JP2010526806A

JP2010526806A - 純粋なパリペリドン、およびその製造方法

Info

Publication number: JP2010526806A
Application number: JP2010507383A
Authority: JP
Inventors: イニ，サンティアゴ; チャシド，ナーマ; チェン，コビ; ポルター−クレクス，オスナト
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2007-05-10
Filing date: 2008-02-14
Publication date: 2010-08-05
Also published as: KR20100007874A; US20080281100A1; BRPI0811511A2; US20080171876A1; CN101679419A; EP2044069A2; WO2008140641A2; WO2008140641A3; IL197004A0

Abstract

本発明は、約０．１％未満、好ましくは約０．０５％未満、およびより好ましくは約０．０２％未満の不純物を含む、純粋なパリペリドン、ならびにそれを得るための精製方法に関する。

Description

発明の技術分野
本発明は、パリペリドン（「ＰＬＰ」）の、その不純物からの精製方法に関する。同様に、本発明は純粋なパリペリドンに関する。

関連出願の相互参照
本特許出願は、米国仮出願第６０／９６３，９２２号（２００７年８月７日出願）、第６０／９２８，７４５号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３５，０９３号（２００７年７月２６日出願）、第６０／９２８，７４７号（２００７年５月１０日出願）、第６０／９３０，３９２号（２００７年５月１５日出願）、第６０／９２９，１２６号（２００７年６月１４日出願）、第６０／９５８，５７１号（２００７年７月５日出願）、第６０／９２９，７０３号（２００７年７月１０日出願）、および第６０／９３５，０９４号（２００７年７月２６日出願）の利益を主張し、そして米国出願第１１／８８９，５５８号（２００７年８月１４日出願）の利益を主張し、そしてそれら開示は、参照により本明細書に組み込まれ、そして本特許出願は、米国出願第１１／８８９，５５８号の一部継続出願である。

背景
パリペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ｌ−ピペリジル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オンは、ベンズイソキサゾール誘導体の化学分類に属する５−ＨＴ拮抗薬であり、そして、以下の構造式を有するラセミ混合物である。

パリペリドンは、リスペリドンの代謝産物である。「インベガ（Ｉｎｖｅｇａ）（登録商標）」の名前で市販されているが、パリペリドンは、統合失調症の治療のために、米国において承認された向精神薬である。

パリペリドンの合成方法は、米国特許第５，１５８，９５２号明細書に記載されている。パリペリドン前駆体である（３−（２−クロロエチル）−２−メチル−９−ベンジルオキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）の別の合成方法が、上の刊行物中に記載されている。

任意の合成化合物のように、パリペリドンは、多くの源由来の異物または不純物を含み得る。それらは、未反応の出発物質、反応の副生成物、副反応の産物、または分解産物であり得る。パリペリドン中の不純物、または任意の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、所望ではなく、そして極端な場合、ＡＰＩを含む剤形で治療される患者に対して有害でさえあり得る。

ＡＰＩ中の不純物は、ＡＰＩ自体の分解から生じ得ることがまた、当技術分野において既知であり、そしてそれは貯蔵の間における、および化学合成を含む製造工程における純粋なＡＰＩの安定性に関係している。工程における不純物は、未反応の出発物質、出発物質に含まれる不純物の化学誘導体、合成における副生成物、および分解産物を含む。

ＡＰＩの保存期限における要素である安定性に加えて、大量生産用の製造工程において製造されるＡＰＩの純度は、商業化のために明らかに必要な条件である。化学的製造工程において導入された不純物は、非常に少量に制限されなければならず、そして実質的に存在しないことが好ましい。例えば、医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）の、ＡＰＩ製造業者のためのＱ７Ａガイダンスは、製造工程における不純物は、原料の質を特定することによって、製造工程のパラメーター、例えば温度、圧力、時間および化学量論的比率の制御によって、ならびに製造工程において、結晶化、蒸留および液液抽出を含めることによって、設定限度未満に維持されることを要求する。

化学反応の製造物の混合物が、医薬基準に適合する十分な純度を有する単一の化合物であることは稀である。反応の副産物および副生成物、ならびに反応において使用される補助剤はまた、大部分の場合、製造物の混合物中に存在する。ＡＰＩであるパリペリドンの製造過程における特定の段階において、それが引き続きの処理に、および最終的には医薬品における使用に好適であるか否かを決定するために、通常はＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＧＣ分析によって純度を分析されなければならない。絶対的な純粋性は、通常得られない、理論的な理想であるため、ＡＰＩは、絶対的に純粋である必要はない。むしろ純度の基準は、ＡＰＩができる限り不純物を除かれていることを、従って臨床における使用のために、できる限り安全であることを保証する目的で設定される。上で議論されたように、米国において、食品医薬品局のガイドラインは、幾つかの不純物の量は０．１％未満に制限されるべきであると推奨している。

一般的に、副生成物、副産物、および補助剤（まとめて「不純物」）は、分光学的に、および／または別の物理学的方法を用いて同定され、ならびに例えばクロマトグラムにおけるピークの位置と、またはＴＬＣプレート上のスポットと関連する(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。したがって、不純物は、例えばクロマトグラムにおける相対的な位置によって同定されることができ、ここでクロマトグラム中における当該位置は、カラム上への試料の注入と、特定の成分の溶出との間の時間で、検出器を通じて従来測定される。クロマトグラムにおける相対的位置は、「保持時間」として知られている。

保持時間は、機器の使用条件に、および多くの他の要素に基づいて、平均値の周りを変動し得る。かかる変動が不純物の正確な同定において有する効果を軽減するために、実施者は、「相対的保持時間（「ＲＲＴ」）」を、不純物を同定するために使用する(Strobel p. 922)。不純物のＲＲＴとは、基準マーカーの保持時間で割られた、その保持時間である。検出されるために十分に多い量であって、カラムを飽和しない程度に十分に低い量で混合物中に添加され、または存在する、ＡＰＩ以外の化合物を選択し、および当該化合物をＲＲＴの決定のための基準マーカーとして使用することは有利であり得る。

パリペリドンの２つの潜在的な不純物は：３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−オキシピペリジン−１−イル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オン（ＰＬＰ−ＮＯ）、および２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸］−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル−エチルエステル（ＰＬＰ−ｃａｒ）である：

これらの不純物は、最終産物中に残存する。

さらに、市販の錠剤であるインベガ（登録商標）は、０．１０％のＰＬＰ−ＮＯを含んでいるように思われる。

当技術分野において、より高い純度を有するパリペリドンに関する、ならびにそれを得るための精製方法に関する必要性が存在する。

発明の概要
一つの実施形態において、本発明は、約０．１％未満の不純物Ｘを含むパリペリドンを提供する。好ましくは、本発明のパリペリドンは、約０．０５％未満の、より好ましくは約０．０２％未満の不純物Ｘを含む。

別の実施形態において、本発明は、少なくとも約９８％の全体純度を有するパリペリドンを提供する。好ましくは、全体純度が少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。

別の実施形態において、本発明はパリペリドンを精製する方法を提供する。

図１は、本明細書に開示されたＨＰＬＣ方法を使用して行われた、本発明のパリペリドン試料の分析からの典型的なクロマトグラムを示し、ここで横軸の単位は分である。図２は、図１のクロマトグラムを生じるＨＰＬＣ分析において得られたデータを示す。

発明の詳細な説明
本明細書において使用される用語「ＣＭＨＴＰ」は、以下の構造：

の３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンのことである。

本明細書で使用される用語「ＦＢＩＰ」は、以下の構造：

の６−フルオロ−３−ピペリジノ−１，２−ベンズイソキサゾールのことである。

本明細書で使用される用語「ＰＬＰ−ＮＯ」は、以下の構造：

の３−［２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−１−オキシピペリジン−１−イル］エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３，５−ジエン−２−オンのことである。

本明細書で使用される用語「ＰＬＰ−ｃａｒ」とは、ＰＬＰカルバメート、またはパリペリドンカルバメート、すなわち、以下の構造：

の２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸］−７−ヒドロキシ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル−エチルエステルのことである。

本明細書で使用される用語「不純物Ｘ」は、下の実施例に記載されたＨＰＬＣ方法に基づく、パリペリドンの保持時間に対する相対的保持時間（「ＲＲＴ」）が約１．２７である、パリペリドンの潜在的な不純物のことである。

本明細書で使用される用語「減圧」は、１００ｍｍＨｇ未満の圧力のことである。

本出願において、用語「室温」は、約２０℃〜約２５℃の温度を意味する。

本明細書において、用語「スラリー化」は、液体中における固体混合物を攪拌すること、例えば液体中における固体粉末の懸濁液を攪拌することを意味する。

本明細書において使用される用語「Ｎ／Ｄ」は、何も検出されなかったことを示す。

本発明は、純粋なパリペリドン、およびその製造方法を提供する。本明細書において、「純粋なパリペリドン」は、約０．１％未満の不純物Ｘを含むパリペリドンのことである。好ましくは、本発明のパリペリドンは、約０．０５％未満の、そしてより好ましくは約０．０２％未満の不純物Ｘを含む。純度は、好ましくはＨＰＬＣによって測定され、そしてＨＰＬＣ中において示される％面積として示される。

本発明の純粋なパリペリドンは、少なくとも約９８％の全体純度を有する。好ましくは、全体純度は、少なくとも約９９％、最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。例えば、本発明の純粋なパリペリドンの全体純度は、約９８％〜約９９．９５％、約９８％〜約９９．９９％、約９９％〜約９９．９５％、または約９９％〜約９９．９９％であり得る。純度は好ましくは上で記載された通りに測定される。

本発明は、パリペリドンの精製を通じて、純粋なパリペリドンを製造するための方法を提供する。本方法は：Ｃ３〜６ケトン、またはそれと水との混合物、Ｎ−メチルピロリドン、Ｃ３〜６アミド、ハロ置換Ｃ６〜１２芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルカーボネート、Ｃ１〜４アルキルアルコール、Ｃ１〜８アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリル、またはそれと水との混合物、Ｃ２〜６アルキルアセテート、または水とのその混合物、セロソルブ、ジメチルカーボネート、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびＣ２〜８エーテルからなる群から選択される溶媒から、パリペリドンを結晶化することを含む。結晶化は、上の溶媒中にパリペリドンを溶解することによって、好ましくは完全に溶解させるために反応混合物を加熱することによって、その後、得られる溶液を冷却することによって好ましくは行なわれ、それによりパリペリドンが結晶化する。好ましいＣ３〜Ｃ６ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。好ましいＣ３〜６アミドは、ジメチルアセトアミド、およびジメチルホルムアミドである。好ましいハロ置換Ｃ６〜１２芳香族炭化水素は、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンである。好ましいＣ１〜４アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、および２−ブタノールである。好ましいＣ２〜６アルキルアセテートは、酢酸エチル、および酢酸イソブチルである。好ましいＣ２〜８エーテルは、ジブチルエーテル、およびポリエチレングリコール（ＰＧＭＥ）である。最も好ましくは、溶媒は、アセトンと水との混合物である。混合物（例えば、アセトン：水、エタノール：水など）が使用される時、溶媒間の比は、体積比で約１：１〜約３：１である。アセトン対水の比は、好ましくは体積比で約３：１である。結晶化の後において、得られる産物は、好ましくは濾過によって回収され、得られる結晶を洗浄し、そして乾燥し、好ましくは減圧下で一晩乾燥される。

上の工程で得られるパリペリドンは、不純物Ｘを約０．１％未満の量で、およびＰＬＰ−ｃａｒを約０．２％未満の量で好ましくは含み、そして不純物Ｘを約０．０５％未満の量で、およびＰＬＰ−ｃａｒを約０．１％未満の量でより好ましくは含む。上の結晶化工程は、得られるパリペリドンをさらに精製するために繰り返されてもよく、その結果、不純物ＸおよびＰＬＰ−ｃａｒのレベルは約０．０２％未満に減少され得る。

上の工程で得られるパリペリドンの全体純度は、少なくとも約９８％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは、純度は上で記載されたとおりに測定される。

本発明は、パリペリドンの第一の溶媒の溶液を貧溶媒と混合することによって、パリペリドンを結晶化することを含む、純粋なパリペリドンを製造する方法を提供する。好ましくは、当該溶液は、ジクロロメタン中にパリペリドンを溶解することによって、好ましくは還流温度で溶解することによって得られる。得られる溶液はその後冷却され、好ましくは約０℃〜約３０℃に、好ましくは約２０℃〜約３０℃に、そして最も好ましくは約２５℃に冷却され、その後に上で記載された貧溶媒と混合する。当該混合は、任意の順番で行なわれてもよく、例えば貧溶媒が溶液へ加えられてもよく、または溶液が貧溶媒へ加えられてもよい。熱い溶液が貧溶媒へ加えられるとき、温度の違いは早い結晶化を引き起こす。添加は、一滴ずつ、または一度に行なわれてもよい。好ましくは第一の溶液は：ジクロロメタン、ジオキサンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルアルコールからなる群から選択される。最も好ましくは、第一の溶液は：ジクロロメタン、ジオキサン、ブタノールおよびｎ−プロパノールからなる群から選択される。好ましくは、貧溶媒は、Ｃ３〜Ｃ６ケトン、Ｃ３〜Ｃ６エーテル、アセトニトリル、Ｃ３〜Ｃ７直鎖および環状炭化水素、Ｃ６〜Ｃ１２芳香族炭化水素、ならびに水からなる群から選択される。より好ましくは、貧溶媒は：メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＭＥＫ、アセトン、ＭＥＢＫ、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、および水からなる群から選択される。さらにより好ましくは、貧溶媒は、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、および水からなる群から選択される。最も好ましくは、貧溶媒は、アセトニトリル、ＭＥＫ、トルエン、およびＭＴＢＥからなる群から選択される。得られる混合物はその後、好ましくは少なくとも約５分間、または結晶化が起こるまで維持され、より好ましくは約５分〜約６時間、最も好ましくは約１．５時間維持され、そして好ましくは攪拌しながら維持される。得られる産物は、好ましくは濾過によって回収される。

上の工程でパリペリドンは、不純物Ｘを約０．１％未満の量で（好ましくは約０．０５％未満の量で）およびＰＬＰ−ｃａｒを約０．０４％未満の量で好ましくは含む。上の結晶化工程は、得られるパリペリドンをさらに精製するために繰り返されてもよく、その結果、不純物およびＰＬＰ−ｃａｒのレベルは、約０．０２％未満に減少され得る。

上の工程によって得られるパリペリドンの全体純度は、少なくとも約９８％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは当該純度は、上で記載された通りに測定される。

本発明は、パリペリドンを有機溶媒中でスラリー化することを含むパリペリドンの精製による、純粋なパリペリドンの製造方法を提供する。好ましくは、スラリー化は、約２０℃〜約７０℃で、より好ましくは約２５℃〜約６５℃で行なわれる。好ましくは、当該スラリー化は、パリペリドンを純粋にするために十分な時間で、より好ましくは約３０分〜約２４時間で行なわれる。好ましくは、有機溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコール、Ｃ３〜Ｃ５ケトン、および水から選択される。好ましくは、有機溶媒は、メタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、および水から選択される。得られる産物は、好ましくは濾過によって回収される。

上の工程で得られるパリペリドンは、不純物Ｘを約０．１％未満の量で（好ましくは約０．０５％未満の量で）、およびＰＬＰ−Ｃａｒを約０．０４％未満の量で好ましくは含む。上のスラリー化工程は、得られるパリペリドンをさらに精製するために繰り返されてもよく、その結果、不純物ＸおよびＰＬＰ−ｃａｒのレベルは、約０．０２％未満に減少され得る。

上の工程によって得られるパリペリドンの全体純度は、少なくとも約９８％、より好ましくは少なくとも約９９％、そして最も好ましくは少なくとも約９９．９％である。好ましくは、当該純度は、上で記載された通りに測定される。

本発明は、約０．１％超のＸ、または約２％超の任意の他の不純物を含むパリペリドンの溶液を提供し；当該溶液を微粉炭素と混合し；そして純粋なパリペリドンを得るために当該混合物を濾過することを含む、パリペリドンの精製による、純粋なパリペリドンの製造方法をさらに提供する。濾過ステップは、微粉炭素を除去するために行なわれる。好ましくは、当該溶液は、有機溶媒中にパリペリドンを溶解することによって得られる。当該有機溶媒は、好ましくは、アセトン：水の混合物である。好ましくは、微粉炭素は、活性炭である。活性炭は、ＨＢウルトラ、ＣＧＰスーパー、ＧＢＧ、ＳＸプラス、ＲＯＸ０．８、およびＡスーパーｅｕｒからなる群から好ましくは選択される。濾過は、好ましくはハイ−フローを通じて行なわれる。

上の工程で得られるパリペリドンは、不純物Ｘを約０．１％未満の量で（好ましくは約０．０５％未満の量で）、およびＰＬＰ−ｃａｒを約０．０５％未満の量で好ましくは含む。上の結晶化工程は、得られるパリペリドンをさらに精製するために繰り返されてもよく、その結果、当該ＸおよびＰＬＰ−ｃａｒのレベルは、約０．０２％未満に減少され得る。

本発明はまた、上で記載されたパリペリドン精製方法の任意の一つによって製造される、純粋なパリペリドンに関する。

特定の好ましい実施形態に関して本発明を記載したが、他の実施形態は、明細書の検討から当業者にとって明らかとなるだろう。本発明は、パリペリドンの精製を詳細に記載している以下の実施例の参照によって、さらに定義される。材料および方法の量の多くの改良が、本発明の範囲から離れることなく行なわれ得ることは、当業者にとって明らかであるだろう。

試料溶液の調製
約１０ｍｇのパリペリドン試料を正確に量り、１０ｍＬの容量フラスコへ入れ、１ｍＬのアセトニトリルを加え、塊が観察されなくなるまで（数分間）超音波で分解し、そして希釈液で希釈した。

計算
未知の不純物の量は、以下のように計算される：

上のＨＰＬＣ方法を使用して得られた本発明のパリペリドン試料の分析の、標準的なクロマトグラムを図１に、ＨＰＬＣデータを図２に示す。ＨＰＬＣ方法によって決定された、化合物の標準的な保持時間および（パリペリドンに対する）相対的保持時間を、下の表に記載した。

実施例１：結晶化による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
示された容量の、示された溶媒中において、Ｘが混入したパリペリドンのスラリーを、示された温度で完全に溶解するまで加熱した（ここで、下の表中に示される各々の比は、すぐ先で挙げられた２つの溶媒の体積比を表す）。当該化合物を溶解した後、オイルバスを除き、そして当該溶液を室温に冷却した（温度が指定されている場合を除く）。固体を濾過し、そして次の表に示したように分析した。

実施例２：不純物Ｘを含まないパリペリドンの製造
２８ｇのパリペリドン（０．２６％のＸを含有）の、１１２０ｍｌのアセトン／水（３：１）の混合物中におけるスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。１時間後、当該溶液を０〜４℃に冷却し、濾過し、そして６０ｍｌのアセトンで洗浄した。当該手順を３回繰り返し、そして最終的に当該物質を真空オーブン中、５０℃で、減圧下で一晩かけて乾燥し、０．０２％未満のＸを含むパリペリドンを１５．２ｇ得た。

実施例３：異なる溶媒の添加による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
２０容量（ｍｌ／ｇ）のジクロロメタン中におけるパリペリドン（０．４１％のＸを含む）のスラリーを完全に溶解するまで過熱還流した。当該溶液を室温へと冷却し、そして示された貧溶媒を、沈殿が生じるまで徐々に添加した。当該混合物を室温で１．５時間攪拌し、そして固体を減圧濾過によって回収し、そして次の表に示すように分析した。

実施例４：異なる溶媒中におけるスラリー化による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
示された容量の、示された溶媒の１つ中におけるパリペリドン（０．４１％のＸを含有）のスラリーを、次の表に示される示された温度、および示された時間で攪拌した。固体を減圧濾過によって回収し、そして分析した。当該結果を次の表に示す。

実施例５：異なる温度における、異なる溶媒の添加による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
７容量（ｍｌ／ｇ）の、次の表に示した溶媒の一つ中におけるパリペリドン（０．４１％のＸを含有）のスラリーを、完全に溶解されるまで加熱還流した。次の表に示される冷却された貧溶媒を一度に加えた。生じる固体を減圧濾過により回収し、そして次の表に示されるように分析した。

実施例６：異なる熱い溶媒の添加による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
示された溶媒中におけるパリペリドン（０．４１％のＸを含有）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。熱い溶液を、予め氷浴中で冷却された貧溶媒中へ一滴ずつ加えた。生じる固体を減圧濾過によって回収し、そして次の表に示されるように分析した。

実施例７：活性炭を通じた濾過による、不純物Ｘからのパリペリドンの精製
４０容量（すなわち、ｇ／４０ｍｌ）の、アセトン／水（３：１、体積比）中におけるパリペリドン（０．６７％のＸが混入されている）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物を溶解した後、熱い溶液をハイ−フローを通じて濾過し、そして氷浴中で冷却した。固体を濾過し、そして次の表に示されるように分析した。

実施例８：結晶化による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
示された容量における、次の表中に示された溶媒の一つ中におけるＰＬＰ−Ｃａｒの混入したパリペリドンのスラリーを、示された温度で、完全に溶解するまで加熱した（ここで、下の表中に示される各々の比は、すぐ先で挙げられた２つの溶媒の体積比を表す）。当該化合物を溶解した後、オイルバスを除き、そして当該溶液を室温に冷却した（温度が指定されている場合を除く）。固体を濾過し、そして次の表に示したように分析した。

実施例９：異なる溶媒の添加による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
２０容量（ｍｌ／ｇ）のジクロロメタン中におけるパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−Ｃａｒを含む）のスラリーを完全に溶解するまで過熱還流した。生じる溶液を室温へと冷却し、そして次の表において示された貧溶媒を、沈殿が生じるまで徐々に添加した。当該混合物を室温で１．５時間攪拌し、そして固体を減圧濾過によって回収し、そして次の表に示すように分析した。

実施例１０：異なる溶媒中におけるスラリー化による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
示された容量の、示された溶媒の１つ中におけるパリペリドンのスラリーを、次の表に示される示された温度、および示された時間で攪拌した。固体を減圧濾過によって回収し、そして分析した。当該結果を次の表に示す。

実施例１１：異なる温度における、異なる溶媒の添加による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
７容量（ｍｌ／ｇ）の、次の表に示した溶媒の一つ中におけるパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−Ｃａｒを含有）のスラリーを、完全に溶解されるまで加熱還流した。次の表に示される容量における（氷浴中で冷却された）貧溶媒を一度に加えた。生じる固体を減圧濾過により回収し、そして分析した（ここで分析結果を以下の表の通り示す）。

実施例１２：異なる熱い溶媒の添加による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
示された溶媒中におけるパリペリドン（１．３１％のＰＬＰ−Ｃａｒを含有）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。熱い溶液を、予め氷浴中で冷却された，示された貧溶媒中へ一滴ずつ加えた。生じる固体を減圧濾過によって回収し、そして分析した（ここで、分析結果は次の表に示される通りである）。

実施例１３：活性炭を通じた濾過による、ＰＬＰ−Ｃａｒからのパリペリドンの精製
４０容量（ｇ／ｍｌ）の、アセトン／水（３：１、体積比）中におけるパリペリドン（０．５７％のＰＬＰ−Ｃａｒが混入されている）のスラリーを、完全に溶解するまで加熱還流した。化合物を溶解した後、熱い溶液をハイ−フローを通じて濾過し、そして氷浴中で冷却した。固体を濾過し、分析した（ここで、分析結果は次の表に示される通りである）。

Claims

約０．１％未満の不純物Ｘを含むパリペリドン。
約０．０５％未満の前記不純物Ｘを含む、請求項１に記載のパリペリドン。
約０．０２％未満の前記不純物Ｘを含む、請求項１に記載のパリペリドン。
約０．１％未満でＸを含む、請求項１に記載のパリペリドン。
約０．０５％未満でＸを含む、請求項４に記載のパリペリドン。
約０．０２％未満でＸを含む、請求項５に記載のパリペリドン。
約０．２％未満でＰＬＰ−Ｃａｒをさらに含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のパリペリドン。
約０．１％未満でＰＬＰ−Ｃａｒをさらに含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のパリペリドン。
約０．０５％未満でＰＬＰ−Ｃａｒをさらに含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のパリペリドン。
約０．０２％未満でＰＬＰ−Ｃａｒをさらに含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のパリペリドン。
約０．１％未満で不純物Ｘを含む、少なくとも約９８％の全体純度を有するパリペリドン。
少なくとも約９９％の全体純度を有する、請求項１１に記載のパリペリドン。
少なくとも約９９．９％の全体純度を有する、請求項１２に記載のパリペリドン。
約９８％〜約９９．９％の全体純度を有する、請求項１１に記載のパリペリドン。
約９９％〜約９９．９％の全体純度を有する、請求項１４に記載のパリペリドン。
約９８％〜約９９．９９％の全体純度を有する、請求項１１に記載のパリペリドン。
約９９％〜約９９．９９％の全体純度を有する、請求項１６に記載のパリペリドン。
約０．０５％未満で不純物Ｘを含む、請求項１１に記載のパリペリドン。
約０．０２％未満で不純物Ｘを含む、請求項１８に記載のパリペリドン。
約０．２％未満でＰＬＰ−ｃａｒをさらに含む、請求項１８に記載のパリペリドン。
約０．０２％未満でＰＬＰ−ｃａｒをさらに含む、請求項１９に記載のパリペリドン。
請求項１に記載のパリペリドンを得るために、Ｃ_3-6ケトン、Ｃ_3-6ケトンと水との混合物、Ｎ−メチルピロリドン、Ｃ_3-6アミド、ハロ置換Ｃ_6-12芳香族炭化水素、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルカーボネート、Ｃ_1-4アルキルアルコール、Ｃ_1-4アルキルアルコールと水との混合物、アセトニトリル、アセトニトリルと水との混合物、Ｃ_2-6アルキルアセテート、Ｃ_2-6アルキルアセテートと水との混合物、セロソルブ、ジメチルカーボネート、ポリエチレングリコールメチルエーテル、およびＣ_2-8エーテルからなる群から選択される少なくとも一つの溶媒からパリペリドンを結晶化することを含む工程によって製造される、請求項１に記載のパリペリドン。
溶媒からパリペリドンを結晶化することを含む工程によって製造され、前記結晶化のステップが、以下のステップ：
溶媒中に前記パリペリドンを溶解して溶液を得；
請求項１に記載のパリペリドンとしてパリペリドンの結晶化を誘導するために、前記溶液を貧溶媒と混合して混合物を形成すること
を含む、請求項１に記載のパリペリドン。
以下のステップ：
（ａ）約０．１％超のＸを含むパリペリドン溶液を提供し；
（ｂ）前記溶液を微粉炭素と混合し；および
（ｃ）請求項１に記載のパリペリドンを得るために、ステップ（ｂ）から得られる前記混合物を濾過すること
を含む工程によって製造される、請求項１に記載のパリペリドン。