NO314685B1 - Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne - Google Patents

Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne Download PDF

Info

Publication number
NO314685B1
NO314685B1 NO19980153A NO980153A NO314685B1 NO 314685 B1 NO314685 B1 NO 314685B1 NO 19980153 A NO19980153 A NO 19980153A NO 980153 A NO980153 A NO 980153A NO 314685 B1 NO314685 B1 NO 314685B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
3alkyl
alkyl
optionally
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
NO19980153A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980153L (no
NO980153D0 (no
Inventor
Alain Claude-Marie Daugan
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314685(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of NO980153D0 publication Critical patent/NO980153D0/no
Publication of NO980153L publication Critical patent/NO980153L/no
Publication of NO314685B1 publication Critical patent/NO314685B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Denne oppfinnelse angår anvendelsen av tetrasykliske derivater som er potente og selektive inhibitorer av syklisk guanosin-3',5'-monofosfat-spesifikk fosfodiesterase (cGMP-spesifikk PDE) for fremstilling av et medikament for behandling av impotens.
Impotens kan defineres som mangel på kraft hos hannen til å pare seg, og kan omfatte magiende evne til å oppnå penisereksjon eller ejakulasjon, eller begge deler. Ytterligere spesifisert kan erektil impotens eller dysfunksjon defineres som maglende evne til å oppnå eller beholde en ereksjon adekvat for samleie. Dens utbredelse er påstått å véere mellom 2 og 7 % av den humane mannlige populasjon, økende med alder opp til 50 år, og mellom 18 og 75 % mellom 55 og 80 år.
Rapporter fra godt kontrollerte kliniske studier på menneske er få, og effektiviteten av oralt administrerte legemidler er lav. Selv om mange forskjellige medikamenter er 'påvist å indusere penisereksjon, er de bare effektive etter direkte injeksjon i penis, f.eks. intrauretral eller intrakavernosal (i.c), og er ikke godkjent for behandling av erektil dysfunksjon. Dagens medisinske behandling baseres på i.c. injeksjon av vasoaktive substanser, og gode resultater hevdes med fenoksybenzamin, fentolamin, papaverin og prostaglandin Ei, enten alene eller i kombinasjon; imidlertid er smerte, priapisme og fibrose av penis forbundet med den i.c- administrasjon av noen av disse medikamenter. Kaliumkanalåpnere (KCO) og vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP) er også påvist å være aktive i.c, men kostnads- og stabilitetsspørsmål kan begrense utviklingen av den sistnevnte. Anvendelsen av glyseryltrinitrat(GTN)-plaster på penis er et alternativ til i.c-måten, som har vist seg å være effektivt, men frembringer bivirkninger både hos pasient og partner.
Et utall av penisproteser er blitt anvendt for å hjelpe til å oppnå en ereksjon, som et generelt alternativ til farmakologisk inngrep. Graden av suksess på kort sikt er god, men problemer med infeksjon og iskemi, spesielt hos diabetikermenn, gjør heller denne type behandling til en siste utvei enn en hovedterapi.
Forbindelsene med formel (I) er potente inhibitorer av syklisk guanosin-351-monofosfat-fosfodiesteraser (cGMP-PDE). GB 9514464.8, som er prioritetsdokumentet til foreliggende søknad, beskriver syntesene av forbindelsene og deres anvendelse mot impotens. W095/19978, som var upublisert ved prioritetsdatoen for foreliggende søknad, beskriver også syntesene av forbindelsene og deres anvendelse mot andre sykdommer forbundet med inhibisjon av cGMP-PDE. Oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse med formel (I):
og salter eller solvater av denne, der:
R° er hydrogen, halogen eller Ci-e alkyl; R<1> er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-calkenyl, C2.6alkynyl, halogenCx-galkyl, C3.asykloalkyl, C3.asykloalkylCi-3alkyl, eventuelt med halogenCi-4alkoksy- eller Cx-Aalkylendioksy-substituert fenylCi-3alkyl eller pyridylCi-3alkyl, furylCi.3alkyl eller tienylCi.3alkyl, fenylCi-3alkyl, eventuelt substituert med halogen; R<2> er en eventuelt med Ci-4alkylendioksy, Ci-4alkoksy, halogen, Ci-4alkyl, halogenCi-6alkoksy, OH, CN, N02, diCi-4alkylamini, amino, Ci-4alkylkarbonylamino, Ci-4alkylsulf onyl-amido eller Ci-4alkoksykarbonyl substituert aromatisk ring valgt fra benzen,naftalen, tiofen, furan, tetrahydronaftalen og pyridin eller en eventuelt med C1-4alkyl eller fenylCi-4alkyl substituert bisyklisk ring
bundet til resten av molekylet via et av karbonatomene i
benzenringen og hvori den fusjonerte ring A er en 5- eller 6-leddet ring som kan være mettet eller delvis eller fullstendig umettet og omfatter karbonatomer og eventuelt ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen; og
R<3> er hydrogen eller Ci.3-alkyl, eller R<1> og R3 sammen er en 3- eller 4-leddet alkyl- eller alkenylkjede;
for fremstilling av et medikament for kurerende eller forebyggende behandling av erektil dysfunksjon hos et hanndyr, inkludert menneske.
De foretrukne forbindelsene er: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazin[2<1>,1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; og
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazin[2<1>,1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion ;
og fysiologisk akseptable salter og solvater av disse.
Det er nå overraskende funnet at forbindelser med formel (I), og spesielt forbindelsene A og B, er nyttige i
behandlingen av erektil dysfunksjon. Forbindelsene kan videre administreres oralt og dermed forebygge ulempene forbundet med i.c. administrering. Dermed angår den foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel (I), og spesielt forbindelsene A og B, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, eller et farmasøytisk preparat inneholdende begge enhetene, for produksjon av et medikament for kurerende eller forebyggende behandling av erektil dysfunksjon i et hanndyr, inkludert menneske.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) og i særdeleshet forbindelsene A og B som inneholder et basisk senter, er syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler omfatter hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfat-, eller disulfat-, fosfat-, eller hydrogenfosfat-, acetat-, benzoat-, succinat-, fumarat-, maleat-, laktat, eitrat-, tartrat-, glukonat-,metansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsalter. Forbindelser med formel (I) og i særdeleshet forbindelsene A og B, kan også gi farmasøytisk akseptable metallsalter, spesielt alkalimetallsalter med baser. Eksempler omfatter natrium- og kaliumsalter.
Det er blitt vist at forbindelser med formel (I) er potente og selektive inhibitorer av cGMP-spesifikk PDE. Det er nå overraskende blitt funnet at det menneskelige corpus cavernosum inneholder tre ulike PDE-enzymer. Den dominerende PDE er videre overraskende blitt funnet å være cGMP-PDE. Som en konsekvens av den selektive PDE-V-inhibisjon fremvist av forbindelser med formel (I), kan disse forbindelser øke cGMP-nivået, som igjen kan mediere relaksasjon av corpus cavernosumvevet og følgelig penisereksjon.
Selv om forbindelsene med formel (I) først og fremst oppfattes for behandlingen av erektil dysfusjon eller mannlig seksuell dysfunksjon, kan de også være nyttige i behandlingen av kvinnelig seksuell dysfunksjon inkludert orgasmisk dysfunksjon forbundet med klitorisforstyrrelser. Klitoris hos kvinner tilsvarer penis hos menn, men avviker ved at den ikke er perforert av uretra (Stedman's Medical Dictionary 25th Ed, W.R. Hensyl(Ed), ISBN- 0683-07916-6, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA) . Klitoris består av to stykk corpora. cavernosa som hver består av erektilt vev med 40-45% glatt muskulatur (Park K, Moreland RB,
Goldstein I, Atala A, Traish A., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 249:612-7). Park et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 249:6i2-7) har vist at c-GMP-fosfodiesterase-inhibitorer har likende effekter på det mannlig og kvinnelige kjønnsorgan. Således angår også oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av et medikament for kurerende eller forebyggende behandling av seksuell dysfunksjon forbundet med klitorisforstyrrelse hos en kvinne.
Oral administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vanligvis den foretrukne måte hos mennesket, ved å være den mest behagelige og å unngå ulempene forbundet med i.c. administrasjon. Under forhold der mottaker lider av svellingsforstyrrelser eller av svekket medikamentabsorpsjon etter oral administrering, kan medikamentet administreres parenteralt, f.eks. sublingualt eller bukkalt.
Ved human administrering for kurerende eller
profylaktisk behandling av forstyrrelser identifisert ovenfor, vil vanligvis orale doser av en forbindelse med formel (I) , og i særdeleshet forbindelsene A og B, være i området fra 0,5-800 mg daglig for en alminnelig voksen pasient {70 kg). For en
alminnelig voksen pasient inneholder dermed enkelt tabletter eller kapsler fra 0,2 til 400 mg aktiv forbindelse, i en egnet farmasøytisk akseptabel vehikkel eller bærer, for administrering i enkle eller multiple doser, en eller flere ganger per dag. Doser for bukkal eller sublingual administrering vil vanligvis være innenfor området fra 0,1-400 mg per enkeldose etter behov. I praksis vil legen bestemme det aktuelle doseregime som vil være den mest egnede for en spesiell pasient, og det vil variere med alderen, vekten og den enkelte pasients respons. Dosene ovenfor er eksempler på normaltilfelle, men det kan være individuelle tilfeller der høyere eller lavere doseområder kan være hensiktsmessig, og slike ligger innenfor rammen av denne oppfinnelse. Forbindelser med formel (I), og i særdeleshet forbindelsene A og B kan, hos mennesker, administreres alene, men vil vanligvis administreres i blanding med en farmasøytisk bærer utvalgt med hensyn på den hensiktsmessige administra-sjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. Forbindelsen kan f.eks. administreres oralt, bukkalt eller sublingualt, i form av tabletter inneholdende eksipienser som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller egg, enten alene eller i blanding med eksipienser, og i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargestoffer. Slike flytende preparater kan tillages med farmasøytisk akseptable additiver som suspenderingsmidler (f.eks. metylee11ulose, et semisyntetisk glyserid som "witepsol" eller blandinger av glyserider, som en blanding av aprikoskjerneolje og PEG-6-estere eller blandinger av PEG-8 og kapryl/kapronglyserider).
En forbindelse med formel (I), og i særdeleshet forbindelsene A eller B eller et ikke-toksisk salt av disse, administreres for veterinær anvendelse, som en egnet akseptabel formulering i henhold til vanlig veterinærpraksis, og veterinæren vil avgjøre doseregimet og administrasjonsmåten
som vil være den mest passende for et spesielt hanndyr.
En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for kurerende eller forebyggende behandling av erektil dysfunksjon i et hanndyr, inkludert menneske, består av å formulere en forbindelse med formel (I), og i særdeleshet forbindelsene A eller B, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Forbindelsene ifølge formel (I) oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte kjent innen fagområdet, eller ved den følgende fremgangsmåte som danner del av den foreliggende oppfinnelse. Fremgangsmåten er tidligere beskrevet i W095/19978.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) omfatter dermed behandling av en forbindelse med formel (II)
(der Alk er d-6alkyl, f.eks. metyl eller etyl og Hal er et halogenatom, f.eks. klor) med et primært amin R<1>!^ i et egnet løsningsmiddel som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), eller en blanding av løsningsmidler, hensiktsmessig ved en temperatur på fra 20 °C til tilbakeløpstemperatur (f.eks. ved ca. 50 °C).
En forbindelse med formelen (II) kan hensiktsmessig fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV) i et egnet løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon (f.eks. triklormetan eller diklormetan) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran), fortrinnsvis i nærvær av en base som et organisk amin (f.eks. et trialkylamin som trietylamin) eller et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat (f.eks. NaHC03) . Reaksjonen kan med fordel utføres ved en temperatur fra -2 0 °C til +20 °C (f.eks. ved ca. 0 °C) .
En forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (III) ved en to-trinns fremgangsmåte via en forbindelse med formel (II) isolert uten rensing.
Forbindelser med formel (I), kan fremstilles som individuelle enantiomerer i to trinn fra den passende enantiomer med formel (III), eller som blandinger (f.eks. racemater) av ethvert cis- eller trans-isomerpar fra de tilsvarende blandinge av ethvert av cis- eller trans-isomerparene med formel (III).
Individuelle enantiomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved oppløsning av racemater ved bruk av kjente fremgangsmåter innen fagområdet for separeringen av racemiske blandinger i deres enantiomere bestanddeler, f.eks. ved hjelp av HPLC
(høyytelsesvæskekromatografi) på en kiral kolonne som "Hypersil,l naftylurea.
En forbindelse med formel (III) kan enkelt fremstilles fra en tryptofanalkylester med formel (V)
(der Alk er som tidligere definert) eller et salt av denne (f.eks. hydrogenkloridet) med en aldehyd R<2->CHO. Reaksjonen kan med letthet utføres i et egnet løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen) i nærvær av en syre som
trifluoreddiksyre. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur fra -20 °C til tilbakeløpstemperatur for å fremskaffe en forbindelse med formelen (III) i ett trinn. Reaksjonen kan også utføres i et løsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen eller toluen) under tilbakeløpskoking, valgfritt ved bruk av "Dean-Stark"-apparatur for å samle opp det produserte vann.
Reaksjonen frembringer en blanding av cis- og trans-isomere som enten kan være individuelle enantiomere eller racemater av par av cis- eller trans-isomere, avhengig av om racemisk eller enantiomer ren tryptofanalkylester ble anvendt som utgangsmateriale. Individuelle cis- eller trans-enantiomere kan enkelt separeres fra blandinger av disse ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi (f.eks. hurtig-kolonnekromatografi) ved bruk av egnede løsningsmidler og elueringsmidler. Par av cis- og trans-isomere kan på samme måte separeres ved kromatografi (f.eks. hurtig-kolonnekromatografi) ved bruk av passende elueringsmidler. En "optisk ren trans-isomer kan også omdannes til en optisk ren cis-isomer ved hjelp av egnede epimeriseringsfremgangsmåter. En slik fremgangsmåte omfatter behandling av trans-isomeren eller en blanding (f.eks. 1:1 blanding) av cis- og trans-isomeren med metanolisk eller vandig hydrogenklorid ved en temperatur på fra 0 °C til løsningens tilbakeløpstemperatur. Blandingen kan deretter kromatograferes (f.eks. hurtig-kolonnekromatografi) for å separere de resulterende diastereoisomere eller, i fremgangsmåten som benytter vandig hydrogenklorid, felle ut den ønskede cis-isomer som hydrogenkloridsaltet som deretter kan isoleres ved filtrering.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en forbindelse med formel (I), og i særdeleshet forbindelsene A eller B som inneholder et basisk senter, kan fremstilles på en vanlig måte. En løsning av den frie base kan f.eks. behandles med en egnet syre, enten ren eller i en egnet oppløsning, og det resulterende salt isoleres enten ved filtrering eller ved fordampning i vakuum av reaksjonens løsningsmiddel. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan oppnås på en analog måte ved å behandle en oppløsning av forbindelsen A eller B med en egnet base. Begge typer av salt kan dannes eller interkonverteres ved hjelp av ionebytteresinteknikker.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan isoleres sammen med løsningsmiddelmolekylene ved krystallisering fra eller fordampning av, et passende løsningsmiddel.
Syntesene av forbindelsene A og B og av intermediatene for bruk i syntesen illustreres ved de følgende eksempler. Eksemplene er tidligere beskrevet i prioritetsdokumentet til oppfinnelsen GB 9514464.8, og de tilsvarende intermediat- eller eksempelnummer i dokumentet vises i parentes ved siden av det løpende intermediat- eller eksempelnummer.
I eksempelavsnittet nedenfor er følgende forkortelser anvendt:
MeOH (metanol) og EtOH (etanol).
Intermediat 1 ( 54)
( IR, 3R)- metyl 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 3, 4- metylendioksyfenyl)-' 9H- pyrido[ 3, 4- b] indol- 3- karboksylat, cis- isomer
Til en omrørt løsning av D-tryptofanmetylester (11 g) og piperonal (7,9 g) i vannfri CH2C12 (400 ml) nedkjølt til 0°C ble trifluoreddiksyre (7,7 ml) tilsatt dråpevis, og løsningen ble hensatt ved romtemperatur for å reagere. Den gule løsning ble etter 4 dager fortynnet med CH2C12 (2 00 ml) og vasket med en mettet vandig løsning av NaHC03( deretter med vann (3x200 ml) og tørket over Na2S04. Det organiske lag ble fordampet under redusert trykk og resten inneholdende de to geometriske isomere ble renset ved hurtig-kromatografi ved eluering med diklormetan/etylacetat (97/3) for å gi tittelforbindelsen (6,5
g) som det først eluerte produkt,
smeltepunkt: 154 °C
Intermediat 2 ( 83)
( IR, 3R)- metyl 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( 2- klorpropionyl)- 1-( 3, 4-metylendioksyfenyl)- 9H- pyrido[ 3, 4- b] indol- 3- karboksylat
Til en løsning av (R)-(+)-2-klorpropionsyre (191 ul, 2,2 mmol) i vannfri diklormetan (30 ml), ble
disykloheksylkarbodiimid (0,45 g, 2,2 mol) tilsatt.
Intermediat 1 (0,7 g, 2 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det dannede bunnfall av disykloheksylurea ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fordampet i vakuum og det urensede produkt ble renset ved hurtig-kromatografi ved eluering med toluen/etylacetat: 95/5. Den dannede oljeaktige forbindelse ble deretter krystallisert fra eter/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,74 g) som bleke gule krystaller . smeltepunkt: 126-128 °C.
Eksempel 1 ( 78) ( forbindelse A)
.( 6R, 12aR) - 2, 3 , 6, 7, 12, 12a- heksahydro- 2- metyl- 6- ( 3, 4-metylendioksyfenyl)- pyrazin[ 2', 1' :6, 1] pyrido[ 3, 4- b] indol- 1, 4-dion
a) Til en omrørt løsning av intermediat 1 (0,5 g) og NaHC03 (0,14 g) i vannfri CHC13 (20 ml) ble kloracetylklorid
(0,27 ml) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og fortynnet med' 'CHC13 (20 ml). Vann (10 ml) ble deretter tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring, etterfulgt av en mettet løsning av NaHC03. Det organiske lag ble vasket med vann til nøytralitet og tørket over Na2S04. Etter fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ble ( 6R, 12aR)- metyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-2- kloracetyl- l-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 9H- pyrido[ 3, 4- b] indol-3- karboksylat dannet som en olje som ble krystallisert fra eter for å gi et fast stoff (0,38 g, smeltepunkt: 233 °C) som ble anvendt uten videre rensing i det neste trinn.
b) Til en omrørt suspensjon av kloracetylintermediatet (0,37 g) i MeOH (20 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt en
løsning av metylamin (33 % i EtOH) (0,4 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet til 50 °C under N2 i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble løst i CH2C12 (50 ml) . Etter vasking med vann (3x20 ml) , tørking over Na2S04 og fordampning til tørrhet, ble resten renset ved hurtig-kromatograf i ved eluering med CH2Cl2/MeOH (99/1) og omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelsen (0,22 g) som hvite krystaller.
smeltepunkt: 302-303 °C
Analyse av C22H19N3O4:
Beregnet: C, 67.86; H, 4.92; N, 10.79;
Funnet: C, 67.77; H, 4.92; N, 10.74 %
[a]<20->D= +71,0° (C=1,00; CHC13) .
Eksempel 2 ( 117) ( forbindelse B)
( 3S, 6R, 13aR)- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- heksahydro- 2, 3- dimetyl- 6-( 3, 4-metylendioksyfenyl)- pyrazin[ 2', 11:6, 1] pyrido[ 3, 4- b] indol- 1, 4-dion
Til en omrørt løsning av intermediat 2 (0,3 g, 0,68 mmol) i THF (30 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt en løsning av metylamin (33 % i EtOH) (0,68 ml) og den resulterende løsning ble behandlet ved tilbakeløp under N2 i 6 dager. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i CH2C12 (50 ml) . Etter vasking med vann (2,25 ml), tørking over Na2S04 og fordamping til tørrhet, ble det urensede produkt renset ved hurtig-kromatografi ved eluering med diklormetan/metanol: 99/1. Den dannede oljeaktige reste ble krystallisert fra metanol for å gi
tittelforbindelsen (40 mg) som hvite krystaller,
smeltepunkt: 307-309 °C
Analyse av C23H2iN304.
Beregnet: C, 68.47; H, 5.25; N, 10.42;
Funnet: C, 68.35; H, 5.33; N, 10.42 %.
[a]<20>,D= +65.2° (c=1.15; CHC13) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på samme måte: Eksempel 3
( 3S, 6R, 12aR)- 2, 3, 6, 7, 12, 12a- heksahydro- 3- metyl- 6-( 3, 4-metylendioksyfenyl)- pyrazin[ 2', 1' :6, 1] pyrido[ 3, 4- b] indol- 1, 4-dion som hvite krystaller ved hjelp av ammoniakk som base. smeltepunkt: 319-321 °C.
Analyse av C22H19N304:
Beregnet: C, 67.86; H, 4.92; N,10.79;
Funnet: C, 67.86; H, 5.17; N, 10.72 %
[a]<20>,D= +107° (c=l; pyridin)
Forbindelsene A og B er inkludert i farmasøytiske formuleringer og detaljer i slike formuleringer er gitt nedenfor.
TABLETTER FOR ORAL ADMINISTRERING
A. Direkte sammenpressing
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med eksipiensene. Den resulterende blanding ble sammenpresset til
tabletter.
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med eksipiensene. Den resulterende blanding ble sammenpresset til
tabletter. t
B. VÅT GRANULERING
Polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og polysorbat 80 ble løst i vann. Den resulterende løsning ble anvendt for å granulere den aktive ingrediens. Etter tørking ble granulene sortert, deretter ekstrudert ved forhøyede temperatur og trykk. Ekstrudatet ble malt og/eller sortert, deretter ble det blandet med mikrokrystallinsk cellulose, crosscarmelose-natrium, kolloidalt silikondioksid og magnesiumstearat. Den resulterende blanding ble sammenpresset til tabletter.
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med laktosen, stivelsen og den pregelatiniserte maisstivelse. Polysorbat 80 ble løst i renset vann. Egnede volumer av polysorbat 80-løsningen ble tilsatt og pulverne ble granulert. Etter tørking ble granulene sortert og blandet med magnesiumstearat. Granulene ble deretter sammenpresset til
tabletter.
Tabletter av annen styrke kan tillages ved å endre forholdet mellom aktiv ingrediens og de andre eksipienser.
FILMBELAGTE TABLETTER
De ovennevnte tablettformuleringer ble filmbelagt.
<*>Vann var ikke tilstede i sluttproduktet. Den maksimale teoretiske vekt av tørrstoff pålagt under beleggingen var 2 0 mg/tablett.
+"Opadry white" er et navnebeskyttet materiale fremskaffet fra Colorcon Limited, UK som inneholder hydroksypropylmetylcellulose, titandioksid og triacetin.
Tablettene ble filmbelagt ved anvendelse av beleggingssuspensjonen i alminnelig filmbeleggingsutstyr.
KAPSLER
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med eksipiensene. Blandingen ble fylt på harde gelatinkapsler størrelse nr. 1 ved anvendelse av egnet utstyr.
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med eksipiensene. Blandingen ble fylt på harde gelatinkapsler størrelse nr. 1 ved anvendelse av egnet utstyr.
Andre doser kan fremstilles ved å endre forholdet mellom aktiv ingrediens og eksipiens, fyllvekten og ved å endre kapselstørrelsen om nødvendig.
Den aktive ingrediens ble siktet og blandet med "Labrafil". Suspensjonen ble fylt på myke gelatinkapsler ved anvendelse av egnet utstyr.
Inhibitorisk virkning på cGMP- PDE
cGMP-PDE-aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble målt ved anvendelse av en ett-
trinns analyse tilpasset fra Wells et al. (Wells, J.N., Baird, C.E., Wu, Y.J and Hardman, J.G., Biochem. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Reaksjonsmediet inneholdt 50 mM Tris-HCl,pH 7,5 mM Mg-acetat, 250 ug/ml 5'-nukleotidase, 1 mM EGTA og 0,15 uM 8- [H3]-cGMP. Det anvendte enzym var et rekombinant humant PDE-V (ICOS, Seattle USA).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble løst i DMSO sluttelig til stede ved 2 % i analysen. Inkubasjonstiden var 30 minutter under hvilken den totale substratomdannelse ikke overskred 3 0 %.
IC5o-verdiene for de undersøkte forbindelsene ble bestemt ut fra konsentrasjon-responskurver ved bruk av typiske konsentrasjoner varierende fra 10 nM til 10 uM. Testing mot andre PDE-enzymer ved anvendelse av standardmetoder viste også at forbindelser ifølge oppfinnelsen er svært selektive for det cGMP-spesifikke PDE-enzym.
Målinger av cGMP- nivåer
Glatte muskelceller fra rotteaorta (RSMC) ble isolert i henhold til Chamley et al.i Cell Tissue Res. 177 , 503 -522
(1977) ble brukt mellom passasje 10 og 25 ved konfluens i 24 brønners kulturskåler. Dyrkingsmediet ble sugd av og erstattet med PBS (0,5 ml) inneholdende forbindelsen undersøkt ved passende konsentrasjon. Etter 30 minutter ved 37 °C ble partikulær guanylat syklase stimulert ved tilsetting av ANF (100 nM) i 10 minutter. Ved inkubasjonens slutt, ble mediet fjernet og to ekstraksjoner ble utført ved tilsetting av 65 % etanol (0,25 ml). De to etanolekstraktene ble samlet og fordampet til tørrhet ved anvendelse av "Speed-vac"-system. cGMP ble målt etter acetylering ved
sintilasjonsproksimitetsimmunanalyse (AMERSHAM).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble typisk funnet å fremvise en ICS0-verdi på mindre enn 500 nM, og en EC50 -verdi på mindre enn 5. In vi tro forsøksdata for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt i følgende tabell 1:
Dataene ovenfor viser de foreliggende forbindelser evne til å inhibere cGMP-PDE, og dermed deres anvendelighet i behandlingen av erektil dysfunksjon vesentlig som tidligere beskrevet.

Claims (6)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel (I): og salter eller solvater av denne, der: R° er hydrogen, halogen eller Ci-6 alkyl; R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, halogenCi-6alkyl, C3-esykloalkyl, C3.8sykloalkylCi-3alkyl, eventuelt med halogenCi-4alkoksy- eller Ci-4alkylendioksy-substituert fenylCi-3alkyl eller pyridylCi-3alkyl, furylCi_3alkyl eller tienylCi-3alkyl, f enylCi_3alkyl, eventuelt substituert med halogen; R<2> er en eventuelt med Ci-4alkylendioksy, Ci-4alkoksy, halogen, Ci-4alkyl, halogenCi-6alkoksy, OH, CN, N02, diCi-4alkylamini, amino, Ci-4alkylkarbonylamino, Ci-4alkylsulfonyl-amido eller Ci-4alkoksykarbonyl substituert aromatisk ring valgt fra benzen,naftalen, tiofen, furan, tetrahydronaftalen og pyridin eller en eventuelt med Ci-4alkyl eller fenylCi-4alkyl substituert bisyklisk ring bundet til resten av molekylet via et av karbonatomene i benzenringen og hvori den fusjonerte ring A er en 5- eller 6-leddet ring som kan være mettet eller delvis eller fullstendig umettet og omfatter karbonatomer og eventuelt ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen; og. R3 er hydrogen eller Ci-3-alkyl, eller R<1> og R3 sammen er en 3- eller 4-leddet alkyl- eller alkenylkjede; for fremstilling av et medikament for kurerende eller forebyggende behandling av erektil dysfunksjon hos et hanndyr, inkludert menneske.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazin[2<1>,1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion,- og (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazin[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; og fysiologisk akseptable salter og solvater av disse.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel(I): <*>og salter eller solvater av denne, der: R° er hydrogen, halogen eller Ci_6 alkyl;R<1> er hydrogen, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-salkynyl, halogenCi-6alkyl, C3.8sykloalkyl, C3.asykloalkylCi-3alkyl, eventuelt med halogenCi-4alkoksy- eller Ci-4alkylendioksy-substituert fenylCi-3alkyl eller pyridylCi-3alkyl, furylCi_3alkyl eller tienylCi-3alkyl, fenylCi-3alkyl, eventuelt substituert med halogen;R<2> er en eventuelt med Ci-4alkylendioksy, Ci-4alkoksy, halogen, Ci-4alkyl, halogen Ci-6alkoksy, OH, CN, N02, diCi-4alkylamini, amino, Ci-4alkylkarbonylamino, Ci-4alkylsulfonyl-amido eller Ci-4alkoksykarbonyl substituert aromatisk ring valgt fra benzen,naftalen, tiofen, furan, tetrahydronaftalen og pyridin eller en eventuelt med Ci-4alkyl eller fenyl Ci-4alkyl substituert bisyklisk ring bundet til resten av molekylet via et av karbonatomene i benzenringen og hvori den fusjonerte ring A er en 5- eller 6-leddet ring som kan være mettet eller delvis eller fullstendig umettet og omfatter karbonatomer og eventuelt ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen; ogR<3> er hydrogen eller C1-3-alkyl, eller R<1> og R<3> sammen er en 3- eller 4-leddet alkyl- eller alkenylkjede; for fremstilling av et medikament for kurerende eller forebyggende behandling av seksuell dysfunksjon forbundet med klitorisforstyrrelse hos en kvinne.
4. Anvendelse ifølge krav 3 hvor forbindelsen er valgt blant (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylen-dioksyfenyl)-pyrazin[2<1>,1<1>:6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; og (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazin[2<1>,l':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion ; og fysiologisk akseptable salter og solvater av disse.
5. Anvendelse i følge krav 3, hvori den seksuelle dysfunksjonen er en orgasmedysfunksjon forbundet med klitorisforstyrrelse.
6. Anvendelse i følge hvilke som helst av de foregående krav, hvori medikamentet kan administreres oralt.
NO19980153A 1995-07-14 1998-01-13 Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne NO314685B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Medicaments
PCT/EP1996/003024 WO1997003675A1 (en) 1995-07-14 1996-07-11 Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980153D0 NO980153D0 (no) 1998-01-13
NO980153L NO980153L (no) 1998-03-10
NO314685B1 true NO314685B1 (no) 2003-05-05

Family

ID=10777695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980153A NO314685B1 (no) 1995-07-14 1998-01-13 Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6140329A (no)
EP (1) EP0839040B1 (no)
JP (1) JP4169365B2 (no)
CN (2) CN1112928C (no)
AT (1) ATE327756T1 (no)
AU (1) AU704955B2 (no)
BR (1) BR9609758A (no)
CA (1) CA2226784C (no)
CY (2) CY2563B1 (no)
CZ (1) CZ289686B6 (no)
DE (1) DE69636193T2 (no)
DK (1) DK0839040T3 (no)
ES (1) ES2267111T3 (no)
GB (1) GB9514464D0 (no)
HK (1) HK1005363A1 (no)
HU (1) HU228369B1 (no)
IL (1) IL122870A (no)
MX (2) MXPA02009987A (no)
NO (1) NO314685B1 (no)
PL (2) PL185737B1 (no)
PT (1) PT839040E (no)
RU (1) RU2181288C2 (no)
SI (1) SI0839040T1 (no)
SK (2) SK284494B6 (no)
WO (1) WO1997003675A1 (no)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
AU2641199A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
WO1999059584A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP0967284A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-29 Pfizer Limited Phosphodiesterases
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1120120A4 (en) * 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
AU3724400A (en) * 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6943166B1 (en) 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
AU4663100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US6451807B1 (en) * 1999-04-30 2002-09-17 Lilly Icos, Llc. Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
GB9922124D0 (en) * 1999-09-17 1999-11-17 Pfizer Ltd Phosphodiesterase enzymes
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
AU2001268064A1 (en) * 2000-06-07 2001-12-17 Lilly Icos Llc Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino(1',2':1,6)pyrido(3,4-b)indole-1,4-dione
US20030153575A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-14 Orme Mark W. Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
DE60121048T2 (de) * 2000-06-23 2007-01-25 Lilly Icos Llc, Wilmington PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE
DE60112306T2 (de) * 2000-06-26 2006-01-12 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
AU2001271948A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Lilly Icos Llc Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7501409B2 (en) * 2000-09-06 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JP2004510773A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化学化合物
JP4101054B2 (ja) 2000-11-08 2008-06-11 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 化学化合物
NZ527585A (en) * 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
DE10118305A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
EP1392688B1 (en) * 2001-06-05 2008-06-04 Lilly Icos LLC Pyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione derivatives
EP1421084B1 (en) * 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
EP1442042A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
DK1448562T3 (da) 2001-11-14 2007-09-24 Ortho Mcneil Pharmaceutical Co Substituerede tetracycliske pyrroloquinolonderivater egnede som phosphodiesteraseinhibitorer
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2004011029A2 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Adams Kenneth W Pharmaceutical compositions for penis enlargement
WO2005068464A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparing tadalafil and its intermediates
WO2005107810A2 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060235005A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008005039A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
WO2008100933A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Dmi Biosciences, Inc. Reducing side effects of tramadol
KR20150089085A (ko) 2007-02-12 2015-08-04 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
KR20100012867A (ko) * 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
AR073522A1 (es) * 2008-09-30 2010-11-10 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP6074142B2 (ja) 2009-02-26 2017-02-01 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 医薬化合物の結晶化
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) * 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
UY33535A (es) * 2010-08-13 2011-12-01 Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX357741B (es) * 2012-07-06 2018-07-23 Laboratorios Senosiain S A De C V Star Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
JP2016539086A (ja) * 2013-10-07 2016-12-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）の阻害剤
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
CN104086546B (zh) * 2014-07-14 2016-08-17 福建广生堂药业股份有限公司 他达拉非的药用酸盐及其制备方法
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
DK3510997T3 (da) 2018-01-10 2020-10-12 Gap S A Bløde gelatinekaplser omfattende en suspension af tadalafil
JP2021527875A (ja) 2018-06-14 2021-10-14 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
US3717638A (en) * 1971-03-11 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR
US3917599A (en) * 1973-03-30 1975-11-04 Council Scient Ind Res 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles
GB1454171A (en) * 1973-10-19 1976-10-27 Council Scient Ind Res Tetracyclic compounds
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
IT1217190B (it) * 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
DE3830096A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Hoechst Ag Piperazindione mit psychotroper wirkung
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
JPH0344324A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
EP0459666B1 (en) * 1990-05-31 1994-11-09 Pfizer Inc. Medicaments against impotence
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY2006007I2 (el) 2009-11-04
CN1112928C (zh) 2003-07-02
SK284141B6 (sk) 2004-10-05
NO980153L (no) 1998-03-10
CN1195290A (zh) 1998-10-07
US6140329A (en) 2000-10-31
DK0839040T3 (da) 2006-09-25
CZ289686B6 (cs) 2002-03-13
HK1005363A1 (en) 1999-01-08
HUP9900065A2 (hu) 1999-05-28
CA2226784A1 (en) 1997-02-06
ATE327756T1 (de) 2006-06-15
JP4169365B2 (ja) 2008-10-22
NO980153D0 (no) 1998-01-13
PL185999B1 (pl) 2003-09-30
PL185737B1 (pl) 2003-07-31
CY2563B1 (en) 2008-07-02
ES2267111T3 (es) 2007-03-01
WO1997003675A1 (en) 1997-02-06
GB9514464D0 (en) 1995-09-13
MX9800414A (es) 1998-06-30
SI0839040T1 (sl) 2006-10-31
PL324495A1 (en) 1998-05-25
AU6419196A (en) 1997-02-18
AU704955B2 (en) 1999-05-13
DE69636193D1 (de) 2006-07-06
HU228369B1 (en) 2013-03-28
RU2181288C2 (ru) 2002-04-20
EP0839040A1 (en) 1998-05-06
CN1311828C (zh) 2007-04-25
US6608065B1 (en) 2003-08-19
PT839040E (pt) 2006-09-29
CN1513452A (zh) 2004-07-21
EP0839040B1 (en) 2006-05-31
DE69636193T2 (de) 2007-04-26
SK3998A3 (en) 1998-07-08
CZ3398A3 (cs) 1998-05-13
CA2226784C (en) 2003-07-08
IL122870A0 (en) 1998-08-16
MXPA02009987A (es) 2003-02-28
BR9609758A (pt) 1999-01-26
SK284494B6 (sk) 2005-05-05
IL122870A (en) 2002-03-10
HUP9900065A3 (en) 1999-11-29
CY2006007I1 (el) 2009-11-04
JPH11509221A (ja) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314685B1 (no) Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne
JP4150818B2 (ja) 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター
US6143757A (en) Chemical compounds
US6143746A (en) Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
RU2142463C1 (ru) Тетрациклические производные, способ их получения (варианты), содержащий их фармацевтический состав, и их использование в терапии
US6686349B2 (en) Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
KR20030005176A (ko) 4-피리딜- 및 2,4-피리미디닐-치환된 피롤 유도체 및 그의제약학에서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired