CN104086546B - 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 - Google Patents
他达拉非的药用酸盐及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104086546B CN104086546B CN201410333815.1A CN201410333815A CN104086546B CN 104086546 B CN104086546 B CN 104086546B CN 201410333815 A CN201410333815 A CN 201410333815A CN 104086546 B CN104086546 B CN 104086546B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tadanafil
- acid
- purity
- hours
- oxolane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及他达拉非分别与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸成盐的制备方法，通过文献检索未发现有文献公开发表他达拉非成盐的具体制备方法以及成盐后物理，化学等方面性质的报道。本发明发现，将他达拉非制备成水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐，可提高他达拉非的溶解度，稳定性，有利于将他达拉非制备成合适的药物制剂，本发明他达拉非水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐的制备方法，是将他达拉非与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸在包括但不限于四氢呋喃，正丁醇，乙酸异丙酯等溶剂，0℃至70℃下，调节PH至合适值并薄层色谱跟踪他达拉非原料点消失，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及他达拉非的水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐及其制备方法技术领域。
背景技术
他达拉非(tadalafil)，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其结构式如下式(Ⅳ)所示。其商品名为希爱力(Cialis)，美国礼来(Eli Lilly)与Icons公司共同研发，是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂。2002年获得欧盟批准，2003年经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。与西地那非等同系类药物相比，具有择性强，不良反应少，作用持续时间长，高脂饮食不会干扰其吸收等优点。
他达拉非的制备方法以及药物应用已经在专利WO 9519978，US 5859006和CN1143963A中进行了描述，其中也提及了其药学上可接受的盐，但没有对这些盐给予更多的公开。
他达拉非在潮湿和加热的情况下易降解，因此有必要考虑对其结构进行改造。
他达拉非的碱性中心能与药用酸形成酸加合盐后具有什么特性，现有技术没有报道。
本发明意外的发现，将他达拉非制备成水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐，这三种盐显示出更加稳定的物理化学性质，以及更优秀的体外溶出效果。
发明内容
本发明将他达拉非制备成水杨酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐后具有更加稳定的物理化学性质，更利于将他达拉非制备成合适的药物制剂。
本发明的他达拉非水杨酸盐，具有式(I)所示结构：
目标化合物MR、MS和1H NMR数据解析如下：
MR:337-339℃
MS(m/z):[M+Na+]＝550.52
备注：他达拉非的理论分子量为389.4水杨酸的理论分子量为138.12。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.92(s,3H),2.96(dd，J1＝15.8，J2＝11.7Hz，1H),3.51(dd，J1＝15.8，J2＝4.5Hz，1H),3.94(d,J＝17.0，1H),4.17(d，J＝17.0Hz，1H)，4.39(dd，J1＝11.7，J2＝4.5Hz,1H),5.91(s,2H)，6.86(s，1H)，6.99(dd，J1＝7.7，J2＝7.3Hz，1H)，7.05(dd，J1＝7.8，J2＝7.3Hz，1H),7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H),11.03(br.s，1H，NH on the indole ring)ppm，δ:11.8(s，br，1H),7.79(d，J＝7.6Hz，1H),7.50(d，J＝6.8Hz，1H)6.96-6.89(m，2H)。
从以上数据可以得知，目标化合物的MR、MS和1H NMR谱图所示结构均与他达拉非水杨酸盐的结构相符。
本发明的他达拉非萘二磺酸盐，具有式(Ⅱ)所示结构：
目标化合物MR、MS和1H NMR数据解析如下：
MR:351-353℃
MS(m/z):[M+Na+]＝700.68
备注：他达拉非的理论分子量为389.4萘二磺酸的理论分子量为288.28。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.92(s,3H),2.96(dd，J1＝15.8，J2＝11.7Hz，1H),3.51(dd，J1＝15.8，J2＝4.5Hz，1H),3.94(d,J＝17.0，1H),4.17(d，J＝17.0Hz，1H)，4.39(dd，J1＝11.7，J2＝4.5Hz,1H),5.91(s,2H)，6.86(s，1H)，6.99(dd，J1＝7.7，J2＝7.3Hz，1H)，7.05(dd，J1＝7.8，J2＝7.3Hz，1H),7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H),11.03(br.s，1H，NH on the indole ring)ppm，δ:3.08(brs，2H),3.50(brs，2H),3.74(s,3H)，4.25(brs，2H)，5.68(s，1H),6.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.53-7.60(m，4H),7.62-7.77(m，3H)，7.80-7.98(m，3H)，8.15(s，1H)，10.85(brs，1H)。
从以上数据可以得知，目标化合物的MR、MS和1H NMR谱图所示结构均与他达拉非萘二磺酸盐的结构相符。
本发明的他达拉非扁桃酸盐，具有式(Ⅲ)所示结构：
目标化合物MR、MS和1H NMR数据解析如下：
MR:325-327℃
MS(m/z):[M+Na+]＝564.55
备注：他达拉非的理论分子量为389.4扁桃酸的理论分子量为152.15。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.92(s,3H),2.96(dd，J1＝15.8，J2＝11.7Hz，1H),3.51(dd，J1＝15.8，J2＝4.5Hz,1H),3.94(d,J＝17.0,1H),4.17(d,J＝17.0Hz,1H),4.39(dd,J1＝11.7,J2＝4.5Hz,1H),5.91(s,2H)，6.86(s，1H)，6.99(dd，J1＝7.7，J2＝7.3Hz，1H)，7.05(dd，J1＝7.8，J2＝7.3Hz，1H),7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H),11.03(br.s，1H，NH on the indole ring)ppm，δ:5.05(s,1H),7.12-7.40(m,4H)。从以上数据可以得知，目标化合物的MR、MS和1H NMR谱图所示结构均与他达拉非扁桃酸盐的结构相符。
目标化合物纯度及稳定性
样品纯度测定方法
高效液相色谱法测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三氟乙酸溶液(1→1000)为流动相A，乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱。检测波长为285nm；柱温为40℃；流速为每分钟1ml，记录色谱图。
2.样品稳定性试验
测定方法参照样品纯度测定的方法，用外标法进行测定，通过在40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下加速试验来完成。结果如下：
| 时间 | 0天 | 5天 | 15天 | 30天 |
| 他达拉非水杨酸盐 | 99.88％ | 99.88％ | 99.87％ | 99.87％ |
| 他达拉非萘二磺酸盐 | 99.90％ | 99.90％ | 99.88％ | 99.88％ |
| 他达拉非水扁桃酸盐 | 99.89％ | 99.89％ | 99.85％ | 99.85％ |
| 他达拉非盐酸盐 | 99.78％ | 99.75％ | 99.71％ | 99.66％ |
| 他达拉非硫酸盐 | 99.77％ | 99.74％ | 99.70％ | 99.64％ |
| 他达拉非柠檬酸盐 | 99.81％ | 99.78％ | 99.74％ | 99.69％ |
| 他达拉非富马酸盐 | 99.82％ | 99.80％ | 99.76％ | 99.70％ |
| 他达拉非 | 99.89％ | 99.44％ | 98.53％ | 98.01％ |
从以上结果可以得知，他达拉非水杨酸盐，他达拉非萘二磺酸盐，他达拉非水扁桃酸盐具有较高的纯度，而且在30天加速期内非常稳定，基本没有降解产物产生，而他达拉非降解明显导致纯度下降大，而其他盐也无法达到本发明的效果。
在25±2℃，相对湿度60％±5％条件下完成6个月长期稳定性实验。结果如下：
| 时间 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 |
| 他达拉非水杨酸盐 | 99.88％ | 99.88％ | 99.88％ | 99.87％ |
| 他达拉非萘二磺酸盐 | 99.90％ | 99.90％ | 99.90％ | 99.89％ |
| 他达拉非水扁桃酸盐 | 99.89％ | 99.89％ | 99.88％ | 99.88％ |
| 他达拉非盐酸盐 | 99.78％ | 99.77％ | 99.74％ | 99.70％ |
| 他达拉非硫酸盐 | 99.77％ | 99.76％ | 99.73％ | 99.69％ |
| 他达拉非柠檬酸盐 | 99.81％ | 99.80％ | 99.78％ | 99.75％ |
| 他达拉非富马酸盐 | 99.82％ | 99.81％ | 88.79％ | 99.76％ |
| 他达拉非 | 99.89％ | 99.80％ | 99.6％ | 98.6％ |
同样，从以上结果可以得知，他达拉非水杨酸盐，他达拉非萘二磺酸盐，他达拉非水扁桃酸盐非常稳定，基本没有降解产物产生，而他达拉非降解明显导致纯度下降大，而其他盐也无法达到本发明的效果。
3.溶出曲线比较
以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质的溶出曲线比较，考察了他达拉非与本文介绍的三种盐以相同粒度相同工艺制成20mg规格片剂在以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质的溶出曲线。测定结果、溶出曲线如下：
盐酸溶液(0.9→1000)中的累计溶出度(％)
| 样品 | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | 60min | 90min |
| 他达拉非水杨酸盐 | 76.40％ | 93.20％ | 94.10％ | 95.80％ | 96.60％ | 98.30％ | 99.50％ |
| 他达拉非萘二磺酸盐 | 76.10％ | 93.30％ | 94.30％ | 95.90％ | 96.20％ | 98.50％ | 99.70％ |
| 他达拉非扁桃酸酸盐 | 76.70％ | 93.40％ | 94.40％ | 95.50％ | 96.90％ | 98.70％ | 99.70％ |
| 他达拉非盐酸盐 | 77.10％ | 93.00％ | 94.30％ | 95.20％ | 96.70％ | 98.40％ | 99.80％ |
| 他达拉非硫酸盐 | 76.80％ | 93.80％ | 94.50％ | 95.70％ | 96.80％ | 98.80％ | 99.70％ |
| 他达拉非柠檬酸盐 | 75.80％ | 92.80％ | 93.50％ | 94.70％ | 95.80％ | 97.80％ | 99.10％ |
| 他达拉非富马酸盐 | 75.70％ | 92.90％ | 94.00％ | 95.10％ | 96.10％ | 97.90％ | 99.30％ |
| 他达拉非 | 63.00％ | 72.70％ | 85.40％ | 93.70％ | 95.30％ | 96.20％ | 96.60％ |
溶出介质“盐酸溶液(0.9→1000)”中的溶出曲线比较
结论：以盐酸溶液(0.9→1000)为溶出介质时，30分钟后各产品溶出行为相似，但30分钟以前他达拉非盐制备成片剂的溶出度明显优于他达拉非的溶出度。
实验证明：他达拉非制备成水杨酸盐，萘二磺酸盐，扁桃酸盐后，化合物的稳定性高，体外溶出更快速，溶出度高，体内生物利用度高。
本发明的另一目的是提供他达拉非水杨酸盐，他达拉非萘二磺酸盐，他达拉非水扁桃酸盐的制备方法，该方法包括将他达拉非和相应的酸进行中和反应成盐，再经过分离纯化得到相应的盐。如将他达拉非分别与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸在四氢呋喃，正丁醇，乙酸异丙酯等溶剂，0℃至70℃下，调节PH至合适值并薄层色谱跟踪他达拉非原料点消失，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥即得到目标产物，具体见实施例。
上述他达拉非水杨酸盐，他达拉非萘二磺酸盐，他达拉非水扁桃酸盐的制备方法，其有机溶剂的选择没有特别限制，可使用溶剂包括但不限于：四氢呋喃、正丁醇、乙酸异丙酯等，既能够溶他达拉非，也能溶解相应的药用酸，还能使他达拉非相应的盐析出即可。反应温度为0-70℃，优选40-50℃，析晶温度优选0-5℃，PH值为2-3，优选2.5。
附图说明：
图1溶出曲线比较
具体实施方式
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.35g水杨酸的5ml无水四氢呋喃溶液，再用水杨酸的无水四氢呋喃溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.22g类白色固体，收率90.35％，纯度99.88％，熔点337.5℃。
实施例2
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用25ml经无水处理过的正丁醇搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.35g水杨酸的3ml无水正丁醇溶液，再用水杨酸的无水正丁醇溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量正丁醇洗涤，50℃减压烘干，得1.23g类白色固体，收率91.11％，纯度99.87％，熔点338.3℃。
实施例3
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用30ml经无水处理过的乙酸异丙酯搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.35g水杨酸的4ml无水乙酸异丙酯溶液，再用水杨酸的无水乙酸异丙酯溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量乙酸异丙酯洗涤，45℃减压烘干，得1.28g类白色固体，收率94.81％，纯度99.88％，熔点338.5℃。
实施例4
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.74g萘二磺酸的8ml无水四氢呋喃溶液，再用萘二磺酸的无水四氢呋喃溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.65g类白色固体，收率94.83％，纯度99.90％，熔点351.8℃。
实施例5
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用25ml经无水处理过的正丁醇搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.74g萘二磺酸的5ml无水正丁醇溶液，再用萘二磺酸的无水正丁醇溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量正丁醇洗涤，50℃减压烘干，得到1.66g类白色固体，收率95.40％，纯度99.98％，熔点352.8℃。
实施例6
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用30ml经无水处理过的乙酸异丙酯搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.74g萘二磺酸的7ml无水乙酸异丙酯溶液，再用萘二磺酸的无水乙酸异丙酯溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量乙酸异丙酯洗涤，45℃减压烘干，得1.66g类白色固体，收率95.40％，纯度99.91％，熔点352.5℃。
实施例7
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.39g扁桃酸的1ml无水四氢呋喃溶液，再用扁桃酸的无水四氢呋喃溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.30g类白色固体，收率93.53％，纯度99.89％，熔点325.8℃。
实施例8
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用25ml经无水处理过的正丁醇搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.39g扁桃酸的1.5ml无水正丁醇溶液，再用扁桃酸的无水正丁醇溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量正丁醇洗涤，50℃减压烘干，得1.28g类白色固体，收率92.09％，纯度99.89％，熔点326.6℃。
实施例9
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用30ml经无水处理过的乙酸异丙酯搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.39g扁桃酸的2ml无水乙酸异丙酯溶液，再用扁桃酸的无水乙酸异丙酯溶液调节PH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量乙酸异丙酯洗涤，45℃减压烘干，得1.31g类白色固体，收率94.25％，纯度99.88％，熔点325.5℃。
Claims (10)
1.他达拉非水杨酸盐。
2.他达拉非扁桃酸盐。
3.他达拉非萘二磺酸盐。
4.含有权利要求1-3任意一项的他达拉非盐的药物组合物。
5.根据权利要求4的药物组合物，是任何可以药用的剂型。
6.根据权利要求5的药物组合物，是口服剂型。
7.根据权利要求6的药物组合物，是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
8.权利要求1-3任意一项的他达拉非盐的制备方法，包括他达拉非和水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸反应的步骤。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，步骤如下：将他达拉非分别与水杨酸、扁桃酸、萘二磺酸在四氢呋喃，正丁醇，乙酸异丙酯溶剂中反应，0℃至70℃下，调节pH至合适值并薄层色谱跟踪他达拉非原料点消失，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。
10.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，步骤如下：
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.35g水杨酸的5ml无水四氢呋喃溶液，再用水杨酸的无水四氢呋喃溶液调节pH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.22g类白色固体，收率90.35％，纯度99.8％，熔点337.5℃；
或
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.74g萘二磺酸的8ml无水四氢呋喃溶液，再用萘二磺酸的无水四氢呋喃溶液调节pH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.65g类白色固体，收率94.83％，纯度99.82％，熔点351.8℃；
或
取他达拉非1g，纯度为99.8％，用36ml经无水处理过的四氢呋喃搅拌溶解，在常温缓慢滴加0.39g扁桃酸的1ml无水四氢呋喃溶液，再用扁桃酸的无水四氢呋喃溶液调节pH值至2至3，滴加完毕后升温至45℃搅拌48小时，降温至5℃析晶12小时，过滤，少量四氢呋喃洗涤，45℃减压烘干，得1.30g类白色固体，收率93.53％，纯度99.89％，熔点325.8℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410333815.1A CN104086546B (zh) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410333815.1A CN104086546B (zh) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104086546A CN104086546A (zh) | 2014-10-08 |
| CN104086546B true CN104086546B (zh) | 2016-08-17 |
Family
ID=51634334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410333815.1A Active CN104086546B (zh) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104086546B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1143963A (zh) * | 1994-01-21 | 1997-02-26 | 葛兰素惠尔康实验室有限公司 | 四环衍生物，制备方法和用途 |
| CN1195290A (zh) * | 1995-07-14 | 1998-10-07 | 艾科斯有限公司 | Cgmp磷酸二酯酶抑制剂治疗阳痿的用途 |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
| CN102049047A (zh) * | 2009-10-31 | 2011-05-11 | 山东新时代药业有限公司 | 一种药物组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2400848A4 (en) * | 2009-02-26 | 2012-07-25 | Thar Pharmaceuticals Inc | CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
-
2014
- 2014-07-14 CN CN201410333815.1A patent/CN104086546B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1143963A (zh) * | 1994-01-21 | 1997-02-26 | 葛兰素惠尔康实验室有限公司 | 四环衍生物，制备方法和用途 |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| CN1195290A (zh) * | 1995-07-14 | 1998-10-07 | 艾科斯有限公司 | Cgmp磷酸二酯酶抑制剂治疗阳痿的用途 |
| EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
| CN102049047A (zh) * | 2009-10-31 | 2011-05-11 | 山东新时代药业有限公司 | 一种药物组合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 成盐药物的研究与开发;沈芳等;《药学进展》;20121231;第36卷(第4期);第151-157页 * |
| 新药开发中药物的盐型选择;张大平等;《中国医药工业杂志》;20111231;第42卷(第8期);第631-635页 * |
| 新药研发中药物盐型的筛选策略;秦雪等;《现代药物与临床》;20120731;第27卷(第4期);第414-417页 * |
| 药物的盐类（一）;裴元英等;《国外医学参考资料 （药学分册）》;19781231(第03期);第145-152页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104086546A (zh) | 2014-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105102453B (zh) | 作为布罗莫结构域抑制剂的苯并咪唑酮衍生物 | |
| CN104903295B (zh) | 喹诺酮衍生物 | |
| EP3341375B1 (en) | Process for preparing parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof | |
| CN109053731B (zh) | 一种对氯取代含哒嗪酮结构的螺[吲哚嗪-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110433162A (zh) | 可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物 | |
| TWI659954B (zh) | 氮雜二環式化合物之結晶 | |
| KR20100007874A (ko) | 순수한 팔리페리돈 및 이의 제조 방법 | |
| CN101553492A (zh) | Raf抑制剂化合物及其使用方法 | |
| BR112014003063B1 (pt) | 3,4-DI-HIDRO-lH-[l,8]NAFTIRIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM CICLOPENTA[C]PIRROL ANTIBACTERIANAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DESTES E USO | |
| JP2008546851A (ja) | 純粋なパリペリドンとその製造法 | |
| FR2941948A1 (fr) | Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src | |
| JPWO2011007895A1 (ja) | 貧溶媒添加法による２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 | |
| WO2024087977A1 (zh) | 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| Zhao et al. | Discovery of thieno [3, 2-c] pyridin-4-amines as novel Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors | |
| JP6788114B2 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン化合物の結晶形、塩型並びにその製造方法 | |
| CN104086546B (zh) | 他达拉非的药用酸盐及其制备方法 | |
| CN113336735A (zh) | 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN105777608A (zh) | 吲哚羧酸类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| WO2018041260A1 (zh) | 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
| Carmona-Viglianco et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies of substituted N-benzyl-2-phenylethanamines as cholinesterase inhibitors | |
| CN110804059A (zh) | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 | |
| CN105566225A (zh) | 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| CN107922287A (zh) | 合成(1r,2r,5r)‑5‑氨基‑2‑甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体 | |
| CN104277005A (zh) | 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 | |
| CN104250251A (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |