JP2008546851A - 純粋なパリペリドンとその製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、純粋なパリペリドンならびにその精製法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、標題「純粋なパリペリドンとその製造法」の米国仮特許出願第XX/XXXXXX号(代理人整理番号1662/A454P1)(2007年8月7日出願)、第60/837,804号(2006年8月14日出願)、第60/928,745号(2007年5月10日出願)、第60/935,093号(2007年7月26日出願)、第60/928,747号(2007年5月10日出願)、第60/930,392号(2007年5月15日出願)、第60/929,126号(2007年6月14日出願)、第60/958,571号(2007年7月5日出願)、第60/929,703号(2007年7月10日出願)、および第60/935,094号(2007年7月26日出願)(これらは参照することにより本明細書に組み込まれる)の利益を請求する。
本出願は、標題「純粋なパリペリドンとその製造法」の米国仮特許出願第XX/XXXXXX号(代理人整理番号1662/A454P1)(2007年8月7日出願)、第60/837,804号(2006年8月14日出願)、第60/928,745号(2007年5月10日出願)、第60/935,093号(2007年7月26日出願)、第60/928,747号(2007年5月10日出願)、第60/930,392号(2007年5月15日出願)、第60/929,126号(2007年6月14日出願)、第60/958,571号(2007年7月5日出願)、第60/929,703号(2007年7月10日出願)、および第60/935,094号(2007年7月26日出願)(これらは参照することにより本明細書に組み込まれる)の利益を請求する。
本発明は、その不純物からパリペリドン(Paliperidone)を精製する方法に関する。また本発明は純粋なパリペリドンに関する。
パリペリドン(3−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−1−ピペリジル]エチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1,5−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−3,5−ジエン−2−オン)は、ベンズイソキサゾール誘導体の化学クラスに属する5−HTアンタゴニストであり、以下の構造式を有するラセミ混合物である:
パリペリドンはリスペリドン(Risperidon)の代謝物である。インベガ(Invega)(登録商標)という名前で販売されているパリペリドンは、精神分裂症の治療のためにアメリカ合衆国で認可されている向精神薬である。
パリペリドンの合成法は、米国特許第5,158,952号に記載されている。パリペリドンの前駆体である(3−(2−クロロエチル)−2−メチル−9−ベンジルオキシ−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン)の別の合成法は、上記刊行物に記載されている。
任意の合成化合物と同様にパリペリドンは、多くの供給源から得られる異種化合物または不純物を含むことがある。これらは、未反応の出発物質、反応の副産物、副反応の生成物、または分解産物のこともある。パリペリドンまたは活性薬剤成分(API)中の不純物は好ましくなく、極端な場合には、APIを含有する投与型で治療される患者に対して有害なこともある。
また、API中の不純物は、純粋なAPIの保存と製造法(化学合成を含む)中の安定性に関連するAPI自体の分解により起きることがあることが当該分野で公知である。方法の不純物には、未反応の出発物質、出発物質中に含有される不純物の化学誘導体、合成の副産物、および分解産物がある。
安定性(これはAPIの保存期間の要因である)以外に、工業的製造法で製造されるAPIの純度は、商品化のために明らかに必要な条件である。工業的製造法中に導入される不純物はごく少量に限定する必要があり、好ましくは実質的にゼロでなければならない。例えばAPI製造業者のための「ヒトでの使用の登録ための技術的要件の統一のための国際会議」(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration for Human Use)(「ICH」)Q7A指針は、製造法において原料の品質を特定し、方法のパラメータ(例えば、温度、圧力、時間、および化学量論比)を制御し、精製工程(例えば結晶化、蒸留、および液−液抽出物)を含めることにより、方法の不純物をある設定限界以下に維持することを要求している。
化学反応産物の混合物は、薬剤基準を満足するのに充分な純度を有する単一の化合物であることはまれである。反応の副生成物、副産物、および反応に使用される補助試薬は、多くの場合、生成物の混合物中に存在する。APIであるパリペリドンの処理中のある段階で、純度を典型的にはHPLC、TLCまたはGC分析して、製造法の継続、および最終的には薬剤製品としての使用に適しているかどうかを決定する必要がある。絶対的純粋は典型的には達成できないような理論的理想物質であるため、APIは絶対的純粋である必要は無い。むしろ、純度基準は、APIができるだけ不純物が無いように、従って臨床的使用にできるだけ安全であることを確保するために設定される。上記したようにアメリカ合衆国では、いくつかの不純物の量は0.1パーセント未満に限定されることを食品医薬品局のガイドラインが推奨している。
一般に、副生成物、副産物、および補助試薬(まとめて「不純物」)は、分光学的におよび/または別の物理的方法により同定され、次に、例えばクロマトグラム中位置のまたはTLCプレート上のスポットにより関連付けられる(Strobel、953頁、Strobel,H.A.:Heineman,W.R.、「化学装置:合成的アプローチ(Chemical Instrumentation:A Systemic Approach)」、第3版(ワイリーアンドサンズ(Wily and Sons):ニューヨーク、1989))。次に、例えばクロマトグラム中の相対的位置により不純物を同定することができる。クロマトグラム中の位置は、通常カラムへの試料の注入と特定の成分の検出器からの溶出までの時間で測定される。クロマトグラム中の相対的位置は「保持時間」として知られている。
保持時間は、装置の条件ならびに他の多くの要因により平均値の周りで変動する。このような変動が不純物の正確な同定に及ぼす影響を小さくするために、技術者達は「相対保持時間」(「RRT」)を使用して不純物を同定する(Strobel、922頁)。不純物のRRTは、不純物の保持時間を参照マーカーの保持時間で割ったものある。検出可能な充分多い量でありカラムを飽和させない充分少ない量で混合物に添加されるかまたは存在するAPI以外の化合物を選択し、この化合物をRRT測定のための参照マーカーとして使用することが好ましい。
パリペリドンに2つの不純物がある:3−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−1−オキシピペリジン−1−イル]エチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1,5−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−3,5−ジエン−2−オン(PLP−NO)と2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸]−7−ヒドロキシ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル−エチルエステル(PLP−car):
これらの不純物は最終生成物中に留まる。
さらに市販の錠剤であるインベガ(Invega)(登録商標)は0.10%のPLP−NOを含有するようである。
当該分野には、より高純度のパリペリドン、ならびにこれを得るための精製法に対するニーズがある。
さらに市販の錠剤であるインベガ(Invega)(登録商標)は0.10%のPLP−NOを含有するようである。
当該分野には、より高純度のパリペリドン、ならびにこれを得るための精製法に対するニーズがある。
ある実施態様において本発明は、約0.2%未満の不純物PLP−NOを含有するパリペリドンを提供する。好ましくは本発明のパリペリドンは、約0.1%未満、さらに好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.02%未満の不純物PLP−NOを含有する。
別の実施態様において本発明は、少なくとも約98%の総純度を有するパリペリドンを提供する。好ましくは総純度は少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。
別の実施態様において本発明は、パリペリドンの精製法を提供する。
別の実施態様において本発明は、少なくとも約98%の総純度を有するパリペリドンを提供する。好ましくは総純度は少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。
別の実施態様において本発明は、パリペリドンの精製法を提供する。
本明細書において用語「PLP−NO」は、以下の構造の3−[2−[4−(6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−1−オキシピペリジン−1−イル]エチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1,5−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−3,5−ジエン−2−オンを意味する:
本明細書において用語「PLP−car」は、以下の構造の2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸]−7−ヒドロキシ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル−エチルエステルを意味する:
本明細書において用語「減圧」は、100mmHg未満の圧力を意味する。
本発明は、純粋なパリペリドンならびにその製造法を提供する。本明細書において「純粋なパリペリドン」は、約0.2%未満の不純物PLP−NOを含有するパリペリドンを意味する。好ましくは本発明のパリペリドンは、約0.1%未満、さらに好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.02%未満の不純物PLP−NOを含有する。例えば本発明の純粋なパリペリドンは、約0.2%未満、好ましくは約0.1%未満、さらに好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.02%未満のPLP−NOを含有する。純度は好ましくはHPLCにより測定され、HPLCクロマトグラムの%面積として示される。
本発明の純粋なパリペリドンは、少なくとも約98%の総純度を有する。好ましくは総純度は少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。例えば本発明の純粋なパリペリドンの総純度は、約98%〜約99.95%、約98%〜約99.99%、約99%〜約99.95%、または約99%〜約99.99%でもよい。純度は好ましくは上記したように測定される。
本発明はさらに、パリペリドンの精製法を提供する。この方法は、C3-6ケトンまたはその水との混合物、N−メチルピロリドン、C3-6アミド、ハロ置換C6-12芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、C1-4アルキルアルコール、C1-8アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリルまたはその水との混合物、C2-6アルキル酢酸塩またはその水との混合物、セロソルブ、炭酸ジメチル、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびC2-8エーテルよりなる群から選択される溶媒から、パリペリドンを結晶化することを含んでなる。結晶化は好ましくは、上記溶媒中にパリペリドンを溶解することにより行われ、好ましくは反応混合物を加熱して完全に溶解させ、得られた溶液を冷却してパリペリドンを結晶化させる。好適なC3-6ケトンはアセトン、メチルエチルケトン(MEK)およびメチルイソブチルケトン(MIBK)である。好適なC3-6アミドはジメチルアセトアミドとジメチルホルムアミドである。好適なハロ置換C6-12芳香族炭化水素はクロロベンゼンとジクロロベンゼンである。好適なC1-4アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、および2−ブタノールである。好適なC2-6アルキル酢酸塩は、酢酸エチルと酢酸イソブチルである。好適なC2-8エーテルは、ジブチルエーテルとポリエチレングリコール(PGME)である。最も好ましくは溶媒はアセトンと水の混合物である。混合物が使用される(例えばアセトン:水、エタノール:水など)時、溶媒の比率は約1:1〜約3:1容量である。アセトン対水の比は、好ましくは約3:1容量である。結晶化後、得られた生成物は好ましくはろ過、得られた結晶の洗浄、および乾燥(好ましくは減圧下で一晩)することにより回収される。
上記方法により得られたパリペリドンは、好ましくはPLP−NOとPLP−carとを、それぞれ約0.2%未満の量で含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてPLP−NOとPLP−carレベルは約0.02%未満まで低下される。
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約98%、さらに好ましくは少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。好ましくは純度は上記したように測定される。
本発明は、第1の溶媒中のパリペリドンの溶液に貧溶媒(anti−solvent)と組合せることにより、パリペリドンを結晶化させることを含んでなるパリペリドンの精製法を提供する。好ましくは溶液は、パリペリドンを好ましくは還流温度でジクロロメタンに溶解することにより得られる。次に、得られた溶液は好ましくは約0℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約30℃、最も好ましくは約25℃の温度に冷却され、次に上記した貧溶媒と混合される。混合は任意の順序で行われ、例えば貧溶媒を溶液に加えるか、または溶液を貧溶媒に加えてもよい。熱溶液を貧溶媒に加える場合、温度差が急速な結晶化を引き起こす。添加は滴下するかまたは一回で行われる。好ましくは第1の溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、およびC1-4アルキルアルコールよりなる群から選択される。最も好ましくは第1の溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、ブタノール、およびn−プロパノールよりなる群から選択される。好ましくは貧溶媒は、C3-6ケトン、C3-6エーテル、アセトニトリル、C3-7直鎖および環状炭水化物、C6-12芳香族炭水化物、および水よりなる群から選択される。さらに好ましくは貧溶媒は、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、MEK、アセトン、MIBK、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、および水よりなる群から選択される。さらに好ましくは貧溶媒は、MTBE、MEK、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水よりなる群から選択される。最も好ましくは貧溶媒は、アセトニトリル、MEK、トルエン、およびMTBEよりなる群から選択される。得られた混合物は次に、好ましくは少なくとも約5分間または結晶化が起きるまで維持されるか、さらに好ましくは、約5分〜約6時間、最も好ましくは約1.5時間、および好ましくは攪拌下で維持される。得られた生成物は、好ましくはろ過して回収される。
上記方法により得られたパリペリドンは、好ましくは約0.2%未満のPLP−NOと約0.04%未満のPLP−carとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてPLP−NOとPLP−carレベルは約0.02%未満まで低下される。
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約98%、さらに好ましくは少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。好ましくは純度は上記したように測定される。
本発明は、有機溶媒中のパリペリドンをスラリー化することを含むパリペリドン精製法を提供する。好ましくはスラリー化は、約20℃〜70℃の温度、さらに好ましくは約25℃〜約65℃の温度で行われる。好ましくはスラリー化は、パリペリドンを精製するのに充分な時間、さらに好ましくは約30分〜約24時間行われる。好ましくは有機溶媒は、C1-4アルキルアルコール、C3-5ケトン、および水から選択される。好ましくは有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、および水から選択される。得られる生成物は好ましくはろ過して回収される。
上記方法により得られるパリペリドンは、好ましくは約0.3%未満のPLP−NOと約0.04%未満のPLP−carとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記スラリー化法はさらに繰り返され、こうしてPLP−NOとPLP−carレベルは約0.02%未満まで低下される。
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約98%、さらに好ましくは少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。好ましくは純度は上記したように測定される。
本発明はさらに、約0.1%を超えるPLP−NOまたは約2%を超える任意の他の不純物を含有するパリペリドン溶液を提供し;溶液に微粉化炭素を混合し;混合物をろ過して純粋なパリペリドンを得ることを含む、パリペリドンの精製法を提供する。ろ過工程は、微粉化炭素を除去するために行われる。好ましくは溶液は、有機溶媒中にパリペリドンを溶解することにより得られる。有機溶媒は好ましくはアセトンと水との混合物である。好ましくは微粉化炭素は活性炭素である。活性炭素は好ましくは、HBウルトラ(HB ultra)、CGPスーパー(CGP super)、GBG、SXプラス(SX plus)、ROX 0.8(ROX 0.8)、およびAスーパーユー(A super eur)よりなる群から選択される。ろ過は好ましくはハイフローを介して行われる。
上記方法により得られるパリペリドンは、好ましくは約0.12%未満のPLP−NOと約0.05%未満のPLP−carとを含有する。得られたパリペリドンをさらに精製するために上記結晶化法はさらに繰り返され、こうしてPLP−NOとPLP−carレベルは約0.02%未満まで低下される。
上記方法により得られるパリペリドンの総純度は、少なくとも約98%、さらに好ましくは少なくとも約99%、最も好ましくは少なくとも約99.9%である。好ましくは純度は上記したように測定される。
いくつかの好適な実施態様を参照して本発明を説明したが、当業者には本明細書から他の実施態様も明らかであろう。パリペリドンの精製を詳細に説明する以下の例を参照して、本発明をさらに定義する。本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法への多くの変更が可能であることは当業者に明らかであろう。
HPLC法:
カラムと充填剤:Zorbax Sb−Phenyl 250×4.6mm、5μ、部品番号:880975−912
緩衝液:0.04M KH2PO4、リン酸でpH2.0に調整
溶離液A:85%緩衝液:15%アセトニトリル
溶離液B:65%緩衝液:35%アセトニトリル
勾配: 時間 %溶離液A %溶離液B
0 100 0
20 100 0
21 100 0
40 0 100
60 0 100
流速:1ml/分
実行時間:60分
平衡時間:10分
試料容量:20μl
検出器:238nm
カラム温度:25℃
希釈液:溶離液A
カラムと充填剤:Zorbax Sb−Phenyl 250×4.6mm、5μ、部品番号:880975−912
緩衝液:0.04M KH2PO4、リン酸でpH2.0に調整
溶離液A:85%緩衝液:15%アセトニトリル
溶離液B:65%緩衝液:35%アセトニトリル
勾配: 時間 %溶離液A %溶離液B
0 100 0
20 100 0
21 100 0
40 0 100
60 0 100
流速:1ml/分
実行時間:60分
平衡時間:10分
試料容量:20μl
検出器:238nm
カラム温度:25℃
希釈液:溶離液A
試料溶液調製
約10mgのパリペリドン試料を10ml容フラスコに正確に秤量し、1mlのアセトニトリルを加え、塊が見えなくなるまで(数分間)超音波処理し、希釈液で所定容量まで希釈する。
約10mgのパリペリドン試料を10ml容フラスコに正確に秤量し、1mlのアセトニトリルを加え、塊が見えなくなるまで(数分間)超音波処理し、希釈液で所定容量まで希釈する。
計算
未知の不純物の量は以下のように計算される:
%不純物i=試料中の不純物iの面積×100/Σ(すべてのピークの面積)
未知の不純物の量は以下のように計算される:
%不純物i=試料中の不純物iの面積×100/Σ(すべてのピークの面積)
実施例1:結晶化によるPLP−NOからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のPLP−NOが混入したパリペリドンのスラリーを、完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで以下の表に示す比率は、その比率の直前の2つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却する(特に記載した場合を除く)。固体をろ過し、以下の表に示すように分析する。
記載の溶媒の記載の容量中のPLP−NOが混入したパリペリドンのスラリーを、完全に溶解するまで記載の温度に加熱し、ここで以下の表に示す比率は、その比率の直前の2つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却する(特に記載した場合を除く)。固体をろ過し、以下の表に示すように分析する。
実施例2:PLP−NOを含まないパリペリドンの調製
1120mlのアセトン/水(3:1)の混合物中の28gのパリペリドン(0.26%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。1時間後、溶液を0〜4℃に冷却し、ろ過し、60mlのアセトンで洗浄した。この操作を3回繰り返し、最後に物質を50℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥させて、PLP−NO含量が0.02%未満である15.2gのパリペリドンを得た。
1120mlのアセトン/水(3:1)の混合物中の28gのパリペリドン(0.26%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。1時間後、溶液を0〜4℃に冷却し、ろ過し、60mlのアセトンで洗浄した。この操作を3回繰り返し、最後に物質を50℃の真空オーブンで減圧下で一晩乾燥させて、PLP−NO含量が0.02%未満である15.2gのパリペリドンを得た。
実施例3:異なる溶媒の添加によるPLP−NOからのパリペリドンの精製
20容量(ml/g)のジクロロメタン中の28gのパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
20容量(ml/g)のジクロロメタン中の28gのパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
実施例4:異なる溶媒中のスラリーによるPLP−NOからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
実施例5:異なる温度の異なる溶媒の添加によるPLP−NOからのパリペリドンの精製
7容量(ml/g)の記載の溶媒中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒を1回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
7容量(ml/g)の記載の溶媒中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒を1回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
実施例6:異なる熱溶媒の添加によるPLP−NOからのパリペリドンの精製
記載の溶媒中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
記載の溶媒中のパリペリドン(0.41%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
実施例7:活性炭を介するろ過によるPLP−NOからのパリペリドンの精製
40容量(すなわち、g/40ml)のアセトン/水(3:1、容量比)中のパリペリドン(0.67%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物が溶解後、熱溶液をハイフロー(high−flow)でろ過し、氷浴で冷却した。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
40容量(すなわち、g/40ml)のアセトン/水(3:1、容量比)中のパリペリドン(0.67%のPLP−NOを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物が溶解後、熱溶液をハイフロー(high−flow)でろ過し、氷浴で冷却した。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
実施例8:結晶化によるPLP−carからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のPLP−carが混入したパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度で加熱還流し、ここで以下の表中に示す比率は、その比率の直前の2つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却した(記載の場合を除く)。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
記載の溶媒の記載の容量中のPLP−carが混入したパリペリドンのスラリーを完全に溶解するまで記載の温度で加熱還流し、ここで以下の表中に示す比率は、その比率の直前の2つの溶媒の容量比を示す。化合物を溶解後、油浴を除去し、溶液を室温に冷却した(記載の場合を除く)。固体をろ過し、以下の表に示すように分析した。
実施例9:異なる溶媒の添加によるPLP−carからのパリペリドンの精製
20容量(ml/g)のジクロロメタン中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
20容量(ml/g)のジクロロメタン中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、記載の貧溶媒を沈殿するまで徐々に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
実施例10:異なる溶媒中のスラリー化によるPLP−carからのパリペリドンの精製
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドンのスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
記載の溶媒の記載の容量中のパリペリドンのスラリーを、記載の温度で記載の回数だけ攪拌した。固体を真空ろ過して集め分析した。結果を以下の表に示す。
実施例11:異なる温度の異なる溶媒の添加によるPLP−carからのパリペリドンの精製
7容量(ml/g)の記載の溶媒中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒(氷浴で冷却)を1回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
7容量(ml/g)の記載の溶媒中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。冷却した貧溶媒(氷浴で冷却)を1回で加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
実施例12:異なる熱溶媒の添加によるPLP−carからのパリペリドンの精製
記載の溶媒中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
記載の溶媒中のパリペリドン(1.31%のPLP−carを含有する)のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。あらかじめ氷浴で冷却した貧溶媒に熱溶液を滴下して加えた。得られた固体を真空ろ過して集め、以下の表に示すように分析した。
Claims (60)
- 約0.2%未満の不純物PLP−NOを含有するパリペリドン。
- 約0.02%未満の不純物PLP−NOを含有する請求項1に記載のパリペリドン。
- 約0.2%未満のPLP−NOを含有する請求項1に記載のパリペリドン。
- 約0.1%未満のPLP−NOを含有する請求項3に記載のパリペリドン。
- 約0.05%未満のPLP−NOを含有する請求項4に記載のパリペリドン。
- 約0.02%未満のPLP−NOを含有する請求項5に記載のパリペリドン。
- 約0.2%未満のPLP−carをさらに含有する請求項3〜6のいずれかに記載のパリペリドン。
- 約0.1%未満のPLP−carをさらに含有する請求項3〜6のいずれかに記載のパリペリドン。
- 約0.05%未満のPLP−carをさらに含有する請求項3〜6のいずれかに記載のパリペリドン。
- 約0.02%未満のPLP−carをさらに含有する請求項3〜6のいずれかに記載のパリペリドン。
- 少なくとも約98%の総純度を有するパリペリドン。
- 少なくとも約99%の総純度を有する請求項11に記載のパリペリドン。
- 少なくとも約99.9%の総純度を有する請求項12に記載のパリペリドン。
- 約98%〜約99.9%の総純度を有する請求項11に記載のパリペリドン。
- 約99%〜約99.9%の総純度を有する請求項14に記載のパリペリドン。
- 約98%〜約99.99%の総純度を有する請求項11に記載のパリペリドン。
- 約99%〜約99.9%の総純度を有する請求項16に記載のパリペリドン。
- 約0.2%未満のPLP−NOを含有する請求項11〜17のいずれに記載のパリペリドン。
- 約0.1%未満のPLP−NOを含有する請求項11〜17のいずれに記載のパリペリドン。
- 約0.02%未満のPLP−NOを含有する請求項11〜17のいずれに記載のパリペリドン。
- 約0.2%未満のPLP−carをさらに含有する請求項18に記載のパリペリドン。
- 約0.02%未満のPLP−carをさらに含有する請求項20に記載のパリペリドン。
- パリペリドンの精製法であって、
C3-6ケトン、C3-6ケトンと水との混合物、N−メチルピロリドン、C3-6アミド、ハロ置換C6-12芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、C1-4アルキルアルコール、C1-8アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリルまたはその水との混合物、C2-6アルキル酢酸塩、C2-6アルキル酢酸塩と水との混合物、セロソルブ、炭酸ジメチル、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびC2-8エーテルよりなる群から選択される少なくとも1つの溶媒からパリペリドンを結晶化することを含んでなり、ここで精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。 - 請求項23に記載の方法であって、C3-6ケトンはアセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンよりなる群から選択され;C3-6アミドはジメチルアセトアミドとジメチルホルムよりなる群から選択され;ハロ置換C6-12芳香族炭化水素はクロロベンゼンとジクロロベンゼンよりなる群から選択され;C1-4アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、および2−ブタノールよりなる群から選択され;C2-6アルキル酢酸塩は、酢酸エチルと酢酸イソブチルよりなる群から選択され;そして、C2-8エーテルは、ジブチルエーテルとポリエチレングリコールよりなる群から選択されことを特徴とする方法。
- 少なくとも1つの溶媒はアセトンと水との混合物であることを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 少なくとも1つの溶媒は、容量比が約1:1〜約3:1である溶媒の混合物であることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 少なくとも1つの溶媒は、アセトンと水、またはエタノールと水の混合物であることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも1つの溶媒は、アセトンと水の混合物であることを特徴とする、請求項27に記載の方法。
- 少なくとも1つの溶媒は、約3:1の容量比のアセトン/水であることを特徴とする、請求項28に記載の方法。
- 請求項23に記載の方法であって、結晶化工程は、少なくとも1つの溶媒とパリペリドンとを加熱して完全に溶解させることにより溶液を生成させ、次に溶液中のパリペリドンを沈殿させて精製されたパリペリドンを得ることを特徴とする方法。
- 沈殿工程は、溶液を約0℃〜約30℃の範囲の温度に冷却することにより行われることを特徴とする、請求項30に記載の方法。
- 冷却は約25℃の温度までであることを特徴とする、請求項31に記載の方法。
- 沈殿工程は、溶液から溶媒を留去することにより行われることを特徴とする、請求項30に記載の方法。
- 溶媒からパリペリドンを結晶化することを含むパリペリドンの精製法であって、ここで結晶化工程は、
パリペリドンを溶媒に溶解させて溶液を得て;
溶液を貧溶媒と混合して混合物を生成させて精製パリペリドンとしてパリペリドンの結晶化を誘導し、ここで精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。 - 溶解工程は還流により行われ、次に溶液は冷却されることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 溶液は約0℃〜約30℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項35に記載の方法。
- 溶液は約20℃〜約30℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項36に記載の方法。
- 溶液は約20℃の温度に冷却されることを特徴とする、請求項37に記載の方法。
- 混合物は少なくとも約5分間維持されることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 混合物は攪拌されることを特徴とする、請求項39に記載の方法。
- 溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、およびC1-4アルキルアルコールよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 溶媒は、ジクロロメタン、ジオキサン、n−プロパノール、およびブタノールよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 貧溶媒は、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、MEK、アセトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 貧溶媒は、MTBE、MEK、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 貧溶媒は、MTBE、MEK、アセトニトリル、およびトルエンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 有機溶媒中のパリペリドンをスラリー化して精製パリペリドンを得ることを含んでなるパリペリドンの精製法であって、精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。
- 有機溶媒は、C1-4アルキルアルコール、C3-5ケトン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- 有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、および水よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項47に記載の方法。
- スラリー化は約20℃〜約70℃の温度で行われることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- スラリー化は約30分〜約24時間行われることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- スラリー化は約35分〜約1時間行われることを特徴とする、請求項50に記載の方法。
- パリペリドンの精製法であって、
(a)約0.1%を超えるPLP−NOを含有するパリペリドン溶液を提供し;
(b)溶液に微粉化炭素を混合し;そして
(c)工程(b)からの混合物をろ過して純粋なパリペリドンを得ることを含む方法であって、精製パリペリドンの総純度は出発パリペリドンの総純度より高いことを特徴とする方法。 - 工程(a)のパリペリドン溶液は、少なくとも1つの有機溶媒にパリペリドンを溶解させることにより得られることを特徴とする、請求項52に記載の方法。
- 少なくとも1つの溶媒はアセトンと水との混合物である特徴とする、請求項53に記載の方法。
- 微粉化炭素は活性炭であることを特徴とする、請求項54に記載の方法。
- 活性炭は、HBウルトラ、CGPスーパー、GBG、SXプラス、ROX 0.8、およびAスーパーユーよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項55に記載の方法。
- ろ過はハイフローを介して行われることを特徴とする、請求項52に記載の方法。
- 精製パリペリドンの総純度は少なくとも約98%であることを特徴とする、請求項23、34、46、および52に記載の方法。
- 精製パリペリドンの総純度は少なくとも約99%であることを特徴とする、請求項58に記載の方法。
- 精製パリペリドンの総純度は少なくとも約99.9%であることを特徴とする、請求項59に記載の方法。
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