TW202012369A - 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種不含推進劑的氣霧劑藥物組合物，其包含格隆銨可藥用的鹽、茚達特羅可藥用的鹽和水，所述藥物組合物每100mL含格隆銨0.045±0.001g至0.090±0.001g、茚達特羅0.099±0.001g至0.198±0.001g；該藥物組合物特別適合於借助於霧化器而將活性物質形成氣霧以在氣喘及COPD症狀中以吸入方式施用活性劑。

Description

包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途

本發明涉及一種氣霧劑藥物組合物，具體涉及一種含格隆銨鹽、茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物及其製備方法，屬於藥物製劑領域。

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)，簡稱慢阻肺，是一種以持續氣流受限為特徵，多呈進行性發展，與氣道及肺組織因有害氣體及顆粒所致慢性炎性反應有關的慢性呼吸系統疾病。COPD的發病率和死亡率在全球範圍內均較高，越來越多的受到各個國家和組織的高度重視。目前，COPD居全球死亡原因第四位，據世界衛生組織(WHO)預測，到2020年，該病將成為全球導致人類死亡的第三大疾患。在中國，COPD的防治狀況也十分嚴峻，且發病率和死亡率隨老齡化、吸煙人群、環境等多種因素逐年攀升。該疾病不僅嚴重威脅著人們的身心健康，而且對整個社會也造成了嚴重的經濟負擔。據Globe Burden of Disease Study預測，到2020年COPD的經濟負擔將躍居世界疾病經濟負擔的第五位，而中國COPD疾病經濟負擔將躍升第一位。

由於COPD的發病機制複雜，目前臨床上還沒有可逆轉該疾病進程或顯著改變肺功能下降的特效治療方法，多為對症治療。臨床上用於治療COPD的藥物很多，如支氣管擴張藥、抗炎藥、祛痰藥等。其中支氣管舒張藥是COPD症狀管理的核心藥物，適用於各個階段的COPD治療，通過調節氣道平滑肌的張力，舒張支氣管，改善氣流受限程度，在COPD的藥物治療中發揮重要作用。常用的支氣管舒張藥包括三類：抗膽鹼能類、茶鹼類、β2受體激動劑類。基於茶鹼療效低和副作用較高的特點，一般不推薦茶鹼治療COPD，而長效的抗膽鹼能藥物（LAMA）和長效的β2受體激動劑（LABA）則被GOLD推薦為治療穩定期慢阻肺的一線支氣管舒張劑。

格隆銨（glycopyrrolate）是一種長效四級銨類抗膽鹼能藥物，具有長效蕈毒鹼受體拮抗劑作用，通常取其溴化物鹽（即格隆溴銨，glycopyrronium bromide）的形式（結構式如下圖所示）用於臨床。

茚達特羅（indacaterol）是一種支氣管舒張劑，屬於長效吸入β2受體激動劑(LABA)類，通常取其馬來酸鹽（即馬來酸茚達特羅，indacaterol maleate）的形式（結構式如下圖所示）用於臨床。

格隆溴銨馬來酸茚達特羅複方乾粉吸入製劑，由瑞士諾華公司開發成功，每日1次通過Breezhaler乾粉吸入器用藥，用於長期緩解成人COPD患者的症狀。

現有格隆溴銨馬來酸茚達特羅乾粉吸入製劑，其輔料主要為乳糖及硬脂酸鎂，在吸入過程中，乳糖及硬脂酸鎂中的小顆粒有被吸入肺部的可能，而其作為異物被吸入有產生不良反應的風險；同時因吸入粉霧劑劑型本身的特點，其能被吸入肺部的有效成分占比較低，從而使格隆溴銨、馬來酸茚達特羅不能很好地發揮藥效。

為了解決現有技術的不足，本發明提供一種不含推進劑的格隆銨鹽、茚達特羅鹽氣霧劑藥物組合物及其製備方法。

本發明的技術方案如下：

本發明提供的藥物組合物，以格隆銨鹽、茚達特羅鹽作為活性物質，基於格隆銨，其濃度為介於每100毫升製劑0.045±0.001克與每100毫升製劑0.090±0.001克之間，基於茚達特羅，其濃度為介於每100毫升製劑0.099±0.001克與每100毫升製劑0.198±0.001克之間，其中在該藥物製劑中的格隆銨鹽、茚達特羅鹽是以完全溶解的形式存在；

水為唯一的溶劑；

以酸調整pH值使之介於2.8和3.05之間；

氯苄烷銨作為藥理上可接受的防腐劑；

每100毫升製劑含5毫克至20毫克的乙二胺四乙酸或其藥理上可接受的鹽作為藥理上可接受的錯合劑。

根據本發明的上述藥物組合物，較佳地，該格隆銨鹽為格隆銨和氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、單甲基硫酸酯、甲磺酸或對甲苯磺酸所形成的鹽類；茚達特羅鹽為茚達特羅與苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸所形成的鹽類。

根據本發明的上述藥物組合物，較佳地，除了水、格隆銨鹽、茚達特羅鹽、氯苄烷銨、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸和任選的氯化鈉之外，不包含任何其它賦形劑與添加劑。

本發明是關於通常吸入給藥的這些化合物的液體活性物質製劑藥物組合物，其中根據本發明的液體製劑藥物組合物合乎高品質標準。

為達到活性物質在肺部的最佳活性物質分佈，使用合適的吸入器投藥無推進氣體的液體製劑藥物組合物。特別適合的吸入器為能夠在幾秒鐘內將具有治療目的所需的劑量的少量液體製劑霧化以形成適合治療性吸入的氣霧劑藥物組合物。在本發明範圍內，較佳的噴霧器為較佳地能夠在一或兩次噴出中，將少於100μL，較佳是少於50μL，最佳是少於20μL的活性物質液體霧化，以形成平均顆粒大小小於20微米，較佳是小於10微米的氣霧劑，使得該氣霧劑的可吸入部分相當於治療上有效的量。

根據本發明，可使用任何藥物上可接受的格隆銨鹽、茚達特羅鹽作為製劑。當格隆銨、茚達特羅使用於本發明的範圍內時，是作為格隆銨類、茚達特羅類的參照。格隆銨的參照相當於游離的銨的陽離子。格隆銨鹽因此包含一陰離子作為相反離子。可用於本發明範圍內的格隆銨鹽較佳為包含除了格隆銨外作為相反離子（陰離子）的，還有氯離子，溴離子，碘離子，甲磺酸根離子，對甲苯磺酸根離子及/或甲基硫酸根離子的化合物。可用於本發明範圍內的茚達特羅較佳為苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸根離子的化合物。

在本發明範圍內較佳是格隆溴銨，在本發明範圍內格隆溴銨通常理解為所有可能的非晶態及晶態的改性的格隆溴銨；較佳是馬來酸茚達特羅，在本發明範圍內馬來酸茚達特羅通常理解為所有可能的非晶態及晶態的改性的馬來酸茚達特羅。

本發明的製劑藥物組合物較佳為不含有任何其他的不含格隆銨、茚達特羅的活性物質或其藥物上可接受的鹽的活性物質。

根據本發明製劑藥物組合物中的一種或多種的格隆銨鹽、茚達特羅鹽類溶解於水中。不使用其他溶劑。特別的是，這種製劑没有推進氣體。

根據本發明的製劑藥物組合物較佳含有格隆銨鹽、茚達特羅鹽，較佳為格隆溴銨與馬來酸茚達特羅。然而，這種製劑藥物組合物也可能含有不同格隆銨鹽、茚達特羅鹽類與溶劑合物的混合物。

依據最終的藥物製劑的格隆銨、茚達特羅比例，格隆銨鹽、茚達特羅鹽的濃度决定於所要達到的治療效果。大部分對格隆銨、茚達特羅對應的病症，格隆銨的濃度介於每100克製劑0.03克和每100克製劑0.10克之間，茚達特羅濃度介於每100克製劑0.033克和每100克製劑0.22克之間。因為製劑的密度為1g/cm³ ，100克的製劑相當於100ml的體積。在本說明書範圍內，「每100mL」或「/100mL」的表達方式，除非不同的陳述，在每種狀況下的為每100毫升的製劑。較佳為含格隆銨0.035g/100mL至0.095g/100mL、茚達特羅0.077g/100mL至0.209g/100mL的量，更佳為含格隆銨0.04g/100mL至0.09g/100mL、茚達特羅0.088g/100mL至0.198g/100mL的量。最佳的量為每100毫升製劑含格隆銨0.045±0.001克至每100毫升製劑0.090±0.001克、茚達特羅0.099±0.001克至每100毫升製劑0.198±0.001克。

本發明氣霧劑藥物組合物的pH值為介於2.7和3.1之間，較佳為介於2.8和3.05之間，更佳為介於2.80和3.0之間，最佳為2.9。

通過添加藥理上可接受的酸調整pH值。

合乎此目的較佳的無機酸實例也包括：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸實例為抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳的無機酸為鹽酸和硫酸。也可能使用與活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸中抗壞血酸，富馬酸和檸檬酸為較佳的，最佳為檸檬酸。必要時，也可使用上述酸的混合物，特別在除了具有酸化性質外還具有其他性質的酸的情況下，例如作為調味劑或抗氧化劑的酸，如檸檬酸與抗壞血酸。

在上述所提及的酸中，清楚指明鹽酸和檸檬酸為特別較佳。

必要時，藥理上可接受的鹼可用於精確地滴定pH值。適合的鹼包括例如鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽。較佳的鹼金屬離子為鈉。如果使用這類的鹼，必須注意確保包含在最終藥物製劑的最終鹽與上述酸在藥理上是相容的。

根據本發明，所述氣霧劑藥物組合物包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽類，例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉二水合物，作為穩定劑或錯合物成形劑。使用乙二胺四乙酸二鈉為較佳。

根據乙二胺四乙酸二鈉的含量為介於每100毫升製劑5毫克與每100毫升製劑20毫克之間，較佳為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的為每100毫升製劑10毫克。

若使用一種不同的乙二胺四乙酸的鹽或其酸，則使用類似量的錯合劑。

注意到涉及乙二胺四乙酸二鈉，也可以類似地使用其他的雖然與乙二胺四乙酸或其鹽相比並不較佳的添加物，但其具有錯合性質可取代使用，例如氮三乙酸及其鹽類。

在本發明範圍內，錯合劑較佳是指能夠進入配位键合的分子。較佳的，通過這些化合物陽離子最佳是金屬陽離子進行錯合。

根據本發明，所述氣霧劑藥物組合物也可添加其他藥理上可接受的輔劑。

在本文中輔劑和添加劑是指任何藥理上可接受，治療上有用的物質，其不是一種活性物質，但可在藥理上適合的溶劑中與活性物質一起進行調配，以改善活性物質製劑的質量。較佳的，這些物質無藥理作用或在所要的治療狀況下没有相當的或至少没有所要的藥理作用。這些輔劑和添加劑包括例如其他的穩定劑、錯合劑、抗氧化劑、和/或可延长最終藥物製劑保存期限的防腐劑、調味劑、維生素和/或其他本技術中已知的添加劑。這種添加劑也包含藥理上可接受的鹽類，例如氯化鈉。

較佳的輔劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，但其前提為其没有用於調整pH值，維生素A、維生素E、生育酚和類似的在人體中存在的維生素或維生素前體。

可添加防腐劑以保護製劑免於病源菌的污染。適合的防腐劑為現有技術中所已知，特別是氯苄烷銨，或苯甲酸，或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉，其濃度為現有技術所已知。較佳的，根據本發明，製劑中混合有氯苄烷銨。氯苄烷銨的量介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑20毫克之間，較佳為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的是每100毫升製劑10毫克。

較佳的製劑除了水溶劑和格隆銨鹽之外，只包含氯苄烷銨，乙二胺四乙酸二鈉和調整pH值所需的酸，較佳為鹽酸。

本發明的格隆銨鹽和茚達特羅鹽氣霧劑藥物組合物可以通過混合單個組成而進行製備，即通過混合組合物的各個單一成份進行製備。

本發明格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物可配合Respimat氣霧劑吸入裝置使用，也可配合圖1或圖2所示的氣霧劑吸入裝置使用。

圖1所示氣霧劑吸入裝置為一種壓電致動液滴輸送裝置，其用於將藥液作為噴射的液滴流輸送到患者的肺部系統，該裝置包括：

殼體；

儲液倉，設置在殼體內或與殼體內液體通路連通，用於儲存一定體積的藥液；

與儲液倉藥液連通的噴射機構，其包括壓電致動器和孔板，該孔板具有多個開孔，該壓電致動器可以一定頻率振盪孔板，從而產生噴射的液滴流；

至少一個壓差傳感器，設置在殼體內；

壓差傳感器在感測到殼體內的預定壓力變化時便啟動噴射機構，從而產生噴射的液滴流；

該噴射機構可產生噴射的液滴流，其中至少約70%的液滴具有小於約5微米的平均噴射液滴直徑，使噴射的液滴流至少約70%傳送至患者肺部。

圖1所示的氣霧劑吸入裝置的詳細結構和功能可參見WO2017192767A1、US20170319796A1、WO2017192773A1、WO2017192774A1、WO2017192778A1、WO2017192782A1、CN109475707A、CN109414178A、CN109475709A等專利，這裡將其全部引用作為參考。圖1提供了示例性噴射器封閉機構的詳細視圖。移除殼體頂蓋152暴露噴射器封閉致動機構506，其包括封閉引導件508、滑動密封板510和馬達機構512，當馬達機構512啟動時，馬達機構512可打開和關閉滑動密封板510。可以使用任何合適的微型馬達機構。

圖2所示氣霧劑吸入裝置包括基體單元100、接口管200、噴霧頭300以及螺旋蓋304。基體單元包括進氣口101、出氣口102、用於容納接口管的槽103以及鍵鎖構件104；接口管包括第一節段200a和第二節段200b，第一節段200a包括進氣口201和用於容納噴霧發生器的側開口202，第一節段可插入基體單元的槽中，第二節段200b包括噴霧出口203；噴霧頭包括噴霧發生器301、液體容器302以及與基體單元的鍵鎖構件互補的鍵鎖構件303；基體單元、接口管以及噴霧頭能夠彼此連接，使得當將鍵鎖構件與互補構件接合時，噴霧發生器插入到接口管的側開口內。

圖2所示的氣霧劑吸入裝置的詳細結構和功能可參見CN103785086A、CN104010685A、CN104271187A、CN107929894A等專利，這裡將其全部引入。

本發明提供的不含有推進劑的格隆銨鹽茚達特羅鹽氣霧劑藥物組合物，既解決了現有格隆銨鹽茚達特羅鹽粉霧劑輔料被吸入肺部產生副作用的問題，又解決了格隆銨鹽茚達特羅鹽粉霧劑活性成分實際能到達肺部的量偏少的問題，從而可縮小產品規格，減少格隆銨鹽、茚達特羅鹽原料的用量，降低了藥品成本，減輕了患者負擔；同時，因現有治療慢性阻塞性肺疾病的氣霧劑大多數都含有推進劑，一方面推進劑會破壞大氣中臭氧層不利於環保，另一方面這種氣霧劑由於呈霧時間短，降低了藥物發揮作用的效率，而本發明提供的格隆銨鹽茚達特羅鹽氣霧劑不含推進劑不存在對環保有影響的問題，同時由於其使用時呈霧時間長，大大提高了藥物發揮作用的效率。

本發明還提供一種藥物組合系統，包含氣霧劑藥物組合物和一種用於治療COPD的霧化吸入裝置，所述氣霧劑藥物組合物選自上述含格隆銨鹽和茚達特羅鹽的氣霧製劑，或選自含異丙托溴銨、非諾特羅氫溴化物、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、鹽酸奧達特羅、阿地溴銨、蕪地溴銨中的一種或多種的氣霧製劑。

在一實施方案中，所述藥物組合系統通過所述霧化吸入裝置處理所述氣霧劑藥物組合物，使其霧化，所述霧化吸入裝置處理的單位劑量體積為10至50μL。

在一實施方案中，所述藥物組合系統中所述霧化吸入裝置如圖1所示或者如圖2所示。

下面結合實施例對本發明作進一步說明，可使本領域通常知識者更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例 1-6 ：

每100毫升格隆銨鹽和茚達特羅鹽氣霧劑藥物組合物包含：

其剩餘成分為純化水，或溫度15-31℃、密度1.00g/cm³ 的注射用水，均採用通過混合單個組成而進行製備，通過過濾除菌後，罐裝於霧化裝置的藥盒中。比較例

通過新一代撞擊器（NGI）測定本發明產品與格隆溴銨馬來酸茚達特羅粉霧劑市售品的肺部沉積率（FPF值），結果如下：

上述FPF值為吸入製劑產品通過相應吸入裝置後產生的粉霧或氣霧中二活性成分的FPF值，均通過新一代撞擊器（NGI）測得，諾華公司格隆溴銨吸入粉霧劑對應的吸入裝置為Breezhaler（即該產品的市售裝置），對本發明實施例1產品採用的吸入裝置為圖1所示吸入裝置，對本發明實施例6產品採用的吸入裝置為圖2所示吸入裝置。

比較上表中的结果可以看出，本發明格隆溴銨馬來酸茚達特羅氣霧劑的肺部沉積率大大高於諾華公司市售的格隆溴銨馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑，顯著地提高了格隆溴銨和茚達特羅的利用效率。

100:基體單元 101、201:進氣口 102:出氣口 103:槽 104、303:鍵鎖構件 152:頂蓋 154:銜口管 200:接口管 200a:第一節段 200b:第二節段 202:側開口 203:噴霧出口 300:噴霧頭 301:噴霧發生器 302:液體容器 304:螺旋蓋 504:噴射器噴射出口 506:制動機構 508:封閉引導件 510:滑動密封板 512:馬達機構 514:螺杆

圖1為WO2017192767A1、US20170319796A1、WO2017192773A1、WO2017192774A1、WO2017192778A1、WO2017192782A1、CN109475707A、CN109414178A、CN109475709A等專利涉及的氣霧劑吸入裝置示意圖。

圖2為CN103785086A、CN104010685A、CN104271187A、CN107929894A等專利涉及的氣霧劑吸入裝置示意圖。

152:頂蓋

154:銜口管

504:噴射器噴射出口

506:制動機構

508:封閉引導件

510:滑動密封板

512:馬達機構

514:螺杆

Claims (21)

1. 一種不含推進劑的氣霧劑藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括格隆銨鹽、茚達特羅鹽、防腐劑氯苄烷銨、錯合劑乙二胺四乙酸或其藥學上可接受的鹽、水，所述藥物組合物中水為唯一的溶劑，其中格隆銨鹽、茚達特羅鹽以完全溶解的形式存在；以格隆銨、茚達特羅和乙二胺四乙酸計，每100mL所述藥物組合物含格隆銨0.045±0.001g至0.090±0.001g、茚達特羅0.099±0.001g至0.198±0.001g、乙二胺四乙酸5mg至20mg；所述藥物組合物的pH值介於2.8和3.05之間。
2. 根據申請專利範圍第1項的藥物組合物，其特徵在於所述格隆銨鹽為格隆銨和氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、單甲基硫酸酯、甲磺酸或對甲苯磺酸所形成的鹽類。
3. 根據申請專利範圍第2項的藥物組合物，其特徵在於所述格隆銨鹽為格隆溴銨。
4. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其特徵在於所述茚達特羅鹽為茚達特羅與苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸所形成的鹽類。
5. 根據申請專利範圍第4項所述的藥物組合物，其特徵在於茚達特羅鹽為馬來酸茚達特羅。
6. 根據申請專利範圍第1-5項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述錯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，以乙二胺四乙酸計，每100mL所述藥物組合物含乙二胺四乙酸8-12mg。
7. 根據申請專利範圍第1-6項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於每100mL所述藥物組合物含所述防腐劑氯苄烷銨5mg至20mg。
8. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述pH值介於2.8和3.0之間。
9. 根據申請專利範圍第8項所述的藥物組合物，其特徵在於所述pH值為2.9。
10. 根據申請專利範圍第1-9項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於以無機酸調整pH值。
11. 根據申請專利範圍第10項所述的藥物組合物，其特徵在於所述無機酸為鹽酸。
12. 根據申請專利範圍第1-11項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於除了水、格隆銨鹽、茚達特羅鹽、氯苄烷銨、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸和氯化鈉之外，不包含任何其它賦形劑與添加劑。
13. 一種申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物的用途，其特徵在於所述藥物組合物用於在吸入器中的霧化。
14. 根據申請專利範圍第13項的用途，其特徵在於單位劑量的體積為10至50μL。
15. 一種申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療氣喘及/或COPD的藥物中的用途。
16. 一種製備申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，它是通過混合單個組成而進行。
17. 一種申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物在圖1所示氣霧劑裝置中的應用。
18. 一種申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物在圖2所示氣霧劑裝置中的應用。
19. 一種藥物組合系統，包含氣霧劑藥物組合物和一種用於治療COPD的霧化吸入裝置，所述氣霧劑藥物組合物選自申請專利範圍第1-12項中任一項所述的藥物組合物，或選自含異丙托溴銨、非諾特羅氫溴化物、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、鹽酸奧達特羅、阿地溴銨、蕪地溴銨中的一種或多種的氣霧製劑。
20. 根據申請專利範圍第19項所述的藥物組合系統，其特徵在於通過所述霧化吸入裝置處理所述氣霧劑藥物組合物，使其霧化，所述霧化吸入裝置處理的單位劑量體積為10至50μL。
21. 根據申請專利範圍第20項所述的藥物組合系統，其特徵在於所述霧化吸入裝置如圖1所示或者如圖2所示。

Images