CN105777608A - 吲哚羧酸类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种吲哚羧酸类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，如式(Ⅰ)表示。本发明的吲哚羧酸类化合物对细胞周期蛋白依赖性激酶4有抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，为治疗肿瘤提供了更多的药物选择。

Description

吲哚羧酸类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种吲哚羧酸类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，其分子量约为35-40kD，最早发现于裂殖酵母菌和栗酒酵母菌，其中基因序列的同源性超过40％并被命名为Cdc28和Cdc2。在哺乳动物中，已发现10个成员，Cdc2(CDK1)，CDK2-10。CDKs在细胞周期调控网络中处于中心地位。普遍认为CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6与肿瘤发生密切相关，在肿瘤细胞中常有过度表达，如乳腺癌、食管癌和原发性肝癌等。细胞周期G1/S期限制点的调控至关重要，在G1/S限制点的调控网络中，cyclinD1激活CDK4和CDK6并与其结合成激酶复合物，使Rb蛋白磷酸化，高度磷酸化的pRb促进转录因子E2F的释放，引起基因转录，从而推动细胞越过G1/S检测点进入S期。考虑到CDK4在细胞周期调控中的重要作用，因此选择性的CDK4抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。Fascaplysin是1988年由犹他大学的Ireland小组和康奈尔大学的Clardy小组共同发现和报道的一种红色五环天然季铵盐，它是从斐济海绵Fascaplysinopsissp.分离出的一种12H-吡啶[1,2-a；3,4-b’]吲哚类化合物，属于吲哚类生物碱。Fascaplysin是一种选择性的CDK4抑制剂(CDK4/cyclinD1IC50＝0.35μM)，Fascaplysin可以与CyclinD1竞争CDK4,当与CDK4结合后,CDK4的活性即被抑制,从而阻止细胞分裂，达到抗肿瘤的效果。因此，具有较广阔的研究前景。然而，fascaplysin是一种平面结构的化合物，可以嵌入DNA分子，其作用类似于DNA嵌入剂白叶藤碱和椭圆玫瑰树碱，这种嵌合使fascaplysin具有较高细胞毒性，毒副作用大，严重限制了其临床应用。
特异性CDK4抑制剂fascaplysin具有较好的肿瘤抑制作用，但其平面结构，使其可以嵌入DNA分子，具有较高的细胞毒性。降低fascaplysin结构的平面性，从而降低其细胞毒性，从这方面来看，对fascaplysin非平面型结构的改造显得尤为迫切。又由于CDK4是细胞周期正常运行的关键调控因子，因此非平面特异性CDK4抑制剂已经成为CDKs抗肿瘤药物研究一个重要的方向。
发明内容
本发明研究了大量国内外文献的基础上，以具有特异选择性的CDK4小分子抑制活性的天然产物Fascaplysin(母核为平面五环结构)为先导化合物，利用计算机辅助药物设计软件设计了一系列Fascaplysin的衍生物，以降低其DNA嵌入能力，以及保留CDK4抑制剂的药效作用，药理实验证明，本发明的化合物具有优异的CDK4抑制活性。
本发明的化合物如式(Ⅰ)表示：
其中n表示1,2,3；n1表示0,1,2。
根据本发明，所述的药用盐为式(1)的吲哚羧酸类化合物与下列可接受的酸加成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐优选以下结构化合物：2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺(Ⅰ-1)；2-(3-吲哚基)-N-苄基乙酰胺(Ⅰ-2)；3-(3-吲哚基)-N-苯基丙酰胺(Ⅰ-3)；3-(3-吲哚基)-N-苄基丙酰胺(Ⅰ-4)；4-(3-吲哚基)-N-苯基丁酰胺(Ⅰ-5)；4-(3-吲哚基)-N-苄基丁酰胺(Ⅰ-6)。
本发明的化合物或其药用盐的制备方法如下：
试剂条件:MethodA,a)DryTHF,(COCl)2,50h；b)Amine,DryTHF,rt,4h；MethodB,c)CDI,rt.
具体为步骤为：
(1)取相应羧酸1mmol溶于15ml干燥四氢呋喃中，冰水浴下滴加SOCl21.2mmol滴加完毕，50℃回流一个小时，旋干溶剂，不经提纯下步直接使用。
(2)称量相应的胺1mmol溶于20ml四氢呋喃，冰水浴下滴加上步制备的酰氯，并同时滴加3ml三乙胺，室温搅拌4小时，TLC监测反应，反应完毕，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，5％(m/v)NaCO3溶液洗，无水MgSO4干燥，柱色谱提纯得目标化合物I-1—I-6，收率60-90％。
另外，制备方法还可以具体为：称取相应羧酸1mmol溶于干燥四氢呋喃，分批加入CDI1mmol，室温搅拌1小时，然后加入相应的胺，室温下搅拌反应3.5小时，旋干溶剂，水洗，无水MgSO4干燥，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得目标化合物I-1—I-6，收率在70-90％。
含有如式(Ⅰ)表示的β-咔啉类生物碱或其药用盐的药物组合物。
所述药物组合物还含有赋形剂。
如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂有关的疾病的药物中的应用。
如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂有关的疾病的药物中的应用，所述的与CDK4抑制剂有关的疾病是：黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌等。
通过计算机药物设计软件模拟的数据可知，本发明所设计的化合物结构较fascaplysin的平面性有所降低，fascaplysin的平面结构使其可以嵌入DNA，具有较高的细胞毒性，而本发明的化合物结构平面性降低，则其DNA嵌入能力也会有所下降，细胞毒性随之降低。
本发明公开的吲哚羧酸类化合物具有较高的体外细胞周期蛋白依赖性激酶4的抑制作用，与fascaplysin相比，具有较低的毒性，可用于制备治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4有关的临床病症的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物的制备
1.仪器
(1)熔点用WRS-2型微机熔点测定仪(上海声彦超声波仪器有限公司)测定；
(2)IR谱用NicoletImpact410型红外光谱仪测定，KBr压片；
(3)1HNMR用JEOLFX90Q型傅立叶变换核磁共振仪测定；
(4)MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
2.制备方法
(1)2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺(Ⅰ-1)
合成路线一：取吲哚-3-乙酸5.00mmol溶于15.00mL干燥四氢呋喃中，冰水浴下滴加SOCl26.00mmol滴加完毕，50流一个小时，旋干溶剂，不经提纯下步直接使用。称量苯胺5.00mmol溶于20.00mL四氢呋喃，冰水浴下滴加上步制备的酰氯，并同时滴加3.00mL三乙胺，室温搅拌4小时，TLC监测反应，反应完毕，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，5％(m/v)NaCO3溶液洗，无水MgSO4干燥，柱色谱提纯得2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺。
合成路线二：称取吲哚-3-乙酸5.00mmol溶于干燥四氢呋喃，分批加入CDI5.00mmol，室温搅拌1小时，然后加入苯胺，室温下搅拌反应3.5小时，旋干溶剂，水洗，无水MgSO4干燥，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺。
收率81.19％；m.p.：156-157 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：8.48(1H,s,NH),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.47(1H,s,CONH),7.42(1H,d,J＝8.0Hz),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.27(1H,d,J＝7.6Hz),7.23(2H,t,J＝7.6Hz),7.17(2H,t,J＝6.4Hz),7.05(1H,t,J＝7.2Hz),3.90(2H,s,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:165.4,141.8,136.0,131.6,128.7,125.9,122.8,121.7,120.9,120.8,118.4,117.4,111.8,111.6,104.1,55.3.
(2)2-(3-吲哚基)-N-苄基乙酰胺(Ⅰ-2)
制备方法类似于Ⅰ-1的制备，以吲哚-3-乙酸为原料，苄胺代替苯胺，得目标产物2-(3-吲哚基)-N-苄基乙酰胺。
收率65.73％；m.p.：154-155HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.9(1H,s,NH),8.4(1H,s,CONH),7.54(1H,d,J＝7.6Hz),7.33(1H,d,J＝8.0Hz),7.26(2H,d,J＝6.0Hz),7.21(4H,t,J＝7.6Hz),7.06(1H,t,J＝7.6Hz),6.95(1H,d,J＝7.2Hz),4.39(2H,d,J＝4.8Hz,CH2),3.81(2H,s,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：176.3,140.1,138.5,132.1,129.8,129.8,127.7,127.7,126.5,123.8,121.5,120.7,119.6,117.4,112.8,52.3,30.9.
(3)3-(3-吲哚基)-N-苯基丙酰胺(Ⅰ-3)
制备方法类似于Ⅰ-1的制备，以吲哚-3-丙酸为原料，得目标产物3-(3-吲哚基)-N-苯基丙酰胺。
收率87.95％yield；m.p.：135-136 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(1H,s,NH),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(3H,t,J＝7.6Hz),7.35(1H,d,J＝7.6Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.19(2H,d,J＝6.8Hz),7.12(1H,t,J＝7.6Hz),7.06(1H,t,J＝7.2Hz),6.94(1H,s,CONH),3.17(2H,t,J＝7.2Hz,CH2),2.70(2H,t,J＝7.2Hz,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:171.0,139.4,136.1,131.6,127.7,127.7,125.1,122.3,121.7,120.9,120.9,120.5119.4,113.2,111.0,34.1,26.1.
(4)3-(3-吲哚基)-N-苄基丙酰胺(Ⅰ-4)
制备方法类似于Ⅰ-1的制备，以吲哚-3-丙酸为原料，苄胺代替苯胺,得目标产物3-(3-吲哚基)-N-苄基丙酰胺。
收率66.69％yield；m.p.：119-120 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(1H,s,NH),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,d,J＝8.4Hz),7.20(2H,t,J＝7.2Hz),7.12(2H,d,J＝7.6Hz),7.08(3H,t,J＝7.6Hz),6.96(1H,d,J＝7.6Hz),5.90(1H,s,CONH),4.36(2H,d,J＝8.0Hz,CH2),3.14(2H,t,J＝6.4Hz,CH2),2.61(2H,t,J＝6.8Hz,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:171.9,139.6,136.3,131.6,128.2,128.2,127.1,127.1,126.6,122.2,120.9,118.1,113.7,112.1,111.3,41.2,36.3.
(5)4-(3-吲哚基)-N-苯基丁酰胺(Ⅰ-5)
制备方法类似于Ⅰ-1的制备，以吲哚-3-丁酸为原料,得目标产物4-(3-吲哚基)-N-苯基丁酰胺。
收率93.36％yield；m.p.：102-103 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(1H,s,NH),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),7.45(2H,d,J＝7.2Hz),7.33(2H,d,J＝8.4Hz),7.29(2H,t,J＝7.6Hz),7.19(1H,t,J＝6.8Hz),7.10(2H,t,J＝7.2Hz),6.93(1H,s,CONH),2.84(2H,t,J＝7.2Hz,CH2),2.37(2H,q,J＝7.2Hz,CH2),2.13(2H,t,J＝7.2Hz,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:171.2,139.4,136.3,128.6,128.6,127.2,127.1,122.8,122.3,119.1,118.3,118.1,114.0,111.3,111.3,40.1,25.9,24.3.
(6)4-(3-吲哚基)-N-苄基丁酰胺(Ⅰ-6)
制备方法类似于Ⅰ-1的制备，以吲哚-3-丁酸为原料,苄胺代替苯胺,得目标产物4-(3-吲哚基)-N-苄基丁酰胺。
收率67.97％；m.p.：122-123 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(1H,s,NH),7.55(1H,d,J＝7.6Hz),7.31(2H,d,J＝7.6Hz),7.28(1H,d,J＝7.6Hz),7.24(2H,t,J＝6.8Hz),7.16(1H,t,J＝7.6Hz),7.08(1H,t,J＝7.6Hz),6.90(1H,s,CONH),5.75(1H,d,J＝7.2Hz),4.46(2H,d,J＝5.6Hz,CH2),2.79(2H,t,J＝7.2Hz,CH2),2.24(2H,t,J＝7.6Hz,CH2),2.07(2H,q,J＝7.2Hz,CH2)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:172.1,139.8,136.3,131.7,128.3,128.3,127.2,126.7,122.4,120.8,120.8,118.3,118.1,114.1,111.3,42.0,35.2,26.2,24.3.
实施例2如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物的毒性评估
本发明以具有特异选择性的CDK4小分子抑制活性的天然产物Fascaplysin(平面五环结构母核)为先导化合物，以开环为思路，保留其与CDK4作用位点，利用计算机辅助药物设计软件设计了一系列非平面特异性fascaplysin的衍生物。下面选取平面性最大的2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺(Ⅰ-1)(n＝1n1＝0)和fascaplysin(式(Ⅱ))通过chem3D软件对其进行二面角数据模拟，进而比较其平面性。
表1fascaplysin和吲哚羧酸类化合物I-1的二面角数据
通过计算机药物设计软件模拟的数据可知，本发明化合物中平面性最大的2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺(Ⅰ-1)(n＝1n1＝0)结构较fascaplysin的平面性有所降低，而fascaplysin的平面结构使其可以嵌入DNA，具有较高的细胞毒性。
因此，本发明所设计的化合物，较2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺(Ⅰ-1)(n＝1n1＝0)平面小的化合物的平面也均低于fascaplysin。
总之，本发明所设计的化合物的结构较fascaplysin的平面性有所降低，fascaplysin的平面结构使其可以嵌入DNA，具有较高的细胞毒性，而本发明的化合物结构平面性降低，则其DNA嵌入能力也会有所下降，细胞毒性随之降低。
实施例3如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物的CDK4抑制活性验证实验
1.材料
仪器TECANSafire2测度仪，黑壁黑底384孔板(美国CORNING公司)，平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)，试剂CDK4/clyclinD，pRb蛋白底物,DMSO(Sigma)
2.实验方法：
(1)取133ul5×缓冲液加入到367ul水中得到500ul1.33×激酶缓冲液；
(2)取0.2ulCDK4/clyclinD和0.8ul底物加入到199ul1.33×激酶缓冲液中得到200ul激酶/底物混合物；
(3)取6ul10mMATP加入144ul1.33×激酶缓冲液中得到150ul4×ATP液；
(4)取0.2ul磷酸化肽加入到49.8ul的1.33×激酶缓冲液中得到50ul磷酸化肽液；
(5)取2ul10-2M母液加入到498ul水中得到500ul4×测试化合物液；
(6)按下表加样：
(7)用平板振荡器将样品混匀，室温放置1h；
(8)取0.1ul显影液加入到100ul水中，得显影液；每孔加5ul，平板振荡器将样品混匀，室温放置1h；
(9)每孔加入5ul终止液，平板振荡器将样品混匀；
(10)用TECANSafire2测度仪，设定激发波长为400nm，检测发射波长520nm荧光值，并通过下面公式计算抑制率。
抑制百分率＝100％×(1—测试组磷酸化率/对照组磷酸化率)
3.实验结果
药理实验表明，本发明的吲哚羧酸类化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶4的抑制活性，活性与fascaplysin相近，又由于本发明吲哚羧酸类化合物结构的平面性较fascaplysin有所降低，故其细胞毒性也会低于fascaplysin。因此，本发明吲哚羧酸类化合物可以在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂有关的疾病的药物中应用，其中与CDK4抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、
肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌等。

Claims (9)

1.如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐；
其中n表示1,2,3；n1表示0,1,2。
2.如权利要求1所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为式(1)的吲哚羧酸类化合物与下列可接受的酸加成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
3.如权利要求1所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐，其特征在于，所述的吲哚羧酸类化合物为：2-(3-吲哚基)-N-苯基乙酰胺；2-(3-吲哚基)-N-苄基乙酰胺；3-(3-吲哚基)-N-苯基丙酰胺；3-(3-吲哚基)-N-苄基丙酰胺；4-(3-吲哚基)-N-苯基丁酰胺；4-(3-吲哚基)-N-苄基丁酰胺。
4.如权利要求1所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐的制备方法，包含以下步骤：
试剂条件:MethodA,a)DryTHF,(COCl)2,50℃,1h；b)Amine,DryTHF,rt,4h；MethodB,c)CDI,rt.
具体步骤为：
(1)取相应羧酸1mmol溶于15ml干燥四氢呋喃中，冰水浴下滴加SOCl21.2mmol滴加完毕，50℃回流一个小时，旋干溶剂，不经提纯(2)中直接使用；
(2)称量相应的胺1mmol溶于20ml四氢呋喃，冰水浴下滴加(1)制备的酰氯，并同时滴加3ml三乙胺，室温搅拌4小时，TLC监测反应，反应完毕，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，5％(m/v)NaCO3溶液洗，无水MgSO4干燥，柱色谱提纯得目标化合物，收率60-90％。
5.如权利要求1所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐的制备方法，包含以下步骤：
试剂条件:MethodA,a)DryTHF,(COCl)2,50℃，1h；b)Amine,DryTHF,rt,4h；MethodB,c)CDI,rt.
具体步骤为：称取相应羧酸1mmol溶于干燥四氢呋喃，分批加入CDI1mmol，室温搅拌1小时，然后加入相应的胺，室温下搅拌反应3.5小时，旋干溶剂，水洗，无水MgSO4干燥，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得目标化合物，收率在70-90％。
6.含有权利要求1的如式(Ⅰ)的β-咔啉类生物碱或其药用盐的药物组合物。
7.如权利要求6所述的如式(Ⅰ)的β-咔啉类生物碱或其药用盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有赋形剂。
8.如权利要求1或2所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂有关的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的如式(Ⅰ)表示的吲哚羧酸类化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂有关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的与细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂有关的疾病是：黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道癌。
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