CN111349036B - 一种格隆溴铵的替代物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物、及其制备方法和在制备治疗散瞳药物、制备调节睫状肌麻痹药物、制备用于预防、治疗和延缓青少年近视药物、制备治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。本发明的化合物具有优良的水溶性、粉末流动性和眼用制剂、注射剂适宜pH值稳定性，是格隆溴铵优良的药用替代形式。

Description

一种格隆溴铵的替代物及其制备方法和医药用途
一、技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说涉及一种格隆溴铵盐的替代物及其制备方法以及可用于在散瞳、调节睫状肌麻痹和延缓青少年近视的治疗或辅助治疗的药物和治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。
二、背景技术
近视眼是全球发病率最高的眼病之一，我国的近视患者数量将近3亿，是不折不扣的近视眼大国。近视的发生发展与眼轴的延长密切相关，但是就目前的治疗手段而言，无论是验光配镜还是各种屈光手术，虽然能够矫正近视带来的视觉异常，但是对于根本性的眼球变大、眼轴延长却无能为力，所以目前尚无有效的对因治疗方法。长期以来，眼科学者一直在苦苦探寻一种通过阻滞眼轴延长从而达到从根本上治疗近视的方法。非选择性胆碱能受体拮抗剂阿托品虽然能够阻滞近视发展，但是因其非选择性，带来诸如瞳孔散大、畏光流泪、调节麻痹等副作用，影响其使用和患者的依从性。选择一种疗效显著、使用方便、副作用又小的近视克星迫在眉睫。
格隆溴铵，是一种类似阿托品的季铵类抗胆碱能药物，具有较强的抑制胃液分泌作用及轻微的胃肠道解痉作用。本药可以调节胃肠蠕动，降低胃液分泌量和游离酸浓度以及抑制气管和支气管的过度分泌。另外，本药还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，且作用维持时间更长。此外，由于本药的季铵基团限制了它通过诸如血-脑脊液屏障这样的脂细胞膜，所以与中枢神经系统相关的不良反应发生极少。本药比等量的阿托品效力强5～6倍；其抗流涎作用较阿托品为佳，镇静作用较东莨菪碱轻；其加速心率、视力模糊，发热等不良反应较阿托品轻；延迟性瞳孔散大在阿托品全身用药时较为显著，但本药仅会引起很小的变化；本药与新斯的明合用纠正竞争性肌肉松弛药过量，与阿托品合用新斯的明相比，心动过速出现较少，止涎作用较佳。其化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002411176680000011
格隆溴铵片(robinul)于1961年8月11日被FDA批准上市；格隆溴铵吸入性胶囊(50mcg)(seebri)由诺华公司开发，于2012年9月份获得日本卫生劳动福利部(mhlw)的批准；格隆溴铵口服液cuvposa由盐野义制药公司开发，于2010年7月被FDA批准；格隆溴铵注射液该药由West-Ward Pharmaceuticals研发，于1982年在美国上市。
格隆溴铵在眼科制剂用药，目前除本发明人前期做出大量研究并取得了一定成效外，无其它研究报道。但单纯格隆溴铵作为API直接用在液体制剂中尤其pH在6～8范围内极不稳定，而这pH的范围局部刺激性最小。
格隆溴铵是毒蕈碱类抗胆碱能组的季铵阳离子。格隆溴铵，通常为溴酸盐(US5919760)，已用于治疗多种疾病，包括腹泻(US 6214792和US5919760)，尿失禁(US6204285和US6063808)和焦虑症(US5525347)。另外，US5976499公开了一种通过部分地通过将格隆溴铵溶液注入患者体内来刺激汗液产生来诊断患者的囊性纤维化的方法。格隆溴铵在US 20100276329中也已用于治疗多汗症，有膀肌过度活动症及用于手术前治疗。
目前已经公开的盐有，乙酸盐(US5976499)、甲苯磺酸盐(US9006462)、草酸盐(US5403588)、硫酸氢盐(US5460820)、苯甲酸盐(US4899739)或乙二酸盐(US5122383)，形式。格隆溴铵的半衰期短，为0.6～1.2小时。
由于不同剂型及药物组合物要求药物活性物质((API)在化学和物理上都必须是稳定的，因此我们进行了一些研究，以提供更合适的新API形式。
CN 109044965是本发明人发明的格隆溴铵在滴眼剂发明的运用并初步取得了成功，但是，格隆溴铵在中性及偏碱性条件下很不稳定，严重限制了眼科用药的发展。
对于所有的药品而言，制成相应的制剂之后各项指标合格包括药品标示含量和杂质含量、药品稳定性好，都是必不可少的条件。对于需要在眼部应用的药物而言，在眼部应用的刺激性小、耐受性好、对眼部组织没有毒性作用，更是不可或缺。
pH值对滴眼剂有重要的影响，由于pH值不当而引起的刺激性，可增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。pH7.4的溶液对眼刺激性最小，PH6～8时无不舒适感觉。但许多药物在中性或偏碱性的情况下不稳定，格隆溴铵就是如此。
另一方面，控制适宜的pH值，可增加药物的治疗效果。许多药物，特别是生物碱的盐，在适宜的pH范围内(pH7或7以上)呈不解离的游离盐基，游离的盐基是脂溶性的，能通过角膜渗透入内部，从而提高疗效。
适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的。
鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的格隆溴铵替代盐十分必要。经研究，我们惊喜的发现格隆溴铵的溴酸盐用甲硫酸及牛磺酸替代，所形成的复合物制备简便、水溶性好、稳定性好及流动性好，尤其具有适合滴眼液的pH，是格隆溴铵替代物的一种优良药用形式。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种新的、具有优良药学性质的格隆溴铵替代物的药用复合物，即一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物：
Figure BDA0002411176680000031
其中，所述的式(I)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷甲基硫酸盐；式(II)化合物的化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷牛磺酸盐
本发明的另一目的在于提供式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物的制备方法，其中式(I)的化合物制备方法包含以下反应：
Figure BDA0002411176680000041
步骤b反应溶剂选自丙酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇中的一种或几种，优选丙酮；
式(II)的化合物制备方法包含以下反应：
Figure BDA0002411176680000042
其中步骤a反应溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，步骤b的反应溶剂选自乙腈。
本发明的再一目的在于提供一种结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物的药物组合物，其含有治疗有效剂量的式(I)及式(II)所述的化合物作为活性成分及药学上可以接受的载体或赋形剂，本发明提供的临床制剂为滴眼液、眼用凝胶、注射液、吸入剂。
作为滴眼液，药物在眼部的刺激性大小与药物的pH、浓度和渗透压密切相关。pH值对滴眼剂有很重要的影响：不但影响药物的解离度、溶液的稳定性和角膜通透性，也影响药物对眼部的刺激性。每一种药物在泪液生理环境下解离型与未解离型的浓度比，对药物的稳定性和角膜通透性起决定性作用，这个比值取决于药物本身的解离常数(pHa)和环境的pH值。在溶液中，解离型药物比例越高，溶液越稳定；但解离型药物容易被角膜上皮的“离子屏障”阻挡，角膜通透性较低。而非解离型药物比例越高，越容易通过高脂溶性的角膜上皮层；但相对而言，溶液的稳定性较差。格隆溴铵作为一种极性较强的药物，在pH3.0的酸性溶液中稳定，多以解离型存在，,但是不利于提高药物的角膜通透，在pH7.0中性溶液中多以非解离型存在，可以保证较高的药物角膜通透率和眼内浓度，与泪液的接近，刺激性小，但不稳定。pH值不当会对眼部造成刺激，造成泪液分泌增加，导致药物稀释、迅速流失，影响药效，甚至会损伤角膜。为了兼顾药物的稳定性和角膜通透率，再结合结膜与角膜所能耐受的范围pH值(pH5.0～9.0)，所以在本发明中，我们将药物溶液的pH值调定为5.6，在对药物的角膜通透性不造成明显影响的前提下尽量减少对眼部的刺激和损伤。
特别考虑，可用新的本发明基于格隆溴铵替代物制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明的又再一目的在于提供一种以上述结构式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物或药物组合物在制备治疗散瞳药物、制备调节睫状肌麻痹药物、制备用于预防、治疗和延缓青少年近视药物中的用途以及在制备治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
本发明提供的格隆溴铵替代物的化合物具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸湿、适宜的溶解性、稳定性、和粉末流动性，尤其制成滴眼液及注射液在解决生理pH值具体优良的稳定性，且局部几乎无刺激性，适合开发成滴眼液及注射液。
四、具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：式(I)3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷甲基硫酸盐的制备
a、在干燥的5L反应釜中，加环戊基扁桃酸400g(1.82mol)、N,N-二甲基甲酰胺2000ml，冷却至20±5℃，加N'N-羰基二咪唑360g(2.22mol)，搅拌20min，加入3-羟基-1-甲基四氢吡咯228g(2.25mol)，在50～60min内加热至60±5℃，反应22h，TLC鉴别反应完毕后，冷却至20℃，抽入10L分液器，加2.8L纯化水搅拌，加入3.2L甲苯，搅拌10分钟，分液，有机层用纯化水1440ml×5洗涤，50℃减压浓缩至干，得到油状物质约580克，直接用于下一步。
b、上述产物580g(1.91mol)，加入3000ml丙酮，冷却至0～5℃，加241g(1.91mol)硫酸二甲酯，搅拌1h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，65～70℃真空干燥5h，得式(I)白色结晶性粉末化合物，914g，收率86％。HPLC含量99.7％。
Figure BDA0002411176680000061
1H—NMR(400MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ：1.17(m，1H，H9)，1.46(m，H12)，1.47(m，1H，H10)，1.48(m，1H，H10)，1.49(m，1H，H11)，1.52(m，1H，H9)，1.57(m，1H，H11)，1.63(m，1H，H12)，2.06(m，1H，H4)，2.62(m，1H，H4)，2.95(s，3H，20-CH3)，3.07(m，1H，H8)，3.12(s，3H，20-CH3)，3.50(m，2H，H5，H5)，3.68(d，J＝14Hz，1H，H2)，3.77(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，H2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.43(m，1H，H3)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H，H16)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H，H15、H17)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H，H14、H18)。
MS:m/z(M+)319(M-CH3O4S+H)。
实施例2：式(II)3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷牛磺酸盐的制备
准备：在干燥的1000ml反应釜中，加环戊基扁桃酸40g(0.182mol)、N,N-二甲基甲酰胺200ml，冷却至20±5℃，加N'N-羰基二咪唑36g(0.222mol)，搅拌20min，加入3-羟基-1-甲基四氢吡咯22.8g(0.225mol)，在50～60min内加热至60±5℃，反应24h，TLC鉴别反应完毕后，冷却至20℃，抽入5L分液器，加280ml纯化水搅拌，加入320ml甲苯，搅拌10分钟，分液，有机层用纯化水144ml×5洗涤，50℃减压浓缩至干，得到油状物质约59.2克，直接用于下一步。
a、上述产物59g(0.194mol)，33g(0.194mol)苯磺酸甲酯，450ml丙酮加入到1000ml反应釜中，冷却至0℃，搅拌5小时，TLC监控，确认反应完全.，减压蒸馏，去除丙酮，蒸干，得到淡黄色油状物90克，直接用于下一步。
b、上述产物，加入400ml乙腈，冷却至10～15℃搅拌，加25g(0.194mol)牛磺酸锂，搅拌10h，过滤，固体用适量乙腈洗涤，滤液减压浓缩，加350ml正丁醇，加热，搅拌，溶解，加入3g针用药用炭，回流30min。抽滤脱碳，滤液冷却至0～5℃搅拌析晶，抽滤，65～70℃真空干燥8h，得式(II)白色结晶性粉末化合物，68g，总收率79％。HPLC含量99.6％。
Figure BDA0002411176680000071
1H—NMR(400MHz，CDCl3/TMS，ppm)：
δ：1.17(m，1H，H9)，1.46(m，H12)，1.47(m，1H，H10)，1.48(m，1H，H10)，1.49(m，1H，H11)，1.52(m，1H，H9)，1.57(m，1H，H11)，1.63(m，1H，H12)，2.06(m，1H，H4)，2.62(m，1H，H4)，2.95(s，3H，20-CH3)，3.07(m，1H，H8)，3.12(s，3H，20-CH3)，3.50(m，2H，H5，H5)，3.68(d，J＝14Hz，1H，H2)，3.77(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，H2)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H，H2N-CH2-)，3.69(t，J＝7.5Hz，2H，SO3-CH2-)，5.43(m，1H，H3)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H，H16)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H，H15、H17)，7.56(d，J＝7.5Hz，2H，H14、H18)。
MS:m/z(M+)319(M-C2H6NO3S+H)。
实施例3：理化性质比较
按照中国药典2015版四部凡例试验。
Figure BDA0002411176680000072
Figure BDA0002411176680000081
结论：本发明的式(I)及式(II)化合物，具有适宜的溶解度及流动性，且不吸湿。
实施例4～6：滴眼液的制备
滴眼剂pH值过高或过低对眼都会有刺激性，为了尽可能减轻不适感，眼用溶液应具有和泪液相同的值，根据格隆溴铵结构特点，按照滴眼液研发要求，经过数百次考察，以下是最佳实施例。
处方：
实施例4(1ml)处方 实施例5(1ml)处方 实施例6(1ml)处方
式(I)化合物(0.01mg～0.1mg) 式(II)化合物(0.01mg～0.1mg) 格隆溴铵(0.01mg～0.1mg)
氯化钠(6.0mg～7.0mg) 氯化钠(6.0mg～7.0mg) 氯化钠(6.0mg～7.0mg)
二水合氯化钙(0.1mg～0.5mg) 二水合氯化钙(0.1mg～0.5mg) 二水合氯化钙(0.1mg～0.5mg)
碳酸氢钠(0.01mg～0.05mg) 碳酸氢钠(0.01mg～0.05mg) 碳酸氢钠(0.01mg～0.05mg)
门冬氨酸钾(2.0mg～4.0mg) 门冬氨酸钾(2.0mg～4.0mg) 门冬氨酸钾(2.0mg～4.0mg)
苯扎氯胺(适量) 苯扎氯胺(适量) 苯扎氯胺(适量)
聚乙烯醇(适量) 聚乙烯醇(适量) 聚乙烯醇(适量)
pH调节剂(适量) pH调节剂(适量) pH调节剂(适量)
pH：5.2～6.2 pH：5.2～6.2 pH：5.2～6.2
渗透压：0.9～1.1 渗透压：0.9～1.1 渗透压：0.9～1.1
制备方法：将苯扎氯胺加入适量的去离子水水，加热至60℃左右搅拌使之充分溶解，备用。将聚乙烯醇加入适量的去离子水中，搅拌润湿，静置过夜，此溶液，在搅拌下，依次加入上述处方里面的主药及苯扎氯胺的溶液，加水至全量，用0.1N氢氧化钠溶液或0.1N盐酸溶液调节pH至5.6，充分搅拌均匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装，加涤纶薄膜，胶塞、机压铝盖，115℃热压灭菌灭菌30min，在无菌环境下，由分装机分装於洗净的5ml无菌高密度聚乙烯瓶中，每支灌封5ml，用聚丙烯塑料盖严封即得。
实施例7：稳定性研究
1、影响因素试验
将实施例4～6样品，去除外包装，分别于高温条件(40℃)、高湿条件(25℃，75％±5％RH)、强光条件(4500±500Lx)下放置10d，于第5日和第10日分别取样检测，结果如下：
实施例4样品 影响因素试验试验结果
Figure BDA0002411176680000091
实施例5样品 影响因素试验试验结果
Figure BDA0002411176680000092
Figure BDA0002411176680000101
实施例6样品 影响因素试验试验结果
Figure BDA0002411176680000102
结论：在影响因素稳定性考察下，本发明的式(I)及式(II)化合物制成的滴眼液，无论高温、高湿及光照，其稳定性远远比格隆溴铵滴眼液稳定，其，格隆溴铵溶液的最稳定pH是2～3，此时，不适合制成滴眼液。
实施例8：药理学安全性研究
1、眼刺激性试验
参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中的有关规定，本实验采用一次给药法及多次给药法进行兔眼刺激性试验。
一次给药法：
取健康、双眼正常成年家兔18只，体重(2.8±0.4kg)。将本品0.1ml滴入左眼睑内，右眼同时滴入生理盐水作对照。分别经过1h、24h、72h观察角膜、结膜、虹膜及分泌物情况，结果实施例4组及实施例5组未见兔眼充血、流泪、畏光、水肿、分泌物增加等刺激反应。采用手持裂隙灯检查角膜、虹膜变化，未见异常，观察到实施例6组兔眼有充血、流泪、分泌物增加等刺激反应。
多次给药法：
取健康、双眼正常成年家兔18只，体重(2.8±0.4kg)。将本品0.1ml滴入左眼睑内，右眼同时滴入生理盐水作对照。qid，连续滴14天，每天给药前及最后一次给药后1h、24h、72h对眼部进行检查，记录每天的局部反应情况，结果实施例4组及实施例5组左右眼均未见异常，表明本发明对兔眼无特殊刺激反应，而实施例6组，观察到兔眼充血、流泪、畏光、水肿、分泌物增加等刺激反应。
2、眼部毒性试验
取健康荷兰种花色豚鼠30只，分为三组，每组10只。第一组动物的右眼均给予实施例4滴眼液，左眼给予0.9％氯化钠溶液，第二组动物的右眼均给予实施例5滴眼液，左眼不给任何药物，第三组动物右眼均给予实施例6滴眼液，左眼给予0.9％氯化钠溶液，给药方法和给药频率均与多次给药法试验相同。四周后实验结束后，颈椎脱臼处死动物，摘除双侧眼球进行组织学检查。
将眼球放入眼球固定液(40％甲醛20ml+冰醋酸10ml+95％乙醇100ml+蒸馏水70ml)内固定48小时，取出，蒸馏水冲洗干净。经过80％酒精(30min)，95％酒精(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各30min)和100％酒精(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各30min)后，浸入二甲苯(Ⅰ、Ⅱ各15min)透明；再放入石蜡中渗透2～6小时；将温箱中浸蜡完毕的组织取出包埋于纸盒内，待石蜡冷却凝固后进行切片切成的薄片在40℃温水中展开，铺片于预先涂过赖氨酸的载玻片上；移至40℃温箱中烤12～24h，常规HE染色，封片，光镜下观察。
结果，第一组滴眼液、第二组滴眼液、氯化钠溶液滴眼和开放未经任何处理的眼球在光镜下比较，角膜、虹膜、睫状体、视网膜和后部巩膜等组织，均未发生细胞肿胀、变形、融解破坏,细胞核萎缩、崩解或核周空泡，以及胶原纤维水肿、断裂等异常的形态学改变。第三组滴眼液，角膜、虹膜、睫状体、视网膜和后部巩膜等组织有轻微的肿胀。
说明本发明滴眼液对眼球各组织没有明显的毒性反应，而格隆溴铵组有轻微毒性反应。
实施例9：疗效研究
1、形觉剥夺性近视眼模型的建立
每只豚鼠股部注射盐酸氯氨酮麻醉，剂量为75～100mg/kg体重。以5-0不可吸收型编织式医用涤纶缝线褥式缝合右眼眼睑，左眼开放不做处理便于动物吃食和活动。每天观察，如发现缝线被抓脱及时补缝，直至4周后实验结束。在实验过程中如发现有动物死亡则予以剔除，但必须确保实验结束时每组动物只数不少于8只。
2、给药方案
对66只建模后的豚鼠依次称重、标记编号，按随机数字法分6组。其中3组分别给予实施例4、实施例5及实施例6滴眼剂滴眼，另2组分别给予氯化钠溶液和1％阿托品溶液滴眼，分别作为阴性对照组和阳性对照组，最后一组不予任何处理，作为空白对照组。分别于每天上午9点和下午4点对形觉剥夺眼给药。使用100μL微量进样器给药，每次给药剂量为75μL，将药量均分为5次滴，间隔2min，10min内滴完。
3、眼轴生物测量
实验前后，各个组别中，实验眼的前房深度和晶状体厚度的变化均没有统计学意义。实验眼经遮盖4周后，未处理组，0.9％氯化钠溶液滴眼组和实施例6格隆溴铵滴眼组的玻璃体腔深度及眼轴长度较实验前明显延长，分别为0.046±0.043mm，0.052±0.047mm和0.031±0.033，差异有统计学意义(P<0.05)，而实验前后，实施例4组滴眼液、实施例5滴眼液和阿托品溶液滴眼组，其玻璃体腔深度及眼轴长度的变化没有统计学差异(P>0.05)。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的、用于执行本发明的最佳模式。当然，在阅读了前述说明之后，这些描述的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。发明人希望本领域的技术人员适当使用这些变化，并且发明人希望本发明以并非本文具体描述的方式实施。因此，本发明包括本发明所附的被适用法律允许的权利要求书中引用的主题的所有修改和等同变化。另外，除非另有说明或者与上下文明显冲突，否则本发明将包含上述元件的任何组合的所有可能变化。最后，应该理解的是本文所公开的本发明的实施方案是对本发明的原理的示例性说明。可以使用的其他修改在本发明的范围内。因此，通过实例，但是为非限制性的，可以根据本文的教导利用本发明的可选配置。因此，本发明并不局限于明确示出和描述的内容。

Claims (5)

1.一种结构式(II)所示的格隆溴铵替代物：
Figure FDA0003464936610000011
2.权利要求式(II)的化合物制备方法，其特征在于包含以下反应：
Figure FDA0003464936610000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中步骤a反应溶剂选自丙酮或甲基异丁酮，步骤b的反应溶剂选自乙腈。
4.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物作为活性成分及药学上可以接受的载体或赋形剂，所述的药物剂型为滴眼液、眼用凝胶。
5.如权利要求1所述一种结构式(II)所示的格隆溴铵替代物或如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗散瞳药物、制备调节睫状肌麻痹药物、制备用于预防、治疗和延缓青少年近视药物中的用途。
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