DE10118305A1 - Zusammensetzungen zur nasalen Applikation - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur nasalen Applikation von cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere von PDE5-Inhibitoren, welche neben dem cGMP-PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums enthalten.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur nasalen Applikation von
cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere von PDES-Inhibitoren, welche neben dem
cGMP PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums enthalten.
Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-Phosphodiesterase-Inhibitoren, abgekürzt
cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z. B. EP-A-
0 463 756, WO 99/24433). Unter anderem wurden vor wenigen Jahren die bio
chemischen Grundlagen des Prozesses der penilen Erektion aufgeklärt und darauf
basierend beschrieben, dass cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere PDE5-Inhibitoren,
zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion geeignet sind (vgl. Rajfer et
al., New England J. Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6
(1993), 150). In WO 94/28902 wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP-
PDE-Inhibitoren zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion beschrieben,
von denen einer (Sildenafil-Citrat, Viagra®) mittlerweile als oral applizierbares
Medikament für diese Indikation zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation
besteht allerdings im verzögerten Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indi
kation zu Lasten der vom Patienten erwünschten Spontaneität geht. Zudem können
First-Pass-Effekte oder Food-Effekte die Effektivität des oral applizierten Medika
ments beeinträchtigen.
Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk
stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter
Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vor
schlägen, cGMP-PDE-Inhibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behand
lung von männlicher erektiler Dysfunktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819,
WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der
EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von
Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere Wirkstoffanflutung
im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringeren
erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.
Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu
Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen Vaso
dilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine nasale
Applikation von PDE5-Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße der
Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm
empfundenen Zustand in der Nase, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands
und/oder zu einer nasalen Verstopfung, wenngleich aber nur zu einer geringen
lokalen Reizwirkung. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese
Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-
Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene
unangenehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands
beziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.
In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung
einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorp
tion des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen
wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von
antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von
Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von
Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch
gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unan
genehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.
Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie
vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der US-
4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus-
Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus-Infek
tion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser
Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl
alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker
bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199
als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten
Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden
Erfindung heraus, dass Benzylakohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen
Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen
Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.
In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben,
denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen
lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das
Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren.
Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine
derartige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.
In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie
Lidocain zusätzlich zu einem 5-HT1D-Agonisten zur Behandlung von Migräne vor
geschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung
der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von
Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D-
Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.
Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigen
schaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nach
teile durch die Anwesenheit eines Lokalanästhetikums aufgrund dessen vasodila
torischer Wirkung noch verstärkt würden.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur nasalen
Applikation eines cGMP PDE-Inhibitors zu finden, deren Verwendung nicht mit
Nachteilen wie einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen
Verstopfung verbunden ist.
Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche min
destens einen cGMP PDE-Inhibitor und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst,
wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen
Nachteile den einen cGMP PDE-Inhibitor enthaltenden Zusammensetzungen nur
eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür
erforderlichen Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter
denen, welche für eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der
lokalen Taubheit, wie es nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispiels
weise ein Lokalanästhetikum eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt
der Zusatz von Lokalanästhetika zu nasalen Zusammensetzungen von cGMP PDE-
Inhibitoren überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie
es aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit
zu erwartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors
in der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der
Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.
Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität
gegenüber den cyclischen Nukleotiden cAMP und cGMP beschrieben (Vgl. Fawcett
et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97(7), 3072-3077 (2000). Cyclisches Guanosin 3',5'-
monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE-1,
2, 5, 6, 9, 10, 11. cGMP PDE-Inhibitoren sind demnach gemäß der vorliegenden
Erfindung Verbindungen, die eine oder mehrere dieser cGMP-PDEs hemmen. Erfin
dungsgemäß sind Zusammensetzungen bevorzugt, welche neben einem oder
mehreren Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5
umfassen. Unter einem PDE5-Inhibitor soll gemäß der vorliegenden Erfindung eine
Verbindung zu verstehen sein, welche vornehmlich die PDE5 hemmt. Erfindungs
gemäß bevorzugt sind Zusammensetzungen, welche neben einem oder mehreren
Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 umfassen,
der die PDE5 mit einem IC50-Wert von weniger als 100 nM, vorzugsweise weniger
als 30 nM hemmt und eine Selektivität gegenüber der PDE5 im Vergleich zur PDE1
um den Faktor 50, vorzugsweise 100, und im Vergleich zur PDE4 um den Faktor
300, vorzugsweise 1000, aufweist. Die IC50-Werte können beispielsweise gemäß der
in der WO 99/24433 beschriebenen Vorgehensweise ermittelt werden. Der diesbe
zügliche Inhalt der WO 99/24433 wird hier ausdrücklich in Bezug genommen. Die
Ermittlung der vorstehenden IC50-Werte ist aber dem Fachmann grundsätzlich
geläufig und auch auf anderen Wegen durchführbar.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 H; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3- Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1-C6- Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1- C4-Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C2- C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebe nenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder jeweils gegebenenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R11)-Piperazinyl- oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenen falls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder C1-C4-Alkyl ist;
R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Pipera zinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl; (Hydroxy)-C2- C3-Alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hydroxy)-C2-C6- Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl; CO- NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-alkyl; (C1-C3-Alkoxy)- C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
R1 H; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3- Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1-C6- Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1- C4-Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C2- C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebe nenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder jeweils gegebenenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R11)-Piperazinyl- oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenen falls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder C1-C4-Alkyl ist;
R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Pipera zinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl; (Hydroxy)-C2- C3-Alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hydroxy)-C2-C6- Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl; CO- NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-alkyl; (C1-C3-Alkoxy)- C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist
der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (II)
in welcher
R0 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Heteroaryl-C1-3-Alkyl darstellt, wobei Hetero aryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind;
R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring dar stellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
R0 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Heteroaryl-C1-3-Alkyl darstellt, wobei Hetero aryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind;
R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring dar stellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoffatome des
Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5- oder 6-
gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt
sein kann und Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Hetero
atome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und
Stickstoff, umfasst; und
R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP
PDE-Inhibitor eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1-{[3-
(6,7-Dihydro-1methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy
phenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin (Sildenafil) oder (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-
Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1' : 6,1]pyrido[3,4-
b]indol-1,4-dion oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere und/oder
Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder
Mesylat, enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der EP-A-0 463 756
oder der EP-A-0 526 004 beschrieben hergestellt werden. Die Verbindungen der
Formel (II) können beispielsweise wie in der WO 95/19978 beschrieben hergestellt
werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders
angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Bei spielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Bei spielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Die vorstehenden Verbindungen der Formeln (I) und (II) können auch in Form ihrer
Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen
Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan
sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig
säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,
sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen
wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin,
Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können in isomeren Formen vorliegen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich ent
weder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem
formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise
durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer ein
heitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene
Doppelbindungen können in der cis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vor
liegen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) und (II) auch als Hydrate vorliegen,
wobei gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als
auch Hydrate von deren Salzen umfasst sind.
Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE-
Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen
setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP
PDE-Inhibitor notwendig.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und bei
spielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt.
Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer
Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische
Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter
Schädigungen inhibieren (vgl. J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2,
Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f.f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f.f.). Als Lokal
anästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe ver
standen werden, die im Index Nominum 2000, International Drug Directory,
Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie "local
anesthetic" verzeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird
hier ausdrücklich Bezug genommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen
der Formel (III)
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, be stehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, be stehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder
Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (III),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt
werden: Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain,
Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain,
Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid, Tetra
cain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain,
Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupi
vacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-
Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydro
chlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydro
chlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid,
Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydrochlorid,
Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol. Diese Verbin
dungen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann bekanntem Weg
hergestellt werden, beispielsweise wie in J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals,
Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 f.f. beschrieben.
Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain,
Tetracain, Benoxinat oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet
werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydrochlorid
beziehungsweise Lidocain-Methansulfonat.
Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum
bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um
fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht
geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut
führte.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokalanästhe
tika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher topischer
Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration von
weniger als 4% (m/v), vorzugsweise weniger als 1% (m/v), wobei % (m/v) für %
Masse/Volumen steht, d. h. 2% (m/v) bedeutet beispielsweise 2 g Substanz in
100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungs
gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4% (m/v),
vorzugsweise von 0,5 bis 3,0% (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten
Volumen von 100 µl einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg
entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt
Xylocain® 4%, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Nasen-Ohrenbereich
200 mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulen
dorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1%
(m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 µl), vorzugsweise von
0,1-0,8% (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der
Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht
empfohlen (Fachinfoservice Novesine® Wander 1%, 1998, zitiert in: Drugdex Drug
Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorlie
genden Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in
einer Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger
als 0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhaut
anästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in:
Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder
Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt,
getropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in
Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder
Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche
oder einer Pipette, Pumpsprüh- oder Druckgaspackung (beispielsweise einem
Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert
werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe
möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen
Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball
erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können
Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.
Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und
Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose- und Monopowdersystem oder das
Becton-Dickinson-Accuspray®-System. Ferner geeignet sind auch Glas- oder Kunst
stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen.
Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermahlen pulverförmiger Bestandteile
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus
Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten
werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Formulierung in flüssiger
Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie bei
spielsweise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositäts
erhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierungs
mittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe.
Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin, Polyethylenglykol,
Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen auf einen pH-Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis
8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP
PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch
Zusatz von Milchsäure- (Laktat-), Acetat-, Phosphat- oder Citratpuffern beziehungs
weise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluol
sulfonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natrium
hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.
Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl
methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder
Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der
vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätser
höhenden Hilfsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in
Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfin
dungsgemäßen Zusammensetzung gewählt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere
Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder
deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder
Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des
Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in
Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt
werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2%
(m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Tenside und/oder Solubilisatoren enthalten, um
gegebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen.
Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Poly
ethylenglykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitol
anhydriden wie beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50-
stearat, Gallensalze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat,
Poloxamere, Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid,
Cyclodextrine oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können
nichtionische, anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie
verwendet werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubilisatoren in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten
Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein
Tensid und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v)
vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vor
liegenden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid,
Glycerin, Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der
Isotonisierungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in
Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt
werden. Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v)
bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden
Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin
säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren
wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl
palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxi
dantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des
verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischer
weise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen
setzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vor
liegenden Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam,
Acesulfam-Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der
Geschmacksstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Ab
hängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt
werden. Typischerweise ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis
etwa 5% (m/v) vorhanden.
Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgas
packungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie
beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammen
setzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose,
Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasen
schleimhaut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Cellu
loseether enthalten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der ge
wünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff,
falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Kon
zentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5% (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosal
membran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden.
Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol,
Propylenglykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuch
tungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit
des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden.
Typischerweise ist ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsge
mäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001% (m/v) bis etwa 5%
(m/v) vorhanden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden
bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben,
beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die
Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend
filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und
gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.
Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten
Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent
sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das
entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung
erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also
der cGMP PDE-Inhibitor Sildenafil in Form seines Mesylats oder als freie Base
zusammen mit Methansulfonsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.
Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann
es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formu
lieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im
Bereich von 1 bis 100 µm, vorzugsweise von 5 bis 40 µm, erwünscht, da kleinere
Teilchen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere
Teilchen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.
Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann
bekannt und herkömmlich verwendete Einzel- oder Mehrfachdosisbehältnisse.
Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arznei
buches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich
hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität.
Eine Pulver-Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sildenafil-Citrat mikronisiert | 25,0 kg |
Lidocain-Hydrochlorid mikronisiert | 10,0 kg |
Lactose | 65,0 kg |
Die Bestandteile werden in einem Intensivmischer homogen gemischt und in Mengen
von je 20 mg in Einzeldosis-Pulverinsufflatoren gefüllt.
Eine Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sildenafil | 10,00 g |
Lidocain | 1,00 g |
Milchsäure (20%-Lösung) | 22,84 g |
Gereinigtes Wasser | 66,16 g |
100,00 g |
Die Bestandteile werden in gereinigtem Wasser gelöst, filtriert und zu jeweils 100 µl
(+20 µl nicht entnehmbare Überfüllung) in das Produktbehältnis eines Einzeldosis-
Nasalapplikators gefüllt und hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wird anschließend
in den Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des Applikators
werden jeweils 100 mg Lösung (entsprechend 10 mg des eingesetzten cGMP PDE-
Inhibitors) als Aerosol abgegeben.
Claims (23)
1. Zusammensetzung, umfassend mindestens einen cGMP PDE-Inhibitor und
mindestens ein Lokalanästhetikum, mit der Maßgabe, dass es sich bei dem
Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen cGMP PDE-Inhibitor
der Formel (I)
in welcher
R1 H; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1- C6-Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6- Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1-C4-Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C2-C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 sub stituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder jeweils gegebe nenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4- N(R11)-Piperazinyl- oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder C1-C4-Alkyl ist;
R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Piperazinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe ge gebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl; (Hydroxy)-C2-C3-Alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hydroxy)-C2- C6-Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl; CO-NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-alkyl; (C1-C3- Alkoxy)-C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
in welcher
R1 H; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl; C1- C6-Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6- Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C1-C4-Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C2-C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 sub stituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder jeweils gegebe nenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4- N(R11)-Piperazinyl- oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder C1-C4-Alkyl ist;
R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie ge bunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Piperazinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe ge gebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C1-C3-Alkyl; (Hydroxy)-C2-C3-Alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
R12 H; C1-C6-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hydroxy)-C2- C6-Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl; CO-NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-alkyl; (C1-C3- Alkoxy)-C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor 1-
{[3-(6,7-Dihydro-1methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5
yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin oder ein Salz, Isomer
und/oder Hydrat davon.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen cGMP PDE-Inhibitor
der Formel (II)
in welcher
R0 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylene dioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Hetero aryl-C1-3-Alkyl darstellt, wobei Heteroaryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Sub stituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind;
R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoff atome des Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebe nenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, be stehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst; und
R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
in welcher
R0 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylene dioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Hetero aryl-C1-3-Alkyl darstellt, wobei Heteroaryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Sub stituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind;
R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoff atome des Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebe nenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, be stehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst; und
R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphen
yl)-pyrazino[2',1' : 6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion oder ein Salz, Isomer
und/oder Hydrat davon.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Lokal
anästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (III)
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoff atom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, auf weisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechs gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom ent hält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkyl kette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat,, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
worin
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoff atom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, auf weisen kann, oder
für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5- oder sechs gliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom ent hält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkyl kette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
R3 für C1-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
sowie Polydocanol und Benoxinat,, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum ausge
wählt ist aus Verbindungen der Formel (III),
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
worin
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
R3 für CH3, Cl oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum ausge
wählt ist aus Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid,
Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid,
Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-
Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain,
Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain,
Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid, Ropi
vacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid,
Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid,
Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydro
chlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydro
chlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydro
chlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum aus der
Gruppe, bestehend aus Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat oder deren
pharmazeutisch akzeptablen Salze, ausgewählt ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Lokalanästhetikum Lidocain-
Hydrochlorid oder Lidocain-Methansulfonat ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Lokal
anästhetikum in einer Konzentration von weniger als 4% (m/v) enthalten ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Lokalanästhetikum in einer
Konzentration von weniger als 2% (m/v) enthalten ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der cGMP
PDE-Inhibitor in einer Menge von 0,5 g/kg bis zu 200 g/kg enthalten ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, ferner umfassend
Lösungsmittel sowie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, be
stehend aus Puffern beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskosi
tätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren,
Isotonisierungsmitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Stoffen zur Ver
längerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ferner umfassend
einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Puffern be
ziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhenden
Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubilisatoren, Isotonisierungs
mitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Trägerstoffen, Stoffen zur Ver
längerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung von
Krankheiten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Applikation, enthaltend eine
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
18. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der männlichen erektilen
Dysfunktion.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Behandlung per nasaler Applika
tion erfolgt.
20. Nasalsprayapplikator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der An
sprüche 1 bis 17.
21. Nasalsprayapplikator nach Anspruch 20, wobei es sich um einen Einzeldosis-
Nasalsprayapplikator handelt.
22. Pulverinsufflator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der An
sprüche 1 bis 17.
23. Pulverinsufflator nach Anspruch 22, wobei es sich um einen Einzeldosis-
Pulverinsufflator handelt.
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