KR20100007874A - 순수한 팔리페리돈 및 이의 제조 방법 - Google Patents

순수한 팔리페리돈 및 이의 제조 방법 Download PDF

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산티아고 이니
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코비 첸
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Abstract

본 발명은 약 0.1% 미만, 바람직하게는 약 0.05% 미만 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.02% 미만의 불순물 X를 포함하는 순수한 팔리페리돈, 뿐만 아니라 이를 얻기 위한 정제 방법을 제공한다.

Description

순수한 팔리페리돈 및 이의 제조 방법{PURE PALIPERIDONE AND PROCESSES FOR PREPARING THEREOF}
관련 출원의 상호 참조
본 특허 출원은 2007년 8월 7일에 출원된 미국 가출원 제60/963,922호, 2007년 5월 10일에 출원된 제60/928,745호, 2007년 7월 26일에 출원된 제60/935,093호, 2007년 5월 10일에 출원된 제60/928,747호, 2007년 5월 15일에 출원된 제60/930,392호, 2007년 6월 14일에 출원된 제60/929,126호, 2007년 7월 5일에 출원된 제60/958,571호, 2007년 7월 10일에 출원된 제60/929,703호, 및 2007년 7월 26일에 출원된 제60/935,094호에 대해 우선권을 주장하며, 2007년 8월 14일에 출원된 미국 비가출원 제11/889,558호에 우선권을 주장하고, 이에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로서 결부되며, 본 특허 출원은 미국 비가출원 제11/889,558호의 부분 계속 출원이다.
발명의 분야
본 발명은 불순물로부터 팔리페리돈("PLP")을 정제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 순수한 팔리페리돈에 관한 것이다.
팔리페리돈, 3-[2-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1-피페리딜]에틸]- 7-히드록시-4-메틸-1,5-디아자바이시클로[4.4.0]데카-3,5-디엔-2-온은 하기 화학식을 갖는, 벤즈이속사졸 유도체 및 라세미 혼합물의 화학 부류에 속하는 5-HT 길항 제이다:
Figure 112009068969348-PCT00001
팔리페리돈은 리스페리돈의 대사물이다. 팔리페리돈은 Invega®이라는 상표명으로 시판 중이며, 미국에서 정신분열병의 치료에 대해 허가 받은 정신 작용약이다.
팔리페리돈의 합성 방법이 미국 특허 제5,158,952호에 기재되어 있다. 팔리페리돈의 전구체, (3-(2-클로로에틸)-2-메틸-9-벤질옥시-4H-피리도[1,2-a]- 피리미딘-4-온)의 합성 방법도 상기 문헌에 기재되어 있다.
임의의 합성 화합물과 마찬가지로, 팔리페리돈은 여러 원천에서 유래될 수 있는 외래 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있다. 이들은 미반응 출발 물질, 반응의 부산물, 부반응의 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 팔리페리돈 또는 임의의 활성 약학 성분(API)의 불순물은 바람직하지 않으며, 심한 경우에는, API를 함유하는 제형으로 치료받는 환자에게 해로울 수도 있다.
API 내의 불순물이 API 자체의 분해로부터 발생할 수 있음도 당업계에 공지되었고, 이는 화학적 합성을 포함한 제조 공정 및 보관 중의 순수한 API의 안정성 과 관련이 있다. 공정 불순물은 미반응 출발 물질, 출발 물질에 함유된 불순물의 화학적 유도체, 합성 부산물, 및 분해 생성물을 포함한다.
API의 선반 수명(shelf life)의 인자인 안정성과 함께, 상업적 제조 공정에서 제조된 API의 순도는 상업화를 위한 명백한 필수 요건이다. 상업적 제조 공정 중에 생성되는 불순물은 매우 작은 양으로 제한되어야만 하고, 바람직하게는 실질적으로 존재하지 않아야 한다. 예를 들어, API 제조업자를 위한, 인체용으로 등록하기 위한 기술적 요건의 국제조화회의("ICH") Q7A 지침은, 제조 공정에서 원료 물질의 질을 특정하고, 온도, 압력, 시간 및 화학양론적 비와 같은 공정 파라미터를 제어하고, 그리고 결정화, 증류 및 액체-액체 추출과 같은 정제 단계를 포함시킴으로써 공정 불순물이 설정 제한 이하로 유지될 것을 요구한다.
화학 반응의 생성 혼합물은 약학적 기준에 부합하는 충분한 순도를 갖는 단일 화합물인 경우가 드물다. 반응의 부 생성물(side product) 및 부산물(by-product) 그리고 반응에 사용되는 부가 시약 역시 대부분의 경우 생성물 혼합물에 존재할 것이다. API, 팔리페리돈의 공정 중의 특정 시점에, 일반적으로 HPLC, TLC 또는 GC 분석에 의해 순도를 분석하여, 이어지는 공정에 적절한지 그리고 궁극적으로는 약학적 제품으로 적절한지를 결정하여야 한다. 완전한 순도는 일반적으로는 얻을 수 없는 이론적 이상이기 때문에, API가 완전히 순수할 필요는 없다. 오히려, 순도 기준은 API가 가능한 한 불순물을 함유하지 않아서 임상적 용도로 가능한 한 안전하다는 것을 보증하는 의도로 설정된다. 상기한 바와 같이, 미국에서는, 불순물의 양을 0.1 퍼센트 미만으로 제한되도록 식품의약품 안전청 지침에서 권고하고 있다.
일반적으로, 부 생성물, 부산물 및 부가 시약 (총체적으로 "불순물")은 분광학적으로 및/또는 다른 물리적 방법으로 확인되고, 피크 위치, 예를 들어, 크로마토그램에서의 피크 위치, 또는 TLC 플레이트 상의 스팟과 연관된다(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). 그 후, 불순물은 예를 들어, 크로마토그램 내의 이의 상대적 위치에 의해 확인될 수 있고, 여기서 크로마토그램 내의 위치는 일반적으로 컬럼 상의 샘플 주입과 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이의 분(min)으로 측정된다. 크로마토그램 내의 상대적 위치는 "체류 시간(retention time)"이라고 부른다.
체류 시간은 장치의 조건 뿐 아니라 다른 여러 인자에 의해 평균값이 달라질 수 있다. 이러한 변화가 불순물의 정확한 동정에 미치는 영향을 약화시키기 위해, 실시자들은 "상대적 체류 시간"("RRT")을 이용하여 불순물을 확인한다(Strobel p. 922). 불순물의 RRT는 이의 체류 시간을 참조 마커의 체류 시간으로 나눈 것이다. 검출될 정도로 충분히 크고 컬럼을 포화시키지 않을 정도로 충분히 적은 양으로 혼합물에 첨가되는 또는 존재하는 API 이외의 화합물을 선택하고, 그 화합물을 RRT의 측정을 위한 참조 마커로 사용하는 것이 유리할 것이다.
팔리페리돈의 2가지 잠재적 불순물은 하기와 같다:
3-[2-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1-옥시피페리딘-1-일]에틸]-7-히드록시-4-메틸-1,5-디아자바이시클로[4.4.0]데카-3,5-디엔-2-온 (PLP-NO) 및 2-[4- (6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산]-7-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일-에틸 에스테르 (PLP-car):
Figure 112009068969348-PCT00002
Figure 112009068969348-PCT00003
이러한 불순물은 최종 생성물에 남게 된다.
또한, 상업적 정제 Invega®는 0.10%의 PLP-NO를 함유하는 것으로 보인다.
더 높은 순도를 갖는 팔리페리돈 뿐 아니라 이를 얻기 위한 정제 공정이 당업계에 필요하다.
발명의 요약
일 구체예에서, 본 발명은 약 0.1% 미만의 불순물 X를 함유하는 팔리페리돈을 제공한다. 본 발명의 팔리페리돈은 바람직하게는 약 0.05% 미만 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.02% 미만의 불순물 X를 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 98% 이상의 총 순도를 갖는 팔리페리돈을 제공한다. 바람직하게는 총 순도는 약 99% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 팔리페리돈의 정제 방법을 제공한다.
도 1은 본 명세서에 개시된 HPLC법을 사용하여 수행된 본 발명의 팔리페리돈 샘플을 분석한 일반적 크로마토그램을 보여주고, 가로축의 단위는 분이다.
도 2는 도 1의 크로마토그램을 나타내는 HPLC 분석에서 얻어진 데이터를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 용어 "CMHTP"는 하기 구조의 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]- 피리미딘-4-온을 나타낸다:
Figure 112009068969348-PCT00004
본 명세서에서, 용어 "FBIP"는 하기 구조의 6-플루오로-3-피페리디노-1,2-벤이속사졸을 나타낸다:
Figure 112009068969348-PCT00005
본 명세서에서, 용어 "PLP-NO"는 하기 구조의 3-[2-[4-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-1-옥시피페리딘-1-일]에틸]-7-히드록시-4-메틸-1,5-디아자바이시클로[4.4.0]데카-3,5-디엔-2-온을 나타낸다:
Figure 112009068969348-PCT00006
본 명세서에서, 용어 "PLP-car"는 PLP 카바메이트 또는 팔리페리돈 카바메이트, 즉, 하기 구조의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산]-7-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일-에틸 에스테르를 나타낸다:
Figure 112009068969348-PCT00007
본 명세서에서, 용어 "불순물 X"는 하기 실시예에서 기술하는 HPLC법에 따라 팔리페리돈의 체류 시간과 비교해 약 1.27의 상대 체류 시간("RRT")을 갖는 팔리페리돈의 잠재적 불순물을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "감압"은 100 mm Hg 밑의 압력을 나타낸다.
본 출원에서, 용어 "실온"은 약 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "슬러리화"는 액체 내의 고체 혼합물을 교반하는 것, 예를 들어, 액체 내의 고체 분말의 현탁액을 교반하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "N/D"는 검출되지 않음(none detected)을 나타낸다.
본 발명은 순수한 팔리페리돈 뿐만 아니라 이의 제조 방법을 제공한다. 본 명세서에서, "순수한 팔리페리돈"은 약 0.1% 미만의 불순물 X를 함유하는 팔리페리돈을 나타낸다. 바람직하게는 본 발명의 팔리페리돈은 약 0.05% 미만 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.02% 미만의 불순물 X를 함유한다. 순도는 바람직하게는 HPLC로 측정되고, HPLC 크로마토그램에서 볼 수 있듯이 % 면적으로 나타낸다.
본 발명의 순수한 팔리페리돈은 약 98% 이상의 총 순도를 갖는다. 바람직하게는, 총 순도는 약 99% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 예를 들어, 본 발명의 순수한 팔리페리돈의 총 순도는 약 98% 내지 약 99.95%, 약 98% 내지 약 99.99%, 약 99% 내지 약 99.95%, 또는 약 99% 내지 약 99.99%일 수 있다. 순도는 바람직하게는 상기한 바와 같이 측정된다.
본 발명은 팔리페리돈의 정제를 통한 순수한 팔리페리돈의 제조 방법을 더욱 제공한다. 이러한 방법은 C3-6 케톤 또는 C3-6 케톤과 물의 혼합물, N-메틸피롤리돈, C3-6 아미드, 할로-치환 C6-12 방향족 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 디메틸 술폭사이드, 디-메틸 카보네이트, C1-4 알킬 알코올, C1-8 알킬 알코올과 물의 혼합물, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물, C2-6 알킬 아세테이트 또는 이의 물과의 혼합물, 셀로솔브, 디메틸 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 및 C2-8 에테르로 구성된 군으로부터 선택된 용매로부터 팔리페리돈을 결정화하는 것을 포함한다. 결정화는 바람직하게는 상기한 용매 내에 팔리페리돈을 용해시킴으로써, 바람직하게는 반응 혼합물을 가열하여 완전히 용해시킴으로써, 그리고 그 후 얻어진 용액을 냉각시킴으로써 수행되고, 여기서 팔리페리돈이 결정화된다. 바람직한 C3-6 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK) 및 메틸 이소-부틸 케톤 (MIBK)이다. 바람직한 C3-6 아미드는 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드이다. 바람직한 할로-치환 C6-12 방향족 탄화수소는 클로로벤젠 및 디클로로벤젠이다. 바람직한 C1-4 알킬 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 2-부탄올이다. 바람직한 C2-6 알킬 아세테이트는 에틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트이다. 바람직한 C2-8 에테르는 디부틸 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 (PGME)이다. 가장 바람직하게는, 용매는 아세톤과 물의 혼합물이다. (아세톤:물, 에탄올:물 등과 같이) 혼합물이 사용되는 경우, 용매 간의 비는 부피로 약 1:1 내지 약 3:1이다. 아세톤과 물의 비는 바람직하게는 부피로 약 3:1이다. 결정화 후, 얻어진 생성물은 바람직하게는 여과, 얻어진 결정의 세척, 및 건조, 바람직하게는 감압하에 밤새 건조하여 회수된다.
상기 방법으로 얻어진 팔리페리돈은 바람직하게는 약 0.1% 미만의 양의 불순물 X 및 약 0.2% 미만의 양의 PLP-car를 함유하고, 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.05% 미만의 불순물 X 및 약 0.1% 미만의 양의 PLP-car를 함유한다. 얻어진 팔리페리돈을 더욱 정제하기 위해 상기 결정화 방법이 반복될 수 있고, 이에 따라 불순물 X 및 PLP-car의 수치는 약 0.02% 미만으로 감소될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈의 총 순도는 약 98% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상 그리고 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 바람직하게는, 순도는 상기와 같은 방법으로 측정된다.
본 발명은 제1 용매 내의 팔리페리돈 용액과 반용매(anti-solvent)를 혼합함으로써 팔리페리돈을 결정화하는 단계를 포함하는, 팔리페리돈의 정제를 통한 순수 한 팔리페리돈의 제조 방법을 제공한다. 용액은 바람직하게는 환류 온도에서, 디클로로메탄 내에 팔리페리돈을 용해함으로써 바람직하게 얻어진다. 얻어진 용액은 그 후, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃, 그리고 가장 바람직하게는 약 25℃의 온도로 냉각되고, 이 후 상기한 반용매와 혼합된다. 혼합은 임의의 순서로 이루어질 수 있고, 예를 들어, 반용매가 용액에 첨가될 수 있고, 또는 대안으로 용매가 반용매에 첨가될 수도 있다. 뜨거운 용액이 반용매에 첨가되면, 온도 차이가 빠른 결정화를 일으킨다. 첨가는 한방울씩 이루어질 수도 있고 또는 한번에 이루어질 수도 있다. 바람직하게는 제1 용매가 디클로로메탄, 디옥산 및 C1-4 알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 제1 용매는 디클로로메탄, 디옥산, 부탄올 및 n-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 반용매는 C3-6 케톤, C3-6 에테르, 아세토니트릴, C3-7 직쇄 또는 환상 탄수화물, C6-12 방향족 탄수화물 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 반용매는 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), MEK, 아세톤, MIBK, 아세토니트릴, 시클로헥산, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 반용매는 MTBE, MEK, 아세토니트릴, 시클로헥산, 헵탄, 톨루엔 및 물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 반용매는 아세토니트릴, MEK, 톨루엔 및 MTBE로 구성된 군으로부터 선택된다. 얻어진 혼합물은 그 후 바람직하게는 약 5분 이상 또는 결정화가 일어날 때까지, 더욱 바람직하게는 약 5분 내지 약 6시간, 가장 바람직하게는 약 1.5시간 동안 유지되고, 그리고 바람직하게는 교반하에서 유지된다. 얻어진 생성물은 바람 직하게는 여과에 의해 회수된다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈은 바람직하게는 불순물 X를 약 0.1% 미만(바람직하게는 약 0.05% 미만)의 양으로 함유하고, PLP-car를 약 0.04% 미만의 양으로 함유한다. 상기 결정화 방법은 얻어진 팔리페리돈을 더욱 정제하기 위해 반복되어, 불순물 X 및 PLP-car 수준이 약 0.02% 미만으로 감소될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈의 총 순도는 약 98% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상 그리고 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 바람직하게는, 순도는 상기한 바에 따라 측정된다.
본 발명은 유기 용매 내에 팔리페리돈을 슬러리화하는 단계를 포함하는 팔리페리돈의 정제를 통한 순수한 팔리페리돈의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 슬러리화는 약 20℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 슬러리화는 팔리페리돈의 정제에 충분한 기간 동안, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 약 24시간 동안 수행된다. 바람직하게는 유기 용매는 C1-4 알킬 알코올, C3-5 케톤 및 물로부터 선택된다. 바람직하게는 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 물로부터 선택된다. 얻어진 생성물은 바람직하게는 여과에 의해 회수된다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈은 바람직하게는 불순물 X를 약 0.1% 미만(바람직하게는 약 0.05% 미만)의 양으로 함유하고, PLP-Car를 약 0.04% 미만의 양으로 함유한다. 상기 슬러리화 방법은 얻어진 팔리페리돈을 더욱 정제하기 위해 반복되어, 불순물 X 및 PLP-car 수준이 약 0.02% 미만으로 감소될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈의 총 순도는 약 98% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상 그리고 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 바람직하게는, 순도는 상기한 바에 따라 측정된다.
본 발명은 또한 약 0.1% 초과의 X 또는 약 2% 초과의 임의의 다른 불순물을 함유하는 팔리페리돈 용액을 제공하는 단계; 상기 용액을 미세하게 분말화된 탄소와 혼합하는 단계; 및 혼합물을 여과하여 순수한 팔리페리돈을 얻는 단계를 포함하는 팔리페리돈의 정제를 통한 순수한 팔리페리돈의 제조 방법을 제공한다. 여과 단계는 미세하게 분말화된 탄소를 제거하기 위해 수행된다. 바람직하게는 용액은 팔리페리돈을 유기 용매 내에 용해시켜 얻는다. 유기 용매는 바람직하게는 아세톤:물의 혼합물이다. 바람직하게는, 미세하게 분말화된 탄소는 활성 탄소이다. 활성 탄소는 바람직하게는 HB 울트라, CGP 슈퍼, GBG, SX 플러스, ROX 0.8 및 A 슈퍼 유르(A super eur)로 구성된 군으로부터 선택된다. 여과는 바람직하게는 고유동(hi-flow)을 통해 이루어진다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈은 바람직하게는 불순물 X를 약 0.1% 미만(바람직하게는 약 0.05% 미만)의 양으로 함유하고, PLP-car를 약 0.05% 미만의 양으로 함유한다. 상기 결정화 방법은 얻어진 팔리페리돈을 더욱 정제하기 위해 반복되어, 불순물 X 및 PLP-car 수준이 약 0.02% 미만으로 감소될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 팔리페리돈의 총 순도는 약 98% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상 그리고 가장 바람직하게는 약 99.9% 이상이다. 바람직하게는, 순도는 상기한 바에 따라 측정된다.
본 발명은 또한 상기한 팔리페리돈 정제 방법 중 어느 하나에 의해 제조된 순수한 팔리페리돈에 관한 것이다.
본 발명을 특정 바람직한 구체예를 참조로 하여 설명하였으나, 다른 구체예도 본 명세서를 고려하면 당업자에게는 명백할 것이다. 또한 팔리페리돈의 정제를 자세히 기술하는 하기 실시예를 참조로 하여 본 발명을 더욱 설명한다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 재료 및 방법 두가지 모두에서의 많은 변경이 일어날 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
HPLC법:
컬럼 및 패킹:Zorbax SB-페닐 250 X 4.6 mm, 5μ 파트 번호: 880975-912
완충액: 0.04M KH2PO4 pH 2.0 (H3PO4로 조정)
용리액 A: 85% 완충액: 15% 아세토니트릴
용리액 B: 65% 완충액: 35% 아세토니트릴
기울기: 시간 용리액 A % 용리액 B %
0 100 0
20 100 0
21 100 0
40 0 100
60 0 100
유동: 1 mL/분
작동 시간: 60분
평형 시간: 10분
샘플 부피: 20 ㎕
검출기: 238 nm
컬럼 온도: 25℃
희석제: 용리액 A
샘플 용액 제조
10 mL 부피 플라스크 내로 정확히 약 10 mg의 팔리페리돈 샘플을 계량하고, 1 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 덩어리가 관찰되지 않을 때까지(수 분간) 고주파처리(sonicate)하고, 희석제로 부피까지 희석하였다.
계산
비공지된 불순물의 양을 하기와 같이 계산하였다:
Figure 112009068969348-PCT00008
상기 HPLC법을 사용하여 얻어진 본 발명의 팔리페리돈 샘플을 분석한 일반적 크로마토그램을 도 1에 나타내며, HPLC 데이터를 도 2에 나타낸다. HPLC법에 의해 결정된 화합물의 일반적 체류 시간 및 (팔리페리돈에 대한) 상대적 체류 시간을 하기 표에 열거한다.
Figure 112009068969348-PCT00009
실시예 1: 결정화에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
표시한 부피에서 표시한 용매 내의 X로 오염된 팔리페리돈의 슬러리를 완전히 용해될 때까지 표시한 온도로 가열하였으며, 이 때 하기 표 내에 나타낸 각각의 비는 비의 바로 앞에 명시한 두 용매의 부피비를 나타낸다. 화합물을 용해시킨 후에, 오일 배쓰를 제거하고, 용액을 (표시한 것 이외에는) 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00010
실시예 2: 불순물 X를 함유하지 않는 팔리페리돈의 제조
1120 ml의 아세톤/물(3:1) 혼합물 내의 28 g의 팔리페리돈(0.26%의 X를 함유)의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 환류로 가열하였다. 1시간 후에, 용액을 0-4 ℃로 냉각하고, 여과하고, 그리고 60 ml의 아세톤으로 세척하였다. 상기 과정을 3회 반복하고, 최종적으로 물질을 감압 하에서 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 0.02% 미만의 X를 함유하는 15.2 g의 팔리페리돈을 얻었다.
실시예 3: 다른 용매의 첨가에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
20 부피(ml/g)의 디클로로메탄 내의 팔리페리돈(0.41%의 X를 함유)의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 환류로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 침전될 때까지 표시한 반용매를 차츰 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과로 수집하고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00011
실시예 4: 다른 용매 내의 슬러리화에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
표시한 부피의 표시한 용매 중의 하나 내의 팔리페리돈(0.41%의 X를 함유)의 슬러리를 하기 표에 표시한 것과 같은 표시한 온도 및 표시한 시간에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 분석하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112009068969348-PCT00012
실시예 5: 다른 온도에서 다른 용매의 첨가에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
7 부피(ml/g)의 하기 표 내에 표시한 용매 중 하나 내의 팔리페리돈(0.41%의 X를 함유)의 슬러리를 완전히 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 하기 표 내에 표시한 것과 같은 냉각된 반용매를 한번에 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 하기 표에서와 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00013
실시예 6: 다른 뜨거운 용매의 첨가에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
표시한 용매 내의 팔리페리돈(0.41%의 X를 함유)의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 환류로 가열하였다. 뜨거운 용액을 얼음 배쓰 내에서 미리 냉각된 반용매 내로 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00014
실시예 7: 활성 탄소를 통한 여과에 의해 불순물 X로부터 팔리페리돈을 정제
40 부피(즉, g/40 ml)의 아세톤/물(3:1, 부피비) 내의 팔리페리돈(0.67%의 X로 오염됨)의 슬러리를 완전히 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 화합물을 용해시킨 후, 뜨거운 용액을 고유동을 통해 여과하고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
활성 탄소의 종류 결정화 후의 X (%)
HB 울트라 0.16
CGP 슈퍼 0.42
GBG 0.24
SX 플러스 0.24
ROX 0.8 0.29
A 슈퍼 유르(A super eur) 0.12
실시예 8: 결정화에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
표시한 부피에서 하기 표 내에 표시한 용매 중 하나 내의 PLP-Car로 오염된 팔리페리돈의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 표시한 온도로 가열하였고, 이 때 하기 표 내에 나타낸 각각의 비는 비의 바로 앞에 명시한 두 용매의 부피비를 나타낸다. 화합물을 용해시킨 후에, 오일 배쓰를 제거하고, 용액을 (표시한 것 이외에는) 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 하기 표에 나타낸 것과 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00015
실시예 9: 다른 용매의 첨가에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
20 부피(ml/g)의 디클로로메탄 내의 팔리페리돈(1.31%의 PLP-Car를 함유)의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 환류로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각하고, 침전될 때까지 하기 표 내에 표시한 반용매 중 하나를 차츰 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과로 수집하고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
Figure 112009068969348-PCT00016
실시예 10: 다른 용매 내의 슬러리화에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
표시한 부피의 표시한 용매 중 하나 내의 팔리페리돈의 슬러리를 하기 표에 나타낸 바와 같은 표시한 온도 및 표시한 시간에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 분석하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112009068969348-PCT00017
실시예 11: 다른 온도에서 다른 용매의 첨가에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
7 부피(ml/g)의 하기 표 내에 표시한 용매 중 하나 내의 팔리페리돈(1.31%의 PLP-Car를 함유)의 슬러리를 완전히 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 하기 표 내에 표시한 부피의 냉각된 반용매(얼음 배쓰 내에서 냉각)를 한번에 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 분석하였으며, 분석 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112009068969348-PCT00018
실시예 12: 다른 뜨거운 용매의 첨가에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
하기 표에 표시한 용매 중 하나 내의 팔리페리돈(1.31%의 PLP-Car를 함유)의 슬러리를 완전히 용해할 때까지 환류로 가열하였다. 뜨거운 용액을 얼음 배쓰 내에서 미리 냉각된 표시한 반용매 내로 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 분석하였으며, 분석 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112009068969348-PCT00019
실시예 13: 활성 탄소를 통한 여과에 의해 PLP-Car로부터 팔리페리돈을 정제
40 부피(즉, g/ml)의 아세톤/물(3:1) 내의 팔리페리돈(0.57%의 PLP-Car로 오염됨)의 슬러리를 완전히 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 화합물을 용해시킨 후, 뜨거운 용액을 고유동을 통해 여과하고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고 분석하였으며, 분석 결과를 하기 표에 나타낸다.
활성 탄소의 종류 결정화 후의 PLP-Car (%)
HB 울트라 N/D
CGP 슈퍼 N/D
GBG N/D
SX 플러스 N/D
ROX 0.8 0.10
A 슈퍼 유르(A super eur) 0.05

Claims (24)

  1. 약 0.1% 미만의 불순물 X를 포함하는 팔리페리돈.
  2. 제1항에 있어서, 약 0.05% 미만의 불순물 X를 포함하는 팔리페리돈.
  3. 제1항에 있어서, 약 0.02% 미만의 불순물 X를 포함하는 팔리페리돈.
  4. 제1항에 있어서, 약 0.1% 미만으로 X를 포함하는 팔리페리돈.
  5. 제4항에 있어서, 약 0.05% 미만으로 X를 포함하는 팔리페리돈.
  6. 제5항에 있어서, 약 0.02% 미만으로 X를 포함하는 팔리페리돈.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2% 미만으로 PLP-Car를 더 포함하는 것인 팔리페리돈.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1% 미만으로 PLP-Car를 더 포함하는 것인 팔리페리돈.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05% 미만으로 PLP-Car를 더 포함하는 것인 팔리페리돈.
  10. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.02% 미만으로 PLP-Car를 더 포함하는 것인 팔리페리돈.
  11. 약 0.1% 미만으로 불순물 X를 포함하는, 약 98% 이상의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  12. 제11항에 있어서, 약 99% 이상의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  13. 제12항에 있어서, 약 99.9% 이상의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  14. 제11항에 있어서, 약 98% 내지 약 99.9%의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  15. 제14항에 있어서, 약 99% 내지 약 99.9%의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  16. 제11항에 있어서, 약 98% 내지 약 99.99%의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  17. 제16항에 있어서, 약 99% 내지 약 99.99%의 총 순도를 갖는 팔리페리돈.
  18. 제11항에 있어서, 약 0.05% 미만으로 불순물 X를 포함하는 팔리페리돈.
  19. 제18항에 있어서, 약 0.02% 미만으로 불순물 X를 포함하는 팔리페리돈.
  20. 제18항에 있어서, 약 0.2% 미만으로 PLP-car를 더 포함하는 팔리페리돈.
  21. 제19항에 있어서, 약 0.02% 미만으로 PLP-car를 더 포함하는 팔리페리돈.
  22. 제1항에 있어서, C3-6 케톤, C3-6 케톤과 물의 혼합물, N-메틸피롤리돈, C3-6 아미드, 할로-치환 C6-12 방향족 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 디메틸 술폭사이드, 디-메틸 카보네이트, C1-4 알킬 알코올, C1-4 알킬 알코올과 물의 혼합물, 아세토니트릴, 아세토니트릴과 물의 혼합물, C2-6 알킬 아세테이트, C2-6 알킬 아세테이트와 물의 혼합물, 셀로솔브, 디메틸 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 및 C2-8 에테르로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로부터 팔리페리돈을 결정화하여 제1항의 팔리페리돈을 얻는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 팔리페리돈.
  23. 제1항에 있어서, 용매로부터 팔리페리돈을 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 상기 결정화 단계는
    용매 내에 팔리페리돈을 용해시켜 용액을 얻는 것;
    제1항의 팔리페리돈으로서의 팔리페리돈의 결정화를 유도하기 위해, 용액을 반용매(anti-solvent)와 혼합하여 혼합물을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 팔리페리돈.
  24. 제1항에 있어서,
    (a) 약 0.1% 초과의 X를 함유하는 팔리페리돈 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 미세하게 분말화된 탄소와 혼합하는 단계; 및
    (c) 단계 (b)에서 얻어진 혼합물을 여과하여 제1항의 팔리페리돈을 얻는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 팔리페리돈.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820816B2 (en) * 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
US20080171876A1 (en) * 2007-05-10 2008-07-17 Santiago Ini Pure paliperidone and processes for preparing thereof
WO2009089076A2 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
EP2202234A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 Laboratorios Lesvi, S.L. Purification of paliperidone
WO2010122575A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure paliperidone
EP2475663A2 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Actavis Group Ptc Ehf Paliperidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of impurities
EP2343296A1 (en) * 2009-12-01 2011-07-13 Chemo Ibérica, S.A. A process for the purification of paliperidone
WO2011073997A2 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Cadila Healthcare Limited Process for preparing paliperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012035554A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Megafine Pharma (P) Ltd. An improved process for the preparation of highly pure paliperidone
WO2012164242A1 (en) 2011-05-30 2012-12-06 Cipla Limited Process for the preparation of paliperidone
CN111533737A (zh) * 2020-05-22 2020-08-14 烟台大学 4-氟帕利哌酮棕榈酸酯及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US150046A (en) * 1874-04-21 Improvement in shoemakers awl-hafts
US60027A (en) * 1866-11-27 mason
US260303A (en) * 1882-06-27 Lantern-holder
US2698846A (en) * 1953-04-24 1955-01-04 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5193214A (en) * 1989-12-29 1993-03-09 Robert Bosch Gmbh Vehicular radio receiver with standard traffic problem database
AU687940B2 (en) * 1993-11-23 1998-03-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 9-hydroxy-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one ether derivatives
SE516278C2 (sv) * 1994-03-04 2001-12-10 Volvo Ab Trafikinformationssystem och förfarande för tillhandahållande av trafikinformation
US6325826B1 (en) * 1998-01-14 2001-12-04 Advanced Stent Technologies, Inc. Extendible stent apparatus
JP3532492B2 (ja) * 1999-06-25 2004-05-31 株式会社ザナヴィ・インフォマティクス 道路交通情報提供システム、情報提供装置、およびナビゲーション装置
JP2003004455A (ja) * 2001-06-15 2003-01-08 Mitsubishi Electric Corp 車載用ナビゲーション装置
US6843880B2 (en) * 2002-05-24 2005-01-18 International Business Machines Corporation Enhanced endpoint detection for wet etch process control
ES2546268T3 (es) * 2004-09-09 2015-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv Preparación de 9-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona y sus cristales
US20080214808A1 (en) * 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US7453755B2 (en) * 2005-07-01 2008-11-18 Sandisk 3D Llc Memory cell with high-K antifuse for reverse bias programming
EP1940834A2 (en) * 2006-08-14 2008-07-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone)
WO2008021345A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone)
JP2009524574A (ja) * 2006-08-23 2009-07-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｃｍｈｔｐ及びその中間体の合成方法
US7820816B2 (en) * 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
US20080171876A1 (en) * 2007-05-10 2008-07-17 Santiago Ini Pure paliperidone and processes for preparing thereof

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Publication number Publication date
IL197004A0 (en) 2009-11-18
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JP2010526806A (ja) 2010-08-05
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US20080281100A1 (en) 2008-11-13
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BRPI0811511A2 (pt) 2014-11-18

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