JP2024500567A - フェキソフェナジンを含む組成物 - Google Patents

Abstract

本開示は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む鼻腔投与用の液体製剤を提供する。本開示の組成物は、アレルギー状態／疾患の治療において有用性を見出すことができる。本開示の液体製剤は、鼻領域でのその投与時にゲルに変換され、持続する様式で活性剤を局所的に放出する一方で、保湿効果を提供し、副鼻腔及び鼻粘膜の深い層への侵入を阻害する病原体及びアレルゲンの侵入に対するバリアのように作用する鼻粘膜上の層を形成する。本開示の態様は、本開示の有利な組成物を使用してアレルギー状態を治療する方法にも関する。

Description

本開示は、一般的に、医薬組成物の分野に関する。特に、本開示は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む鼻腔投与用の液体製剤を提供する。本開示の組成物は、アレルギー状態／疾患の治療において有用性を見出すことができる。

アレルギー疾患は、Ｔｈ２の歪んだ免疫環境をもたらすアレルゲンに対する過剰且つ不適切な反応によって特徴づけられる過活動性の免疫反応の発生によって特徴づけられる疾患の範囲を包含する。複数の免疫細胞及び炎症性メディエーターは、アレルギー疾患の開始及び出現に寄与する。アレルギー疾患／障害は、異なる臓器において様々な症状を開始するアレルゲン誘発性の好ましくない免疫反応によって引き起こされ、これは、現代医学によって完全には制御することができないことが多い。アレルギー疾患は世界中で発生しており、その有病率は過去２０年間で増加しているように思われる。

アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、喘息等を含むアレルギー疾患は、小児に影響を与える最も一般的な免疫疾患であり、これらの状態の有病率は近年増加している。細胞レベルでは、アレルギー疾患は、肥満細胞及び好塩基球の表面上のアレルゲン特異的ＩｇＥとアレルゲンとの相互作用から生じ、化学メディエーターの放出及び炎症細胞の流入をもたらす。アレルギー疾患は患者の生活の質に深く干渉し、生活の身体的、心理的、及び社会的側面に有害な影響を及ぼす。

肥満細胞上のＩｇＥ受容体へのアレルゲン結合は、ヒスタミン、血小板活性化因子、ＩＬ‐６、及び多くの他のものを含む強力な炎症性メディエーターの産生につながるシグナル伝達事象のカスケードを開始する。免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体及び肥満細胞は、喘息及び他のアレルギー障害に苦しむ多くの人々において、実質的に疾患の発生、進行、及び臓器局在性の症状に寄与する。

アレルギー障害の病態生理におけるヒスタミンの役割はよく認識されている。主に肥満細胞及び好塩基球に貯蔵されるヒスタミンは、アレルギー疾患に対する顕著な寄与体である。血漿又は組織のヒスタミンレベルの上昇は、アナフィラキシー、並びに皮膚、鼻、及び気道の実験的アレルギー反応の間に認められている。アレルギー性鼻炎において、ヒスタミンは、そのＨ１受容体を介してそう痒、粘膜浮腫、及びくしゃみを媒介する能力を有する。鼻において、粘液分泌は、Ｈ１受容体によって反射的に媒介され得る。ヒスタミンは、アレルギー疾患において主要な役割を果たす。

ヒスタミンＨ１受容体の遮断等、抗炎症作用はアレルギー疾患、鼻炎、喘息、及び蕁麻疹の管理において重要な役割を果たすことがますます認識されている。フェキソフェナジン等のＨ１抗ヒスタミン剤は、アレルギー疾患の治療において中心的な役割を果たし、世界で最も処方されている薬物の一つである。中枢神経系に対するその作用に応じて、Ｈ１抗ヒスタミン剤は第一世代及び第二世代に分類される。ほとんどの第一世代のＨ１抗ヒスタミン剤は、抗コリン作用、鎮静作用、局所麻酔作用、及び抗５‐ＨＴ作用を有し、これは、アレルギー反応の症状に好ましい影響を与え得るが、副作用にも寄与する。Ｈ１抗ヒスタミン剤は、アレルギー炎症反応に対して複数の作用を有することが明らかである。

慢性アレルギーの根底にある機構は非常に複雑であり、複数の免疫細胞、メディエーター、及びサイトカインを含む。従って、アレルギーの炎症及び／又は症状を治療するための単一の薬物の開発は、疾患病態生理の複雑さによって当惑させられている。現在利用可能な治療の選択肢は、典型的には、症状緩和の達成に焦点が当てられている。

非鎮静型の抗ヒスタミン剤は、蕁麻疹を有する患者に対する第一選択治療として推奨されている。慢性特発性蕁麻疹では、膨疹が、外部からの物理的刺激なしに６週間以上自然発生する。ヒスタミンは蕁麻疹の主要なメディエーターであり、Ｈ１受容体アンタゴニストが、慢性蕁麻疹を有する全ての患者における治療の選択肢を表す。しかし、有効性は、ＣＳＵの治療に対する他の薬剤と比較してわずかである。

これまでに多数の組成物が報告されているけれども、それらは１つ以上の欠点に苦しんでいる。従って、多種多様なアレルギー疾患／障害を治療するために使用することができる改善された組成物及び方法が必要であり、特に、重度の状態を有する患者は、患者の生活の質を改善するために、短期間で複数の症状を寛解させる必要がある。投与が容易であり、且つ患者の服薬率を改善するのに寄与する改善された製剤の必要性も感じられる。本開示は、少なくとも部分的に既存のニーズを満たし、従来のアプローチの１つ以上の欠点を克服する。

本開示の目的の１つは、従来の組成物に関連する制限を克服することができる医薬組成物を提供することである。

本開示の別の目的は、優れた貯蔵安定性及び機能的相互性を示す医薬組成物を提供することである。

本開示のさらなる目的は、調製が容易で経済的な医薬組成物を提供することである。

本開示のさらに別の目的は、重度／慢性のアレルギー状態を含む多種多様なアレルギー疾患／状態の治療において有用性を見出す医薬組成物を提供することである。

本発明の１つのさらなる目的は、患者の生活の質を改善するために、短時間で複数の症状を寛解させることである。

本開示のさらに別の目的は、疾患の治療のために、活性剤を同時に、同時発生的に、又は付随して対象に送達することである。

本開示のさらに別の目的は、鼻領域における投与時にゲルに変わり、且つ持続する様式で有効成分を局所的に放出する医薬組成物を提供することである。

本開示は、一般的に、医薬組成物の分野に関する。特に、本開示は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む鼻腔投与用の液体製剤を提供する。本開示の組成物は、重度／慢性のアレルギー状態を含むアレルギー状態／疾患の治療において有用性を見出し、さらに、患者の生活の質を改善するために短期間で複数の症状を寛解させることができる。

本開示の一態様は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されている。一実施形態において、液体製剤は、鼻腔投与時にゲルに変わる。一実施形態において、当該組成物は、点鼻薬として製剤化される。

一実施形態において、当該医薬組成物は：フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーとを含む。当該組成物の一部としてのｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーの包含は、鼻領域での投与時に当該組成物のゲルへの変換に寄与することができる。

本開示の別の態様は：フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されている。一実施形態において、当該組成物は、点鼻薬として製剤化される。

本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１から１：２０に及ぶ重量比で含む。一実施形態において、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物及び亜鉛塩は、１：１．５から１：１０に及ぶ重量比で当該組成物中に存在している。

一実施形態において、当該組成物は賦形剤も含む。賦形剤は：希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、溶剤、多価アルコール、糖アルコール、脂肪酸又はその誘導体、アミノ酸又はその代謝物若しくは誘導体、界面活性剤、可溶化剤、及び安定化剤のうちいずれか又はその組み合わせから選択される。

本開示の一実施形態によると、当該組成物は：０．０２％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖに及ぶ量のフェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物；０．０２％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の亜鉛塩；５％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の多価アルコール；１％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の界面活性剤；０．５％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖに及ぶ量の糖アルコール；及び３５％ｗ／ｖから９０％ｗ／ｖに及ぶ量の水；を含む。

一実施形態において、多価アルコールは、多価アルカン、多価アルカンエステル、ポリアルケングリコール、及びそれらの混合物から選択される。一実施形態において、糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イノシトール、アリトール、アルトリオール、ズルシトール、ガラクチトール、グルシトール、ヘキシトール、イジトール、ペンチトール、リビトール、エリスリトール、及びそれらの混合物から選択される。一実施形態において、当該組成物は、０．００００１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の防腐剤の塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、及びソルビン酸カリウムをさらに含み、上記の防腐剤は、ベンジルアルコールである。一実施形態において、界面活性剤は、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む。

一部の実施形態において、当該医薬組成物は：副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、アミノチオール、抗炎症剤、免疫抑制剤、ＮＯ（一酸化窒素）放出剤、ＰＤＥ阻害剤、５－ＨＴ１アゴニスト、エルゴリン、ＴＣＡ、抗痙攣剤、ＪＡＫ阻害剤、及び気管支拡張剤のうちいずれか又はそれらの組み合わせと組み合わせて、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む。当該医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤及びキャリアも含む。

本開示の有利な液体製剤は、鼻領域でのその投与時にゲルに変換され、保湿効果を提供しながら、持続した様式で局所的にフェキソフェナジンを放出する。本開示の有利な液体製剤は、鼻粘膜上の層も形成し、これは、副鼻腔及び鼻粘膜の深い層への侵入を阻害する病原体及びアレルゲンの侵入に対するバリアのように作用する。従って、本開示の製剤は、多種多様なアレルギー状態／疾患／障害の治療において有用性を見出すことができる。

一実施形態において、本発明は、鼻用の医薬組成物を製造する方法を提供する。当該方法は、（ａ） プレミックス１を調製するステップであって、プレミックス１は、配合容器内にＺｎＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、キシリトール、グリセロール、及び水を添加することで構成されて、オーバーヘッドスターラーを使用して混合物を得るステップ；（ｂ） プレミックス２を調製するステップであって、プレミックス２において、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、及びポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０、又は１つ以上の他の賦形剤が選択され、磁気スターラーを使用して別の配合容器内で混合するステップ；（ｃ） フェキソフェナジンＨＣｌをプレミックス２に添加し、完全に溶解するのを可能にするステップ；（ｄ）ステップ（ｃ）からの溶液をステップ（ａ）からのプレミックス１内に混合し、完全に溶解するのを可能にして、所望の組成物を得るステップ；及び（ｅ） ステップ（ｄ）の鼻用の組成物の最終量を水で調整するステップ；を含む。特定の実施形態では、フェキソフェナジンＨＣｌを有する１つ以上のさらなる医薬品を含めることによって鼻用の組成物を製造するために、フェキソフェナジンＨＣｌを有するさらなる医薬活性剤をステップ（ｃ）においてプレミックス２に添加することによって調製することができる。さらに、ステップ（ａ）及び（ｂ）は、任意選択で、１つ以上のさらなる溶剤又は１つ以上の他の賦形剤を含む。

本開示は、一般的に、医薬組成物の分野に関する。

本明細書において使用される場合、以下の用語及び語句は、以下に記載の意味を有するものとする。別段の定めがない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図していないということも理解される。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」を伴う単数形は、別段の定めがない限り、複数形を含むことに留意しなければならない。従って、例えば、「活性剤」又は「有効成分」は、単一の活性剤だけでなく、２つ以上の異なる活性剤の組み合わせも意味し、「剤形」は、単一の剤形だけでなく、剤形の組み合わせも意味する。

「活性剤」又は「治療剤」という用語は、特定の分子実体だけでなく、その薬学的に許容される薬理学的に活性な類似体（塩、エステル、アミド、プロドラッグ、抱合体、活性代謝物、及び他のそのような誘導体、類似体、及び関連化合物を含むがこれらに限定されない）も包含する。

本明細書において使用される場合「併用療法」、「併用治療」、又は「組み合わせて」という用語は、限定されることなく、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、喘息、上気道感染症、鼻アレルギー、慢性の鼻副鼻腔炎、感冒等の急性及び慢性のアレルギー状態を治療するための活性剤の同時発生の投与、付随した投与、又は同時投与の任意の形態を意味し、上記のアレルギー状態は、対象が１つ又は複数のアレルゲンに接触するとトリガされる可能性がある。

本明細書において使用される場合「治療する」及び「治療」という用語は、症状の重症度及び／又は頻度の低下、症状及び／又は根本原因の除去、並びに、それによって引き起こされる損傷の改善又は治療を意味する。従って、本明細書において記載される対象／患者を「治療する」には、限定されることなく、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、喘息等の多種多様なアレルギー状態を治療することが包含され、上記のアレルギー状態は、対象が１つ又は複数のアレルゲンに接触するとトリガされる可能性がある。

「剤形」という用語は、所望の治療反応を誘発するのに十分な量の活性剤を有する医薬組成物の任意の形態を意味する。

「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時でない薬物含有製剤又はその分画を指す。本明細書において使用される場合「制御放出」という用語は、持続放出、非即時放出、及び遅延放出の製剤を含む。

「持続放出」（「徐放放出」と同義）という用語は、その従来の意味で、長期間にわたって薬物を徐々に放出する薬物製剤を指すために使用される。

「薬学的に許容される」という用語は、いかなる望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、患者に投与することができる医薬組成物に組み込まれた材料を意味する。「薬学的に許容される」という用語が薬学的キャリア又は賦形剤を指すために使用される場合、そのキャリア又は賦形剤が毒物学的及び製造試験の必要な基準を満たしていること、又は米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれていることを意味する。

薬理活性誘導体又は類似体における「薬理活性」（又は単に「活性」）とは、親化合物と同じタイプの薬理活性を有し且つ程度がほぼ同等である誘導体又は類似体を指す。

本開示において提供される医薬組成物は、アレルギー状態において見られる特定のメディエーターの分布を抑制するための抗ヒスタミン剤等の抗炎症剤を含む。Ｈ１受容体は、分子転写因子ＮＦ－κＢの正の調節を提供する。抗ヒスタミン剤は、受容体の不活性型を安定化させることができ、この理由のために、受容体依存性の抗炎症特性を有する。本発明のＨ１抗ヒスタミン剤（塩酸フェキソフェナジン）は、鎮静の副作用（低い血漿及び組織のピークレベル）を軽減し、その結果、リスクとベネフィットの関係及び薬物動態が改善される。塩酸フェキソフェナジンは、第二世代の選択的ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。

本開示の一態様は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化される。一実施形態において、液体製剤は、鼻腔投与時にゲルに変わる。一実施形態において、当該組成物は、点鼻薬として製剤化される。

一実施形態において、当該医薬組成物は：フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーとを含む。当該組成物の一部としてのｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーの包含は、鼻領域での投与時に当該組成物のゲルへの変換を提供する。ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーの非限定的な例としては、粘膜付着性ポリマー及び感熱性ポリマーが挙げられる。そのようなポリマーの非限定的な例としては、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐ、キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）、プルロニック（登録商標）、ポロクサマーゲル、ポロクサマーＦ１２７、Ｎ－トリメチルキトサンクロリド、Ｎ－［（２－ヒドロキシ－３－トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロリド（ＨＴＣＣ）、キトサン－ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＡｍ）、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ゲランガム、アルギン酸、キシログルカン、ペクチン、キトサン、ポリ（ＤＬ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（乳酸）（ＰＥＯ－ＰＬＡ）共重合体、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（カプロラクトン）（ＰＥＯ－ＰＣＬ）、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）－ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）、及びそれらの組み合わせ等のポリ（エーテル－エステル）ベースの生分解性ブロック共重合体が挙げられる。

一実施形態において、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１、水と他の賦形剤との固定用量の組み合わせを含む本開示の医薬組成物及び製剤（組成物１）は、アレルギー状態に関連する症状の抑制において有益であり、急性上気道感染においても強力である。

一部の実施形態において、当該医薬組成物は：副腎皮質ステロイド剤、５－ＨＴ１アゴニスト、エルゴリン、ＴＣＡ、抗痙攣剤、抗ヒスタミン剤、アミノチオール、抗アレルギー剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ＮＯ（一酸化窒素）放出剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、５－ＨＴ１アゴニスト、ＴＣＡ、及び気管支拡張剤のうちいずれか又はそれらの組み合わせを、特定の疾患又は状態の治療に対する有効治療量でさらに含む。

さらなる実施形態：
組成物１ａ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｂ：他の抗ヒスタミン剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｃ：アミノチオールと組み合わせた組成物１。
組成物１ｄ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｅ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｆ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｇ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｈ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｉ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｊ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｊａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１。
組成物１ｊｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１。
組成物１ｊｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１。
組成物１ｊｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１。
組成物１ｋ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｌ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｍ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｎ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｏ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｐ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｑ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｒ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｐａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｑｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｒｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ａ。
組成物１ｓｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｓ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｔ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｕ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｖ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｗ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｘ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｙ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｚ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｗａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｘｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｙｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ｃ。
組成物１ｚｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ｃ。
組成物２ａ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｂ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｃ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｄ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｅ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｆ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｇ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｈ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｅａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｆｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｇｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｈｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ｄ。
組成物２ｉ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｊ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｋ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｌ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｍ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｎ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｏ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｐ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｍａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｎｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｏｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｐｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ｅ。
組成物２ｑ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｒ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｓ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｔ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｕ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｖ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｗ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｘ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｕａ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｖｂ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｗｃ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｘｄ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ｆ。
組成物２ｙ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｇ。
組成物２ｚ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ａ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｂ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｃ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｄ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｅ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｆ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｇ。
組成物３ｇ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｈ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｉ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｊ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｋ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｌ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｍ：ＪＡＫ阻害剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｎ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｈ。
組成物３ｏ：アミノチオールと組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｐ：副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｑ：抗アレルギー剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｒ：抗炎症剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｓ：免疫抑制剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｔ：ＮＯ放出剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｕ：ＰＤＥ阻害剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｖ：気管支拡張剤と組み合わせた組成物１ｉ。
組成物３ｗ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１。
組成物３ｘ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１。
組成物３ｙ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１。
組成物３ｚ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ａ。
組成物４ａ：５－ＨＴ１アゴニストと組み合わせた組成物１ａから３ｖ１ｚ。
組成物４ｂ：ＴＣＡと組み合わせた組成物１ａから３ｖ。
組成物４ｃ：抗痙攣剤と組み合わせた組成物１ａから３ｖ。
組成物４ｄ：エルゴリンと組み合わせた組成物１ａから３ｖ。

一部の実施形態において、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、アミノチオール、抗炎症剤、及び気管支拡張剤の非限定的な例として：ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、デスロラタジン、アゼラスチン、セチリジン、テルフェナジン、クロルフェナミン、レボセチリジン、モンテルカスト、ロラタジン、ビラスチン、レブアルブテロール、オロパタジン、ブロムフェニラミン、ベンラリズマブ、クロルフェニラミン、クレマスチン、クロモリン、シプロヘプタジン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、トリプロリジン、ケトチフェン、ナファゾリン、フェニラミン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、アルブテロール、レブアルブテロール、イプラトロピウム臭化物、ビランテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドリン、ベクロメタゾン、シクレソニド、フロ酸フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、トリアムシノロン、グリコピロニウム、チオトロピウム、アルホルモテロール、テオフィリン、アミノフィリン、イプラトロピウム、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、イソエタリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール／アルホルモテロール、サルメテロール、サルメファモール、アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、アクリジニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、ウメクリジニウム臭化物、アセフィリン、アンブフィリン、アミノフィリン、バミフィリン、コリンテオフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオフィリン、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、システアミンＨＣｌ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、免疫抑制剤の非限定的な例として、アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス、ボクロスポリン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、アプレミラスト、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス、バリシチニブ、ブリシビモド、ニロチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、ＮＯ放出剤の非限定的な例として、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、亜硝酸イソアミル、並びにＮＯ放出特性を有する他の誘導体及び類似体が挙げられる。

一部の実施形態において、５－ＨＴ１アゴニストの非限定的な例として、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、他の誘導体及び類似体、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、エルゴリンの非限定的な例として、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、リスリドメチルエルゴメトリン、メチセルジド、他の誘導体及び類似体、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、ＴＣＡの非限定的な例として、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、他の誘導体及び類似体、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、抗痙攣剤の非限定的な例として、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、バルプロ酸、他の誘導体及び類似体、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤の非限定的な例として、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、ベナフェントリン、カトラミラスト、ＣＣ－１０８８、ＣＤＰ－８４０、ＣＧＨ－２４６６、シロミラスト、シパムフィリン、クリサボロール、デンブチリン、ジファミラスト、ドロタベリン、エタゾレート、フィラミナスト、グラウシン、ＨＴ－０７１２、ＩＣＩ－６３１９７インディミラスト、イルソグラジン、ラバミラスト、リリミラスト、ロタミラスト、ルテオリン、メセンブレノン、メセンブリン、メソプラム、オグレミラスト、ピクラミラスト、プマフェントリン、レバミラスト、Ｒｏ２０－１７２４、ロフルミラスト、ロリプラム、ロノミラスト、ＲＰＬ－５５４、ＲＳ－２５３４４、テトミラスト、トフィミラスト、ＹＭ－９７６、ザルダベリン、イブジラスト、ロフルミラスト、及びそれらの組合せが挙げられる。

一部の実施形態において、ＰＤＥ３阻害剤の非限定的な例として、アジベンダン、アムリノン（イナムリノン）、アナグレリド、ベナフェントリン、ブクラデシン、カルバゼラン、シロスタミド、シロスタゾール、エノキシモン、イマゾダン、ＫＭＵＰ－１、メリベンダン、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、ピモベンダン、プマフェントリン、クアジノン、ＲＰＬ－５５４、シグアゾダン、トレキンシン、ベスナリノン、ザルダベリン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤の非限定的な例として、アセチルデナフィル、アイルデナフィル、アバナフィル、ベミナフィル、ベンズアミデナフィル、ダサンタフィル、イカリイン、ギサデナフィル、ホモシルデナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ＭＹ－５４４５、ニトロソプロデナフィル、ノルカルボデナフィル、ＳＣＨ－５１８６６、シルデナフィル、スルホアイルデナフィル、Ｔ－０１５６、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

一部の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤の非限定的な例として、アブロシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、モメロチニブ、オクラシチニブ、ペフィシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、タソシチニブ、ＣＰ－６９０５５０、ウパダシチニブ、アチプリモド、ＡＺＤ－１４８０、バリシチニブ、ｃｈｚ８６８、ククルビタシンＩ（エラテリシンＢ、ＪＳＩ－１２４）ＣＹＴ３８７レスタウルチニブ、ＮＳＣ－７９０８、ＮＳＣ－３３９９４、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ルキソリチニブ、ＳＤ－１００８、セルコスポルアミド、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）、ペフィシチニブ、ＴＣＳ－２１３１１、ＷＨＩ－Ｐ１５ＺＭ－３９９２３、ＺＭ－４４９８２９、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

組成物１、１ａから１ｚ、２ａから２ｚ、及び３ａから３ｖの例証的な固定用量の組み合わせは、以下において開示されるとおりである。この実施形態は、本発明を理解するための一例にすぎない。

一実施形態において、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣｌ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のフルチカゾンは、任意の他の既知の副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

一実施形態において、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣｌ、キシリトール、硫酸亜鉛、レボセチリジン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のレボセチリジンは、任意の他の既知の抗ヒスタミン剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣｌ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のシステアミンＨＣｌは、任意の他の既知のアミノチオールと交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のジフェンヒドラミンは、任意の他の既知の抗アレルギー剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、イブプロフェン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のイブプロフェンは、任意の他の既知の抗炎症剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、レフルノミド、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のレフルノミドは、任意の他の既知の免疫抑制剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、三硝酸グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中の三硝酸グリセリンは、任意の他の既知のＮＯ放出剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アプレミラスト、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアプレミラストは、任意の他の既知のＰＤＥ４阻害剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アジベンダン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアジベンダンは、任意の他の既知のＰＤＥ３阻害剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アセチルデナフィル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアセチルデナフィルは、任意の他の既知のＰＤＥ５阻害剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アブロシチニブ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアブロシチニブは、任意の他の既知のＪＡＫ阻害剤と交換されてもよい。

一実施形態において、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、サルメテロール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。サルメテロールは、任意の他の気管支拡張剤とこの組成物において交換されてもよい。

一実施形態において、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、システアミンＨＣｌ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のフルチカゾン及びシステアミンＨＣＬは、任意の他の既知の副腎皮質ステロイド剤又はアミノチオールと交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、ジフェンヒドラミン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のジフェンヒドラミン及びフルチカゾンは、任意の他の既知の抗アレルギー剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、イブプロフェン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のイブプロフェン及びフルチカゾンは、任意の他の既知の抗炎症剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、レフルノミド、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のレフルノミド及びフルチカゾンは、任意の他の既知の免疫抑制剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、三硝酸グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中の三硝酸グリセリン及びフルチカゾンは、任意の他の既知のＮＯ放出剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、アプレミラスト、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアプレミラスト及びフルチカゾンは、任意の他の既知のＰＤＥ４阻害剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、アジベンダン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアジベンダン及びフルチカゾンは、任意の他の既知のＰＤＥ３阻害剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、アセチルデナフィル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアセチルデナフィル及びフルチカゾンは、任意の他の既知のＰＤＥ５阻害剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、フルチカゾン、アブロシチニブ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。この組成物中のアブロシチニブ及びフルチカゾンは、任意の他の既知のＪＡＫ阻害剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

一実施形態において、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、サルメテロール、フルチカゾン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。サルメテロール及びフルチカゾンは、この組成物において、任意の他の気管支拡張剤又は副腎皮質ステロイド剤と交換されてもよい。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、フルチカゾン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、ジフェンヒドラミン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、イブプロフェン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、レフルノミド、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、三硝酸グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、アプレミラスト、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、アジベンダン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、アセチルデナフィル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、アブロシチニブ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、システアミンＨＣＬ、サルメテロール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、フルチカゾン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、レフルノミド、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、三硝酸グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１、と他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、アプレミラスト、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、アジベンダン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、アセチルデナフィル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、アブロシチニブ、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジフェンヒドラミン、サルメテロール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アルモトリプタン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、ジヒドロエルゴクリプチン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、アミトリプチリン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

別の実施形態では、例証的な固定用量の組み合わせは、フェキソフェナジンＨＣＬ、キシリトール、硫酸亜鉛、カルバマゼピン、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１と、他の賦形剤とを含む。

本開示はまた、部分的に、本開示の組成物及び製剤がアレルギー状態／障害に対するユニークな治療の選択肢を提供することができるという本開示の発明者等の驚くべき観察を前提としており、ここで、Ｈ１ヒスタミン受容体遮断剤であるフェキソフェナジンはアレルギー状態／障害の治療を提供し、亜鉛塩は、抗菌作用と共に抗酸化作用も提供する微量栄養素のように作用し、分子、細胞、及び多臓器、並びに全身レベルで多くの生化学的及び生理学的プロセスを維持するのに寄与しながら、粘膜上に保護層を形成し、亜鉛ホメオスタシスの変化が、多くの臓器及びシステムの機能不全を引き起こすことがあり；さらに、亜鉛イオンは、ライノウイルス等のウイルスが鼻腔の細胞に付着し且つ感染するのを防ぐだけでなくＣＯＶＩＤ－１９も防ぐことができる。さらに、免疫系が酸化ストレスを軽減し、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）－ＤＮＡが単核細胞に結合するのを防ぐのを改善し、ヘルパーＴ細胞の機能も改善する。従って、フェキソフェナジン及び亜鉛塩を含む本開示の組成物は、強い機能的相互性及び相乗作用を示す。

従って、本開示の別の態様は：フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されている。

本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１から１：２０に及ぶ重量比で含む。一実施形態において、亜鉛塩はＺｎＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏである。

或いは、本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１から１：１５に及ぶ重量比で含む。

或いは、本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１．５から１：２０に及ぶ重量比で含む。

さらに或いは、本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１．５から１：１５に及ぶ重量比で含む。

さらに或いは、本開示の組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１．５から１：１０に及ぶ重量比で含む。

一実施形態において、当該医薬組成物は、気道表面の液体塩濃度を低下させ、従って自然免疫系の活性を増強することができるキシリトール等の浸透圧調節物質を含む。それは、鼻腔内の微生物負荷を低減又は制御し、感染の出現を防止又は遅延させることができる。従って、フェキソフェナジン及びキシリトールを含む本開示の組成物は、強い機能的相互性及び相乗作用を示す。

別の実施形態では、当該医薬組成物は、グリセリン等の水分改善剤を含んでもよい。これは、鼻腔の乾燥及び関連する痛みを防止する。

一実施形態において、非イオン界面活性剤としてのポリソルベート、ポリソルベート８０、又はポリソルベート２０が、薬物分布及びその吸収を増強するために、溶剤として使用される。プロピレングリコールのさらなる使用は、鼻における閉塞及び炎症の症状を軽減するのに寄与し、ＶＩＶＡＰＵＲ ＭＣＧ８１１は、薬物の吸収にも寄与する乳化剤又は懸濁剤として使用される。

一実施形態において、当該組成物は賦形剤を含む。賦形剤は：希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、溶剤、多価アルコール、等張性調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、共溶媒、湿潤剤、糖アルコール、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマー、脂肪酸又はその誘導体、アミノ酸又はその代謝物若しくは誘導体、界面活性剤、可溶化剤、及び安定化剤のうちいずれか又はそれらの組み合わせから選択される。

当該組成物は、半固体又は液体剤形として、好ましくは液体剤形で製剤化されてもよい。剤形の非限定的な例として、懸濁液、溶液、乳剤、粉末、エアゾールスプレー、クリーム、軟膏、ローション、及びゲル等が挙げられる。一実施形態において、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化される。一実施形態において、当該組成物は、点鼻薬として製剤化される。

本開示の一実施形態によると、当該組成物は：０．０２％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の亜鉛塩；５％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の多価アルコール；１％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の界面活性剤；０．５％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖに及ぶ量の糖アルコール；及び、３５％ｗ／ｖから９０％ｗ／ｖに及ぶ量の水；を含む。一実施形態において、当該組成物は、０．０１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の防腐剤をさらに含む。

本開示の組成物において有用な多価アルコールの例として、多価アルカン、多価アルカンエステル、ポリアルケングリコール、及びそれらの混合物が挙げられる。多価アルカンは、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、及び１，３－プロパンジオール等であり得るが、これらに限定されない。多価アルカンエステルは、ジプロピレングリコール及びエトキシジグリコール等であり得るが、これらに限定されない。ポリアルケングリコールは、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等であり得るが、これらに限定されない。本開示の組成物は、５％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量、好ましくは５％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖに及ぶ量、より好ましくは５％ｗ／ｖから２０％ｗ／ｖに及ぶ量の多価アルコールを含む。

本開示の組成物において有用な抗酸化剤の例としては、二亜硫酸ナトリウム、ビタミンＡ、トコフェロール、アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体、酒石酸又はその塩若しくは誘導体、パルミチン酸レチニル、セサモール、チオール誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びそれらの混合物が挙げられる。しかし、当業者に知られている又は当業者によって正しく理解されている任意の他の１つ又は複数の抗酸化剤も、本開示の実施形態において定められたその／それらの意図された目的にかなうために使用することができる。

本開示の組成物において有用な緩衝剤の例としては、クエン酸又はその塩若しくは誘導体、安息香酸又はその塩若しくは誘導体、ソルビン酸又はその塩若しくは誘導体、コハク酸又はその塩若しくは誘導体、アルカリ土類金属の重炭酸塩、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩、及びそれらの混合物が挙げられる。しかし、当業者に知られている又は当業者によって正しく理解されている任意の他の１つ又は複数の緩衝剤も、本開示の実施形態において定められたその／それらの意図された目的にかなうために使用することができる。一実施形態では、緩衝剤は、クエン酸又はその塩若しくは誘導体である。

本開示の組成物において有用な糖アルコールの例として、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イノシトール、アリトール、アルトリオール、ズルシトール、ガラクチトール、グルシトール、ヘキシトール、イジトール、ペンチトール、リビトール、エリスリトール、及びそれらの混合物が挙げられる。

ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーの非限定的な例としては、カーボポール９３４Ｐ、キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）、プルロニック（登録商標）、ポロクサマーゲル、ポロクサマーＦ１２７、Ｎ－トリメチルキトサンクロリド、Ｎ－［（２－ヒドロキシ－３－トリメチルアンモニウム）プロピル］キトサンクロリド（ＨＴＣＣ）、キトサン－ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＡｍ）、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ゲランガム、アルギン酸、キシログルカン、ペクチン、キトサン、ポリ（ＤＬ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（乳酸）（ＰＥＯ－ＰＬＡ）共重合体、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（カプロラクトン）（ＰＥＯ－ＰＣＬ）、ポリ（エチレングリコール）－ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）－ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）、及びそれらの組み合わせ等のポリ（エーテル－エステル）ベースの生分解性ブロック共重合体等、粘膜付着性ポリマー及び感熱性ポリマーが挙げられる。一実施形態において、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマーは、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ８１１ｐ等のカルボキシメチルセルロースナトリウムと結晶セルロースとの組み合わせを含む。

本開示の組成物において有用な界面活性剤の例としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書において有用な陰イオン界面活性剤は、サルコシン型の界面活性剤又はサルコシネート；ココイルメチルタウリンナトリウム等のタウレート；トリデセス硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸アルキル；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム；ラウロイルイセチオン酸ナトリウム；ラウレスカルボン酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本開示の組成物において使用することができる非イオン界面活性剤には、ＰＶＰ Ｋ－１５、Ｋ３０、Ｋ－６０、及びＫ－９０等の様々なグレードのＰＶＰを含むポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されず、これらは、アルキレンオキシド基と、自然界では脂肪族又はアルキル芳香族であり得る有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物である。適した非イオン界面活性剤の例としては、アルキルポリグルコシド；エチレンオキシド及びプロピレンオキシド共重合体等のブロック共重合体、例えばポロクサマー等；エトキシル化水素化ヒマシ油；アルキルポリエチレンオキシド、例えばポリソルベート等；及び／又は、脂肪アルコールエトキシレート；アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物；エチレンオキシドと、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物との縮合に由来する生成物；脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物；長鎖三級アミンオキシド；長鎖三級ホスフィンオキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の組成物において有用な両性界面活性剤は、脂肪族ラジカルが直鎖又は分岐であってもよい脂肪族の二級及び三級アミンの誘導体を含むが、これらに限定されず、脂肪族置換基の１つが約８から約１８の炭素原子を有し、１つがアニオン性水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、又はホスホン酸塩を有する。適した両性界面活性剤の例としては、アルキルイミノジプロポリネート、アルキルアンホグリシネート（モノ又はジ）、アルキルアンホプロプリオネート（モノ又はジ）、アルキルアンホアセテート（モノ又はジ）、Ｎ－アルキルβ－アミノプロピオン酸、アルキルポリアミノカルボキシレート、リン酸化イミダゾリン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルタイン、アルキルアミドスルタイン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、両性界面活性剤は、アルキルアミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム等のアンホアセテート、及びそれらの混合物を含む群から選択される。上記の界面活性剤のうちいずれの混合物も利用することができる。一実施形態において、界面活性剤は、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ８１１ｐ等のカルボキシメチルセルロースナトリウムと結晶セルロースとの組み合わせを含む。結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ８１１ｐ等）は、組成物において使用される場合、ｉｎ－ｓｉｔｕでゲルを形成するポリマー及び界面活性剤の二重機能を果たすことができる。

製剤の開発中に、フェキソフェナジンＨＣｌは多形性を有し、使用される溶剤に応じて結晶形に変換する傾向があるということを認めることができた。驚くべきことではあるといえ、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを使用することによって、この結晶習性を阻害するか又は少なくとも遅くすることができるということを認めることができた。この組み合わせは、結晶形への変換を阻害しながら、懸濁及び安定化剤としても作用し、フェキソフェナジンの結晶形への変換をさらに遅らせる。

従って、本開示の一態様は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されており、当該組成物は、０．１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖに及ぶ量の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む。一実施形態において、当該組成物は、０．１％ｗ／ｖから７．５％ｗ／ｖに及ぶ量の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む。或いは、当該組成物は、０．１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、当該組成物は、０．５％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む。

一実施形態において、当該組成物は、０．０１％ｗ／ｖから３％ｗ／ｖに及ぶ、好ましくは０．０１％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖに及ぶ、より好ましくは０．０１％ｗ／ｖから１％ｗ／ｖに及ぶ、さらに、最も好ましくは０．０１％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖに及ぶ量の防腐剤を含む。本開示の組成物において有用な防腐剤の例としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコール等の四級アンモニウム化合物が挙げられる。

実験中に、ＰＥＧ－４００を溶剤の１つとして使用すると、ＲＣ－Ａ不純物の量が多くなることも認めることができた。プロピレングリコール（ＰＧ）をＰＥＧ‐４００の代わりに使用すると、ＰＥＧ‐４００と比較してＲＣ‐Ａ不純物が劇的に減少する。実験中に、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（特に、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）ＭＣＧ８１１ｐ）との組み合わせは、塩化ベンザルコニウムの存在下でその粘度を失う傾向があることも認めることができた。驚くべきことに、塩化ベンザルコニウムがベンジルアルコールと交換されると、この問題は解決される。

従って、本開示の一態様は：フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物を提供し、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されており、当該組成物は、０．１％ｗ／ｖから１５％ｗ／ｖに及ぶ量のプロピレングリコールを含む。一実施形態において、当該組成物は、０．１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖに及ぶ量のベンジルアルコールを含む。代替の実施形態において、当該組成物は、１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖに及ぶ量のベンジルアルコールを含む。一実施形態において、当該組成物は、３％ｗ／ｖから１３％ｗ／ｖに及ぶ量のベンジルアルコールを含む。

一実施形態において、アミノ酸又はその代謝物若しくは誘導体は、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、生物学的に活性なエナンチオマー形態のリジン、Ｌ－カルニチン、コリン、ベタイン、タウリン、ヒアルロン酸を含むグリコサミノグリカン、コンドロイチン硫酸、グルコサミン、Ｌ－グルコサミン、ヘパリン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、当該組成物は、０．０２％ｗ／ｖから３％ｗ／ｖに及ぶ、好ましくは０．０５％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖに及ぶ、より好ましくは０．１％ｗ／ｖから１％ｗ／ｖに及ぶ、さらに、最も好ましくは０．１％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖに及ぶ量のヒアルロン酸又はその塩若しくは誘導体を含む。

本開示の組成物において有用な安定化剤の例としては、ガム、寒天、及びアクリルポリマー、アクリレートの共重合体、セルロース、樹脂のような味覚マスキング剤、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態において、１つ又は複数の脂肪酸又はその誘導体には、Ｃ１からＣ３０の炭素を有する脂肪酸が含まれるが、これらに限定されず、長鎖脂肪酸；飽和又は不飽和脂肪酸及びその誘導体（一不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）Ｃ１８：１ｎ－１２ｃ、Ｃ１６：１ｎ－５、Ｃ１６：４ｎ－１及び多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）Ｃ１６：３ｎ－４、Ｃ２０：３ｎ－３、Ｃ２０：４ｎ－６、Ｃ２１：５ｎ－３及びＣ１８：２ｎ－９ｃ、１２ｔ）；水素化脂肪酸；脂肪酸グリセリド；ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド；モノグリセリド及びジグリセリド；モノグリセリド、二置換グリセリド、又は三置換グリセリド；モノオレイン酸グリセロールエステル；モノカプリル酸グリセロール；モノカプリル酸グリセリル；ジカプリル酸；ラウレート、モノラウレート；パルミトステアリン酸グリセリル；ベヘン酸グリセリル；パルミトステアリン酸ジエチレングリコール；ステアリン酸ポリエチレングリコール；パルミトステアリン酸ポリオキシエチレングリコール；モノパルミトステアリン酸グリセリル；パルミチン酸セチル；パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール；ジメチルポリシロキサン；ベヘン酸モノグリセリル又はベヘン酸ジグリセリル；フマル酸ラウリルジグリセリル（ＤＧＬＦ）、コハク酸ラウリルジグリセリル、コハク酸カプリルジグリセリル、フマル酸カプリルジグリセリル等の脂肪酸誘導体；ポリエトキシレート脂肪アルコールに関連する脂肪アルコール；セチルアルコール；オクチルドデカノール；ミリスチルアルコール；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸、ラウリン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、リノール酸、リノレン酸、ステアリルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。一実施形態において、脂肪酸誘導体は：フマル酸ラウリルジグリセリル（ＤＧＬＦ）、コハク酸ラウリルジグリセリル、コハク酸カプリルジグリセリル、及びフマル酸カプリルジグリセリルのうちいずれか又はそれらの組み合わせを含む。

本開示の液体製剤は、鼻領域でのその投与時にゲルに変換され、持続する様式で活性剤を局所的に放出する一方で、保湿効果を提供し、副鼻腔及び鼻粘膜の深い層への侵入を阻害する病原体及びアレルゲンの侵入に対するバリアのように作用する鼻粘膜上の層を形成する。

本開示の１つ以上の実施形態は、意図された目的にかなうために組成物において使用され得る賦形剤のリストを列挙及び記載するけれども、１つ以上の賦形剤が２つ以上の機能を果たすこともあり、特定の目的のために別個の賦形剤を包含する必要性を取り除くことが正しく理解されるべきである。例えば、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせは、組成物の一部として使用される場合、非結晶形態から結晶形態へのフェキソフェナジンＨＣｌの変換を阻害しながら、界面活性剤及び／又は安定化剤の１つとしても役立ち得るので、その結果、そのような場合に、別の界面活性剤及び／又は安定化剤の包含を不必要にすることができるか、又はその１つ又は複数の量を調整することができるということが当業者には明らかであろう。本開示のいくつかの実施形態は、一般的に使用される賦形剤をほとんど挙げていないけれども、本開示の有利な組成物を実現するために、当業者に知られているか又は当業者によって正しく理解されているいかなる他の賦形剤も使用することができる。任意選択で当該組成物に添加することができる有用な賦形剤の例は、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ． Ｈ． Ｋｉｂｂｅ， Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ， ＩＳＢＮ： ０－９１７３３０－９６－Ｘにおいて、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ － Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ： Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅにおいて記載されている。

本開示の鼻腔投与用の液体製剤は：（ａ）水の一部（例えば、製剤に必要な水の総量の４０～９５％）を配合容器に入れ、それと亜鉛塩及び多価アルコールを混合することによって第１のプレミックスを調製するステップ；（ｂ）界面活性剤と芳香族アルコールとを混合することによって第２のプレミックスを調製するステップ；（ｃ）第２のプレミックスにフェキソフェナジンＨＣｌを添加して、フェキソフェナジン溶液を得るステップ；（ｄ）第１のプレミックスにフェキソフェナジン溶液を添加するステップ；及び（ｅ）残りの水で最終量を調整するステップ；を含む方法によって調製することができる。

本開示の実施形態に従って実現された組成物は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、及び喘息等を含む多種多様なアレルギー状態／障害の治療において有用性を見出すことができる。本開示の実施形態に従って実現された組成物の成分は、高度の機能的相互性を示すことを認識することができ、Ｈ１ヒスタミン受容体遮断剤であるフェキソフェナジンは、アレルギー状態／障害の治療を提供し、亜鉛塩は、粘膜上に保護層を形成する。

従って、本開示の一実施形態は、対象におけるアレルギー状態を治療する方法を提供し、当該方法は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む組成物の有効量を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、当該組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化される。アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、及び喘息等の状態であってもよい。

本開示のさらなる実施形態は、アレルギー状態の治療において使用するための医薬組成物を提供し、当該組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む。アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、及び喘息等の状態であってもよい。

本開示のさらに別の実施形態は、アレルギー状態の治療のための薬物を製造することに対する医薬組成物の使用を提供し、当該組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む。アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、及び喘息等の状態であってもよい。

本開示のさらなる実施形態は、アレルギー状態を治療するための医薬組成物を提供し、当該組成物は、フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む。アレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、副鼻腔炎、季節性鼻アレルギー、及び喘息等の状態であってもよい。

本開示の組成物は、治療効果を増加させ、さらに、有害作用を減少させ、これらの医薬組成物を、特にアレルギー疾患／状態の治療において、極めて効果的な治療薬としている。併用薬物の治療レベルは、個人によって及び疾患の進行ステージによって異なる。口腔、咽頭、中咽頭、及び食道の障害又は疾患を治療するのに効果的な適切な量及び間隔の併用薬物は、医療専門家又は訓練された医師によって臨床的にも化学的にもモニターされる必要がある。

さらに、患者は、数週間、数カ月、又は数年の期間にわたって特定の用量を受けることができる。例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、及び５年間等である。

本開示による併用療法において使用される薬物に対する適切な用量の選択は、例えば、患者の全体的な健康状態及び併用療法に対する反応等を含む患者の観察によって等、当業者によって決定及び最適化することができる。例えば、最適化は、患者が所望の治療効果を示していないと決定された場合、又は逆に、患者が望ましくない又は有害な副作用を経験しており、その数が多すぎるか若しくは厄介な重症度である場合に必要となり得る。

投与の容易さ及び用量の均一性のために本開示の組成物を単位用量形態で製剤化することが特に有利である。本開示の用量単位形態の仕様は、組成物のユニークな特性及び達成されることになる特定の治療効果に依存する。用量は、さらに、成分の通常の用量及び投与様式を参照することによって決定することができる。適した医薬組成物及び剤形は、医薬製剤の分野において知られており、且つ関連するテキスト及び文献、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９５）等において記載されている従来の方法を使用して調製されてもよい。

特定の実施形態において、本発明における疾患又は状態は、アレルゲンへの曝露によって鼻の粘膜のＩｇＥ媒介性炎症が誘発されるアレルギー疾患を指す。この疾患は、鼻閉、鼻漏、鼻のかゆみ、及びくしゃみとして症状的に現れる。鼻粘膜は、アレルゲン曝露及びアレルギー症状を引き起こす炎症反応に対する主要部位である。病態生理を駆動する機構は多面的であり、エフェクター細胞の活性化及び移動、炎症細胞からのメディエーター、ケモカイン、及びサイトカインの放出、並びに、鼻粘膜上皮及び神経末端への損傷を含む。本発明において開示されるような鼻用製剤の局所投与は、より高い濃度の薬物が、炎症の受容体部位である鼻粘膜に直接適用されるのを可能にする。

一実施形態において、本発明において開示される鼻用製剤は、ヒスタミン受容体に作用して、不活性状態で受容体を安定化させることによってヒスタミンの作用を軽減し、それによってヒスタミンに応答する受容体の固有活性を低下させて、鼻腔投与の３０分以内に症状を軽減する。鼻用製剤は、炎症促進性のサイトカイン、細胞接着分子、及び炎症細胞の走化性の発現に関与するＨ１受容体とユビキタスな転写因子である核因子κＢ（ＮＦ‐κＢ）との間のシグナル伝達経路に干渉することがある。さらに、当該組成物は、炎症を増幅し、従って症状を延長させる原因となるロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン、サイトカイン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、及びＥＣＰ等の免疫細胞に作用するアレルギー炎症反応の多くのステージを抑制することによって、抗アレルギー効果も提供する。

特定の実施形態において、開示される組成物は、核まで移動することになる細胞内グルココルチコイド受容体を活性化するか、又は細胞質内の転写因子と相互作用して、抗炎症遺伝子、並びに炎症及び免疫遺伝子の転写に阻害効果を有するタンパク質をコードする遺伝子の転写を増加又は抑制することにより、遺伝子転写への変更の結果として抗炎症効果を誘発することができる。従って、鼻用の組成物は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ等の多くの炎症促進性遺伝子の転写の原因となる活性化タンパク質－１（ＡＰ－１）を不活性化することができる。

特定の実施形態において、鼻用の組成物は、鼻の血管を覆う平滑筋上のシナプス後α１アドレナリン受容体及びα２アドレナリン受容体を活性化することによって、鼻閉を緩和することができる。さらに、鼻用の組成物は、抗菌作用を発揮する。この組成物は、グルコース細胞壁輸送及び細胞内解糖を破壊し、従って、病原性細菌の増殖を阻害する。鼻用の組成物は、アレルギー及び炎症カスケードの主要成分を減少させるだけでなく、マイクロバイオーム調節効果も提供する優れた粘液溶解剤である。鼻用の組成物における微量栄養素である亜鉛は、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路及びＴＣＲシグナル等のいくつかのシグナル伝達経路を変更することによって、抗ウイルス及び抗菌免疫を調節し、炎症反応、炎症細胞の分化、増殖、及び機能を調節する。亜鉛は粘膜バリアとして作用し、Ｔｈ２細胞の機能を改善する。このように、炎症を軽減し、粘液線毛クリアランスを改善する。従って、局所的に投与される固定用量併用の鼻用の製剤は、単一スプレーの便利で費用対効果の高い形でアレルギー症状を制御し、症状を軽減する。

鼻腔薬物送達装置：液体の鼻用の製剤はしばしば水溶液であるが、懸濁液及びエマルジョンも送達することができる。液体製剤は、特に、加湿が乾燥を相殺し、且つ痂皮形成がしばしば慢性鼻疾患を併発する局所的な適応症には便利であると考えられている。伝統的なスプレーポンプシステムでは、防腐剤が、液体製剤において微生物学的安定性を維持するために典型的には必要である。

一実施形態において、鼻用の組成物は、対象の鼻気道に組成物を供給するための鼻腔送達装置を使用して投与され、この装置は、多用量又は単一用量であってもよい。投与は、機械的送達ポンプ、特に、作動時に計量用量の物質を送達する液体送達ポンプ又は粉末送達ポンプによって行うことができる。エアロゾルキャニスターが、懸濁液又は溶液として、薬物を有する噴霧剤又は類似物質の測定された量を送達するために使用されてもよい。

一実施形態において、液滴を、ガラスドロッパー内に液体を吸い込み、ゴムの頂部を圧迫して液滴を放出する前に、首を伸ばしてドロッパーを鼻孔に挿入することによって投与することができる。ｒｈｉｎｙｌｅカテーテル及びｓｑｕｉｒｔチューブを用いた液体の送達は、微細なカテーテル又はマイクロピペットの先端を観察下で所望の領域に挿入し、且つ所望の位置に液体を噴出させることによって、鼻において薬物を堆積させる簡単な方法である。スクイーズボトルを、部分的に空気で満たされたプラスチックボトルを圧迫することによって使用することができ、ジェット出口から送達されるときに薬物は微粒化される。用量及び粒子サイズは、加えられる力によって異なる。定量スプレーポンプは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、放出された用量及びプルームの幾何学的形状の高い再現性を提供する。粒子サイズ及びプルームの幾何学的形状は、特定の制限範囲内で変えることができ、ポンプの特性、製剤、アクチュエータのオリフィス、及び加えられる力に依存する。スプレーポンプは、放出される液体の量を補償するための折り畳み可能な袋、可動ピストン、又は圧縮ガス等の貯蔵は無しであってもよい。定量スプレーポンプ等の単一用量及びデュオ（ｄｕｏ－）用量のスプレー装置は、ラベルされた数の用量に対する用量適合性を維持するために、プライミング及びある程度の過剰充填を必要とする。単一用量スプレー装置（ＭＡＤ）のシンプルな異形は、標準的な注射器に取り付けられたスプレーチップを有するノーズピースである。

別の実施形態では、動力付きのネブライザー及びアトマイザーが、圧縮ガス（空気、酸素、及び窒素）又は超音波若しくは機械的パワーを使用して、口又は鼻に直接吸入することができる小さなエアロゾル液滴に薬液及び懸濁液を分解する。噴霧されるエアロゾルのより小さな粒子及び遅い速度は、中央及び上部の道及び副鼻腔における標的部位への浸透を増加すると提唱されている。防腐剤を必要としない場合があるため、粉末製剤は液体製剤よりも安定性が高い。粉末は、溶解して除去される前に、鼻粘膜の湿った表面に付着する傾向がある。特定の実施形態において、生体接着性の賦形剤又は薬剤が、毛様体作用を遅らせて除去率を低下させ且つ吸収を改善するために使用される。水分感受性、溶解性、粒子サイズ、粒子形状、及び流動特性のような多くの因子が、堆積及び吸収に影響を与えることになる。

液体又は粉末の鼻用の組成物に応じて、装置の非限定的な例として、ピペットを用いて送達される液滴、ｒｈｉｎｙｌｅカテーテル及びｓｑｕｉｒｔチューブを用いた液体の送達、スクイーズボトル、定量スプレーポンプ、単一用量及びデュオ用量のスプレー装置、鼻用の加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、動力付きのネブライザー及びアトマイザー、ＶｉｂｒＥＮＴ脈動膜（ｐｕｌｓａｔｉｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅ）ネブライザー、エアロネブソロ振動メッシュネブライザー、ＶｉａＮａｓｅアトマイザー、Ｉｍｐｅｌ窒素駆動アトマイザー、定量エアロゾルポンプ、鼻吸入用に改良されたＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ多用量吸入器装置等の鼻用の粉末吸入器（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）及びＢｌｉｓｔｅｒベースの粉末吸入器）、鼻用の粉末噴霧器（鼻腔内送達技術のためのＦｉｔ－ｌｉｚｅｒ（商標）装置、Ｕｎｉｄｏｓｅ－ＤＰ（商標）、ＳｏｌｕＶｅｎｔ（商標）等）、Ｔｒｉｍｅｌによる液体送達のためのｒｈｉｎｙｌｅカテーテル等の鼻用の粉末吸入器、Ｂｒｅａｔｈ－ｐｏｗｅｒｅｄ Ｂｉ－Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ（商標）技術－ＯｐｔｉＮｏｓｅによる液体及び粉末の薬物のための鼻用の薬物送達、単一用量のバイアル洗浄、シリンジ洗浄；点鼻薬；スプレーゾル、粘膜噴霧装置（ＭＡＤ）、及びリノウォッシュ鼻用圧注器等が挙げられ得る。別の実施形態では、装置はシンプルでコンパクトであり、ポケットに入れて容易に持ち運ぶことができ、家庭又は家庭外で使用するのに便利である。

非限定的な例証的な組成物：
バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１２Ｃ及びＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１３Ｃ

フェキソフェナジン及び硫酸亜鉛の点鼻薬の調製方法
ｉ． プレミックス１－硫酸亜鉛溶液：バッチ量の８０％の水を配合容器に入れ、ＺｎＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、キシリトール、及びグリセロールをこれに添加し、オーバーヘッドスターラーを使用して５分間混合した。

ｉｉ． プレミックス２－プロピレングリコール、ベンジルアルコール、及びポリソルベート２０を別の配合容器において混合し、４００ＲＰＭで磁気スターラーを使用して５分間混合した。

ｉｉｉ． フェキソフェナジンＨＣｌをプレミックス２に添加し、完全に薬物を溶解するのを可能にした。

ｉｖ． 配合容器２内の溶液（プレミックス２と混合したフェキソフェナジン）を、配合容器１（プレミックス１）に添加し、３０分間完全に溶解するのを可能にした。

ｖ． 最終量を残りの水で調整し、容器に充填した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００７Ｂ
以下の表４に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。点鼻薬の製剤は、（バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１２Ｃに対する）上記の例において記載したのと同じ方法に従って調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００６Ｂ
以下の表５に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。点鼻薬の製剤は、（バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１２Ｃに対する）上記の例において記載したのと同じ方法に従って調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００３Ｂ
以下の表６に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１Ａ
以下の表８に示す組成物を使用して点鼻薬を調製した。

以下の表１０に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００４Ｂ
以下の表１１に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００５Ｂ
以下の表１２に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

以下の表１３に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００９Ｂ
以下の表１４に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１１Ｂ
以下の表１５に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１５Ｃ
以下の表１６に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

バッチＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１６Ｃ
以下の表１７に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

以下に示す組成物を使用して点鼻薬の製剤を調製した。

特性データ：
バッチＮｏ：ＡＣＧ００１Ｃ０１３１００７Ｂ
ｐＨ：製剤のｐＨを、ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， ｓｅｖｅｎ ｃｏｍｐａｃｔ Ｓ２１０）を使用して測定し、その値は、４．９４±０．１１であることがわかった。
密度：密度を、デンシトメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， Ｄｅｎｓｉｔｙ ２Ｇｏ）を使用して推定した。密度は、１．０２ｇ／ｃｍ^３であることがわかった。

バッチＮｏ：ＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１１Ｂ
ｐＨ：製剤のｐＨを、ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， Ｓｅｖｅｎ ｃｏｍｐａｃｔ Ｓ２１０）を使用して測定した。ｐＨ値は、４．５１±０．０４であることがわかった。
密度：密度を、デンシトメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， Ｄｅｎｓｉｔｙ ２Ｇｏ）を使用して推定した。密度は、１．０２ｇ／ｃｍ^３であることがわかった。

バッチＮｏ：ＡＣＧ００１Ｃ０１３１００１３Ｃ
ｐＨ：製剤のｐＨを、ｐＨメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， Ｓｅｖｅｎ ｃｏｍｐａｃｔ Ｓ２１０）を使用して測定し、その値は、４．７９±０．０９であることがわかった。
密度：密度を、デンシトメーター（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ， Ｄｅｎｓｉｔｙ ２Ｇｏ）を使用して推定した。密度は、１．０２ｇ／ｃｍ^３であることがわかった。

本明細書において本発明を特定の実施形態を参照して記載してきたけれども、これらの実施形態は、本発明の原理及び応用の単なる例示であることを理解されたい。従って、上記のように本発明の真意及び範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に多数の修正を加えることができるということ、及び、他の構成を考案することができるということを理解されたい。

Claims (18)

1. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物であって、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化されている組成物。
2. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１から１：２０に及ぶ重量比で含む、請求項１に記載の組成物。
3. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを、１：１．５から１：１０に及ぶ重量比で含む、請求項１に記載の組成物。
4. 賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
5. 副腎皮質ステロイド剤、５－ＨＴ１アゴニスト、エルゴリン、ＴＣＡ、抗痙攣剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、アミノチオール、抗炎症剤、免疫抑制剤、一酸化窒素放出剤、ＰＤＥ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＴＣＡ、及び気管支拡張剤を含む群から選択される他の活性剤のうちいずれか又はその組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
6. 前記賦形剤は、希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、溶剤、多価アルコール、糖アルコール、脂肪酸又はその誘導体、アミノ酸又はその代謝物若しくは誘導体、界面活性剤、可溶化剤、及び安定化剤のうちいずれか又はその組み合わせから選択される、請求項４に記載の組成物。
7. ０．０２％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖに及ぶ量のフェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物、
   ０．０２％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の亜鉛塩、
   ５％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の多価アルコール、
   １％ｗ／ｖから３０％ｗ／ｖに及ぶ量の界面活性剤、
   ０．５％ｗ／ｖから２５％ｗ／ｖに及ぶ量の糖アルコール、及び
   ３５％ｗ／ｖから９０％ｗ／ｖに及ぶ量の水
   を含む、請求項１に記載の組成物。
8. 前記多価アルコールは、多価アルカン、多価アルカンエステル、ポリアルケングリコール、及びそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の組成物。
9. 前記糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イノシトール、アリトール、アルトリオール、ズルシトール、ガラクチトール、グルシトール、ヘキシトール、イジトール、ペンチトール、リビトール、エリスリトール、及びそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の組成物。
10. ０．０１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖに及ぶ量の防腐剤を含み、前記防腐剤はベンジルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
11. 前記界面活性剤は、結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む、請求項７に記載の組成物。
12. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化され、前記液体製剤は、鼻腔投与時にゲルに変化する、医薬組成物。
13. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物であって、前記組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化され、前記組成物は、０．１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖに及ぶ量の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせを含む、医薬組成物。
14. フェキソフェナジン、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和化合物と亜鉛塩とを含む医薬組成物であって、前記組成物は、鼻腔投与用の液体製剤として製剤化され、前記組成物は、０．１％ｗ／ｖから１５％ｗ／ｖに及ぶ量のプロピレングリコールを含む医薬組成物。
15. 前記他の活性剤は、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、デスロラタジン、アゼラスチン、セチリジン、テルフェナジン、クロルフェナミン、レボセチリジン、モンテルカスト、ロラタジン、ビラスチン、レブアルブテロール、オロパタジン、ブロムフェニラミン、ベンラリズマブ、クロルフェニラミン、クレマスチン、クロモリン、シプロヘプタジン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、トリプロリジン、ケトチフェン、ナファゾリン、フェニラミン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、アルブテロール、イプラトロピウム臭化物、ビランテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、アミドリン、フルチカゾン、グリコピロニウム、チオトロピウム、アルホルモテロール、テオフィリン、アミノフィリン、イプラトロピウム、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、イソエタリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール／アルホルモテロール、サルメテロール、サルメファモール、アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、エピネフリン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、アクリジニウム臭化物、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、ウメクリジニウム臭化物、アセフィリン、アンブフィリン、アミノフィリン、バミフィリン、コリンテオフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、プロキシフィリン、テオフィリン、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、ラマトロバン、セラトロダスト、システアミンＨＣｌ、アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス、ボクロスポリン、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、アプレミラスト、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス、バリシチニブ、ブリシビモド、ニロチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、亜硝酸イソアミル、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、リスリドメチルエルゴメトリン、メチセルジド、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、トピラマート、バルプロ酸、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、ベナフェントリン、カトラミラスト、ＣＣ－１０８８、ＣＤＰ－８４０、ＣＧＨ－２４６６、シロミラスト、シパムフィリン、クリサボロール、デンブチリン、ジファミラスト、ドロタベリン、エタゾレート、フィラミナスト、グラウシン、ＨＴ－０７１２、ＩＣＩ－６３１９７インディミラスト、イルソグラジン、ラバミラスト、リリミラスト、ロタミラスト、ルテオリン、メセンブレノン、メセンブリン、メソプラム、オグレミラスト、ピクラミラスト、プマフェントリン、レバミラスト、Ｒｏ２０－１７２４、ロフルミラスト、ロリプラム、ロノミラスト、ＲＰＬ－５５４、ＲＳ－２５３４４、テトミラスト、トフィミラスト、ＹＭ－９７６、ザルダベリン、イブジラスト、ロフルミラスト、アジベンダン、アムリノン（イナムリノン）、アナグレリド、ベナフェントリン、ブクラデシン、カルバゼラン、シロスタミド、シロスタゾール、エノキシモン、イマゾダン、ＫＭＵＰ－１、メリベンダン、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、ピモベンダン、プマフェントリン、クアジノン、ＲＰＬ－５５４、シグアゾダン、トレキンシン、ベスナリノン、ザルダベリン、アセチルデナフィル、アイルデナフィル、アバナフィル、ベミナフィル、ベンズアミデナフィル、ダサンタフィル、イカリイン、ギサデナフィル、ホモシルデナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ＭＹ－５４４５、ニトロソプロデナフィル、ノルカルボデナフィル、ＳＣＨ－５１８６６、シルデナフィル、スルホアイルデナフィル、Ｔ－０１５６、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、アブロシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、モメロチニブ、オクラシチニブ、ペフィシチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、タソシチニブ、ＣＰ－６９０５５０、ウパダシチニブ、アチプリモド、ＡＺＤ－１４８０、バリシチニブ、ｃｈｚ８６８、ククルビタシンＩ（エラテリシンＢ、ＪＳＩ－１２４）ＣＹＴ３８７レスタウルチニブ、ＮＳＣ－７９０８、ＮＳＣ－３３９９４、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ルキソリチニブ、ＳＤ－１００８、セルコスポルアミド、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）、ペフィシチニブ、ＴＣＳ－２１３１１、ＷＨＩ－Ｐ１５ＺＭ－３９９２３、ＺＭ－４４９８２９、他の誘導体及び類似体、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の組成物。
16. 治療を必要とする患者のアレルギー状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与するステップを含む方法。
17. 治療を必要とする患者のアレルギー状態を治療するための薬物の調製における請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
18. （ａ） プレミックス１を調製するステップであって、前記プレミックス１は、配合容器内にＺｎＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、キシリトール、グリセロール、及び水を添加することで構成されて、オーバーヘッドスターラーを使用して混合物を得るステップと、
    （ｂ） プレミックス２を調製するステップであって、プレミックス２において、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、及びポリソルベート２０又はポリソルベート８０が選択され、磁気スターラーを使用して別の配合容器内で混合するステップと、
    （ｃ） フェキソフェナジンＨＣｌを前記プレミックス２に添加し、完全に溶解するのを可能にするステップと、
    （ｄ） ステップ（ｃ）からの溶液をステップ（ａ）からのプレミックス１内に混合し、完全に溶解するのを可能にして、所望の組成物を得るステップと、
    （ｅ） ステップ（ｄ）からの鼻用の組成物の最終量を水で調整するステップと、
    を含む、請求項１に記載の鼻用の医薬組成物を製造する方法。