskarżających się wynosi między 2 a 7%, wzrastając z wiekiem do 50 lat, a między 18 a 75% w wieku 55 do 80 lat.
Wyników dobrze udokumentowanych klinicznych testów mężczyzn jest niewiele a skuteczność doustnie podawanych leków jest niska. Mimo, że wiele różnych leków wykazuje wywoływanie erekcji, są one jedynie skuteczne po bezpośrednim wstrzyknięciu do prącia, np. do cewki moczowej albo do ciała jamistego (i.e.) i nie są aprobowane w dysfunkcji erekcji. Obecnie leczenie opiera się na zastrzykach i.c. z naczyniowoczynnych substancji, a dobre rezultaty osiągnięto z fenoksybenzaminą, pentolaminą, papaveryną iprostaglandyną E15 zarówno pojedynczo jak i w kombinacjach; jednak ból, priapism i zwłóknienie prącia są związane z podawaniem i.c. niektórych z tych środków. Substancje otwierające kanały potasowe (KCO) i naczyniowoczynne jelitowe polipeptydy (VIP) również wykazują aktywność drogą podawania i.c. ale koszty istabilność tkanki limitują ich rozwój. Alternatywnie do podawania i.c. używa się plasterków nitrogliceryny (GTN) stosowanych na prącie, co jak wykazane jest skuteczne ale powoduje efekty uboczne zarówno u pacjenta jak i partnerki.
Jako typową alternatywę interwencji farmaceutycznej stosuje się różne protezy aby zapewnić osiągnięcie erekcji. Na krótki okres czasu stosowanie protez daje dobre rezultaty, ale problemy związane z infekcjami i niedokrwieniem, zwłaszcza u diabetyków, powodują, że ten typ leczenia jest raczej opcją końcową niż pierwszą metodą leczenia.
185 737
Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami fosfodisteraz specyficznych wobec 3',5'-monofosforanu cyklicznej guanozyny (cGMP PDE). W publikacji GB 9514464.8, która jest dokumentem pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia opisano syntezę związków według wynalazku i ich zastosowanie w impotencji. Publikacja WO 95/19978, nie publikowana przed datą pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia, również opisuje syntezę związków według wynalazku i ich użyteczność w innych chorobach związanych z hamowaniem cGMP PDE. Związki mogą być przedstawione następującym ogólnym wzorem (I):
O
i jego sole i solwaty (np. hydraty), w którym:
R° oznacza wodór, chlorowiec albo C^alkil;
R1 oznacza wodór, C^alkil, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, chlorowcoC]-6alkil, C3-8cykloalkil, C3-gcykloalkilo,-3alkil, aryloC|-3alkil albo heteroaryloCj.3alkil;
R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, furanu i pirydyny albo ewentualnie podstawiony pierścień bicykliczny
przyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondenswany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; i
R3 oznacza wodór albo C^alkil, albo R1 i R3 razem oznaczają 3- lub 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkenylowy.
Związki według wynalazku korzystne do stosowania przy dysfunkcji erekcji obejmują:
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-(4-pirydylometylo)-6-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(2,3-dihydrobenzo [b]furan-5-ilo)-2-metylo-pirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(5-bromo-2-tienylo)-2-metylo-pirazynono 12', Γ :6,11 pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-butylo-6-(4-metylo-fenylo)-pirazyno[2', 1':6,1 ] pirydo [3, 4-b]indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-izopropylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopentylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo [3,4-b]indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylo-metylo-6-(4-metoksyfenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-2-metylo-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno [2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion;
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno [2',1':6,1] pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion;
185 737 (5aR, 12R, 14aS)-l,2,3,5,6,11,12,14a-oktahydro-12-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirolo[l'',2'', :4',5']pirazyno[2',l':6,l]-pirydo [3, 4-b]indolo-5-l,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-cyklopropylo-6-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2', 1' :6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion;
(3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-3-metylo-6-(3,4-metylenodioksyenylo)-pirazyno[2', 1' :6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty (np. hydraty).
Szczególnie korzystnymi związkami do zastosowania według wynalazku są:
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3, 4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion (związek A); i (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion (związek B) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole isolwaty (np. hydraty).
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze (I), a w szczególności związki A i B są użyteczne do leczenia dysfunkcji erekcji. Co więcej związki mogą być podawane doustnie, przez co unika się niekorzystnych efektów związanych z podawaniem i.c. Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze (I), a w szczególności związków A i B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo farmaceutycznej kompozycji je zawierającej do wytwarzania leku do traktowania leczniczego, albo profilaktycznego dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn.
‘ Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I), a w szczególności związków A i B, które zawierają centrum zasadowe są kwasowymi solami addycyjnymi utworzonymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady obejmują sole będące chlorowodorkami, bromowodorkami, siarczanami albo dwusiarczanami, fosforanami, albo kwaśnymi fosforanami, octanami, benzoesanami, bursztynianami, mrówczanami, maleinianami, mleczanami, cytrynianami, winianami, glukonianami, metanosulfonianami, benzenosulfonianami i p-toluenosulonianami. Związki o wzorze (I), a w szczególności związki A i B mogą również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole metaliczne, w szczególności sole metali alkalicznych z zasadami. Przykłady obejmują sole sodowe i potasowe.
Okazało się, że związki według niniejszego wynalazku są skutecznymi i selektywnymi inhibitorami cGMP specyficznej PDE. Nieoczekiwanie okazało się, że ludzkie ciało jamiste zawiera trzy różne enzymy PDE. Nieoczekiwanie okazało się, że przeważającym PDE jest cGMP PDE. Jako konsekwencja selektywnego hamowania PDE V wykazywanego przez związki według wynalazku, związki te mogą podwyższać poziom cGMP, co może pośredniczyć w rozluźnieniu tkanki ciała jamistego, a w konsekwencji erekcji prącia.
Chociaż związki według wynalazku są w pierwszym rzędzie przewidywane do podawania w dysfunkcji erekcji albo seksualnej dysfunkcji samców, mogą być również użyteczne do podawania w żeńskiej seksualnej dysfunkcji obejmującej dysfunkcje orgazmu związaną z zaburzeniami łechtaczki.
Zazwyczaj u ludzi doustne podawanie związków według wynalazku jest preferowaną drogą najdogodniejszą i unikającą niekorzystnych efektów związanych z podawaniem metodą i.e. W przypadkach gdy odbiorca uskarża się na zaburzenia połykania albo z powodu osłabienia absorpcji leku po doustnym podaniu, lek może być podawany pozajelitowe, np. podjęzykowo albo policzkowo.
Do podawania ludziom w leczeniu albo profilaktyce wyżej opisanych chorób, doustne dawki związku o wzorze (I), a w szczególności związków A iB zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 0,5-800 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Dla typowego dorosłego pacjenta indywidualne tabletki albo kapsułki zawierają od 0,2-400 mg związku aktywnego w odpowiednim fąrmaceutycznie dopuszczalnym podłożu lub nośniku, do podawania w pojedynczych albo wielokrotnych dawkach, jeden raz albo kilkakrotnie w ciągu dnia. Dawki do podawania policzkowego albo podjęzykowego mieszczą się w zakresie od 0,1-400 mg na pojedynczą dawkę. W praktyce lekarz określi reżim podawania leku najdogodniejszy dla indywidualnego pacjenta w zależności od wieku, wagi i odpowiedzi organizmu określonego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnych przypadków ale w indy wi
185 737 dualnym przypadku mogą być wymagane wyższe albo niższe dawki, które również mieszczą się w zakresie wynalazku.
Ludziom związki o wzorze (I), a w szczególności związki A i B mogą być podawane same, ale zazwyczaj podawane są w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem wybranym w zależności od pożądanego sposobu podawania i standardów w praktyce farmaceutycznej. Na przykład, związek może być podawany doustnie, policzkowo albo podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających zarobki takie jak skrobia albo laktoza, albo w kapsułkach lub jajeczkach zarówno sam jak i w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe i barwiące. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak środki zawieszające (np. metyloceluloza, półsyntetyczne glicerydy takie jak witepsol albo mieszaniny glicerydów takie jak mieszanina oleju z pestek morel i estrów PEG albo mieszaniną PEG-8 i glicerydów kaprylowych/kaprynowych).
Do zastosowań weterynaryjnych związki o wzorze (I), a w szczególności związki A lub B albo ich nietoksyczne sole podaje się w odpowiednich dopuszczalnych formulacjach zgodnie z normalną praktyką weterynaryjną, a weterynarz określi wymagana dawkę i drogę podawania, która będzie najodpowiedniejsza dla danego zwierzęcia.
Związki o wzorze (I) zgodnie z wynalazkiem stosuje się do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do leczniczego lub profilaktycznego podawania przy dysfunkcji erekcji u samców zwierząt, również mężczyzn, zawierającej związek o wzorze (I), a w szczególności związek A lub B albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
Kompozycje farmaceutyczne do leczniczego lub profilaktycznego podawania przy dysfunkcji erekcji u samców zwierząt, również mężczyzn, wytwarza się typowym sposobem przez zmieszanie związku o wzorze (I), a w szczególności związku A lub B albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Samcom zwierząt, również mężczyznom, w celu leczenia lub zapobiegania dysfunkcji erekcji podaje się skuteczną ilość związku o wzorze (I), a w szczególności związków A lub B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo zawierającej je kompozycji farmaceutycznej.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie związku o wozrze (I), a w szczególności związków A lub B, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania w leczeniu lub profilaktyce przy dysfunkcji erekcji u samców zwierząt, również mężczyzn.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania doustnego.
Związek o wzorze (I), a w szczególności związek A lub B może być również stosowany w kombinacji z innymi terapeutycznymi środkami, które mogą być użyteczne do podawania przy dysfunkcji erekcji zasadniczo jak opisano powyżej.
Opisana wyżej kombinacja dogodnie może być stosowana w postaci farmaceutycznej formulacji i zawierającej wyżej opisaną kombinację razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Indywidualne składniki takiej kombinacji mogą również być podawane zarówno jednocześnie jak i jeden po drugim w pojedynczych farmaceutycznych formulacjach.
Odpowiednie dawki znanych środków terapeutycznych do stosowania w kombinacji ze związkiem stosowanym według wynalazku mogą być łatwo określone przez fachowca.
Związki według wynalazku mogą być wytwarzane dowolną odpowiednią znaną metodą albo zgodnie z następującym sposobem stanowiącym część niniejszego wynalazku. Sposób został zasadniczo opisany w dokumencie pierwszeństwa niniejszego wynalazku GB 9514464.8 iw WO 95/19978.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje traktowanie związku o wzorze (II)
185 737
(w którym Alk oznacza C^alkil, np. metyl lub etyl, a Hal oznacza atom chlorowca np. chloru), pierwszorzędową aminą R'NH2 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (np. metanol lub etanol) albo mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze od 20°C do refluksu (np. około 50°C).
Związek o wzorze (II) może być dogodnie wytworzony przez traktowanie związku o wzorze (III) związkiem o wzorze (IV)
w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany węglowodór (np. trichlorometan albo dichlorometan), albo w eterze (np. tetrahydrofuran), korzystnie w obecności zasady takiej jak organiczna amina (np. trialkiloamina taka jak trietyloamina) albo węglanu lub dwuwęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3). Reakcja dogodnie jest prowadzona w temperaturach od -20°C do +20°C (np. około 0°C).
Związek o wzorze (I) może być też wytwarzany ze związku o wzorze (III) w procesie dwuetapowym poprzez związek o wzorze (II) wydzielany bez oczyszczania.
Związki o wzorze (I) mogą być wytwarzane jako indywidualne enancjomery w dwóch etapach z odpowiedniego enancjomeru o wzorze (III albo jako mieszanina (np. racematy) zarówno par, cis albo trans izomerów z odpowiednich mieszanin zarówno par, cis albo trans izomerów o wzorze (III).
Indywidualne enancjomery związków według wynalazku mogą być wytworzone z racematów przez rozdzielanie stosując znane w technice sposoby rozdzielania racemicznych mieszanin na ich składowe enancjomery, np. przy użyciu HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) na chiralnej kolumnie takiej jak Hypersil naftylomocznik.
Związek o wzorze (III) może być dogodnie wytworzony z alkilowego estru tryptofanu o wzorze (V)
(w którym Alk ma znaczenie wcześniej określone) albo jego soli (np. chlorowodorku) w reakcji z aldehydem R2CHO. Reakcja może być dogodnie prowadzona w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) albo aromatyczny węglowodór (np. toluen) w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy. Reakcja może być dogodnie prowadzona w temperaturze od -20°C do refluksu z wytworzeniem związku o wzorze (III) w jednym etapie. Reakcja może być również prowadzona w rozpuszczalniku takim jak
185 737 aromatyczny węglowodór (np. benzen lub toluen) pod chłodnica zwrotną, ewentualnie przy użyciu aparatu Dean-Stark do łapania wytwarzanej wody.
Produktem reakcji jest mieszanina izomerów cis i trans, która może być zarówno indywidualnymi enancjomerami albo racematem par izomerów cis lub trans w zależności od tego czy jako wyjściowy materiał był stosowany racemat czy enancjomerycznie czysty ester alkilowy tryptofanu. Pojedyncze enancjomery cis lub trans mogą być dogodnie wydzielane z mieszaniny przez krystalizację frakcjonującą albo chromatografię (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) przy użyciu odpowiednich rozpuszczalników i eluentów. Podobnie pary izomerów cis itrans mogą być wydzielane chromatograficznie (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) przy użyciu odpowiednich eluentów. Optycznie czysty izomer trans może być również przekształcony do otycznie czystego izomeru cis przy użyciu odpowiednich metod epimeryzacji. Jedna z takich metod polega na traktowaniu izomeru trans albo mieszaniny (np. mieszaniny 1:1) izomerów cis i trans metanolowym albo wodnym chlorowodorem w temperaturze od 0°C do temperatury refluksu roztworu. Mieszanina może być następnie chromatografowana (np. kolumnowa chromatografia rzutowa) w celu wydzielenia powstałych diastereoizomerów, albo w metodzie stosującej wodny chlorowodór izomer cis wytraca się jako sól chlorowodorkowa, która może być następnie izolowana przez filtrację.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związków o wzorze (I), a w szczególności związków A lub B, zawierających centrum zasadowe mogą być wytwarzane konwencjonalnymi sposobami. Na przykład roztwór wolnej zasady może być traktowany odpowiednim kwasem, zarówno czystym jak iodpowiednim roztworem, a powstała sól jest wydzielana zarówno przez filtracje jak i przez odparowanie pod próżnią rozpuszczalnika. Farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole addycyjne mogą być wytwarzane analogicznym sposobem przez traktowanie roztworu związku A lub B odpowiednią zasadą. Oba rodzaje soli mogą być tworzone albo przekształcane przy użyciu technik stosujących jonowymienne żywice.
Związki według wynalazku mogą być wydzielane w połączeniu z cząsteczkami rozpuszczalnika przez krystalizację albo odparowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Syntezy związków A i B oraz stosowanych w nich związków pośrednich przedstawiono poniżej w przykładach. Przykłady zostały wcześniej opisane w dokumencie pierwszeństwa wynalazku GB 9514464.8, a odpowiednie związki pośrednie albo numery przykładów podano w nawiasach obok bieżącego numeru związku pośredniego albo przykładu.
W części dotyczącej przykładów zastosowano następujące skróty: MEOH (metanol) i EtOH (etanol).
Związek pośredni 1(54) izomer cis (1R,3R) l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b] indolo-3-karboksylan metylu
Do mieszanego roztworu estru metylowego D-tryptofanu (11 g) i piperonalu (7,9 g) w bezwodnym CH2C12 (400 ml) chłodzonego do 0°C dodano kroplami kwas trifluorooctowy (7,7 ml), roztwór reagował w pokojowej temperaturze. Po 4 dniach, żółty roztwór rozcieńczono CH2C12 (200 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, następnie wodą (3 x 200 ml) i suszono nad Na2SO4. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawierającą dwa geometryczne izomery oczyszczano chromatografią rzutową eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu (97/3) otrzymując jako pierwszy produkt tytułowy związek (6,5 g).
T. top.: 154°C
Związek pośredni 2(83) (1R,3R) l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chloropropionylo)-l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b]indolo-3-karboksylan metylu
Do roztworu kwasu (R)-(+)-2-chloropropionowego (191μ1, 2,2 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) dodano dicykloheksylokarbodiimid (0,45 g, 2,2 mola). Następnie dodano związek pośredni 1 (0,7 g, 2 mmole), a mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Utworzony osad dicykloheksylomocznika usunięto przez filtrację, przesącz odparowano pod próżnią a surowy produkt oczyszczano chromatografią rzutową eluując miesza
185 737 ninątoluen/octan etylu (95/5). Otrzymany olejowy związek następnie krystalizowano z mieszaniny eter/heksan otrzymując związek tytułowy w postaci jasno żółtych kryształów (0,74 g).
T. top. : 126-128°C
Przykład 1(78) (związek A) (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1 ':6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion
a) Do mieszanego roztworu związku pośredniego 1 (0,5 g) i NaHCO3 (0,14 g) w bezwodnym CHC13 (20 ml) dodano kroplami chlorek chloroacetylu (0,27 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze i rozcieńczono CHC13 (20 ml). Następnie mieszając dodano kroplami wodę (10 ml), a potem nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto wodą do zneutralizowania i suszono nad Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano (6R,12aR) 1,2,3,4-terahydro-2-chloroacetylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-9H-pirydo[3,4-b] indolo-3-karboksylan metylu w postaci oleju, który krystalizowano z eteru otrzymując ciało stałe (0,38 g, t. top.:233°C), którego używano do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
b) Do mieszanej zawiesiny chloroacetylowego związku pośredniego (0,37 g) w MeOH (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór metyloaminy (33% w EtOH) (0,4 ml), a powstałą mieszaninę ogrzewano w 50°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w CH2C12 (50 ml). Po przemyciu wodą (3 x 20 ml), suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu do sucha pozostałość oczyszczano chromatografią rzutową eluując CH2Cl2/MeOH (99/1) i rekrystalizowano z 2-propanolu otrzymując związek tytułowy w postaci białych kryształów (0,22g).
T. top.: 302-303°C
Analiza elementarna dla C22HI9N3O4:
obliczono: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
znaleziono: C 67,77; H 4,92; N 10,74%;
[a]20 D=+71,0° (01,00; CHC13).
Przykład 2(117) (związek B) (3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2', 1' :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion
Do mieszanego roztworu związku pośredniego 2 (0,3 g, 68 mmola) w THF (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór metyloaminy (33% w ETOH) (0,68 ml), a powstały roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 6 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w CH2C12 (50 ml). Po przemyciu wodą (2,25 ml), suszeniu nad Ńa2SO4 i odparowaniu do sucha surowy produkt oczyszczano chromatografią rzutową eluując mieszaniną dichlorometan/metanol (99/1). Oleistą pozostałość krystalizowano z metanolu otrzymując związek tytułowy w postaci białych kryształów (40 mg),
T.top.: 307-309°C.
Analiza elementarna dla C23H2,N3O4:
obliczono: C 68,47; H 5,25; N 10,42;
znaleziono: C 68,35; H 5,33; N 10,42%;
[a]20 D=+65,2° (01,15; CHC13). Podobnie wytworzono następujący związek:
Przykład 3 (3 S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-3-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2',T:6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dion w postaci białych kryształów przy użyciu amoniaku jako zasady.
T.top.: 319-321°C.
Analiza elementarna dla C22H19N3O4:
obliczono: C 67,86; H 4,92; N 10,79;
znaleziono: C 67,86; H5,17; N 10,72%;
[a]20 D=+107° (Ol; pirydyna).
Związki A i B włączono do farmaceutycznych formulacji, a skład tych formulacji przedstawiono poniżej.
185 737
Tabletki do podawania doustnego
A. bezpośrednie prasowanie
Mg/tabletkę
Składnik aktywny50,0
Crospovidone USNF8,0
Stearynian magnezu Ph Eur1,0
Bezwodna laktoza141,0
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami.
Otrzymaną mieszaninę sprasowano w tabletki.
| 2 Składnik aktywny Koloidalny dwutlenek krzemu Crospovidone Siarczan sodowoaurynowy Stearynian magnezu Ph Eur Mikrokrystaliczna celuloza USNF | Mg/tabletkę 50,0 0,5 8,0 1,0 1,0 139,5 |
Skadnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami Otrzymaną mieszaninę sprasowano w tabletki.
| B. Granulacja na mokro 1. Składnik aktywny Poliwinylopirolidon Glikol polietylenowy Polysorbat 80 Stearynian magnezu PhEur Usieciowana karmeloza sodowa Koloidalny dwutlenek krzemu Mikrokrystaliczna celuloza USNF | Mg/tabletkę 50,0 150,0 50,0 10,0 2,5 25,0 2,5 210,0 |
Poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i polysorbat 80 rozpuszczono w wodzie. Powstały roztwór użyto do granulowania składnika aktywnego. Po suszeniu granulki przesiano, następnie ekstrudowano przy podwyższonej temperaturze i ciśnieniu. Ekstrudat zmielono i/lub przesiano, a następnie zmieszano z mikro krystaliczną celulozą, usieciowaną karmelozą sodową, koloidalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu. Otrzymaną mieszankę sprasowano na tabletki.
| 2. Składnik aktywny Polysorbat 80 Laktoza Ph Eur Skrobia BP Zżelatynizowana skrobia kukurydziana BP Stearynian magnezu | Mg/tabletkę 50,0 3,0 178,0 45,0 22,5 1,5 |
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z laktozą, skrobią i z żelatynizowaną skrobią kukurydzianą. Polysorbat 80 rozpuszczono w oczyszczonej wodzie. Odpowiednią objętość
185 737 roztworu polysorbatu dodano, a proszek zgranulowano. Po suszeniu granule przesiano i zmieszano ze stearynianem magnezu. Granulki następnie sprasowano na tabletki.
Tabletki o innej mocy mogą być wytworzone przez zmianę stosunku składnika aktywnego do innych zarobek.
Tabletki pokryte filmem
Wyżej określone formulacje tabletek pokryto filmem.
Zawiesina pokrywająca % wagowy
Opadry white 13,2
Oczyszczonas woda Ph Eur do 100,0* 'woda nie występuje w produkcie końcowym. Maksymalna teoretyczna waga stałych zastosowanych podczas pokrywania wynosiła 20 mg/tabetkę.
Opadry white materiał firmowy otrzymany z Colorcon Limited, UK zawierający hydroksypropylometylo celulozę, dwutlenek tytanu i triacetynę.
Tabletki pokryto filmem stosując zawiesinę pokrywającą w typowym urządzeniu do pokrywania filmem.
Mg/kapsułkę
Składnik aktywny50,0
Laktoza148,5
Poliwinylopirolidon100,0
Stearynian magnezu1,5
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami. Mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki nr 1, przy użyciu odpowiedniego wyposażenia.
Mg/kapsułka
Składnik aktywny50,0
Mikrokrystaliczan celuloza233,5
Siarczan sodowolaurylowy3,0
Crospovidone12,0
Stearynian magnezu1,5
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z zarobkami. Mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki nr 1, przy użyciu odpowiedniego wyposażenia.
Inne dawki mogą być wytworzone przez użycie zmiennych stosunków składnika aktywnego do zarobek, wagi wypełnienia i jeżeli istnieje potrzeba zmianę wymiaru kapsułek.
mg/kapsułkę
Składnik aktywny 50,0
Labrafil M1944CS do 1,0 ml
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z Labrafil. Zawiesiną napełniano miękkie kapsułki żelatynowe stosując odpowiednie wyposażenie.
Działanie hamujące cGMP-PDE
Aktywność związków według wynalazku na cGMP-PDE mierzono przy zastosowaniu jednoetapowego testu adaptowanego z testu Wells i inn. (Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J. I Hardman, J.G., Biochim. Acta 384, 430 (1975)). Środowisko reakcji zawierało 50 m Tris
185 737
HC1, pH 7,5, 5 mM octanu-Mg, 250 pg/ml 5'-nukleotydazy, 1 mM EGTA i 0,15μΜ 8-[H3]cGMP. Stosowany enzym był ludzkim rekombinantem PDE V (ICOS, Seattle USA).
Związki według wynalazku rozpuszczono w DMSO występującym w końcowym teście w ilości 2%. Czas inkubacji wynosił 30 minut, w czasie których pełna konwersja substratu nie przekroczyła 30%.
Wartości IC50 dla badanych związków określano z krzywych stężenie-odpowiedź, przy użyciu typowych zakresów stężeń od 10 nM do 10 M. Testy przeciw innym enzymom PDE stosujące standardową metodologię również wykazały, że związki według wynalazku są wysoko selektywne dla enzymów cGMP specyficznych PDE.
Pomiary poziomu cGMP
Komórki mięśni gładkich aorty szczura (RSMC) przygotowane zgodnie z Chamley i inn., Celi Tissue Res. 177.503-522( 1977) używano między 10 a 25 pasażem w zlewających się 24 dołkowych naczyniach do kultur tkankowych. Środowisko kultury zostało odciągnięte i zastąpione przez PBS (0,5 ml) zawierające związki badane w odpowiednim stężeniu. Po 30 minutach w 37°C stymulowano poszczególne guanilaty cyklazy przez dodanie ANF (100 nM) przez 10 minut. Na koniec inkubacji, środowisko usunięto iprzeprowadzono dwie ekstrakcje przez dodanie 65% etanolu (0,25 ml). Dwa etanolowe ekstrakty zebrano i odparowano do sucha przy użyciu systemu Speed-vac. Po acetylacji mierzono c-GMP przez scyntylacje przybliżonych immunotestów (AMERSHAM).
Związki według wynalazku miały zazwyczaj wartości IC50 mniejsze niż 500 nM, a wartości EC50 mniejsze niż 5. Wyniki testów in vitro dla reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono poniżej w tabeli.
Tabela
| Przykład nr | IC50 nM | ECS0 μΜ |
| 1 | 15 | 0, 6 |
| 2 | 20 | <1 |
Powyższe dane ilustrują zdolność badanych związków według wynalazku do hamowania cGMP PDE, i zwiększenie ich użyteczności w leczeniu dysfunkcji erekcji zasadniczo jak opisano powyżej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżeń ia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze (I):OK jego soli i solwatów (np. hydratów), w którym:R° oznacza wodór, chlorowiec albo C ^alkil;R1 oznacza wodór, C^alkil, C^alkenyl, C^alkinyl, chlorowcoC,.6alkil, C3.gcykloalkil, C3.gcykloalkiloC,.3alkil, aryloC,.3alkil,R2 oznacza ewentualnie podstawiony monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, albo ewentualnie podstawiony pierścień bicyklicznyprzyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondensowany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; iR 3 oznacza wodór alboC1.3alkil, albo R' i R3 razem oznaczają 3- albo 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkenylowy;do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1 związku o wzorze (I), którym jest związek wybrany spośród (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno [2', Γ :6,1 ]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dionu; i (3S,6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pirazyno[2',l':6,l]pirydo[3,4-b]indolo-l,4-dionu i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że wytwarza się środek farmaceutyczny do podawania doustnego.
- 4. Zastosowanie związku o wzorze I,O185 737 w którym:R° oznacza wodór, chlorowiec albo C^alkil;R1 oznacza wodór, C^alkil, C^alkenyl, C^alkinyl, chlorowcoC,.6alkil, C3.8cykloalkil, C^cykloalkiloC^alkil, aryloC^alkil,R2 oznacza ewentualnie podstawiony, monocykliczny aromatyczny pierścień wybrany spośród benzenu, tiofenu, albo ewentualnie podstawiony pierścień bicyklicznyprzyłączony do reszty cząsteczki przez jeden z benzenowych atomów węgla, w którym skondensowany pierścień A jest 5- albo 6-członowym pierścieniem, który może być nasycony albo częściowo albo całkowicie nienasycony zawierający atomy węgla i ewentualnie jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród tlenu, siarki i azotu; iR3 oznacza wodór albo C^alkU, albo R1 i R3 razem oznaczają 3- albo 4-członowy łańcuch alkilowy albo alkeny Iowy; do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji do podawania leczniczo lub profilaktycznie przy dysfunkcji erekcji samców zwierząt, również mężczyzn przez formułowanie związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli lub solwatu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
- 5. Zastosowanie według zastrz.4, znamienne tym, że wytwarza się kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Medicaments |
| PCT/EP1996/003024 WO1997003675A1 (en) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324495A1 PL324495A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL185737B1 true PL185737B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=10777695
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324495A PL185737B1 (pl) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy |
| PL96357665A PL185999B1 (pl) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96357665A PL185999B1 (pl) | 1995-07-14 | 1996-07-11 | Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6140329A (pl) |
| EP (1) | EP0839040B1 (pl) |
| JP (1) | JP4169365B2 (pl) |
| CN (2) | CN1112928C (pl) |
| AT (1) | ATE327756T1 (pl) |
| AU (1) | AU704955B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609758A (pl) |
| CA (1) | CA2226784C (pl) |
| CY (2) | CY2563B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289686B6 (pl) |
| DE (1) | DE69636193T2 (pl) |
| DK (1) | DK0839040T3 (pl) |
| ES (1) | ES2267111T3 (pl) |
| GB (1) | GB9514464D0 (pl) |
| HK (1) | HK1005363A1 (pl) |
| HU (1) | HU228369B1 (pl) |
| IL (1) | IL122870A (pl) |
| MX (2) | MXPA02009987A (pl) |
| NO (1) | NO314685B1 (pl) |
| PL (2) | PL185737B1 (pl) |
| PT (1) | PT839040E (pl) |
| RU (1) | RU2181288C2 (pl) |
| SI (1) | SI0839040T1 (pl) |
| SK (2) | SK284494B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997003675A1 (pl) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE59803108D1 (de) | 1997-11-12 | 2002-03-21 | Bayer Ag | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| AU2641199A (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedies for erectile dysfunction |
| AU4068599A (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
| EP0967284A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-29 | Pfizer Limited | Phosphodiesterases |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| EP1120120A4 (en) * | 1998-10-05 | 2009-04-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH |
| JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
| JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| WO2000053148A2 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US6451807B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-09-17 | Lilly Icos, Llc. | Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor |
| US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
| US6613768B1 (en) * | 1999-04-30 | 2003-09-02 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| MXPA00003997A (es) * | 1999-04-30 | 2002-03-08 | Lilly Icos Llc | Articulos de fabricacion. |
| PT1200090E (pt) | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| GB9922124D0 (en) * | 1999-09-17 | 1999-11-17 | Pfizer Ltd | Phosphodiesterase enzymes |
| US6436944B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| CN1378547A (zh) | 1999-10-11 | 2002-11-06 | 辉瑞大药厂 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的5－(2－取代的－5－杂环基磺酰基吡啶－3－基)－二氢吡唑并[4,3－d]嘧啶－7－酮类化合物 |
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| UA74826C2 (en) | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP1289989A2 (en) * | 2000-06-07 | 2003-03-12 | Lilly Icos LLC | Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione |
| WO2001094347A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Lilly Icos Llc | Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors |
| JP4169149B2 (ja) * | 2000-06-23 | 2008-10-22 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学的化合物 |
| EP1313736B1 (en) | 2000-06-26 | 2005-07-27 | Lilly Icos LLC | Condensed pyrazindione derivatives as inhibitors of pde5 |
| CA2423357C (en) * | 2000-08-02 | 2008-05-27 | Lilly Icos Llc | Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| ES2381862T3 (es) * | 2000-09-06 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Preparaciones para administración por vía oral |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| ES2244659T3 (es) * | 2000-10-02 | 2005-12-16 | Lilly Icos Llc | Derivados de hexahidropirazino (1'2':1,6)-pirido(3,4-b)indol-1,4-diona para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfuncion erectil. |
| AU2001296699A1 (en) | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives as pde inhibitors |
| CN100372536C (zh) * | 2001-02-15 | 2008-03-05 | 田边三菱制药株式会社 | 在口腔中迅速崩解的片剂 |
| DE10118305A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| MXPA03011082A (es) * | 2001-06-05 | 2004-07-08 | Lilly Icos Llc | Derivados de pirazino-1',2': 1,6-prirido-3,4-b-indol-1,4-diona. |
| MXPA04001891A (es) * | 2001-08-28 | 2004-06-15 | Schering Corp | Inhibidores policiclicos de guanina fosfodiesterasa v. |
| US20030087963A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| WO2003042216A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| JP4484517B2 (ja) | 2001-11-14 | 2010-06-16 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換された四環式ピロロキノロン誘導体 |
| EP1458679B1 (en) | 2001-12-20 | 2010-01-20 | Merck Serono SA | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| AU2003257289A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Kenneth W. Adams | Pharmaceutical compositions for penis enlargement |
| WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
| BRPI0511079A (pt) | 2004-05-11 | 2007-12-26 | Emotional Brain Bv | usos de uma combinação de um inibidor de pde5 e testosterona ou de um seu análogo, e de testosterona ou de um seu análogo, formulação farmacêutica, e, kit de partes |
| US20060235005A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Oak Labs, Corp. | Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| CA2616366A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1937217A2 (en) * | 2005-09-13 | 2008-07-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| CN101500572B (zh) * | 2006-07-07 | 2013-08-21 | 特瓦制药工业有限公司 | 包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物 |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| KR20140054312A (ko) * | 2007-02-12 | 2014-05-08 | 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법 |
| CA2677691C (en) | 2007-02-12 | 2012-07-31 | David Bar-Or | Reducing side effects of tramadol |
| CN101678114A (zh) * | 2007-04-25 | 2010-03-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 固体剂型 |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| US20090181975A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| US10039718B2 (en) | 2008-05-02 | 2018-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| AR073522A1 (es) * | 2008-09-30 | 2010-11-10 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2400848A4 (en) | 2009-02-26 | 2012-07-25 | Thar Pharmaceuticals Inc | CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| US10610528B2 (en) * | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| UY33535A (es) * | 2010-08-13 | 2011-12-01 | Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada | Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona |
| JP2014530243A (ja) | 2011-10-14 | 2014-11-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ａｒｒｙ−３８０の多形体、選択的ｈｅｒｂ２阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物 |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| MX357741B (es) * | 2012-07-06 | 2018-07-23 | Laboratorios Senosiain S A De C V Star | Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| US9695174B2 (en) * | 2013-10-07 | 2017-07-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitor of breast cancer resistance protein (BCRP) |
| EP3108245B1 (en) | 2014-02-18 | 2020-07-22 | Robert I. Henkin | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| ES2749433T3 (es) | 2014-06-23 | 2020-03-20 | Celgene Corp | Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática |
| CN104086546B (zh) * | 2014-07-14 | 2016-08-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
| WO2018112258A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
| ES2824818T3 (es) | 2018-01-10 | 2021-05-13 | Gap S A | Cápsulas de gelatina blanda que comprenden una suspensión de tadalafilo |
| CN112955967A (zh) * | 2018-06-14 | 2021-06-11 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3644384A (en) * | 1969-06-09 | 1972-02-22 | Sterling Drug Inc | Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives |
| US3717638A (en) * | 1971-03-11 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR |
| US3917599A (en) * | 1973-03-30 | 1975-11-04 | Council Scient Ind Res | 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles |
| GB1454171A (en) * | 1973-10-19 | 1976-10-27 | Council Scient Ind Res | Tetracyclic compounds |
| US4188390A (en) * | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
| GR79603B (pl) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer | |
| IT1217190B (it) * | 1988-04-22 | 1990-03-14 | Recordati Chem Pharm | Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili |
| EP0357122A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-10-23 | Duphar International Research B.V | Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties |
| DE3830096A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Piperazindione mit psychotroper wirkung |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| JPH0344324A (ja) * | 1989-07-13 | 1991-02-26 | Kazuoki Tsuchiya | 性機能賦活剤 |
| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| GB9012469D0 (en) * | 1990-06-05 | 1990-07-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-07-14 GB GBGB9514464.8A patent/GB9514464D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-11 SK SK1259-2003A patent/SK284494B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 EP EP96923985A patent/EP0839040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 ES ES96923985T patent/ES2267111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 SI SI9630740T patent/SI0839040T1/sl unknown
- 1996-07-11 DK DK96923985T patent/DK0839040T3/da active
- 1996-07-11 CZ CZ199833A patent/CZ289686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 US US08/981,989 patent/US6140329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 SK SK39-98A patent/SK284141B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 CN CN96196723A patent/CN1112928C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 MX MXPA02009987A patent/MXPA02009987A/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 PL PL96324495A patent/PL185737B1/pl unknown
- 1996-07-11 CA CA002226784A patent/CA2226784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 WO PCT/EP1996/003024 patent/WO1997003675A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-11 IL IL12287096A patent/IL122870A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 PT PT96923985T patent/PT839040E/pt unknown
- 1996-07-11 AT AT96923985T patent/ATE327756T1/de active
- 1996-07-11 DE DE69636193T patent/DE69636193T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 CN CNB021557918A patent/CN1311828C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 HU HU9900065A patent/HU228369B1/hu unknown
- 1996-07-11 JP JP50624897A patent/JP4169365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 BR BR9609758A patent/BR9609758A/pt unknown
- 1996-07-11 RU RU98102398/14A patent/RU2181288C2/ru active
- 1996-07-11 AU AU64191/96A patent/AU704955B2/en not_active Expired
- 1996-07-11 PL PL96357665A patent/PL185999B1/pl unknown
-
1998
- 1998-01-13 NO NO19980153A patent/NO314685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 MX MX9800414A patent/MX9800414A/es unknown
- 1998-05-28 HK HK98104622A patent/HK1005363A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-18 US US09/573,905 patent/US6608065B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-04 CY CY0600024A patent/CY2563B1/xx unknown
- 2006-11-02 CY CY200600007C patent/CY2006007I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185737B1 (pl) | Nowe zastosowanie inhibitorów cGMP-fosfodiesterazy | |
| JP4150818B2 (ja) | 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター | |
| US6143757A (en) | Chemical compounds | |
| US6462047B1 (en) | Carboline derivatives as cGMP phosphodiesterase inhibitors | |
| FI113176B (fi) | Pyratsino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indoli-1,4-dionijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö | |
| EP2327408A1 (en) | Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
| MXPA98000415A (en) | Quimi compounds | |
| CZ289832B6 (cs) | Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce |