WO2002083108A2 - Zusammensetzungen enthaltend cgmp-pde-inhibitoren und lokalanästhetika zur nasalen applikation - Google Patents

Zusammensetzungen enthaltend cgmp-pde-inhibitoren und lokalanästhetika zur nasalen applikation Download PDF

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WO2002083108A2
WO2002083108A2 PCT/EP2002/003977 EP0203977W WO02083108A2 WO 2002083108 A2 WO2002083108 A2 WO 2002083108A2 EP 0203977 W EP0203977 W EP 0203977W WO 02083108 A2 WO02083108 A2 WO 02083108A2
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Richard-Josef Bauer
Hans-Martin Siefert
Dieter Zimmer
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Definitions

  • the present invention relates to compositions for nasal application of cGMP-PDE inhibitors, in particular of PDE5 inhibitors, which contain a small amount of a local anesthetic in addition to the cGMP PDE inhibitor.
  • Cyclic guanosine-3 ', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors abbreviated cGMP PDE inhibitors
  • cGMP PDE inhibitors have a known spectrum of action (cf., for example, EP-A-0 463 756, WO 99/24433).
  • cGMP -PDE inhibitors in particular PDE5 inhibitors, are suitable for the treatment of male erectile dysfunction (cf. Rajfer et al., New England J. Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150).
  • WO 94/28902 then described the use of certain cGMP-PDE inhibitors for the treatment of male erectile dysfunction, one of which (sildenafil citrate, Viagra ® ) is now approved as an orally administrable medication for this indication.
  • a disadvantage of oral administration is the delayed onset of action, which in particular in this indication is at the expense of the spontaneity desired by the patient.
  • first-pass effects or food effects can impair the effectiveness of the orally administered drug.
  • benzyl alcohol is also known as a preservative or as a solubility enhancer and is described in these functions in EP-A-0 967 214 and WO 00/00199 as one of several auxiliaries which can also be used for the formulations mentioned therein ,
  • benzyl alcohol is unable to reduce or avoid the disadvantages described above which occur in the nasal application of cGMP PDE inhibitors.
  • WO 99/15177 describes liquid-crystalline nicotine preparations to which a local anesthetic is added in order to avoid adverse effects of the nicotine, which are caused by its local irritant effect.
  • the local anesthetic works by blocking peripheral pain receptors. It should be noted that cGMP PDE inhibitors do not, or only to a small extent, produce such a local irritant effect when administered nasally.
  • GB-A-2 315 673 proposed the intranasal application of local anesthetics such as lidocaine in addition to a 5-HTID agonist for the treatment of migraines.
  • local anesthetics such as lidocaine
  • this proposal is based on the vasodilating effect of local anesthetics, which leads to an accelerated absorption of the 5-HT1D agonist and thus to a faster onset of action.
  • composition which comprises at least one cGMP PDE inhibitor and at least one local anesthetic, the local anesthetic not being benzyl alcohol.
  • cGMP-PDEs Cyclic guanosine 3 ', 5'- monophosphate metabolizing phosphodiesterases
  • cGMP PDE inhibitors are therefore, according to the present invention, compounds which contain one or more of these cGMP- According to the invention, preference is given to compositions which, in addition to one or several local anesthetics comprise one or more inhibitors of phosphodiesterase 5.
  • a PDE 5 inhibitor should be understood to mean a compound which primarily inhibits PDE 5.
  • Preferred according to the invention are compositions which, in addition to one or more local anesthetics, comprise one or more phosphodiesterase 5 inhibitors which inhibit the PDE5 with an IC 50 value of less than 100 nM, preferably less than 30 nM and a selectivity compared to the PDE5 PDE 1 by a factor of 50, preferably 100, and compared to PDE 4 by a factor of 300, preferably 1000.
  • the IC 50 values can be determined, for example, in accordance with the procedure described in WO 99/24433. The relevant content of WO 99/24433 is expressly referred to here. The determination of the above IC 50 values is, however, fundamentally familiar to the person skilled in the art and can also be carried out in other ways.
  • the cGMP PDE inhibitor is a compound of the formula (I)
  • R 2 H optionally substituted Ci-C6 cycloalkyl-C ⁇ -alkyl, C ⁇ -C 3 with C 3 - perfluoroalkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl; R 3 optionally substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl -CC 6 alkyl; C] -C 6 - perfluoroalkyl; C 3 -C 5 cycloalkyl; Is C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl;
  • R 4 optionally substituted with OH, NR 5 R 6 , CN, CONR 5 R 6 or CO 2 R 7 d- C 4 alkyl; C 2 - optionally substituted with CN, CONR 5 R 6 or CO 2 R 7 -
  • R 5 and R 6 are each independently H or - alkyl or, together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 4-N (R n ) -
  • R 7 is H or CrC 4 alkyl
  • R 8 is optionally substituted with NR 5 R 6 -CC 3 alkyl
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or 4-N (R 12 ) -piperazinyl group, this group optionally having dC 4 alkyl, d- CrAlkoxy, NR 13 R 14 or CONR 13 R 14 is substituted;
  • R 13 and R 14 are each independently H; -CC alkyl; Is (C] -C 3 alkoxy) C 2 -C 4 alkyl or (hydroxy) -C 2 -C 4 alkyl;
  • the cGMP PDE inhibitor is a compound of the formula (II)
  • R represents hydrogen, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 are hydrogen, -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, halo-C ⁇ -6 alkyl, C3-8 - cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C ⁇ -3 - alkyl, aryl-C 1-3 alkyl, where aryl is phenyl or with one to three substituents from the group consisting of
  • R represents an optionally substituted monocyclic aromatic ring selected from the group consisting of benzene, thiophene, furan and pyridine, or an optionally substituted bicyclic ring
  • the fused ring A is a 5- or 6-membered ring which may be saturated or partially or completely unsaturated and carbon atoms and optionally one or two hetero - atoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • R 3 represents hydrogen or C ⁇ - - alkyl
  • R 1 and R 3 together represent a 3- or 4-membered alkyl or alkenyl chain part of a 5- or 6-membered ring,
  • compositions which, as cGMP PDE inhibitor, are a compound selected from the group consisting of 1- ⁇ [3- (6,7-dihydro-imethyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl ⁇ -4-methylpiperazine (sildenafil) or (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a- hexahydro-2 -methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ',: 6, l] pyrido [3,4-b] indole-l, 4-dione or its pharmaceutically acceptable salts, isomers and / or hydrates such as the corresponding hydrochloride, hydrochloride trihydrate, citrate or mesylate.
  • the compounds of formula (I) can be prepared, for example,
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 2 to 6 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl and isohexenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 2 to 6 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 2 to 6 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is bonded via a carbonyl group. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom.
  • alkoxy and alkyloxy are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical with up to 6 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical with up to 6 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples are: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetra hydropyranyl, Tetrahydroiuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl , Thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and tetrahydropyranyl.
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or
  • Be sulfonic acids For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid and sugar acids such as glucuronic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds of formulas (I) and (U) can exist in isomeric forms. According to the present invention, this means stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by racemate resolution or chromatographic separation.
  • Double bonds can exist in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • the compounds of the formulas (I) and (II) can also be present as hydrates, wherein according to the present invention both hydrates of the free compounds and hydrates of their salts are included.
  • compositions according to the invention to be administered nasally are preferably only amounts of 0.001 mg / kg to 0.5 mg / kg of cGMP
  • Local anesthetics which can be used according to the invention are known per se and are listed, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, pp. 1048-1056. Local anesthetics are compounds that reversibly increase the excitability of sensory
  • Preferred local anesthetics according to the present invention are compounds of the formula (III) embedded image in which
  • R 1 is H, NH 2 , NH (C ,, 6 alkyl), OC 1-6 alkyl or CH 2 OPh;
  • R 1-6 for OC - represents alkyl, optionally bearing a radical from the group consisting of NH (C 1-6 alkyl), N (C ⁇ -6 alkyl) 2 or a saturated 5- or six-membered heterocycle which contains at least contains and is bonded via a nitrogen atom and optionally has one or two further heteroatoms from the group consisting of N, O, S and optionally carries one to three further C t - 6 alkyl radicals, or
  • Het stands for (CH 2 ) ⁇ _ 6 -Het, where Het stands for a saturated 5-membered or six-membered heterocycle which contains at least one nitrogen atom and is bonded thereto, and optionally one or two further heteroatoms from the group consisting of N, O, S, and optionally carries one to three further C 6 alkyl radicals;
  • R 3 for H, halogen or OC ! -6 - alkyl
  • R 1 represents H or OH
  • R 2 stands for C 1-6 alkyl-N (-C ⁇ -6- alkyl) 2 , where the bridging alkyl chain can optionally carry one or more d-6-alkyl radicals, or for a saturated 5- or 6-membered heterocycle, which at least contains a nitrogen atom and optionally carries one or two further heteroatoms from the group consisting of N, O, S, and optionally carries one to three further C 1-6 alkyl radicals,
  • R J is C ⁇ -6 alkyl, halogen or COOC 1-6 alkyl
  • R 1 represents H, NH 2 , NH-nC 4 H 9 , OnC 3 H 7 , OnC 4 H 9 or CH 2 OPh;
  • R 2 for OC 2 H 5 , OnC 4 H 9 , O- (CH2) 2 N (C 2 H 5 ) 2, O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2, or a radical from the group consisting out
  • R J is H, CI, OnC 3 H 7 or OnC 4 H 9 ;
  • R 1 represents H or OH
  • R 3 represents CH 3 , CI or COOCH 3 ;
  • n 1 or 2; and benoxinate and physiologically acceptable salts and / or hydrates thereof.
  • the following can particularly preferably be used as local anesthetics: benzocaine, butambene, piperocaine, piperocaine hydrochloride, procaine, procaine hydrochloride, chloroprocaine, chloroprocaine hydrochloride, oxybuprocaine,
  • benzocaine, lidocaine, tetracaine, benoxinate, polidocanol or their pharmaceutically acceptable salts can preferably be used as local anesthetics.
  • Lidocaine hydrochloride or lidocaine methanesulfonate are particularly preferred according to the invention.
  • the benzyl alcohol sometimes referred to as the local anesthetic is not covered by the subject matter of the present invention, since it has not proven to be suitable for overcoming the disadvantages described above and additionally led to local irritation on the nasal mucosa.
  • compositions according to the invention contain the local anesthetic (s) in a lower concentration than the standard amount of commercially available topicals Preparations for surface anesthesia, namely in a concentration of less than 4% (m / v), preferably less than 3% (m / v), where% (m / v) stands for% mass / volume, ie 3% (m / v) means, for example, 3 g of substance in 100 ml of solution.
  • lidocaine is contained in the compositions according to the invention in a concentration of less than 4% (m / v), preferably from 0.5 to 3.0% (m / v), which corresponds to an administered volume of 100 ⁇ l corresponds to a single dose of less than 4 mg, preferably 0.5-3 mg.
  • concentration of lidocaine in the commercial product Xylocaine ® 4% which contains 200 mg lidocaine per 5 ml volume for surface anesthesia in the throat, ear and throat area (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf).
  • oxybuprocaine (benoxinate) in the compositions according to the invention is in a concentration of less than 1% (m / v) (corresponding to a single dose of 0.5 mg / 50 ⁇ l), preferably 0.1-0.8% (m / v) included.
  • a single dose of up to 105 mg benoxinate per 70 kg body weight is recommended for surface anesthesia in rhinology (specialist information service ⁇ ovesine ® Wander 1%, 1998, cited in: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
  • tetracaine is contained in the compositions according to the invention in a concentration of less than 0.5 mg per single dose, preferably to less than 0.25 mg per single dose.
  • tetracin is recommended for nasal mucosal anesthesia (Reynolds 1990, cited in: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
  • compositions according to the invention can be used as a solution, suspension, emulsion or
  • Powder for atomization can be formulated to be sprayed into the nose, sucked in, dripped or applied to the nasal mucus wall.
  • Formulations in the form of a solution, suspension, for example a nanoparticle suspension, or emulsion can be used as a drip preparation, for example from a nasal dropper bottle or a pipette, pump spray or compressed gas pack (for example one
  • Aerosol or an atomizing device can be administered, which is calibrated be able to deliver a specified amount of the active ingredient (s).
  • Powder preparations can, for example, be sprayed into the nose from a capsule provided with small holes with the aid of an air flow generated, for example, by a rubber ball. All forms of preparation can represent multi-dose containers or divided single-dose containers.
  • the Pfeiffer unit can and bidose system, the Valois monospray, bidose and monopowder system or the Becton-Dickinson Accuspray® system. Glass or plastic bottles with commercially available pump dosing spray heads are also suitable.
  • Nanoparticle suspensions can be obtained by grinding powdered constituents of the compositions according to the invention or by finely divided precipitation from solutions of constituents of the formulations according to the invention and generally have improved solubility properties.
  • compositions according to the invention When formulated in liquid form, the compositions according to the invention contain solvents and, if appropriate, one or more auxiliaries, such as, for example, buffers or substances for pH adjustment, viscosity-increasing substances, preservatives, surfactants, solubilizers, isotonizing agents, antioxidants and flavorings.
  • auxiliaries such as, for example, buffers or substances for pH adjustment, viscosity-increasing substances, preservatives, surfactants, solubilizers, isotonizing agents, antioxidants and flavorings.
  • water, glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol or medium-strength triglycerides can be used as solvents.
  • liquid formulations of the compositions according to the invention are preferably adjusted to a pH in the range from 2 to 9, preferably 3 to 8, in order to avoid irritation in the nose and to optimize the absorption of the cGMP PDE inhibitor.
  • this can be done by adding lactic acid (lactate), acetate, phosphate or citrate buffers or by adding methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, toluene. sulfonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, lactobionic acid, nitric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or trometamol can be achieved.
  • Viscosity-increasing auxiliaries are, for example, polymers such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
  • concentration of viscosity-increasing auxiliaries in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired viscosity of the composition according to the invention.
  • compositions according to the invention can contain one or more preservatives such as, for example, benzalkonium chloride, sorbic acid or its salts or benzoic acid or its salts, parabens such as methyl paraben or
  • the concentration of the preservative in the compositions according to the invention can be chosen depending on the substance used and the desired application. Typically, a preservative, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration of up to 2%.
  • compositions according to the invention can also contain one or more surfactants and / or solubilizers in order to increase the solubility of the cGMP PDE inhibitor used, if necessary.
  • polysorbates polyethylene glycol, polyoxyethylene derivatives of fatty acid half-esters of sorbitol anhydrides such as Tweeen 80, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene 50 stearate, bile salts, octoxynol, polyoxyethylated castor oil, polyoxystearate, poloxamers, phospholipid, phospholipid , Caffeine, vaniline, urea, nicotinamide,
  • Cyclodextrins or cyclodextrin ethers can be used. According to the invention nonionic, anionic or cationic additives of the above category can be used.
  • concentration of the surfactants and / or solubihsators in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application. Typically, a surfactant and / or solubilizer, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • the compositions according to the invention can also contain one or more isotonizing agents.
  • sodium chloride, calcium chloride, glycerin, mannitol or glucose can be used for this.
  • concentration of the isotonizing agents in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application.
  • an isotonizing agent, if used, is present in the compositions of the invention at a concentration of from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention can also contain one or more antioxidants. According to the present invention, the compositions according to the invention can also contain one or more antioxidants. According to the present invention
  • sodium metabisulfite, sodium bisulfite, ascorbic acid and its salts, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, metal chelators such as ethylenediaminetetraacetic acid, butylated hydroxyanisole, propyl gallate, ascorbyl palmitate or tocopherol can be used for this purpose.
  • concentration of the antioxidants in the compositions according to the invention can be selected depending on the substance used and the desired application. Typically, an antioxidant, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • the compositions according to the invention can also contain one or more flavorings.
  • saccharin sodium, aspartame, acesulfame potassium or menthol can be used for this purpose.
  • concentration of the flavors in the compositions according to the invention can be chosen depending on the substance used and the desired application.
  • a flavoring, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (mv) to about 5% (m / v).
  • compositions according to the invention are administered in the form of pressurized gas packs
  • these pressurized gas packs also contain propellant gases such as, for example, propane, butane, nitrogen or nitrous oxide.
  • compositions according to the invention in powder form also contain carriers such as, for example, glucose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose or lactose.
  • compositions according to the invention in powder form can furthermore contain substances for prolonging the contact time with the nasal mucosa, for example polymers such as carbomer, chitosan or cellulose ether.
  • substances for prolonging the contact time with the nasal mucosa for example polymers such as carbomer, chitosan or cellulose ether.
  • compositions can be chosen depending on the substance used and the desired application. Typically, such an adjuvant, if used, is present in the compositions of the invention in a concentration from 0.001% (m v) to about 5% (m v).
  • compositions according to the invention can also contain moisturizers in order to prevent or reduce drying out of the mucosal membrane and thus to avoid irritation thereof.
  • moisturizers for example, according to the present invention, sorbitol, propylene glycol or glycerin can be used for this.
  • concentration of the wetting agents in the compositions according to the invention can be dependent the substance used and the desired application.
  • a wetting agent, if used, is present in the compositions of the invention at a concentration of from 0.001% (m / v) to about 5% (m / v).
  • Soluble formulations can be prepared in a simple manner by dissolving the ingredients in the chosen solvent, then filtering the solution, filling it in the containers provided under aseptic conditions and, if necessary, heat sterilizing it.
  • the cGMP PDE inhibitor can be used in the form of the salt selected for the formulation.
  • the free base can be added to the above solution together with a corresponding acid, so that the corresponding salt only forms in the solution.
  • the subsequent further processing is carried out analogously to the procedure described above.
  • the cGMP PDE inhibitor sildenafil can be added to the above solution in the form of its mesylate or as a free base together with methanesulfonic acid.
  • compositions according to the invention may be advantageous to formulate as a powder.
  • Particles are not sufficiently absorbed.
  • Purified water means purified water in the sense of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), which is known to the person skilled in the art. It is demineralized water of standardized quality. example 1
  • a powder formulation is made from the following ingredients:
  • Lidocaine hydrochloride micronizes 10.0 kg
  • the ingredients are mixed homogeneously in an intensive mixer and filled in amounts of e 20 mg in single-dose powder insufflators.
  • a solution is made up of the following components:
  • the constituents are dissolved in purified water, filtered and filled into the product container of a single-dose nasal applicator in each case with 100 ⁇ l (+20 ⁇ l non-removable overfill) and heat sterilized.
  • the product container is then installed in the single dose nasal spray applicator. After actuation of the applicator, 100 mg of solution (corresponding to 10 mg of the cGMP PDE inhibitor used) are dispensed as aerosol.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur nasalen Applikation von cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere von PDE5-Inhibitoren, welche neben dem cGMP PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums enthalten.

Description

Zusammense zungen zur nasalen Applikation
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur nasalen Applikation von cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere von PDE5 -Inhibitoren, welche neben dem cGMP PDE-Inhibitor eine geringe Menge eines Lokalanasthetikums enthalten.
Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-Phosphodiesterase-Inhibitoren, abgekürzt cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z.B. EP-A- 0 463 756, WO 99/24433). Unter anderem wurden vor wenigen Jahren die bio- chemischen Grundlagen des Prozesses der pemlen Erektion aufgeklärt und darauf basierend beschrieben, dass cGMP -PDE-Inhibitoren, insbesondere PDE5 -Inhibitoren, zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfünktion geeignet sind (vgl. Rajfer et al., New England J. Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150). In WO 94/28902 wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP- PDE-Inhibitoren zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfünktion beschrieben, von denen einer (Sildenafil-Citrat, Viagra®) mittlerweile als oral applizierbares Medikament für diese Indikation zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation besteht allerdings im verzögerten Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indikation zu Lasten der vom Patienten erwünschten Spontaneität geht. Zudem können First-Pass-Effekte oder Food-Effekte die Effektivität des oral applizierten Medikaments beeinträchtigen.
Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vorschlägen, cGMP -PDE-Inhibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfünktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringeren erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.
Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen Vaso- dilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine nasale Applikation von PDE 5 -Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße der Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm empfundenen Zustand in der Nase, wie Jucken oder Brennen, zum Tränen der Augen, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands und/oder zu einer nasalen
Verstopfung, wenngleich aber nur zu keiner toxikologisch feststellbaren lokalen Irritation. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene unangenehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands beziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.
In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorp- tion des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unangenehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.
Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der US- 4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus-
Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus-Infek- tion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl- alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199 als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung heraus, dass Benzylakohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.
In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben, denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren. Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine derartige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.
In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie Lidocain zusätzlich zu einem 5-HTlD-Agonisten zur Behandlung von Migräne vor- geschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D- Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.
Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigenschaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nachteile durch die Anwesenheit eines Lokalanasthetikums aufgrund dessen vasodila- torischer Wirkung noch verstärkt würden.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur nasalen
Applikation eines cGMP PDE-Inhibitors zu finden, deren Verwendung nicht mit Nachteilen wie einem als unangenehm empfundenen Nasenzustand, Tränen der Augen, einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen Verstopfung verbunden ist.
Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche mindestens einen cGMP PDE-Inhibitor und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst, wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen Nachteile den einen cGMP PDE-Inhibitor enthaltenden Zusammensetzungen nur eine geringe Menge eines Lokalanasthetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür erforderlichen Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter denen, welche für eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der lokalen Taubheit, wie es nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispiels- weise ein Lokalanästhetikum eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt der Zusatz von Lokalanästhetika zu nasalen Zusammensetzungen von cGMP PDE- Inhibitoren überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie es aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit zu erwartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors in der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.
Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität gegenüber den cyclischen Nukleotiden cAMP und cGMP beschrieben (Vgl. Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 97(7), 3072-3077 (2000). Cyclisches Guanosin 3 ',5'- monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE-1, 2, 5, 6, 9, 10, 11. cGMP PDE-Inhibitoren sind demnach gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die eine oder mehrere dieser cGMP-PDEs hemmen. Erfindungsgemäß sind Zusammensetzungen bevorzugt, welche neben einem oder mehreren Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 umfassen. Unter einem PDE 5-Inhibitor soll gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung zu verstehen sein, welche vornehmlich die PDE 5 hemmt. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Zusammensetzungen, welche neben einem oder mehreren Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 umfassen, der die PDE5 mit einem IC50-Wert von weniger als 100 nM, vorzugsweise weniger als 30 nM hemmt und eine Selektivität gegenüber der PDE5 im Vergleich zur PDE 1 um den Faktor 50, vorzugsweise 100, und im Vergleich zur PDE 4 um den Faktor 300, vorzugsweise 1000, aufweist. Die IC50- Werte können beispielsweise gemäß der in der WO 99/24433 beschriebenen Vorgehensweise ermittelt werden. Der diesbezügliche Inhalt der WO 99/24433 wird hier ausdrücklich in Bezug genommen. Die Ermittlung der vorstehenden IC50- Werte ist aber dem Fachmann grundsätzlich geläufig und auch auf anderen Wegen durchführbar.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000006_0001
in welcher
R1 H; Cι-C3-Alkyl; Cι-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C3- Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist; R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl; C]-C6- Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes d- C4-Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C2-
C -Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10 ; oder jeweils gegebenenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder - -Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(Rn)-
Piperazinyl- oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder CrC4-Alkyl ist;
R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes Cι-C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Piperazinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit d-C4-Alkyl, d-CrAlkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes Q-CrAlkyl; (Hydroxy)-C2-C3-Alkyl; oder Cι-C4-Alkanoyl ist; R 12 H; Ci-Cβ-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hydroxy)-C2- Cβ-Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl; (R13R14NOC)-Cι-C6-Alkyl; CO-NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; Cι-C -alkyl; (C]-C3-Alkoxy)- C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000008_0001
in welcher
R Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-Cι-6-alkyl, C3-8- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus
Halogen, Cι-6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Heteroaryl-Q.rAlkyl darstellt, wobei Hetero- aryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind; 7 • • •
R einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
Figure imgf000009_0001
darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoffatome des Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5- oder 6- gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Hetero- atome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst; und
R3 Wasserstoff oder C ι - - Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus l-{[3- (6,7-Dihydro-lmethyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy- phenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin (Sildenafil) oder (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a- Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2', :6,l]pyrido[3,4- b]indol-l,4-dion oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere und/oder Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder Mesylat, enthalten. Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der EP-A-0 463 756 oder der EP-A-0 526 004 beschrieben hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise wie in der WO 95/19978 beschrieben hergestellt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- Stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-
Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
— C— OAlkyl II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydroiuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Die vorstehenden Verbindungen der Formeln (I) und (II) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen
Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (U) können in isomeren Formen vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) und (II) auch als Hydrate vorliegen, wobei gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als auch Hydrate von deren Salzen umfasst sind.
Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE- Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen- Setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP
PDE-Inhibitor notwendig.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt. Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer
Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter Schädigungen inhibieren (vgl. J.L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f. f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f.f.). Als Lokalanästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe verstanden werden, die im Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie „local anesthetic" verzeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird hier ausdrücklich Bezug genommen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000014_0001
woπn
R1 für H, NH2, NH(C,,6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R für O-C1-6- Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(Cι-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Ct-6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder
für (CH2)ι_6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cι-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C ! -6- Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000014_0002
worin R1 für H oder OH steht;
R2 für C1-6-Alkyl-N(Cι-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere d-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt,
RJ für Cι-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
für 1 oder 2 steht;
oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
sowie Polidocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (III), woπn
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R ,2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000016_0001
RJ für H, CI, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
wonn
R1 für H oder OH steht;
R >2z für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000016_0002
R3 für CH3, CI oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht; sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt werden: Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain,
Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid, Tetra- cain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupi- vacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain- Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydro- chlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydro- chlorid,Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol. Diese Verbin- düngen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann bekanntem Weg hergestellt werden, beispielsweise wie in J.L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 ff. beschrieben.
Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydro- chlorid beziehungsweise Lidocain-Methansulfonat.
Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um- fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut führte.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokalanästhetika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher topischer Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise weniger als 3 % (m/v), wobei % (m/v) für % Masse/Nolumen steht, d.h. 3 % (m/v) bedeutet beispielsweise 3 g Substanz in 100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise von 0,5 bis 3,0 % (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten Volumen von 100 μl einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt Xylocain® 4%, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Νasen-Ohrenbereich 200 mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1 % (m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 μl), vorzugsweise von 0,1-0,8 % (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht empfohlen (Fachinfoservice Νovesine® Wander 1%, 1998, zitiert in: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger als 0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhautanästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder
Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt, getropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche oder einer Pipette, Pumpsprüh- oder Druckgaspackung (beispielsweise einem
Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.
Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose- und Monopowdersystem oder das Becton-Dickinson-Accuspray®-System. Ferner geeignet sind auch Glas- oder Kunst- Stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen.
Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermählen pulverformiger Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Formulierung in flüssiger Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie beispielsweise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositäts- erhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierungs- mittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe.
Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin,Polyethylenglykol, Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf einen pH- Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis 8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch Zusatz von Milchsäure- (Laktat-), Acetat-, Phosphat- oder Citratpuffern beziehungsweise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluol- sulfonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.
Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätser- höhenden Hilfsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gewählt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder
Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2 %
(m v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Tenside und/oder Solubilisatoren enthalten, um gegebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen.
Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Poly- ethylenglykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitol- anhydriden wie beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50- stearat, Gallensalze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat, Poloxamere, Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid,
Cyclodextrine oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können nichtionische, anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie verwendet werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubihsatoren in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Tensid und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- Setzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin, Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Isotonisierungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- Setzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden
Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin- säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl- palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxi- dantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vor- liegenden Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam, Acesulfam-Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Geschmacksstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgas- packungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas.
Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose, Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasenschleimhaut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Cellu- loseether enthalten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m v) bis etwa 5 % (m v) vorhanden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosal- membran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden. Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol, Propylenglykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuchtungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele
Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.
Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent- sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also der cGMP PDE-Inhibitor Sildenafil in Form seines Mesylats oder als freie Base zusammen mit Methansulfonsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.
Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formulieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im Bereich von 1 bis 100 μm, vorzugsweise von 5 bis 40 μm, erwünscht, da kleinere Teilchen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere
Teilchen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.
Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und herkömmlich verwendete Einzel- oder Mehrfachdosisbehältnisse.
Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität. Beispiel 1
Eine Pulver-Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sildenafil-Citrat mikronisiert 25,0 kg
Lidocain-Hydrochlorid mikronisiert 10,0 kg
Lactose 65,0 kg
Die Bestandteile werden in einem Intensivmischer homogen gemischt und in Mengen von j e 20 mg in Einzeldosis-Pulverinsufflatoren gefüllt.
Beispiel 2
Eine Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sildenafil 10,00 g
Lidocain 1,00 g
Milchsäure (20%-Lösung) 22,84 g
Gereinigtes Wasser 66,16 g
100,00 g
Die Bestandteile werden in gereinigtem Wasser gelöst, filtriert und zu jeweils 100 μl (+20 μl nicht entnehmbare Überfüllung) in das Produktbehältnis eines Einzeldosis- Nasalapplikators gefüllt und hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wird anschließend in den Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 100 mg Lösung (entsprechend 10 mg des eingesetzten cGMP PDE- Inhibitors) als Aerosol abgegeben.

Claims

Patentansprtiche
1. Zusammensetzung, umfassend mindestens einen cGMP PDE-Inhibitor und mindestens ein Lokalanästhetikum, mit der Maßgabe, dass es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen cGMP PDE-Inhibitor der Formel (I)
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1 H; C1-C3- Alkyl; -CrPerfiuoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
R2 H; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes d-C6- Alkyl,
Cj-Cs-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Cι-C6-Alkyl; Ci- C6-Perfluoralkyl; C3-C5-Cycloalkyl; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6- Alkinyl ist;
R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes C C4- Alkyl; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder
CO2R7 substituiertes C2-C4-Alkenyl; gegebenenfalls mit NR5R6 sub- stituiertes C2-C4-Alkanoyl; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes
C2-C4-(Hydroxy)-Alkyl; gegebenenfalls mit OH oder NR5R6 sub- stituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C,-C2-Alkyl; CONR5R6; CO2R7; Halogen; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; oder jeweils gegebenenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist; 5
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder Cι-C4- Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-,
Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R )-Piperazinyl- oder
10 eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist;
R7 H oder C C4-Alkyl ist;
15 R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes Ci -C3-Alkyl ist;
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N(R12)-Piperazinylgruppe bilden, wobei 20 diese Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-
Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist;
R11 H; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes CrC3-
Alkyl; (Hydroxy)-C2-C3-Alkyl; oder C1-C4-Alkanoyl ist;
25
R12 H; d-Ce-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl; (Hy- droxy)-C2-C6-Alkyl; (R13R14N)C2-C6-Alkyl;
(R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl; CO-NR13R14; CSNR13R14 oder C(NH)NR13R14 ist; und
30 R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H; C1-C4-alkyl; (Q-C3- Alkoxy)-C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist;
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor 1- {[3-(6,7-Dihydro-lmethyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5- yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin oder ein Salz, Isomer und/oder Hydrat davon.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen cGMP PDE-Inhibitor der Formel (II)
Figure imgf000028_0001
in welcher
R Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt;
R1 Wasserstoff, Cι-6- Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-Cι- -alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Ci -6- Alkyl, Cι-6- Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Hetero- aryl-C1-3-Alkyl darstellt, wobei Heteroaryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Sub- stituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cι-6- Alkyl, Cι-6- Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind;
R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol,
Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
Figure imgf000029_0001
darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoffatome des Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebe- nenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst; und
R3 Wasserstoff oder C i -3- Alkyl darstellt, oder
R1 und R3 zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylkettenteil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings darstellen,
sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, umfassend als cGMP PDE-Inhibitor
(6R, 12aR)-2,3 ,6,7, 12, 12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3 ,4-methylendioxyphen- yl)-pyrazino[2', :6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion oder ein Salz, Isomer und/oder Hydrat davon. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000030_0001
woπn
R1 für H, NH2, NH(C1-6-Alkyl), O-C1-6-Alkyl oder CH2OPh steht;
R ,2 für O-Cι-6- Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder einem gesättigten
5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt, auf- weisen kann, oder für (CH2)1-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere C1-6-Alkylreste trägt;
R3 für H, Halogen oder O-C i -6- Alkyl steht;
oder Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000031_0001
woπn
R1 für H oder OH steht;
R »2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkyl- kette gegebenenfalls einen oder mehrere C1-6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5 -oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cι-6-Alkylreste trägt,
R3 für Cι-6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht;
n für 1 oder 2 steht;
oder einer Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
sowie Polydocanol und Benoxinat,, sowie physiologisch akzeptable Salze und oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (III),
wonn
R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH2OPh steht;
R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000032_0003
R3 für H, CI, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht;
oder Verbindungen der Formel (IN) woπn
R1 für H oder OH steht;
R2 für CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000033_0001
R > 3J für CH3, CI oder COOCH3 steht;
n für 1 oder 2 steht;
sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum ausgewählt ist aus Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain- Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid, Ropi- vacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydro- chlorid,Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydro- chlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydro- chlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polidocanol.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Lokalanästhetikum aus der Gruppe, bestehend aus Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, ausgewählt ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Lokalanästhetikum Lidocain- Hydrochlorid oder Lidocain-Methansulfonat ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v) enthalten ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Lokalanästhetikum in einer Konzentration von weniger als 3 % (m/v) enthalten ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der cGMP PDE-Inhibitor in einer Menge von 0,5 g/kg bis zu 200 g/kg enthalten ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, ferner umfassend
Lösungsmittel sowie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Puffern beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskosi- tätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubihsatoren, Isotonisierungsmitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Stoffen zur Ner- längerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, ferner umfassend einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe, bestehend aus Puffern beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhenden Stoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden, Solubihsatoren, Isotonisierungs- mitteln, Antioxidantien, Geschmacksstoffen, Trägerstoffen, Stoffen zur Verlängerung der Kontaktzeit und Befeuchtungsmitteln.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung von Krankheiten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Applikation, enthaltend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
18. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfünktion.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Behandlung per nasaler Applika- tion erfolgt.
20. Nasalsprayapplikator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
21. Nasalsprayapplikator nach Anspruch 20, wobei es sich um einen Einzeldosis-
Nasalsprayapplikator handelt.
22. Pulverinsufflator, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
23. Pulverinsufflator nach Anspruch 22, wobei es sich um einen Einzeldosis- Pulverinsufflator handelt.
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