JP2004525956A - 鼻適用のための組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、特にＰＤＥ５阻害物質の鼻適用のための組成物であって、該ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質に加えて少量の局所麻酔薬を含有する組成物に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻投与のためのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、特にＰＤＥ５阻害物質の組成物であって、該ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質に加えて少量の局所麻酔薬を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックグアノシン-３',５'-一リン酸ホスホジエステラーゼ阻害物質(短縮してｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質)は、よく知られた作用範囲を有する(例えば、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０４６３７５６、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３を参照)。特に、ペニス勃起過程の生化学的基礎が数年前に解明され、この基礎に基づいて、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、特にＰＤＥ５阻害物質が男性勃起障害の治療に適することが報告された[Rajferら, New England J.Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150を参照]。それに続いて、男性勃起障害を治療するために、ある種のｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を使用することが国際特許出願公開ＷＯ９４／２８９０２に記載され、これらの１つ[クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)、バイアグラ(ViagraＲ)]が、現在この徴候に経口投与しうる薬物として証明されている。しかし、経口投与の１つの欠点は、作用の開始が遅いことであり、これが、特にこの徴候にある患者が望む自発性に有害であることである。さらに、最初の通過作用または食物作用が、経口投与された薬物の効果を損なうことがある。
【０００３】
原則的に、活性成分の鼻投与によって、血流中の活性成分レベルのより速い上昇、およびこれに付随して作用開始の促進を達成することが可能なはずである。従って、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を、特に男性勃起障害を治療するために鼻投与することについて、当分野で提案に事欠くことはない(国際特許出願公開ＷＯ９６／３２００３、ＷＯ９７／０３９８５、ＷＯ９８／５３８１９、ＷＯ９９／２４４３３、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４、ＷＯ００／００１９９を参照)。例えば、ＥＰ-Ａ-０９６７２１４は、より良好な水溶性を有するシルデナフィル塩(即ち、シルデナフィルメシレート)の鼻投与および達成しうる血流中の活性成分レベルのより速い上昇、さらに、これにより経口経路と比較して少ない量の活性成分が必要になることを記載している。
【０００４】
しかし、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与において問題が生じることがある。その作用機構のゆえに、これらの物質は血管拡張物質である。ＰＤＥ５は鼻腔組織にも存在するので、ＰＤＥ５阻害物質の鼻投与は、鼻粘膜血管の局所拡張を導く。この結果は、患者にとって不快な鼻の状態、例えばむずむず感もしくはずきずき感、または涙、鼻空気抵抗の増加および／または鼻づまりであるが、毒性学的には局所刺激は検出されない。欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４には、これらの作用はシルデナフィルメシレートの迅速な吸収を損なわないと記載されているが、鼻の不快状態(これは特に性交渉中に気分を害する)、鼻空気抵抗の増加または鼻づまりは、些細とは言えない欠点のままである。
【０００５】
欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９９２２４０(国際特許出願公開ＷＯ９８／５３８１９に対応する)は、上記の欠点によって引き起こされるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の不適切な吸収を、血管収縮性の活性成分(例えば、エピネフリン、硝酸ナファゾリン、塩酸トラマゾリンまたはテトラゾリン)、抗アレルギー物質(例えば、クロモリンナトリウムまたはフマル酸ケトチフェン)、鼻粘膜分泌の抑制剤(例えば、臭化フルトロピウム)、またはステロイド(例えば、プレドニゾロン)の添加によって回避することを提案している(これが、上記の患者にとって不快な感覚の発生を十分に妨げることを例示していない)。
【０００６】
現在、局所麻酔薬の鼻投与が、鼻領域の手術前の表面麻酔のために開示されている。さらに、米国特許ＵＳ-４,６０２,０９９は、ライノウイルス感染の症状の追加処置のために、抗ライノウイルス薬物中の補助薬として局所麻酔薬を使用することを記載している。この特許において使用されている局所麻酔薬の唯一の例は、ベンジルアルコールである。ベンジルアルコールは防腐剤または可溶化剤としても知られており、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４および国際特許出願公開ＷＯ００／００１９９においてはこれらの機能で、これら特許文献に挙げられている配合物のために追加で使用しうる複数の補助薬の１つとして記載されていることに注意すべきである。さらに、ベンジルアルコールは、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与の際に生じる上記の欠点を軽減または防止しえないことが、本発明の範囲内で明らかになった。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ９９／１５１７７は、液晶ニコチン調製物であって、これに局所麻酔薬を添加して、ニコチンの局所刺激作用によって引き起こされるその不利な作用を回避した調製物を記載している。この場合、局所麻酔薬は、末梢の痛み受容体をブロックすることによって作用する。鼻投与したときのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、このような局所刺激作用をわずかしか示さないか、または全く示さないことに注意すべきである。
【０００８】
英国特許出願公開ＧＢ-Ａ-２３１５６７３は、偏頭痛の治療のために、５-ＨＴ１Ｄアゴニストに加えて局所麻酔薬(例えばリドカイン)を鼻内投与することを提案している。局所麻酔に対して知られている痛み伝達遮断作用に加えて、この提案は、局所麻酔薬の血管拡張作用に基づいており、これが、５-ＨＴ１Ｄアゴニストの吸収の促進を導き、従ってより速い作用開始を導く。
従って、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の血管拡張特性に基づく上記の欠点が、血管拡張作用のゆえに局所麻酔薬の存在によってさらに増強されることが予想されるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与のための組成物であって、その使用が、不快な鼻の状態、涙、鼻空気抵抗の増加または鼻づまりなどの欠点を伴わない組成物を見い出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的は、少なくとも１つのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質および少なくとも１つの局所麻酔薬(この局所麻酔薬はベンジルアルコールではない)を含んでなる組成物によって達成される。
【発明の効果】
【００１１】
驚くべきことに、上記の欠点を克服するために、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を含有する組成物にごく少量の局所麻酔薬を添加することが必要になるだけであることがわかった。通常、この目的に必要な局所麻酔薬の用量は、表面麻酔に必要な量よりも明らかに低い。従って、刺激を伝達する神経のブロック後に起こるような局所麻痺の感覚(例えば局所麻酔による)を、本発明の組成物の使用時に回避することができる。さらに、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻組成物への局所麻酔薬の添加は、驚くべきことに、局所麻酔薬の血管拡張特性に基づいて予測される血漿レベルにおける過度のピークの増強ならびに予測される鼻におけるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の吸収の促進および増加を導くことがない。即ち、本発明の組成物の使用時に、副作用の増加または作用期間に関連する欠点は生じない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
現在、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対して異なる特異性を有する１１種類のホスホジエステラーゼが文献に記載されている[Fawcettら, Proc.Natural.Acad.Sci. 97(7), 3072-3077 (2000)を参照]。サイクリックグアノシン-３',５'-一リン酸を代謝するホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ-ＰＤＥ)は、ＰＤＥ-１、２、５、６、９、１０、１１である。従って、本発明に係るｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、１またはそれ以上のこれらｃＧＭＰ-ＰＤＥを阻害する化合物である。本発明に従って好ましい組成物は、１またはそれ以上の局所麻酔薬に加えて、ホスホジエステラーゼ５の１またはそれ以上の阻害物質を含有する組成物である。本発明によれば、ＰＤＥ５阻害物質とは、ＰＤＥ５を主に阻害する化合物を意味することが意図される。本発明に従って好ましい組成物は、１またはそれ以上の局所麻酔薬に加えて、ＰＤＥ５を１００ｎＭ未満(好ましくは３０ｎＭ未満)のＩＣ５０値で阻害し、かつ、ＰＤＥ１と比較して５０(好ましくは１００)のファクターで、またＰＤＥ４と比較して３００(好ましくは１０００)のファクターでＰＤＥ５に対して選択性を有するホスホジエステラーゼ５の１またはそれ以上の阻害物質を含有する組成物である。このＩＣ５０値は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３に記載された方法によって測定することができる(これに関連するＷＯ９９／２４４３３の記載内容は本明細書の一部を構成する)。しかし、上記のＩＣ５０値の測定は、概ね当業者の精通するところであり、他の方法で行うこともできる。
【００１３】
本発明の特に好ましい態様によれば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、式(Ｉ)：
【化１】
{式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ３アルキル；Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル；Ｃ１-Ｃ６パーフルオロアルキル；Ｃ３-Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３-Ｃ６アルケニルまたはＣ３-Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、所望によりＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ１-Ｃ４アルキル；所望によりＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ２-Ｃ４アルケニル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４アルカノイル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４(ヒドロキシ)アルキル；所望によりＯＨもしくはＮＲ５Ｒ６によって置換された(Ｃ２-Ｃ３アルコキシ)Ｃ１-Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロゲン；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリル(これらのそれぞれは所望によりメチルによって置換されている)であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、ＨもしくはＣ１-Ｃ４アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４-Ｎ(Ｒ１１)-ピペラジニルもしくはイミダゾリル基(この基は所望によりメチルまたはＯＨによって置換されている)を形成し；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、所望によりＮＲ５Ｒ６置換されたＣ１-Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは４-Ｎ(Ｒ１２)ピペラジニル基(この基は所望によりＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって置換されている)であり；
Ｒ１１は、Ｈ；所望によりフェニル置換されたＣ１-Ｃ３アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ３アルキル；またはＣ１-Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ６アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４Ｎ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ)Ｃ１-Ｃ６アルキル；ＣＯ-ＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４またはＣ(ＮＨ)ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｃ１-Ｃ４アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルまたは(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルである}
で示される化合物ならびにその塩、異性体および／または水和物である。
【００１４】
本発明のさらに好ましい態様によれば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、式(II)：
【化２】
{式中、
Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ１ - ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、ハロ-Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル-Ｃ１ - ３アルキル、アリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、アリールは、フェニル；またはハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって置換されたフェニルである)であるか、またはヘテロアリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、ヘテロアリールは、チエニル、フリルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって所望により置換されている)であり；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される所望により置換された単環式芳香族環であるか、または、式：
【化３】
[この環は、ベンゼン環の炭素原子の１つを介して分子の残りに結合しており、融合した環Ａは、炭素原子および所望により１または２個のヘテロ原子(酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される)を含んでなる飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい５または６員環である]
で示される所望により置換された二環式の環であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１ - ３アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ３は一緒になって、５または６員環の３または４員のアルキルまたはアルケニル鎖部分である}
で示される化合物ならびにその塩、異性体および／または水和物である。
【００１５】
本発明に従って特に好ましい組成物は、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質として、１-{[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニル]スルホニル}-４-メチルピペラジン(シルデナフィル)または(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[２',１'：６,１]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン、またはこれらの薬学的に許容される塩、異性体および／または水和物(例えば、対応する塩酸塩、塩酸塩・三水和物、クエン酸塩またはメシレート)からなる群から選択される化合物を含有する。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０４６３７５６またはＥＰ-Ａ-０５２６００４に記載のようにして製造することができる。式(II)の化合物は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７８に記載のようにして製造することができる。
【００１７】
他に示すことがなければ、置換基は、一般に、本発明の目的のために以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシルである。
「アルケニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上(好ましくは１または２個)の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、およびイソヘキセニルである。
「アルキニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上(好ましくは１または２個)の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、エチニル、２-ブチニル、２-ペンチニル、および２-ヘキシニルである。
【００１８】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。挙げることができる例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、およびイソブチルカルボニルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
「アルコキシアルキル」は、一般に、６個までの炭素原子を含むアルコキシ基によって置換された、６個までの炭素原子を含むアルキル基である。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化４】
によって示すことができる。この場合のアルキル(Alkyl)は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、次のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００２０】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜６員(例えば５または６員)の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を含有していてよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。挙げることができる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３-トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)という用語は、芳香族複素環式基を表す。
【００２１】
上記式(Ｉ)および(II)の化合物は、その塩の形態で存在することもできる。通常、有機または無機の塩基または酸との塩をここで挙げることができる。
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明に係る化合物の生理学的に許容される塩は、本発明に係る物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸ならびに糖酸(例えば、グルクロン酸またはラクトビオン酸)との塩である。
【００２２】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２３】
式(Ｉ)および(II)の化合物は、異性体の形態で存在することができる。これは、本発明によれば、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態を意味する。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばラセミ体分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明に係る化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。
【００２４】
また、式(Ｉ)および(II)の化合物は、水和物の形態で存在することもでき、この場合、遊離化合物の水和物およびその塩の水和物の両方が本発明に包含される。
【００２５】
経口投与に必要なｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の量と比較すると、好ましくは、わずか０.００１〜０.５ｍｇ／ｋｇのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の量が、鼻投与される本発明の組成物に必要になる。
【００２６】
本発明に従って使用することができる局所麻酔薬は、自体既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, p.1048-1056に挙げられている。局所麻酔薬は、永久的な害を引き起こすことなく、身体の限定された領域において、痛みまたは他の感覚刺激のためのニューロン伝達または感覚神経終末の興奮性を可逆的に抑制する化合物である[J.L.McGuire(編), Pharmaceuticals, vol.2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, p.539以降, Helwig/Otto, Arzneimittel (医薬生成物), vol.II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, p.37-1以降を参照]。本発明の意味の範囲内の局所麻酔薬は、好ましくは、治療カテゴリー「局所麻酔薬」で、Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000に挙げられている物質を意味することが意図されている(この参照文献中の上記に関連する内容は本明細書の一部を構成する)。
【００２７】
本発明に従って好ましい局所麻酔薬は、式(III)：
【化５】
[式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルまたはＣＨ２ＯＰｈであり；
Ｒ２は、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルであり、これは所望により、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２または飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)からなる群からの基を有していてよいか、あるいは
(ＣＨ２)１ - ６-Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＯ-Ｃ１ - ６アルキルである]
で示される化合物、または、式(IV)：
【化６】
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１ - ６アルキル-Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２であり、ここで架橋アルキル鎖は、所望により１またはそれ以上のＣ１ - ６アルキル基を有していてよいか、あるいは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子、および所望により、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｃ１ - ６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＯＣ１ - ６アルキルであり；
ｎは、１または２である]
で示される化合物、または、以下の物質：
【化７】
およびポリドカノールおよびベノキシネートからなる群からの化合物、ならびに、これらの生理学的に許容される塩および／または水和物である。
【００２８】
本発明に係る特に好ましい局所麻酔薬は、式(III)において、
Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９またはＣＨ２ＯＰｈであり、
Ｒ２が、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、または以下からなる群：
【化８】
からの基であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７またはＯ-ｎ-Ｃ４Ｈ９である化合物；
または、式(IV)において、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２が、ＣＨ２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨＣＨ３ＮＨ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＮＨ-ｎ-Ｃ4Ｈ９、または以下からなる群：
【化９】
からの基であり、
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＯＯＣＨ３であり、
ｎが、１または２である化合物；
およびベノキシネート、ならびに、これらの生理学的に許容される塩および／または水和物である。
【００２９】
本発明に従って特に好ましく使用しうる局所麻酔薬は、ベンゾカイン、ブタムベン、ピペロカイン、ピペロカイン塩酸塩、プロカイン、プロカイン塩酸塩、クロロプロカイン、クロロプロカイン塩酸塩、オキシブプロカイン、オキシブプロカイン塩酸塩、プロキシメタカイン、プロキシメタカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、ニルバニン、リドカイン、リドカイン塩酸塩、プリロカイン、プリロカイン塩酸塩、メピバカイン、メピバカイン塩酸塩、ブピバカイン、ブピバカイン塩酸塩、ロピバカイン、ロピバカイン塩酸塩、エチドカイン、エチドカイン塩酸塩、ブタニリカイン、ブタニリカイン塩酸塩、アルチカイン、アルチカイン塩酸塩、シンコカイン、シンコカイン塩酸塩、オキセタカイン、オキセタカイン塩酸塩、プロピポカイン、プロピポカイン塩酸塩、ジクロニン、ジクロニン塩酸塩、プラモカイン、プラモカイン塩酸塩、フォモカイン、フォモカイン塩酸塩、キニソカイン、キニソカイン塩酸塩、ベノキシネートおよびポリドカノールである。これらの化合物は市販されているか、または、例えばJ.L.McGuire(編), Pharmaceuticals, vol.2, Wiley-VCH 2000, p.539以降に記載されているような、当業者に既知の方法により調製することができる。
【００３０】
本発明に従って好ましく使用しうる局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ポリドカノールまたはこれらの薬学的に許容される塩である。本発明によれば、リドカイン塩酸塩およびリドカインメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３１】
しかし、ここでもう一度、時には局所麻酔薬と称されることもあるベンジルアルコールが本発明に包含されないことを指摘しておくべきである。その理由は、それが上記の欠点を克服するのに不適切であること、およびさらに、鼻粘膜の局所刺激を導くことがわかったためである。
【００３２】
本発明の組成物は、局所麻酔薬を、表面麻酔のための市販の局所調製物における通常の量よりも少ない濃度で、即ち４％(ｍ／ｖ)未満、好ましくは３％(ｍ／ｖ)未満の濃度で含有する。ここで、％(ｍ／ｖ)は％質量／容量を表す。即ち、例えば３％(ｍ／ｖ)は、３ｇ物質／１００ｍｌ溶液を意味する。本発明によれば、リドカインは、本発明の組成物中に、４％(ｍ／ｖ)未満、好ましくは０.５〜３.０％(ｍ／ｖ)の濃度で存在する。これは、１００μｌの投与容量を用いたときに、４ｍｇ未満、好ましくは０.５〜３ｍｇの１回用量に対応する。これは、市販製品XylocainＲ４％中のリドカインの濃度を下まわる(XylocainＲ４％は、耳、鼻および喉の領域の表面麻酔のために、５ｍｌ容量あたり２００ｍｇリドカインを含有する；Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf)。本発明によれば、オキシブプロカイン(ベノキシネート)が、本発明の組成物中に、１％(ｍ／ｖ)未満(０.５ｍｇ／５０μｌの１回用量に対応する)、好ましくは０.１〜０.８％(ｍ／ｖ)の濃度で存在する。比較すると、鼻科学における表面麻酔中に、７０ｋｇ体重あたり１０５ｍｇまでのベノキシネートの１回用量が推奨される(専門家情報サービス NovesineＲWander 1%, 1998; Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, コロラド, 米国において引用)。本発明によれば、テトラカインが、本発明の組成物中に、１回用量あたり０.５ｍｇ未満、好ましくは１回用量あたり０.２５ｍｇ未満の濃度で存在する。比較すると、２０ｍｇまでのテトラカインが、鼻の粘膜麻酔に推奨される(Reynolds 1990; Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, コロラド, 米国において引用)。
【００３３】
鼻内調製物は当分野で既知である。これと同様に、本発明の組成物は、鼻内に噴霧、吸引または液滴導入するため、または鼻の粘膜壁に適用するために、溶液、懸濁液、乳液または噴霧用粉末として配合することができる。溶液、懸濁液(例えばナノ粒子懸濁液)、または乳液の形態にある配合物は、例えば鼻液滴ビンもしくはピペット、ポンプ噴霧パックまたは圧縮ガスパック(例えばエーロゾルまたは噴霧デバイス)(これらは、一定量の活性成分の供給が可能なように計量することができる)から液滴調製物として投与することができる。粉末調製物は、例えばゴムバルブにより生成させた空気流によって、小さな穿孔が供されたカプセルから鼻内に噴霧することができる。全ての調製物形態は、複数用量の容器または分割された１回用量の容器であってよい。
【００３４】
市販の鼻アプリケーターは、例えば、Pfeifferの単位用量およびビドース(bidose)システム、Valoisのモノスプレー、ビドースおよびモノパウダーシステム、またはBecton-Dickinson AccusprayＲシステムである。また、市販の計量ポンプ噴霧ヘッドを有するガラスまたはプラスチックビンも適している。
【００３５】
ナノ粒子懸濁液は、本発明の組成物の粉末成分を粉砕することによって、または本発明の配合物の成分の溶液から沈殿物を微細に分割することによって得ることができ、通常は改善された溶解特性を示す。
【００３６】
本発明の組成物は、液体形態で配合されたときには溶媒を含有し、適切であれば１またはそれ以上の助剤(例えば、緩衝剤またはｐＨ調節用物質、増粘物質、防腐剤、界面活性剤、可溶化剤、緊張剤、酸化防止剤および香味剤など)を含有する。
本発明に従って使用しうる溶媒は、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたは中程度の鎖のトリグリセリドである。
【００３７】
本発明によれば、本発明の組成物の液体配合物を、２〜９、好ましくは３〜８の範囲内のｐＨに調節して、鼻における刺激を回避し、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の吸収を最適化するのが好ましい。本発明によれば、これを、乳酸(乳酸塩)、酢酸、リン酸またはクエン酸緩衝剤を添加することによって、あるいは、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたはトロメタモール(trometamol)を添加することによって達成することができる。
【００３８】
増粘助剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはキサンタンゴムなどのポリマーである。また、糖または糖アルコール(例えばソルビトール)を本発明に従って使用することもできる。本発明の組成物中の増粘助剤の濃度は、本発明の組成物の所望の粘度および使用する物質に依存して選択することができる。
【００３９】
さらに、本発明の組成物は、１またはそれ以上の防腐剤、例えば、ベンズアルコニウムクロリド、ソルビン酸もしくはその塩または安息香酸もしくはその塩、パラベン、例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、クロロブタノールまたはチオメルサールなどを含有することができる。本発明の組成物中の防腐剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。防腐剤を使用する場合、それは、２％(ｍ／ｖ)までの濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４０】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の界面活性剤および／または可溶化剤を含有して、適切であれば、使用するｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の溶解性を増大させることができる。例えば、本発明によれば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ソルビトール無水物の脂肪酸モノエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、Tween 80、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、胆汁塩、オクトキシノール、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシステアレート、ポロキサマー、リン脂質、安息香酸、カフェイン、バニリン、尿素、ニコチンアミド、シクロデキストリンまたはシクロデキストリンエーテルを使用することができる。本発明によれば、上記カテゴリーの非イオン性、陰イオン性または陽イオン性の添加剤を使用することができる。本発明の組成物中の界面活性剤および／または可溶化剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。界面活性剤および／または可溶化剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４１】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の緊張剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、グリセロール、マンニトールまたはグルコースである。本発明の組成物中の緊張剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。緊張剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４２】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の酸化防止剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその塩、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、金属キレート形成剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルまたはトコフェロールである。本発明の組成物中の酸化防止剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。酸化防止剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４３】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の香味剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、サッカリンナトリウム、アスパルターム、アセスルファームカリウムまたはメントールである。本発明の組成物中の香味剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。香味剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４４】
本発明の組成物を圧縮ガスパック形態で投与するときには、これらの圧縮ガスパックは、さらに噴射ガス、例えばプロパン、ブタン、窒素または一酸化二窒素などを含有する。
【００４５】
本発明によれば、粉末形態の本発明の組成物は、さらに担体、例えばグルコース、スクロース、マンニトール、結晶性セルロースまたはラクトースなどを含有する。
【００４６】
本発明によれば、粉末形態の本発明の組成物は、鼻粘膜との接触時間を長くするための物質、例えば、カルボマー、キトサンまたはセルロースエーテルなどのポリマーを含有することもできる。本発明の組成物中のこれら助剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。このような助剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４７】
本発明によれば、本発明の組成物は、粘膜の乾燥を防止または軽減し、こうして刺激を防止するための保湿剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、ソルビトール、プロピレングリコールまたはグリセロールである。本発明の組成物中の保湿剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。保湿剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【実施例】
【００４８】
本発明を、限定のためのものではない好ましい実施例により、以下において詳しく説明する。他に示すことがなければ、全ての量データは重量％である。
選択した溶媒中に成分を溶解し、次いで溶液を濾過し、意図した容器に無菌条件下で充填し、適切であれば加熱滅菌することにより、簡単な方法で可溶性配合物を製造することができる。
【００４９】
この場合、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、配合物用に選択したその塩の形態で使用することができる。別法によれば、遊離塩基を、適当な酸と共に上記の溶液に添加して、対応する塩を溶液中においてのみ生成させることができる。その後のさらなる処理は、上記の操作と同様にして行う。即ち、例えば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質シルデナフィルを、そのメシレートの形態で、またはメタンスルホン酸と共に遊離塩基として、上記の溶液に添加することができる。
【００５０】
より高い用量を投与するため、および安定性の問題を回避するために、本発明の組成物を粉末として配合するのが有利であることもある。この場合、１〜１００μｍ、好ましくは５〜４０μｍの範囲内の粉末配合物の粒子サイズ分布が望ましい。その理由は、より小さい粒子は鼻を通過して肺に達することがあり、一方、より大きい粒子は吸収がいくぶん不適切であるためである。
最終配合物のための適当な容器は、当業者に既知であり、一般に使用されている１回用量または複数用量の容器である。
【００５１】
精製水とは、当業者に既知であるEuropean Pharmacopoeia (Ph.Eur.)に規定されている精製水を意味する。これは、規格品質の脱イオン水である。
【００５２】
実施例１
以下の成分から粉末配合物を調製した。
・ミクロ化したシルデナフィルクエン酸塩 ２５.０ｋｇ
・ミクロ化したリドカイン塩酸塩 １０.０ｋｇ
・ラクトース ６５.０ｋｇ
これらの成分を、強力ミキサーにおいて均一に混合し、１回用量の粉末散布器にそれぞれ２０ｍｇの量で充填した。
【００５３】
実施例２
以下の成分から溶液を調製した。
これらの成分を、精製水に溶解し、濾過し、１回用量の鼻アプリケーターの生成物容器にそれぞれ１００μｌ(＋２０μｌの取り出すことができない余分)づつ充填し、加熱滅菌した。次いで、生成物容器を、１回用量の鼻噴霧アプリケーターに導入した。アプリケーターを駆動させた後、それぞれ１００μｌの溶液(１０ｍｇのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の使用に対応する)をエーロゾルとして供給した。
【０００１】
本発明は、鼻投与のためのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、特にＰＤＥ５阻害物質の組成物であって、該ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質に加えて少量の局所麻酔薬を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックグアノシン-３',５'-一リン酸ホスホジエステラーゼ阻害物質(短縮してｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質)は、よく知られた作用範囲を有する(例えば、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０４６３７５６、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３を参照)。特に、ペニス勃起過程の生化学的基礎が数年前に解明され、この基礎に基づいて、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、特にＰＤＥ５阻害物質が男性勃起障害の治療に適することが報告された[Rajferら, New England J.Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150を参照]。それに続いて、男性勃起障害を治療するために、ある種のｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を使用することが国際特許出願公開ＷＯ９４／２８９０２に記載され、これらの１つ[クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)、バイアグラ(ViagraＲ)]が、現在この徴候に経口投与しうる薬物として証明されている。しかし、経口投与の１つの欠点は、作用の開始が遅いことであり、これが、特にこの徴候にある患者が望む自発性に有害であることである。さらに、最初の通過作用または食物作用が、経口投与された薬物の効果を損なうことがある。
【０００３】
原則的に、活性成分の鼻投与によって、血流中の活性成分レベルのより速い上昇、およびこれに付随して作用開始の促進を達成することが可能なはずである。従って、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を、特に男性勃起障害を治療するために鼻投与することについて、当分野で提案に事欠くことはない(国際特許出願公開ＷＯ９６／３２００３、ＷＯ９７／０３９８５、ＷＯ９８／５３８１９、ＷＯ９９／２４４３３、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４、ＷＯ００／００１９９を参照)。例えば、ＥＰ-Ａ-０９６７２１４は、より良好な水溶性を有するシルデナフィル塩(即ち、シルデナフィルメシレート)の鼻投与および達成しうる血流中の活性成分レベルのより速い上昇、さらに、これにより経口経路と比較して少ない量の活性成分が必要になることを記載している。
【０００４】
しかし、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与において問題が生じることがある。その作用機構のゆえに、これらの物質は血管拡張物質である。ＰＤＥ５は鼻腔組織にも存在するので、ＰＤＥ５阻害物質の鼻投与は、鼻粘膜血管の局所拡張を導く。この結果は、患者にとって不快な鼻の状態、例えばむずむず感もしくはずきずき感、または涙、鼻空気抵抗の増加および／または鼻づまりであるが、毒性学的には局所刺激は検出されない。欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４には、これらの作用はシルデナフィルメシレートの迅速な吸収を損なわないと記載されているが、鼻の不快状態(これは特に性交渉中に気分を害する)、鼻空気抵抗の増加または鼻づまりは、些細とは言えない欠点のままである。
【０００５】
欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９９２２４０(国際特許出願公開ＷＯ９８／５３８１９に対応する)は、上記の欠点によって引き起こされるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の不適切な吸収を、血管収縮性の活性成分(例えば、エピネフリン、硝酸ナファゾリン、塩酸トラマゾリンまたはテトラゾリン)、抗アレルギー物質(例えば、クロモリンナトリウムまたはフマル酸ケトチフェン)、鼻粘膜分泌の抑制剤(例えば、臭化フルトロピウム)、またはステロイド(例えば、プレドニゾロン)の添加によって回避することを提案している(これが、上記の患者にとって不快な感覚の発生を十分に妨げることを例示していない)。
【０００６】
現在、局所麻酔薬の鼻投与が、鼻領域の手術前の表面麻酔のために開示されている。さらに、米国特許ＵＳ-４,６０２,０９９は、ライノウイルス感染の症状の追加処置のために、抗ライノウイルス薬物中の補助薬として局所麻酔薬を使用することを記載している。この特許において使用されている局所麻酔薬の唯一の例は、ベンジルアルコールである。ベンジルアルコールは防腐剤または可溶化剤としても知られており、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０９６７２１４および国際特許出願公開ＷＯ００／００１９９においてはこれらの機能で、これら特許文献に挙げられている配合物のために追加で使用しうる複数の補助薬の１つとして記載されていることに注意すべきである。さらに、ベンジルアルコールは、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与の際に生じる上記の欠点を軽減または防止しえないことが、本発明の範囲内で明らかになった。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ９９／１５１７７は、液晶ニコチン調製物であって、これに局所麻酔薬を添加して、ニコチンの局所刺激作用によって引き起こされるその不利な作用を回避した調製物を記載している。この場合、局所麻酔薬は、末梢の痛み受容体をブロックすることによって作用する。鼻投与したときのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、このような局所刺激作用をわずかしか示さないか、または全く示さないことに注意すべきである。
【０００８】
英国特許出願公開ＧＢ-Ａ-２３１５６７３は、偏頭痛の治療のために、５-ＨＴ１Ｄアゴニストに加えて局所麻酔薬(例えばリドカイン)を鼻内投与することを提案している。局所麻酔に対して知られている痛み伝達遮断作用に加えて、この提案は、局所麻酔薬の血管拡張作用に基づいており、これが、５-ＨＴ１Ｄアゴニストの吸収の促進を導き、従ってより速い作用開始を導く。
従って、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の血管拡張特性に基づく上記の欠点が、血管拡張作用のゆえに局所麻酔薬の存在によってさらに増強されることが予想されるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻投与のための組成物であって、その使用が、不快な鼻の状態、涙、鼻空気抵抗の増加または鼻づまりなどの欠点を伴わない組成物を見い出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的は、少なくとも１つのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質および少なくとも１つの局所麻酔薬(この局所麻酔薬はベンジルアルコールではない)を含んでなる組成物によって達成される。
【発明の効果】
【００１１】
驚くべきことに、上記の欠点を克服するために、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質を含有する組成物にごく少量の局所麻酔薬を添加することが必要になるだけであることがわかった。通常、この目的に必要な局所麻酔薬の用量は、表面麻酔に必要な量よりも明らかに低い。従って、刺激を伝達する神経のブロック後に起こるような局所麻痺の感覚(例えば局所麻酔による)を、本発明の組成物の使用時に回避することができる。さらに、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の鼻組成物への局所麻酔薬の添加は、驚くべきことに、局所麻酔薬の血管拡張特性に基づいて予測される血漿レベルにおける過度のピークの増強ならびに予測される鼻におけるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の吸収の促進および増加を導くことがない。即ち、本発明の組成物の使用時に、副作用の増加または作用期間に関連する欠点は生じない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
現在、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対して異なる特異性を有する１１種類のホスホジエステラーゼが文献に記載されている[Fawcettら, Proc.Natural.Acad.Sci. 97(7), 3072-3077 (2000)を参照]。サイクリックグアノシン-３',５'-一リン酸を代謝するホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＰ-ＰＤＥ)は、ＰＤＥ-１、２、５、６、９、１０、１１である。従って、本発明に係るｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、１またはそれ以上のこれらｃＧＭＰ-ＰＤＥを阻害する化合物である。本発明に従って好ましい組成物は、１またはそれ以上の局所麻酔薬に加えて、ホスホジエステラーゼ５の１またはそれ以上の阻害物質を含有する組成物である。本発明によれば、ＰＤＥ５阻害物質とは、ＰＤＥ５を主に阻害する化合物を意味することが意図される。本発明に従って好ましい組成物は、１またはそれ以上の局所麻酔薬に加えて、ＰＤＥ５を１００ｎＭ未満(好ましくは３０ｎＭ未満)のＩＣ５０値で阻害し、かつ、ＰＤＥ１と比較して５０(好ましくは１００)のファクターで、またＰＤＥ４と比較して３００(好ましくは１０００)のファクターでＰＤＥ５に対して選択性を有するホスホジエステラーゼ５の１またはそれ以上の阻害物質を含有する組成物である。このＩＣ５０値は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３に記載された方法によって測定することができる(これに関連するＷＯ９９／２４４３３の記載内容は本明細書の一部を構成する)。しかし、上記のＩＣ５０値の測定は、概ね当業者の精通するところであり、他の方法で行うこともできる。
【００１３】
本発明の特に好ましい態様によれば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、式(Ｉ)：
【化１】
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ３アルキル；Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル；Ｃ１-Ｃ６パーフルオロアルキル；Ｃ３-Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３-Ｃ６アルケニルまたはＣ３-Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、所望によりＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ１-Ｃ４アルキル；所望によりＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ２-Ｃ４アルケニル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４アルカノイル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４(ヒドロキシ)アルキル；所望によりＯＨもしくはＮＲ５Ｒ６によって置換された(Ｃ２-Ｃ３アルコキシ)Ｃ１-Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロゲン；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリル(これらのそれぞれは所望によりメチルによって置換されている)であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、ＨもしくはＣ１-Ｃ４アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４-Ｎ(Ｒ１１)-ピペラジニルもしくはイミダゾリル基(この基は所望によりメチルまたはＯＨによって置換されている)を形成し；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、所望によりＮＲ５Ｒ６置換されたＣ１-Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは４-Ｎ(Ｒ１２)ピペラジニル基(この基は所望によりＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって置換されている)であり；
Ｒ１１は、Ｈ；所望によりフェニル置換されたＣ１-Ｃ３アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ３アルキル；またはＣ１-Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ６アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４Ｎ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ)Ｃ１-Ｃ６アルキル；ＣＯ-ＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４またはＣ(ＮＨ)ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｃ１-Ｃ４アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルまたは(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルである}
で示される化合物ならびにその塩、異性体および／または水和物である。
【００１４】
本発明のさらに好ましい態様によれば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、式(II)：
【化２】
Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ１ - ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、ハロ-Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル-Ｃ１ - ３アルキル、アリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、アリールは、フェニル；またはハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって置換されたフェニルである)であるか、またはヘテロアリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、ヘテロアリールは、チエニル、フリルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって所望により置換されている)であり；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される所望により置換された単環式芳香族環であるか、または、式：
【化３】
で示される所望により置換された二環式の環であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１ - ３アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ３は一緒になって、５または６員環の３または４員のアルキルまたはアルケニル鎖部分である}
で示される化合物ならびにその塩、異性体および／または水和物である。
【００１５】
本発明に従って特に好ましい組成物は、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質として、１-{[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニル]スルホニル}-４-メチルピペラジン(シルデナフィル)または(６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[２',１'：６,１]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン、またはこれらの薬学的に許容される塩、異性体および／または水和物(例えば、対応する塩酸塩、塩酸塩・三水和物、クエン酸塩またはメシレート)からなる群から選択される化合物を含有する。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、欧州特許出願公開ＥＰ-Ａ-０４６３７５６またはＥＰ-Ａ-０５２６００４に記載のようにして製造することができる。式(II)の化合物は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７８に記載のようにして製造することができる。
【００１７】
他に示すことがなければ、置換基は、一般に、本発明の目的のために以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシルである。
「アルケニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上(好ましくは１または２個)の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、およびイソヘキセニルである。
「アルキニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上(好ましくは１または２個)の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、エチニル、２-ブチニル、２-ペンチニル、および２-ヘキシニルである。
【００１８】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。挙げることができる例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、およびイソブチルカルボニルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
「アルコキシアルキル」は、一般に、６個までの炭素原子を含むアルコキシ基によって置換された、６個までの炭素原子を含むアルキル基である。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化４】
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００２０】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜６員(例えば５または６員)の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を含有していてよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。挙げることができる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３-トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)という用語は、芳香族複素環式基を表す。
【００２１】
上記式(Ｉ)および(II)の化合物は、その塩の形態で存在することもできる。通常、有機または無機の塩基または酸との塩をここで挙げることができる。
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明に係る化合物の生理学的に許容される塩は、本発明に係る物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸ならびに糖酸(例えば、グルクロン酸またはラクトビオン酸)との塩である。
【００２２】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００２３】
式(Ｉ)および(II)の化合物は、異性体の形態で存在することができる。これは、本発明によれば、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態を意味する。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばラセミ体分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明に係る化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。
【００２４】
また、式(Ｉ)および(II)の化合物は、水和物の形態で存在することもでき、この場合、遊離化合物の水和物およびその塩の水和物の両方が本発明に包含される。
【００２５】
経口投与に必要なｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の量と比較すると、好ましくは、わずか０.００１〜０.５ｍｇ／ｋｇのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の量が、鼻投与される本発明の組成物に必要になる。
【００２６】
本発明に従って使用することができる局所麻酔薬は、自体既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, p.1048-1056に挙げられている。局所麻酔薬は、永久的な害を引き起こすことなく、身体の限定された領域において、痛みまたは他の感覚刺激のためのニューロン伝達または感覚神経終末の興奮性を可逆的に抑制する化合物である[J.L.McGuire(編), Pharmaceuticals, vol.2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, p.539以降, Helwig/Otto, Arzneimittel (医薬生成物), vol.II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, p.37-1以降を参照]。本発明の意味の範囲内の局所麻酔薬は、好ましくは、治療カテゴリー「局所麻酔薬」で、Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000に挙げられている物質を意味することが意図されている(この参照文献中の上記に関連する内容は本明細書の一部を構成する)。
【００２７】
本発明に従って好ましい局所麻酔薬は、式(III)：
【化５】
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルまたはＣＨ２ＯＰｈであり；
Ｒ２は、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルであり、これは所望により、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２または飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)からなる群からの基を有していてよいか、あるいは
(ＣＨ２)１ - ６-Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＯ-Ｃ１ - ６アルキルである]
で示される化合物、または、式(IV)：
【化６】
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１ - ６アルキル-Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２であり、ここで架橋アルキル鎖は、所望により１またはそれ以上のＣ１ - ６アルキル基を有していてよいか、あるいは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子、および所望により、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｃ１ - ６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＯＣ１ - ６アルキルであり；
ｎは、１または２である]
で示される化合物、または、以下の物質：
【化７】
【００２８】
本発明に係る特に好ましい局所麻酔薬は、式(III)において、
Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９またはＣＨ２ＯＰｈであり、
Ｒ２が、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、または以下からなる群：
【化８】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７またはＯ-ｎ-Ｃ４Ｈ９である化合物；
または、式(IV)において、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２が、ＣＨ２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨＣＨ３ＮＨ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＮＨ-ｎ-Ｃ4Ｈ９、または以下からなる群：
【化９】
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＯＯＣＨ３であり、
ｎが、１または２である化合物；
およびベノキシネート、ならびに、これらの生理学的に許容される塩および／または水和物である。
【００２９】
本発明に従って特に好ましく使用しうる局所麻酔薬は、ベンゾカイン、ブタムベン、ピペロカイン、ピペロカイン塩酸塩、プロカイン、プロカイン塩酸塩、クロロプロカイン、クロロプロカイン塩酸塩、オキシブプロカイン、オキシブプロカイン塩酸塩、プロキシメタカイン、プロキシメタカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、ニルバニン、リドカイン、リドカイン塩酸塩、プリロカイン、プリロカイン塩酸塩、メピバカイン、メピバカイン塩酸塩、ブピバカイン、ブピバカイン塩酸塩、ロピバカイン、ロピバカイン塩酸塩、エチドカイン、エチドカイン塩酸塩、ブタニリカイン、ブタニリカイン塩酸塩、アルチカイン、アルチカイン塩酸塩、シンコカイン、シンコカイン塩酸塩、オキセタカイン、オキセタカイン塩酸塩、プロピポカイン、プロピポカイン塩酸塩、ジクロニン、ジクロニン塩酸塩、プラモカイン、プラモカイン塩酸塩、フォモカイン、フォモカイン塩酸塩、キニソカイン、キニソカイン塩酸塩、ベノキシネートおよびポリドカノールである。これらの化合物は市販されているか、または、例えばJ.L.McGuire(編), Pharmaceuticals, vol.2, Wiley-VCH 2000, p.539以降に記載されているような、当業者に既知の方法により調製することができる。
【００３０】
本発明に従って好ましく使用しうる局所麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ポリドカノールまたはこれらの薬学的に許容される塩である。本発明によれば、リドカイン塩酸塩およびリドカインメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３１】
しかし、ここでもう一度、時には局所麻酔薬と称されることもあるベンジルアルコールが本発明に包含されないことを指摘しておくべきである。その理由は、それが上記の欠点を克服するのに不適切であること、およびさらに、鼻粘膜の局所刺激を導くことがわかったためである。
【００３２】
本発明の組成物は、局所麻酔薬を、表面麻酔のための市販の局所調製物における通常の量よりも少ない濃度で、即ち４％(ｍ／ｖ)未満、好ましくは３％(ｍ／ｖ)未満の濃度で含有する。ここで、％(ｍ／ｖ)は％質量／容量を表す。即ち、例えば３％(ｍ／ｖ)は、３ｇ物質／１００ｍｌ溶液を意味する。本発明によれば、リドカインは、本発明の組成物中に、４％(ｍ／ｖ)未満、好ましくは０.５〜３.０％(ｍ／ｖ)の濃度で存在する。これは、１００μｌの投与容量を用いたときに、４ｍｇ未満、好ましくは０.５〜３ｍｇの１回用量に対応する。これは、市販製品XylocainＲ４％中のリドカインの濃度を下まわる(XylocainＲ４％は、耳、鼻および喉の領域の表面麻酔のために、５ｍｌ容量あたり２００ｍｇリドカインを含有する；Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf)。本発明によれば、オキシブプロカイン(ベノキシネート)が、本発明の組成物中に、１％(ｍ／ｖ)未満(０.５ｍｇ／５０μｌの１回用量に対応する)、好ましくは０.１〜０.８％(ｍ／ｖ)の濃度で存在する。比較すると、鼻科学における表面麻酔中に、７０ｋｇ体重あたり１０５ｍｇまでのベノキシネートの１回用量が推奨される(専門家情報サービス NovesineＲWander 1%, 1998; Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, コロラド, 米国において引用)。本発明によれば、テトラカインが、本発明の組成物中に、１回用量あたり０.５ｍｇ未満、好ましくは１回用量あたり０.２５ｍｇ未満の濃度で存在する。比較すると、２０ｍｇまでのテトラカインが、鼻の粘膜麻酔に推奨される(Reynolds 1990; Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, コロラド, 米国において引用)。
【００３３】
鼻内調製物は当分野で既知である。これと同様に、本発明の組成物は、鼻内に噴霧、吸引または液滴導入するため、または鼻の粘膜壁に適用するために、溶液、懸濁液、乳液または噴霧用粉末として配合することができる。溶液、懸濁液(例えばナノ粒子懸濁液)、または乳液の形態にある配合物は、例えば鼻液滴ビンもしくはピペット、ポンプ噴霧パックまたは圧縮ガスパック(例えばエーロゾルまたは噴霧デバイス)(これらは、一定量の活性成分の供給が可能なように計量することができる)から液滴調製物として投与することができる。粉末調製物は、例えばゴムバルブにより生成させた空気流によって、小さな穿孔が供されたカプセルから鼻内に噴霧することができる。全ての調製物形態は、複数用量の容器または分割された１回用量の容器であってよい。
【００３４】
市販の鼻アプリケーターは、例えば、Pfeifferの単位用量およびビドース(bidose)システム、Valoisのモノスプレー、ビドースおよびモノパウダーシステム、またはBecton-Dickinson AccusprayＲシステムである。また、市販の計量ポンプ噴霧ヘッドを有するガラスまたはプラスチックビンも適している。
【００３５】
ナノ粒子懸濁液は、本発明の組成物の粉末成分を粉砕することによって、または本発明の配合物の成分の溶液から沈殿物を微細に分割することによって得ることができ、通常は改善された溶解特性を示す。
【００３６】
本発明の組成物は、液体形態で配合されたときには溶媒を含有し、適切であれば１またはそれ以上の助剤(例えば、緩衝剤またはｐＨ調節用物質、増粘物質、防腐剤、界面活性剤、可溶化剤、緊張剤、酸化防止剤および香味剤など)を含有する。
本発明に従って使用しうる溶媒は、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたは中程度の鎖のトリグリセリドである。
【００３７】
本発明によれば、本発明の組成物の液体配合物を、２〜９、好ましくは３〜８の範囲内のｐＨに調節して、鼻における刺激を回避し、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の吸収を最適化するのが好ましい。本発明によれば、これを、乳酸(乳酸塩)、酢酸、リン酸またはクエン酸緩衝剤を添加することによって、あるいは、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたはトロメタモール(trometamol)を添加することによって達成することができる。
【００３８】
増粘助剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはキサンタンゴムなどのポリマーである。また、糖または糖アルコール(例えばソルビトール)を本発明に従って使用することもできる。本発明の組成物中の増粘助剤の濃度は、本発明の組成物の所望の粘度および使用する物質に依存して選択することができる。
【００３９】
さらに、本発明の組成物は、１またはそれ以上の防腐剤、例えば、ベンズアルコニウムクロリド、ソルビン酸もしくはその塩または安息香酸もしくはその塩、パラベン、例えばメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、クロロブタノールまたはチオメルサールなどを含有することができる。本発明の組成物中の防腐剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。防腐剤を使用する場合、それは、２％(ｍ／ｖ)までの濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４０】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の界面活性剤および／または可溶化剤を含有して、適切であれば、使用するｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質の溶解性を増大させることができる。例えば、本発明によれば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ソルビトール無水物の脂肪酸モノエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、Tween 80、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、胆汁塩、オクトキシノール、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシステアレート、ポロキサマー、リン脂質、安息香酸、カフェイン、バニリン、尿素、ニコチンアミド、シクロデキストリンまたはシクロデキストリンエーテルを使用することができる。本発明によれば、上記カテゴリーの非イオン性、陰イオン性または陽イオン性の添加剤を使用することができる。本発明の組成物中の界面活性剤および／または可溶化剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。界面活性剤および／または可溶化剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４１】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の緊張剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、グリセロール、マンニトールまたはグルコースである。本発明の組成物中の緊張剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。緊張剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４２】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の酸化防止剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびその塩、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、金属キレート形成剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルまたはトコフェロールである。本発明の組成物中の酸化防止剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。酸化防止剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４３】
本発明によれば、本発明の組成物は、１またはそれ以上の香味剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、サッカリンナトリウム、アスパルターム、アセスルファームカリウムまたはメントールである。本発明の組成物中の香味剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。香味剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４４】
本発明の組成物を圧縮ガスパック形態で投与するときには、これらの圧縮ガスパックは、さらに噴射ガス、例えばプロパン、ブタン、窒素または一酸化二窒素などを含有する。
【００４５】
本発明によれば、粉末形態の本発明の組成物は、さらに担体、例えばグルコース、スクロース、マンニトール、結晶性セルロースまたはラクトースなどを含有する。
【００４６】
本発明によれば、粉末形態の本発明の組成物は、鼻粘膜との接触時間を長くするための物質、例えば、カルボマー、キトサンまたはセルロースエーテルなどのポリマーを含有することもできる。本発明の組成物中のこれら助剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。このような助剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【００４７】
本発明によれば、本発明の組成物は、粘膜の乾燥を防止または軽減し、こうして刺激を防止するための保湿剤を含有することもできる。本発明に従ってこの目的に使用しうる例は、ソルビトール、プロピレングリコールまたはグリセロールである。本発明の組成物中の保湿剤の濃度は、所望の適用および使用する物質に依存して選択することができる。保湿剤を使用する場合、それは、０.００１％(ｍ／ｖ)〜約５％(ｍ／ｖ)の濃度で本発明の組成物中に存在するのが普通である。
【実施例】
【００４８】
本発明を、限定のためのものではない好ましい実施例により、以下において詳しく説明する。他に示すことがなければ、全ての量データは重量％である。
選択した溶媒中に成分を溶解し、次いで溶液を濾過し、意図した容器に無菌条件下で充填し、適切であれば加熱滅菌することにより、簡単な方法で可溶性配合物を製造することができる。
【００４９】
この場合、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質は、配合物用に選択したその塩の形態で使用することができる。別法によれば、遊離塩基を、適当な酸と共に上記の溶液に添加して、対応する塩を溶液中においてのみ生成させることができる。その後のさらなる処理は、上記の操作と同様にして行う。即ち、例えば、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質シルデナフィルを、そのメシレートの形態で、またはメタンスルホン酸と共に遊離塩基として、上記の溶液に添加することができる。
【００５０】
より高い用量を投与するため、および安定性の問題を回避するために、本発明の組成物を粉末として配合するのが有利であることもある。この場合、１〜１００μｍ、好ましくは５〜４０μｍの範囲内の粉末配合物の粒子サイズ分布が望ましい。その理由は、より小さい粒子は鼻を通過して肺に達することがあり、一方、より大きい粒子は吸収がいくぶん不適切であるためである。
最終配合物のための適当な容器は、当業者に既知であり、一般に使用されている１回用量または複数用量の容器である。
【００５１】
精製水とは、当業者に既知であるEuropean Pharmacopoeia (Ph.Eur.)に規定されている精製水を意味する。これは、規格品質の脱イオン水である。
【００５２】
実施例１
以下の成分から粉末配合物を調製した。
・ミクロ化したシルデナフィルクエン酸塩 ２５.０ｋｇ
・ミクロ化したリドカイン塩酸塩 １０.０ｋｇ
・ラクトース ６５.０ｋｇ
これらの成分を、強力ミキサーにおいて均一に混合し、１回用量の粉末散布器にそれぞれ２０ｍｇの量で充填した。
【００５３】
実施例２
以下の成分から溶液を調製した。
Claims (23)
- 少なくとも１つのｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質および少なくとも１つの局所麻酔薬(ただし、この局所麻酔薬はベンジルアルコールではない)を含んでなる組成物。
- 式(Ｉ)：
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ３アルキル；Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ３パーフルオロアルキルまたはＣ３-Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、所望によりＣ３-Ｃ６シクロアルキル置換されたＣ１-Ｃ６アルキル；Ｃ１-Ｃ６パーフルオロアルキル；Ｃ３-Ｃ５シクロアルキル；Ｃ３-Ｃ６アルケニルまたはＣ３-Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、所望によりＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ１-Ｃ４アルキル；所望によりＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７によって置換されたＣ２-Ｃ４アルケニル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４アルカノイル；所望によりＮＲ５Ｒ６によって置換されたＣ２-Ｃ４(ヒドロキシ)アルキル；所望によりＯＨもしくはＮＲ５Ｒ６によって置換された(Ｃ２-Ｃ３アルコキシ)Ｃ１-Ｃ２アルキル；ＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯ２Ｒ７；ハロゲン；ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６；ＮＨＳＯ２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；またはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリアゾリル(これらのそれぞれは所望によりメチルによって置換されている)であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、ＨもしくはＣ１-Ｃ４アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４-Ｎ(Ｒ１１)-ピペラジニルもしくはイミダゾリル基(この基は所望によりメチルまたはＯＨによって置換されている)を形成し；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、所望によりＮＲ５Ｒ６置換されたＣ１-Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは４-Ｎ(Ｒ１２)ピペラジニル基(この基は所望によりＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって置換されている)であり；
Ｒ１１は、Ｈ；所望によりフェニル置換されたＣ１-Ｃ３アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ３アルキル；またはＣ１-Ｃ４アルカノイルであり；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１-Ｃ６アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４Ｎ)Ｃ２-Ｃ６アルキル；(Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ)Ｃ１-Ｃ６アルキル；ＣＯ-ＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４またはＣ(ＮＨ)ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｃ１-Ｃ４アルキル；(Ｃ１-Ｃ３アルコキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルまたは(ヒドロキシ)Ｃ２-Ｃ４アルキルである}
で示されるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、ならびに、その塩、異性体および／または水和物を含んでなる請求項１に記載の組成物。 - １-{[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニル]スルホニル}-４-メチルピペラジン、またはその塩、異性体および／または水和物を、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質として含んでなる請求項２に記載の組成物。
- 式(II)：
Ｒ０は、水素、ハロゲンまたはＣ１ - ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、ハロ-Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル、Ｃ３ - ８シクロアルキル-Ｃ１ - ３アルキル、アリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、アリールは、フェニル；またはハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって置換されたフェニルである)であるか、またはヘテロアリール-Ｃ１ - ３アルキル(ここで、ヘテロアリールは、チエニル、フリルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルコキシ、メチレンジオキシおよびこれらの混合物からなる群からの１〜３個の置換基によって所望により置換されている)であり；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される所望により置換された単環式芳香族環であるか、または、式：
で示される所望により置換された二環式の環であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１ - ３アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ３は一緒になって、５または６員環の３または４員のアルキルまたはアルケニル鎖部分である}
で示されるｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質、ならびに、その塩、異性体および／または水和物を含んでなる請求項１に記載の組成物。 - (６Ｒ,１２ａＲ)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロ-２-メチル-６-(３,４-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[２',１'：６,１]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン、またはその塩、異性体および／または水和物を、ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質として含んでなる請求項４に記載の組成物。
- 局所麻酔薬が、式(III)：
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルまたはＣＨ２ＯＰｈであり；
Ｒ２は、Ｏ-Ｃ１ - ６アルキルであり、これは所望により、ＮＨ(Ｃ１ - ６アルキル)、Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２または飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)からなる群からの基を有していてよいか、あるいは
(ＣＨ２)１ - ６-Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子を含み、それを介して結合しており、所望によりＮ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＯ-Ｃ１ - ６アルキルである]
で示される化合物、または、式(IV)：
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１ - ６アルキル-Ｎ(Ｃ１ - ６アルキル)２であり、ここで架橋アルキル鎖は、所望により１またはそれ以上のＣ１ - ６アルキル基を有していてよいか、あるいは、飽和の５もしくは６員の複素環(これは、少なくとも１個の窒素原子、および所望により、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群からの１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、所望により１〜３個のさらなるＣ１ - ６アルキル基を有する)であり；
Ｒ３は、Ｃ１ - ６アルキル、ハロゲンまたはＣＯＯＣ１ - ６アルキルであり；
ｎは、１または２である]
で示される化合物、または、以下の物質：
- 局所麻酔薬が、式(III)において、
Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９またはＣＨ２ＯＰｈであり、
Ｒ２が、ＯＣ２Ｈ５、Ｏ-ｎ-Ｃ４Ｈ９、Ｏ-(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、または以下からなる群：
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｏ-ｎ-Ｃ３Ｈ７またはＯ-ｎ-Ｃ４Ｈ９である化合物；
または、式(IV)において、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２が、ＣＨ２Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、ＣＨＣＨ３ＮＨ-ｎ-Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＮＨ-ｎ-Ｃ4Ｈ９、または以下からなる群：
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＯＯＣＨ３であり、
ｎが、１または２である化合物；
およびベノキシネート、ならびに、これらの生理学的に許容される塩および／または水和物から選択される請求項６に記載の組成物。 - 局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブタムベン、ピペロカイン、ピペロカイン塩酸塩、プロカイン、プロカイン塩酸塩、クロロプロカイン、クロロプロカイン塩酸塩、オキシブプロカイン、オキシブプロカイン塩酸塩、プロキシメタカイン、プロキシメタカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、ニルバニン、リドカイン、リドカイン塩酸塩、プリロカイン、プリロカイン塩酸塩、メピバカイン、メピバカイン塩酸塩、ブピバカイン、ブピバカイン塩酸塩、ロピバカイン、ロピバカイン塩酸塩、エチドカイン、エチドカイン塩酸塩、ブタニリカイン、ブタニリカイン塩酸塩、アルチカイン、アルチカイン塩酸塩、シンコカイン、シンコカイン塩酸塩、オキセタカイン、オキセタカイン塩酸塩、プロピポカイン、プロピポカイン塩酸塩、ジクロニン、ジクロニン塩酸塩、プラモカイン、プラモカイン塩酸塩、フォモカイン、フォモカイン塩酸塩、キニソカイン、キニソカイン塩酸塩、ベノキシネートおよびポリドカノールから選択される請求項６に記載の組成物。
- 局所麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ポリドカノールまたはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項６に記載の組成物。
- 局所麻酔薬が、リドカイン塩酸塩およびリドカインメタンスルホン酸塩である請求項６に記載の組成物。
- 局所麻酔薬が、４％(ｍ／ｖ)未満の濃度で存在する請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
- 局所麻酔薬が、３％(ｍ／ｖ)未満の濃度で存在する請求項１１に記載の組成物。
- ｃＧＭＰ-ＰＤＥ阻害物質が、０.５〜２００ｇ／ｋｇの量で存在する請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
- 緩衝剤またはｐＨ調節用物質、増粘物質、防腐剤、界面活性剤、可溶化剤、緊張剤、酸化防止剤、香味剤、接触時間長期化用物質および保湿剤からなる群からの１またはそれ以上の助剤ならびに溶媒をさらに含んでなる請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
- 緩衝剤またはｐＨ調節用物質、増粘物質、防腐剤、界面活性剤、可溶化剤、緊張剤、酸化防止剤、香味剤、担体、接触時間長期化用物質および保湿剤からなる群からの１またはそれ以上の助剤をさらに含んでなる請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
- 疾患を治療するための請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
- 請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物を含んでなる鼻投与のための医薬組成物。
- 男性勃起障害を治療するための医薬生成物を製造するための請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物の使用。
- 治療を鼻投与によって行う請求項１８に記載の使用。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物を含んでなる鼻噴霧アプリケーター。
- １回用量の鼻噴霧アプリケーターである請求項２０に記載の鼻噴霧アプリケーター。
- 請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物を含んでなる粉末散布器。
- １回用量の粉末散布器である請求項２２に記載の粉末散布器。
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