KR20060117909A

KR20060117909A - 폐 흡입에 의한 조루 치료용 제약학적 조성물

Info

Publication number: KR20060117909A
Application number: KR1020067005140A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 모르톤; 죤 스태니포쓰; 마이크 토빈; 스티븐 에손; 퀸틴 하르메르; 데이빗 갠데르톤
Original assignee: 벡투라 리미티드
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2006-11-17
Also published as: SG146648A1; BRPI0414428A; NZ545484A; CA2538997A1; NO20060978L; EP1663180A1; WO2005025550A1; RU2006112589A; RU2362551C2; AU2004271779A1; IL173908A0; US20070043030A1; JP2007505831A

Abstract

본 발명은 조루의 치료를 위한 개선된 제제, 특히 조루의 치료를 위해 폐 흡입에 의한 항울제의 투여에 관한 것이다. 클로미프라민과 같은 트리사이클릭 항울제를 포함한 다양한 유형의 공지된 항울제가 사용될 수 있다.

조루, 항울제, 폐 흡입, 클로미프라민

Description

폐 흡입에 의한 조루 치료용 제약학적 조성물{Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation}

본 발명은 조루 (premature ejaculation: PE)의 치료를 위한 개선된 제제, 특히 조루의 치료를 위해 폐 흡입에 의한 항울제의 투여에 관한 것이다. 클로미프라민과 같은 트리사이클릭 항울제를 포함한 다양한 유형의 공지된 항울제가 사용될 수 있다.

조루는 삽입 전, 삽입 시 또는 삽입 후 바로 및 환자 (또는 파트너)가 사정을 원하기 전에 최소한의 자극을 갖는 지속적 또는 재발적 사정이다. PE의 일시적인 사례는 우려할 것이 아니나, 문제가 보다 빈번히 발생한다면, 이를 위한 치료가 적절히 따라야 할 수 있는 기능 장애 패턴이 일반적으로 존재한다.

남성의 성적 자극은 성주기 동안 기능적 활동에 따라 분류될 수 있다. 정상인 남성의 성적 반응 주기는 성적 충동, 발기, 사정, 오르가슴 및 해소의 규정된 순서에 따라 발생하는 5개의 상호관련된 사건으로 나누어진다.

사정은, 비록 상당한 수의적인 억제 조절도 있기는 하지만, 성기의 교감신경계 신경분포에 의해 조절되며, 척수 반사에 의해 일어난다. 사정은 2개의 과정을 수반한다. 정루는 정액이 정관의 팽대부, 정낭 및 전립선 평활근의 수축을 통해 후요도로 분비하는 것과 관련된다. 이는 음경을 통해 외부로 정액을 배출시키는 제 2 상으로 이어진다. 사정의 억제 효과는 전뇌에서의 세로토닌작동성 신경전달을 통해 중재되는 것으로 생각된다.

정상적 발달에 있어, 남성은 17 또는 18세가 되면 사정을 조절할 수 있다.

조루로부터 사정 부재까지 다양한 사정 장애가 있다. 조루는 약 30 %의 예상 발병률을 갖는 가장 일반적인 남성의 성 기능 장애로 기술된다. 이러한 예상치는 질환을 정의하는데 이용되는 집단 및 표준에 따라 1 내지 75 %로 다양하다.

기존에 이용되어온 기술적 정의에 따르면, 조루는 다음과 같이 정의 된다: "삽입 전, 삽입 시 또는 삽입 후 바로 및 환자 (또는 파트너)가 사정을 원하기 전에 최소한의 자극을 갖는 지속적 또는 재발적 사정". 이러한 질환은 상당한 고민을 일으키고 관계 시 긴장시킬 수 있다. 따라서, PE의 효과적이고 신뢰성 있는 치료가 매우 바람직하다.

또한, 정량적 정의인 질내 사정 시간 (Intravaginal Ejaculatory Latency Time: IELT)이 사정 지연을 개선시키도록 고안된 중재물의 평가를 가능하게 하는 종점으로 사용되어 왔다. IELT가 60초 이하이면, 조루로 간주된다.

조루는 사실상 생리적 (신경학적 비정상, 심한 신체적 병, 신체적 부상 또는 약리학적 부작용) 또는 정신적 (고통, 불안, 성심리 기술의 부족)일 수 있다. 1차적 조루는 성 경험의 개시부터 증상을 갖는 사람에서의 질환을 기술하며, 2차적 조루는 다른 질환, 예를 들어 발기부전의 후유증이다.

PE는 과민증 신경계, 음경 민감성, 체세포 취약성, 세로토닌작동계의 억제 효과의 부족 및 다수의 번식 계획을 포함한 많은 상이한 요소와 관련될 수 있다.

사정 지연은 5HT_2C 활성화와 관련되며, 빠른 사정은 5HT_1A 사정과 관련되는 것으로 믿어진다. 낮은 5HT 신경전달 또는 5HT_2C 수용체의 저기능 또는 5HT_1A의 과기능이 PE를 이끈다고 추정되고 있다.

조루의 치료는 정신적 및 행위적 상담 또는 약물 치료로 나눌 수 있다. 전자는 많은 형태를 취하나, 모두가 정지-시작 기술의 기본적 절차에 집중된다. 이는 남성 또는 그의 파트너의 정지 자극 및 사정 직전의 순간에 소대에 가까운 음경을 압착하는 것을 수반한다. 자위로 시작하여 적극적인 성교로 마치는 점증적 방식에 이용되는 이러한 기술은, 치료 후 3년에 걸쳐 25 %로 떨어질 수 있지만, 높은 초기 성공율 (60 내지 90 %)을 갖는다.

조루에 대한 다양한 상이한 약물 치료 접근이 있다. 많은 초기 작업은, 세로토닌 재흡수를 억제하도록 5HT2 수용체를 통해 중추적으로 작용하여 세로토닌 활성을 촉진하고 사정을 지연시키는 항울제, 예를 들어 클로미프라민을 사용하여 수행하는 것이었다.

클로미프라민의 1일 경구 용량 25 내지 50 mg은 문헌 (Althof, et al., J Clin Psychiatry (September 1995) 56:9, p.402-407)에서 빠른 사정을 지연시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 연구 결과, 클로미프라민이 사정 잠복을 상당히 길게하고 성적 및 관계 만족을 증가시키는데 효과적이라고 결론지었다. 또한, 선별된 환자에 대해 비용-효과적인 장기간에 걸친 치료인 것으로 간주되었다.

PE를 치료하는데 클로미프라민을 사용하는 것과 관련된 부작용, 예를 들어 자 무의식적 오르가슴, 무오르가슴, 및 사정 통증이 있다. 또한, 입마름, 발한, 변비, 시력 불명료, 구역, 졸음, 두통 및 어지러움증을 포함한, 항울제 처방에 사용되는 경구 제제에 대한 빈번히 보고되는 일련의 부작용 (>10 %)이 있다.

또한, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예를 들어 Sertraline (Zoloft (상표명)), Fluoxetine (Prozac (상표명)) 및 Paroxetine (Paxil (상표명))을 사용한 연구도 수행되었다. 일반적으로 투여 (섭취) 와 치료 효과의 개시 사이에는 상당한 지연이 있지만, 이들 활성 제제 모두가 경구 투여 후 사정 지연에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 현재, 이들 SSRI 중 어느 것도 PE를 치료하는데 승인되지 않았다.

일부 초기 연구에서는, 교감 신경계가 정액의 연동 운동의 조절에 책임이 있다는 가정하에, 알파-아드레날린작동성 수용체 차단제로 연구를 수행하였다. 그러나, 광범위한 시도에서도 어떠한 결정적인 투여 요업도 확립되지 않았다.

문헌 (Abdel-Hamid, et al., Int J Impot Res (2001) Feb; 13(1):41-5)에서는 1차 PE를 갖는 31명의 남성 환자에서 무작위의 이중 맹검 크로스오버 비교 연구를 수행하였다. 이 연구에서는 2주의 세척 기간과 함께 4주의 치료 동안 5개의 상이한 치료 (클로미프라민, 세르트랄린, 파록세틴, 실데나필 및 "압착 (squeeze) 기술")를 평가하였다. 약물은 1주에 2회 이하로 계획된 성교 3 내지 5시간 전에 경구로 투여되었다. 경구 투여된 클로미프라민, 세르트랄린 및 파록세틴은 비길만한 효능을 보이고 실데나피은 최적 효능을 보인다고 결론지었다. 또한, 약물을 "요구 가 있는 대로 (on demand)" 사용하면, 상술된 Althof 등의 초기 연구에 의해 제안되었던 연속 투여와 비교하여, 부작용 발생이 낮고 정도가 심하지 않다는 것이 밝혀졌다.

또한, 다폭세틴, 5HT 조절자-재흡수 억제제, 5HT3 수용체 길항제 및 5HT4 길항제, 및 새로운 플루옥세틴 제제를 포함한 많은 새로운 제품들이 현재 개발중에 있다.

콘돔의 사용과 관련하여 음경 귀두 및 음경대에 적용되는 국소 마취 크림의 사용에 대해 제한된 자료가 이용가능하다. 이러한 처리는 공식적으로 시험되지 않았다. 적용 방법에 따라 무통각은 적용한 지 최대 2 내지 3 시간이 걸리며 1 내지 2시간 지속되는 것으로 보인다.

종래 기술에서 논의된 PE에 대한 대부분의 약물 치료는 활성 제제의 경구 투여를 수반한다. 항울제의 경구 투여 형태가 쉽게 이용가능하기 때문에 편리하기는 하지만, 이러한 투여 경로는 경구 투여 형태가 활성 제제를 신속 방출하도록 제형화되는 경우에서 조차도 치료 효과가 비교적 느리게 개시된다.

상기에 간단히 논의된 모든 치료는 투여와 효과를 얻기까지 지연이 있기 때문에 성적 활동에 대해 매우 높은 예측가능성 및 계획 입안에 의존한다. 따라서, 본 발명의 목적은 최소한의 (단 적당한) 지속 시간으로 목적하는 치료 효과를 신속히 개시하여 성교 활동에 있어 중요한 자발성을 발휘하게 하고 기존의 치료보다 보다 더 환자와 친밀한 치료가 되게 하는 조루 치료를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 개시가 투여 후 거의 즉각적일 것이다.

또한, 본 발명은 상술된 공지된 치료 중 일부와 종종 관련된 부작용을 피하고자 하는 것이다. 이는 보다 효율적인 투여에 의해 달성되어, 보다 적은 용량의 치료제가 동일한 치료 효과를 얻도록 투여될 수 있는 것이 고려된다. 또한, 클로미프라민의 투여와 관련된 부작용, 예를 들어 무의식적 오르가슴, 무오르가슴 및 사정 통증이 경구 경로 대사의 비교적 비예측적인 특성에 기인할 수 있다는 것이 주목되었으므로 보다 예측가능한 투여 방식을 이용함으로써 피할 수 있을 수 있다.

또한, 부작용은 치료제가 장기간에 걸친 1일 투여에 의해 계속 투여되는 것 보다 "필요가 있을 때" 투여될 수 있다면 감소될 것이다.

본 발명의 제 1 양상에 따라, 폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 항울제를 포함하는 새로운 제약학적 조성물이 제공된다.

이러한 투여 방식은 바람직하게는 항울제의 투여와 일반적으로 관련된 부작용을 피하거나 감소시킨다. 특히 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 치료 효과가 매우 신속하게 개시되므로 성교 활동하기 매우 짧은 시간 전에 실제 "요구가 있는 대로" 투여하는 것이 가능하다. 본 발명의 조성물의 치료 효과의 개시 속도는 하기에서 상술된다.

항울제는 우울증 증상을 경감시키는 약물이다. 이 약물은 1950년대에 처음으로 개발되었으며 그때 이후로 통례적으로 사용되어 왔다. 소위 트리사이클릭 항울제 (TCA 또는 TCAD) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)가 아마도 기술된 항울제의 약 95 %를 차지할 것이다. 선택적 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI)가 새로운 군의 항울제이나, 이들은 아직 널리 사용되지 않는다.

항울제는 중간 정도 내지 심각한 우울증 병을 치료하는데 사용된다. 또한, 항울제는 심각한 불안, 공황 발작 및 강박 증후군을 돕기 위해 사용된다. 또한, 항울제는 만성 통증, 섭식 장애 및 외상후 스트레스 장애를 갖는 사람들을 돕기 위해 사용될 수 있다. 다양한 항울제가 작용할 것이라 생각되는 메카니즘도 다양한 유형의 항울제 간에 상당히 다양하다.

많은 상이한 유형의 항울제가 있고, 이들은 하기 범주에 속하는 경향이 있다:

1) 트리사이클릭 항울제 (TCAD 또는 TCA), 예를 들어 클로미프라민, 이미프라민, 로페라민, 노르트립틸린, 아미트립틸린, 데시프라민, 도술레핀, 독세핀, 트리미프라민, 아목사핀, 트라조돈, 아미넵틴, 도티에핀, 이프린돌, 오피프라몰, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민 및 플루페나진;

2) 선택적 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 예를 들어 벤라팍신 및 밀나시프란;

3) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예를 들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 클로복사민, 페목세틴, 이폭세틴, 비쿠아날린, 지멜딘 및 세르트랄린;

4) 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NARI), 예를 들어 로복세틴, 데시프라민, 옥사프로틸린 및 멜리트라센;

5) 노르아드레날린 및 선택적 세로토닌 항울제 (NASSA), 예를 들어 시부트라민 및 미르타자핀;

6) 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 예를 들어 모클로베미드, 트라닐사이프로민, 브로파로민, 클로르길린, 이소카르복사지드, 니알라미드, 피를린돌, 셀레길린, 톨록사톤, 빌록사진 및 페넬진;

7) 리튬 염, 예를 들어 리튬 카보네이트 및 리튬 시트레이트;

8) GABA 강화제, 예를 들어 발프로산;

9) 티옥산텐, 예를 들어 플루펜틱솔;

10) 테트라사이클릭 항울제, 예를 들어 마프로틸린, 레보프로틸린, 미안세린; 및

11) 상술된 범위에 속하지 않을 추가 제제, 예를 들어 부프로피온, 카르바마제핀, 트립토판, 아메세르기드, 베낙티진, 부트립틸린, 시아노프라민, 데멕시프틸린, 디벤제핀, 디메타크린, 에토페리돈, 페졸라민, 메디폭사민, 메타프라민, 메틸페니데이트, 미나프린, 노미펜신, 옥사플로잔, 옥시트립탄, 롤리프람, 세팁틸린, 테닐록사진, 티아넵틴, 토페낙신 및 네파조돈.

본원에 사용된 용어 항울제는 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있는 항정신병 약물을 포함할 수 있다. 이러한 항정신병 약물은, 예를 들어 아리피라졸, 클로르프로마진, 주클로펜티옥솔, 클로자핀, 플루펜틱솔, 술피리드, 페르페나진, 플루페나진, 할로페리돌, 티오리다진, 페리시아진, 레보메프로마진, 피모지드, 옥시페르틴, 피포티아진, 프로마진, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아미술프리드, 트리플루오페라진, 프로클로르페라진, 조테핀 및 올란자핀을 포함한다.

상술된 유형 또는 부류의 항울제 (예: 트리사이클릭 항울제)가 PE를 치료하기 위해 본 발명에 사용될 수 있다. 게다가, 상술된 각각의 항울제 (예: 클로미프라민)가 또한 PE를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 조성물 중에 포함되는 항울제는 트리사이클릭 항울제이다. 다양한 정도로, 상술된 트리사이클릭 제제 모두가 노르에피네프린의 뉴런 재흡수를 억제하는 능력을 공유한다. 즉, 이들 트리사이클릭 제제는 이들의 부작용의 심각성, 특히 진정 정도 및 항콜린작동 효과의 정도가 다양할 수 있다.

클로미프라민 (3-클로로-5-[3-(디메틸아미노)-프로필]-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀)이 본 발명에 사용되는 바람직한 활성 제제 중의 하나이다. 이러한 트리사이클릭 제제는 항우울 및 항-강박 특성을 갖는다. 다른 트리사이클릭 항울제와 같이, 클로미프라민은, 가능하게는 뉴런의 막-펌프를 차단하여, 중추신경 말단으로의 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수를 억제하여 수용체 부위에서 신경전달물질 모노아민의 농도를 증가시킨다. 클로미프라민은 세로토닌작동 신경전달에 대한 이의 효과를 통해 강박적 및 충동적 행동뿐만 아니라 우울증에 영향을 끼치는 것으로 여겨진다. 실제 신경화학 메카니즘을 밝혀지지 않았으나, 세로토닌 재흡수를 억제하는 클로미프라민의 능력이 중요한 것으로 생각된다. 또한, 클로미프라민은 종종 우울증을 동반하는 불안 성분을 경감시키는데 도움이 될 수 있는 은근한 진정 효과를 갖는 것으로 보인다.

클로미프라민은, 다른 트리사이클릭 화합물과 같이, 일부 부작용에 책임이 있는 항콜린작동 특성을 갖는다. 또한, 클로미프라민은 약한 항히스타민 및 항세로토닌 특성을 갖고, 경련 역치를 낮추며, 노르에피네프린 및 CNS에 대해 작용하는 다른 약물의 효과를 증강시키고, 심장에 대해 퀴니딘-유사 효과를 가지며, 심장 전도를 약화시킬 수 있다.

클로미프라민은 통상 클로미프라민 또는 클로미프라민 히드로클로라이드를 10, 25, 50 또는 75 mg 포함하는 경구용 정제 또는 캡슐제의 형태로 시판된다. 클로미프라민의 흡수는 신속하고 경구 투여 후 완성된다고 보고된다. 혈장 수준은 통상, 많은 개별적 차이가 있지만, 투여 후 약 2시간에 최고에 이른다. 단일 경구 용량 투여 후의 혈장 반감기는, 비록 활성 대사산물 데스메틸클로미프라민이 경구 투여 후 약 36 시간의 반감기를 갖지만, 약 21시간이다.

클로미프라민은 경구 용량으로 PE를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 약 25 mg으로부터 시작하는 약물의 치료 효과의 개시는 비교적 느려 이것이 문제가 되고 성행위의 자발성을 소실시킬 수 있다. 더우기, 이러한 크기의 용량의 클로미프라민은 많은 부작용과 관련되고, 이들 중 대부분은 가벼우나 일부는 심각할 수 있다.

PE를 치료하기 위해 클로미프라민을 요구가 있는 대로 사용하는 것이 U.S. 특허 6,495,154에 제시되어 있다. 비록 이 특허에서는 약물이 성 활동에 몰두하기 30분 미만 전에 투여될 수 있지만, 실제로 이러한 청구항을 지지하기 위해 제공된 증거가 없다. 또한, 신뢰성 있고 재현성 있게 모든 환자에서 신속한 치료 효과 개시를 제공함직 한 투여 형태 또는 투여 방식에 대한 기술이 없다.

본 발명에 이르러, 항울제가 폐로부터 빠르게 흡수되고 이들의 치료 효과가 매우 빠르게 개시된다는 것이 밝혀졌다. 사실, 폐 투여 후의 치료 효과의 개시는, 정제가 활성 제제를 신속히 방출하도록 제형화되는 경우라 해도 정제 등의 경구 투여 후 관측되는 치료 효과의 개시보다 상당히 빠르다.

또한, 성 기능 이상을 치료하는데 필요한 항울제의 양은, 항울제를 폐 흡입에 의해 투여하는 경우, 경구 투여용으로 의도된 현재 이용가능한 형태의 항울제에 의해 제공되는 용량보다 상당히 적다는 것이 밝혀졌다.

무엇보다도, 폐 흡입에 의해 항울제를 투여하면, 짧지만 충분하고 적합한 지속 시간을 갖고 이어 혈장으로부터 약물의 제거가 빠르면서, 치료 효과가 대단히 신속히 개시되는 매우 유리한 약력학적 프로필을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이는, 아마도 약물의 보다 점진적 흡수에 기인하여 치료 효과가 비교적 느리게 개시되고 혈장 내 약물이 오랫동안 남아 있는 경구 투여용 정제의 약력학과 비교되는 것이다.

유리하게는, 결과로서 관측되는 폐 흡입에 의해 투여되는 항울제의 적은 용량 및 그 효과의 신속한 개시 및 신속한 상쇄 (약물 혈장 농도의 신속한 상승에 이어서 신속한 하강에 의해 제공됨)가 약물의 투여와 일반적으로 관련된 부작용의 빈도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 항울제는 비교적 가벼운 부작용, 예를 들어 졸림, 입마름, 구역 등과 관련된다. 이러한 부작용은 일반적으로 용량-의존적이며, 항울제의 장기간에 걸친 투여와 관련되는 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 부작용은 본 발명에서 제공되는 바와 같이 항울제의 폐 투여에 의해 감소되거나 완전히 피해질 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에 따라, 항울제를 포함하는 신규 제약학적 조성물을 폐 흡입에 의해 투여하여 조루를 치료하는 신규 방법이 제공된다.

거듭 부연하면, 이들 방법은 바람직하게는 항울제의 폐 투여 후 효과의 신속한 개시에 의해 목적하는 치료 효과를 신속히 달성한다. 또한, 본 방법은 바람직하게는, 특히 항울제를 경구 투여할 때 항울제의 투여와 일반적으로 또는 빈번히 관련된 부작용이 피해지거나 감소된다.

본 발명의 하나의 양태에 따라, 바람직한 항울제는 트리사이클릭 항울제이다. 또 다른 양태에서, 트리사이클릭 항울제는 클로미프라민이다. 본원에 사용된 용어 "클로미프라민"은 클로미프라민 및 클로미프라민 히드로클로라이드 뿐만 아니라 클로미프라민의 기타 유도체를 포함한다. 다른 적합한 트리사이클릭 항울제는 상술된 것, 예를 들어 이미프라민, 아미프리틸린 및 독세핀을 포함한다.

본 발명의 조성물은, 동일한 부류 또는 유형의 항울제 (예: 2개의 상이한 트리사이클릭 항울제) 또는 2개 이상의 상이한 부류 (예: 하나 이상의 SSRI 및 하나 이상의 MAOI)일 수 있는, 2개 이상의 상이한 항울제를 포함할 수 있다. 무엇보다도, 본 발명의 조성물은 조루의 치료를 임의적으로 도울 수 있는 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 추가의 치료제는 하기 중의 하나 이상일 수 있다:

1) 세로토닌 효능제, 예를 들어 2-메틸 세로토인, 부스피론, 이프사페론, 티아스피론, 게피론, 리세르그산 디에틸아미드, 에르고트 알칼로이드, 8-히드록시-(2-N,N-디프로필아미노)-테트랄린, 1-(4-브로모-2,5-디메톡시페닐)-2-아미노프로판, 시사프리드, 수마트립탄, m-클로로페닐피페라진, 트라조돈, 자코프리드 및 메자코프리드;

2) 세로토닌 길항제, 예를 들어 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드, 트로피세트론, 돌라세트론, 트리메토벤자미드, 메티세르기드, 리스페리돈, 케타세린, 리탄세린, 클로자핀, 아미트립틸린, R(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘-메탄올, 아자타딘, 사이클로헵타딘, 펜클로닌, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 클로르프로마진 및 미안세린;

3) 아드레날린작동 효능제, 예를 들어 메톡사민, 메트펜테르민, 메타라미놀, 미토드린, 클로니딘, 아프라클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 메틸도파, 암페타민, 메탐페타민, 에피네프린, 노르에피네프린, 에틸노르에피네프린, 페닐레프린, 에페드린, 슈도에페드린, 메틸페니데이트, 페몰린, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 페닐프로판올아민, 페닐에틸아민, 도파민, 도부타민, 콜테롤, 이소프로테레놀, 이소타린, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 메타라미놀, 티라민, 히드록시암페타민, 리토드린, 프레날테롤, 알부테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 프로카테롤, 살메테롤, 메펜테린 및 프로필헥세드린;

4) 아드레날린작동 길항제, 예를 들어 페녹시벤자민, 펜톨라민, 톨라졸린, 프라조신, 테라조신, 독사조신, 트리마조신, 요힘빈, 에르고트 알칼로이드, 라베탈롤, 케타세린, 우라피딜, 알푸조신, 부나조신, 탐술로신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 헤노티아진, 부티로페논, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 에스몰롤, 아세부톨롤, 보핀돌롤, 카르테올롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 카르베딜롤, 메드록살롤, 나프토피딜, 부신돌릴, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 비소프롤롤, 네비볼롤, 부탁솔롤, 카르테올롤, 셀리프롤롤, 소탈롤, 프로파페논 및 인도라민;

5) 아드레날린 뉴론 차단제, 예를 들어 베타니딘, 데브리소퀸, 구아벤산, 구아나드렐, 구아나조딘, 구아네티딘, 구아노클로르 및 구아녹산;

6) 벤조디아제핀, 예를 들어 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다자팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람;

7) 신경이완제, 예를 들어 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진 HCl, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오로페라진, 클로르프로티옥센, 티오틱신, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 클로자핀, 이스페리돈, 올란자핀 및 퀘티아핀;;

8) 알파 차단제, 예를 들어 프라조신, 페녹시벤자민, 독사조신, 테라조신, 카르바딜올 및 라베탈롤;

9) 불안완화제, 예를 들어 클로르디아즈폭시드, 로라제팜 및 알프라졸람;

10) 평활근 이완제, 예를 들어 파파베린, 펜톨라민, 시메트로퓸 브로마이드, 히오신 부틸 브로마이드, 메베베린, 오틸륨 브로마이드, 피나베륨 브로마이드, 트리베부틴 및 이의 배합물.

특히 바람직한 추가의 활성 제제는 벤조디아제핀, 예를 들어 상기 열거된 것을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 목적하는 치료 효과의 신속한 개시를 제공한다. 특히, 항울제의 치료 효과의 개시가 경구 투여시 관측되는 것에 비해 상당히 빠르다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사정을 지연시키는 치료 효과의 개시는 폐 경로를 통해 조성물을 투여한 지 30분 미만이다. 다른 양태에서, 투여 후 치료 효과의 개시까지의 시간은 25분 이하, 20분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 8분 이하, 6분이하, 5, 4, 3 또는 2 분 이하, 또는 1분 이하이다.

본 발명의 조성물의 폐 투여 후 치료 효과의 개시의 지연은, 심지어 선행 기술에서 "신속한 개시" 및 "요구가 있는 대로"의 투여로 언급된 지연보다 상당히 빠르다.

본 발명에서 치료될 질환의 특성이 주어지면, 조성물에 의해 제공되는 치료 효과가 30분 미만 (실제로는 20 분 미만) 내에 달성되지 않는 한, 그 치료는 정확히 "요구가 있는 대로"라 말할 수 없다고 여겨진다. 이는 성행위의 자발성을 유지하는 것이 적어도 심리적으로 PE를 치료하는데 매우 중요한 역할을 하기 때문이다. 사실, 이러한 자발성을 유지하는 것이 항울제의 효과 이상으로 PE의 치료를 더욱 도울 수 있다.

또한, 본 발명은 경구 투여를 능가하여 많은 유의하고 예측치 못한 이점을 갖는 항울제의 고효율 흡입 전달에 관한 것이다. 이러한 이점이 하기에서 상술된다. 본 발명의 투여 방식 및 제제가 이러한 뛰어난 수행을 가능하게 한다.

본 발명의 하나의 양태에 따라, 제약학적 조성물은 건조 분말의 형태이다. 바람직하게는, 건조 분말은 건조 분말 흡입기 (dry powder inhaler: DPI)를 사용하여 분배된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본 조성물은 항울제를 포함하고 MMAD가 약 10 ㎛이하인 활성 입자를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 조성물은 항울제, 및 항-접착물이고 조성물 내 입자들 간의 점착을 감소시키는 첨가물을 포함하는 활성 입자를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 조성물은 항울제, 및 락토즈와 같은 불활성 부형 물질인 캐리어 입자를 포함하는 활성 입자를 포함한다. 캐리어 입자는 약 5 내지 약 1000 ㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.

다른 양태에서, 본 조성물은 가압식 계측 용량 흡입기 (pressurised metered dose inhaler: pMDI)를 사용하여 분배되는 용액 또는 현탁액이다. 이러한 양태에 따른 조성물은 액체 추진제, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227와 혼합되거나 이에 용해된 상술된 건조 분말 조성물을 포함할 수 있다.

폐 흡입을 통한 항울제의 전달은 현재 사용되는 경구 경로에 의한 전달 보다 효율적일 것으로 예상된다. 또한, 이러한 효율적 전달이 용량 수준을 낮추고 또한 부작용이 감소될 수 있다고 여겨진다.

투여 효율은 임상 효과가 항울제를 경구 투여하여 동일한 치료 효과를 달성하는데 필요한 용량 보다 낮은 용량의 흡입 투여 후 관측되는 것으로 예측된다. 예를 들어, PE는 클로미프라민을 25 mg 내지 50 mg의 경구 용량을 시작으로 치료될 수 있다고 기술되어 있지만, 폐 흡입에 의해 투여되는 경우 약 25 mg 미만, 바람직하게는 약 20, 약 15, 약 10 또는 약 5 mg 미만의 클로미프라민 용량이 효과적일 것으로 기대된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 폐 흡입에 의해 투여되는 항울제의 용량은 약 0.1 내지 약 20 mg, 약 0.2 내지 약 15 mg, 약 0.5 내지 약 10 mg 또는 약 1 내지 약 5 mg이다. 클로미프라민 또는 다른 항울제의 폐 용량에 대한 다른 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 5 mg, 약 0.2 내지 약 5 mg 및 약 0.5 내지 약 5 mg을 포함한다.

본 발명의 일부 양태에서, 항울제는 분말 조성물의 약 1 % 내지 약 99 %, 약 3 % 내지 약 80 %, 약 5 % 내지 약 50 %, 또는 약 15 % 내지 약 40 %를 포함한다.

다른 양상에 따라, 본 발명은 조루를 치료하기 위한 항울제의 단위 용량을 제공한다. 단위 용량은 상술된 항울제를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 블리스터가 제공된다. 블리스터는 바람직하게는 포일 블리스터이며 이에 형성된 구멍(cavity)을 갖는 베이스를 포함하고, 구멍은 분말 조성물을 포함하며 파열할 수 있는 덮개에 의해 밀봉된 개구 (opening)를갖는다.

투여량 및/또는 약물이 담긴 블리스터는 바람직하게는 분말 조성물의 약 0.1 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 분말 조성물의 약 1 내지 약 5 mg을 포함하며, 여기서 항울제는 분말 조성물의 약 1 내지 약 99 %, 약 3 % 내지 약 80 %, 약 5 % 내지 약 50 %, 또는 약 15 % 내지 약 40 %를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상에 따라, 본원에 기술된 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기 디바이스가 제공된다.

하나의 양태에서, 흡입기는 능동 흡입기이다. 또 다른 양태에서 흡입기는 호흡으로 작동되는 흡입기 디바이스이다.

하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 블리스터에 담기며, 이의 내용물은 상술된 디바이스 중의 하나를 사용하여 분배될 수 있다. 바람직하게는, 블리스터는 포일 블리스터이다. 또 다른 양태에서, 블리스터는 조성물과 접촉하는 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함한다.

또 다른 양상에 따라, 본 발명은 본 발명의 제 1 양상에 따른 분말화된 항울제 조성물의 흡입가능한 에어로졸을 생성하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양상에 따라, 폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항울제의 용도가 제공된다. 하나의 양태에서, 항울제는 트리사이클릭 항울제, 예를 들어 클로미프라민이다. 약제는 본 발명의 제 1 양상에 따른 조성물일 수 있다.

비록 특정 조성물, 치료 방법, 흡입기, 블리스터, 흡입 방법, 및 용량이 바람직한 평균 입자 크기가 약 40 ㎛ 내지 약 70 ㎛인 캐리어 물질을 포함하는 것으로 기술되었지만, 다른 양태에 따라 이러한 조성물, 치료 방법, 흡입기, 블리스터, 흡입 방법 및 용량에서의 캐리어 물질은 다른 평균 입자 크기 범위, 예를 들어 약 5 ㎛ 내지 약 1000 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 또는 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛의 범위를 가질 수 있다는 것을 알아야 한다.

본 발명은 선행 기술을 능가하여 많은 유의한 이점을 제공한다. 특히, 본 발명은 항울제의 고효율 폐 전달을 제공하여 항울제가 PE를 치료하는데 신뢰성 있고 편리하며 효율적이게 한다. 이러한 고효율은 신속한 피크 혈중 수준의 달성을 가능하게 하여 치료 효과의 신속한 임상 개시를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 항울제의 폐 투여의 효과는 일관되고 재현성이 있으며, 이러한 일관성이 있는 고효율 투여는 이러한 제제의 투여와 일반적으로 관련된 부작용의 감소시킨다. 또한, 일정한 고효율은 다른 투여 경로가 이용되는 경우 필요한 용량과 비교하여 낮은 총 용량을 요구한다.

또한, 본 발명은 폐 투여 후 보다 짧은 효과 지속 시간을 제공하여, 환자가 겪는 부작용을 더욱 감소시킬 것으로 예측된다.

도 1은 본 발명에 따른 분말 제제를 전달하는데 사용될 수 있는 바람직한 흡입기를 도식적으로 나타낸다.

도 2는 본 발명의 분말 제제를 분배하는데 사용되는 흡입기 디바이스에 사용될 수 있는 비대칭 볼텍스 챔버를 나타낸다.

도 3은 비대칭 흡입기로부터의 볼텍스 챔버의 다른 형태에 대한 단면도를 나타낸다.

본 발명에 따른 흡입 제제는 바람직하게는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 통해 투여되나, 또한 가압식 계측 용량 흡입기 (pMDI), 또는 나아가 네뷸라이저 시스템을 통해서도 투여될 수 있다.

건조 분말 흡입기 제제

미세 건조 입자 형태의 활성 제제 (활성 성분)를 포함하는 미립자 약제 조성물의 폐 투여에 의해 환자에게 제약학적 활성 제제를 투여하는것은 공지되어 있다. 활성 입자의 크기는 활성 제제를 폐에 흡착시키는 부위를 결정하는데 매우 중요하다. 입자를 폐의 깊숙히 운반하기 위해서는 입자는 예를 들어 MMAD가 10 ㎛ 미만으로 매우 미세해야 한다. MMAD가 10 ㎛ 보다 큰 입자는 인후의 벽에 손상을 줄 수 있고, 일반적으로 폐에 도달하지 않는다. MMAD가 약 5 ㎛ 내지 약 2 ㎛인 입자는 일반적으로 호흡기 세기관지에 침착되고, 한면 MMAD가 약 3 내지 약 0.05 ㎛로 보다 작은 입자는 폐포에 침작될 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 조성물은 항울제를 포함하는 활성 입자를 포함하며, 활성 입자의 MMAD는 약 10 ㎛이하이다. 또 다른 양태에서, 활성 입자의 MMAD는 약 5 ㎛ 내지 약 2 ㎛이다. 또 다른 양태에서, 활성 입자의 MMAD는 약 3 내지 약 0.05 ㎛이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 활성 입자의 90 % 이상이 5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는다. 입자 중 활성 제제는 가능한 한 빨리 혈류로 흡수될 수 있어 활성 제제의 신속한 치료학적 유효 혈장 수준을 제공한다. 따라서, 활성 입자의 입자 크기는 바람직하게는 약 5 ㎛ 이하이다.

그러나, 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만인 입자는 높은 표면적/용적 비율 때문에 열역학적으로 불안정하여, 상당히 과다한 표면 자유 에너지를 제공하여 입자가 응집되게 한다. 흡입기에서, 작은 입자의 응집 및 입자의 흡입기 벽에의 부착은 활성 입자가 큰 응집체로서 흡입기를 빠져나가거나 흡입기를 빠져나가지 못하고 디바이스의 내부에 부착되게 하거나, 심지어는 흡입기를 막히게 하거나 차단하는 문제가 있다.

흡입기의 각각의 작동 간, 및 상이한 흡입기와 입자의 상이한 배치 간의 입자의 안정한 응집체 형성 정도에 대해 정확히 알 수 없기 때문에 용량 재현성이 불량해진다. 더우기, 응집체 형성은 활성 입자의 MMAD를 상당히 증가시킬 수 있음을 의미하며, 활성 입자의 응집체가 치료효과를 필요로 하는 폐의 적절한 부위에 도달할 수 없게 된다. 따라서, 본 발명의 목적은 재현성이 우수하여 정확하고 예측가능한 투여를 할 수 있는 분말 제제를 제공하는 것이다.

건조 분말 제제의 계측 용량 (metered dose: MD)은 문제가 되는 흡입기 디바이스에 의해 제공되는 계측 형태에 존재하는 활성 약물의 총량이다. 예를 들어, MD는 Cyclohaler (상표명)의 캡슐 또는 Aspirair (상표명) 디바이스의 포일 블리스터 (foil blister)에 존재하는 활성 제제의 양일 수 있다.

방출 용량 (emitted dose: ED)은 작동 후 디바이스로부터 방출되는 활성 성분의 총량이다. 이는 디바이스의 내부 또는 표면에 존재하는 물질은 포함하지 않는다. ED는 용량 균등 포집화 장치 (dose uniformity sampling apparatus: DUSA)로 종종 확인되는 장치의 디바이스로부터의 총 방출량을 모은 후 이를 입증된 정량 습윤 화학 분석에 의해 회수함으로써 측정된다.

미세 입자 용량 (fine particle dose: FPD)은 정의된 제한보다 작은 공기역학적 입자 크기를 갖는 것으로 작동 후 디바이스로부터 방출되는 활성 제제의 총량이다. 미세 입자 용량 또는 FPD가 본원에서 사용되는 경우, 공기역학적 입자 크기는 5 ㎛ 보다 작다. FPD는 이단계 집진장치 (twin-stage impinger: TSI), 다단계 액체 집진장치 (multi-stage liquid impinger: MSLI), 안데르센 캐스캐이드 임팩터 (Andersen Cascase Impactor: ACI) 또는 차세대 임팩터 (Next Generation Impactor: NGI)와 같은 임팩터 또는 집진장치를 이용하여 측정된다. 각 임팩터 또는 집진장치는 각 단계에서 미리 정해진 공기역학 입자 크기 수집 한계점을 갖고 있다. FPD 값은 간단한 단계 한계 (simple stage limit)가 FPD를 결정하는데 사용되거나 단계별 축적에 대한 보다 복잡한 수학적 보간법 (interpolation)이 사용되는 입증된 정량 습윤 화학 분석에 의해 정량화되는 단계별 활성 제제의 회수 정도의 해석에 의해 얻어진다.

미세 입자 비율 (fine particle fraction: FPF)는 통상 FPD를 ED로 나누는 것으로 정의하며 % 값으로 표현된다. 본원에서 용어 미세 입자 용량 % (FPD %)은 5 ㎛ 미만의 직경으로 전달되는 총 계측 용량의 백분율을 의미하기 위해 사용된다 (즉 FPD % = 100*FPD/총 계측 용량).

본원에서 용어 "초미세 입자 용량" (ultrafine particle fraction: UFPD)는 3 ㎛ 미만의 직경으로 디바이스에 의해 전달되는 활성 물질의 총량을 의미하기 위해 사용된다. 본원에 사용된 용어 "초미세 입자 비율"은 3 ㎛ 미만의 직경으로 디 바이스에 의해 전달되는 활성 물질의 총량의 백분율을 의미하기 위해 사용된다. 본원에 사용된 용어 초미세 입자 비율 % (UFPD %)은 3 ㎛ 미만의 직경으로 전달되는 총 계측 용량의 백분율을 의미하기 위해 사용된다 (즉, UFPD % = 100*UFPD/총 계측 용량).

본원에 사용된 용어 "전달 용량" 및 "방출 용량" 또는 "ED"는 상호교환적으로 사용된다. 이들은 흡입 제품에 대해 현재 EP 모노그래프에 기술된 바와 같이 측정된다.

"흡입기의 작동"은 분말의 일정 용량의 분말이 흡입기의 정지 (rest) 위치로부터 제거되는 과정을 언급한다. 이 단계는 분말이 사용할 준비가 된 흡입기로 적재된 후 수행된다.

미세 입자가 응집할 경향이란, 지정 용량의 FPF가 매우 예측가능하지 않으며 다양한 비율의 미세 입자가 폐,또는 폐의 정확한 부분으로 전달된다는 것을 의미한다. 이는, 예를 들어 순수한 약물을 미세 입자 형태로 포함하는 제제에서 관측된다. 이러한 제제는 대부분의 상황에서 불량한 유동 특성 및 불량한 FPF를 나타낸다.

이러한 상황을 개선하고 일정한 FPF를 제공하기 위한 시도에서, 건조 분말 제제는 종종 첨가 물질을 포함한다.

첨가물은 건조 분말 제제에서 입자들 사이의 점착 감소를 목적으로 한다. 첨가물은 소입자 사이의 약한 결합을 방해하여 입자들이 분리되게 도와주고 각 입자들이 상호간에, 제제 중에 존재할 수 있는 다른 입자에 및 흡입기 디바이스의 내 부 표면에 부착되는 것을 감소시키는 것으로 여겨진다. 입자의 응집체가 형성될 경우, 첨가물 입자의 부가는 응집체 안정성을 감소시켜 흡입기 디바이스의 작동시, 예를 들어 입자가 디바이스로부터 분출되고 흡입될 때 생성되는 격렬한 공기 스트림에서 응집체가 보다 파괴되기 용이하게 된다. 응집체가 파괴될 때, 활성 입자는 하부 폐로 이동할 수 있는 개별 소입자 또는 소수의 입자의 응집체의 형태가 된다.

종래 기술에서, (일반적으로 미세 활성 입자의 크기에 필적하는 크기를 갖는) 첨가물의 상이한 입자를 포함하는 건조 분말 제제가 개시되어 있다. 일부 양태에서, 첨가물은 활성 입자 및/또는 임의의 캐리어 입자에 코팅물, 일반적으로 불연속 코팅물을 형성할 수 있다.

바람직하게는, 첨가물은 항-접착성 물질이며 이는 입자들 사이의 점착을 감소시키는 경향을 보이고 또한 미세 입자가 흡입기 디바이스의 내부 표면에 부착되는 것을 방지한다. 유리하게는, 첨가제는 항마찰제 (anti-fraction agent) 또는 유동화제 (glidant)이며 흡입기에서 분말 제제에 보다 우수한 유동 특성을 부여할 것이다. 이러한 목적으로 사용되는 첨가제는 항접착제 또는 항마찰제로 통상 명명될 필요는 없으나 입자 사이의 점착을 감소시키거나 분말의 유동 특성을 증진시키는 효과를 가질 것이다. 첨가물은 종종 동력제어제 (force control agent: FCA)라고 명명되며 이들은 통상 우수한 투여량 재현성과 보다 높은 FPF를 갖게 한다.

따라서, 본원에서 사용된 첨가물 또는 FCA는, 입자 표면에 존재하여 다른 입자의 존재 시 및 입자가 노출되는 표면에 대해 입자가 겪는 접착 및 점착적 표면장력을 변화시킬 수 있는 제제이다. 일반적으로, 이의 역할은 접착력과 점착력을 감 소시키는 것이다.

입자가 서로 서로 또는 디바이스 자체에 강하게 결합하는 경향의 감소는, 분말의 접착 및 접착을 감소시키고 유동 특성을 증진시킬 수 있다. 이는 각각의 용량에 대해 계측되는 분말의 양의 변화를 감소시키고 디바이스로부터 분말의 방출을 증진시키기 때문에 용량 재현성을 증진시킨다. 또한, 디바이스를 빠져나가는 활성 물질이 환자의 하부 폐에 도달하는 가능성을 증가시킨다.

입자의 불안정한 응집체는 흡입 디바이스에 존재하는 경우 분말로 존재하는 것이 유리하다. 상기된 바와 같이, 분말이 흡입기 디바이스를 효과적 및 재현가능하게 빠져나가도록, 이러한 분말의 입자는 바람직하게는 약 40 ㎛ 보다 커야 한다. 이러한 분말은 약 40 ㎛ 이상의 크기를 갖는 개별적 입자 및/또는 미세 입자의 응집체의 형태일 수 있으며, 응집체의 크기는 약 40 ㎛ 이상이다. 형성되는 응집체의 크기는 약 1000 ㎛와 같이 클 수 있고, 첨가물의 부가에 의해 이들 응집체는 흡입 시 생성되는 격렬한 기류에서 효율적으로 파괴되기 쉽다. 따라서, 분말 입자의 불안정한 또는 "소프트" 응집체의 형성은 실질적으로 응집체가 없는 분말과 비교하여 유리할 수 있다. 분말이 디바이스의 내부에 있는 한 이러한 불안정한 응집체는 안정하나, 분말이 분배되는 경우 분열되고 파괴된다.

활성 입자 사이의 점착 및 접착의 감소는 감소된 응집체 크기 또는 나아가 개별적 입자와 동등한 수행을 이끌 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 활성 입자 및 첨가물을 포함한다. 첨가물은, WO 97/03649에 기술된 바와 같이, 활성 입자의 표면에 부착하는 경향이 있는 입자의 형태일 수 있다. 달리, 첨가물은, WO 02/43701에 기술된 바와 같이, 예를 들어 공-밀링법에 의해 활성 입자의 표면에 코팅될 수 있다. 공-분무 건조가 표면에 첨가물을 갖는 활성 입자를 생성하는 또 다른 방법이다. 이러한 "코팅된" 활성 입자를 제조하는 다른 가능한 방법은 유체 프로세싱, 분무-동결 건조, 다양한 형태의 침전 및 벌크 용액으로부터의 결정화, 및 당업자에게 공지된 다른 방법을 포함한다.

본 발명의 특정 양태에서, 제제는 단지 항울제 및 하나 이상의 첨가물을 포함하고 캐리어 또는 부형제 물질이 없는 "캐리어-비함유" 제제이다. 이러한 캐리어-비함유 제제가 WO 97/03649에 기술되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조로 삽입된다.

분말은 이의 중량을 기준으로 하여 항울제를 적어도 60 중량%를 포함한다. 유리하게는, 분말은 항울제는 적어도 70 중량%, 보다 바람직하게는 80 중량%를 포함한다. 가장 유리하게는, 분말은 이의 중량을 기준으로 하여 항울제를 적어도 90 중량%, 보다 바람직하게는 95 중량%, 보다 더 바람직하게는 97 중량%를 포함한다.

폐로 분말, 특히 환자에게 투여될 활성 성분 이외의 물질을 가능한 한 적게 도입하는 것이 생리적으로 유리하다고 믿어진다. 따라서, 첨가물이 부가되는 양은 가능한 한 적은 것이 바람직하다. 따라서, 가장 바람직한 분말은 항울제를 99 중량% 초과로 포함한다.

유리하게는, 이들 "담체-비함유" 제제에서, 분말 입자의 적어도 90 중량%는 63 ㎛ 미만, 바람직하게는 30 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 미만의 입자 크기 를 갖는다. 상기된 바와 같이, 분말의 활성 입자의 크기는 하부 폐에 효과적인 전달을 위해 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위 내여야 한다. 첨가물이 미립자 형태인 경우, 이들 첨가물 입자는 하부 폐에 전달하기 위한 바람직한 범위 밖의 크기를 갖는 것이 유리할 수 있다.

첨가물은 아미노산을 포함하는 것이 특히 유리하다. 아미노산은, 첨가물로서 존재하는 경우, 활성 물질에 대해 호흡가능한 부분을 높이고 또한 분말에 대해 우수한 유동 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 아미노산은 류신, 특히 L-류신이다. L-형태의 아미노산이 일반적으로 바람직하지만, D- 및 DL-형태도 사용될 수 있다. 첨가물은 하기 아미노산 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 류신, 이소류신, 리신, 발린, 메티오닌, 시스테인, 및 페닐알라닌. 유리하게는, 분말은 이의 중량을 기준으로 하여 활성 제제를 적어도 80 중량%, 바람직하게는 90 중량%로 포함한다. 유리하게는, 분말은 이의 중량을 기준으로 하여 첨가물을 8 중량% 이하, 보다 유리하게는 5 중량% 이하로 포함한다. 상기된 바와 같이, 일부의 경우, 분말은 첨가물을 약 1 중량%로 포함하는 것이 유리할 수 있다.

다른 양태에서, 첨가물은 마그네슘 스테아레이트 또는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.

첨가물 또는 FCA는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.15 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.2 내지 약 20 중량%, 약 0.25 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, or 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 제공될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 적합한 첨 가물은, 이로 제한됨이 없이, 항-접착 물질을 포함한다. 첨가물은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 류신, 레시틴, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있고, WO 96/23485에 보다 완전히 기술되어 있으며, 상기 출원은 본원에 참조로 삽입된다.

첨가물이 미분화된 (micronized) 류신 또는 레시틴인 경우, 이는 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 제공된다. 바람직하게는, 첨가물은 미분화된 류신을 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 포함한다. 바람직하게는, 미분화된 류신의 적어도 95 중량%는 150 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 50 ㎛ 미만의 입자 직경을 갖는다. 바람직하게는, 미분화된 류신의 질량평균직경은 10 ㎛ 미만이다.

마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 첨가물로서 사용되는 경우, 바람직하게는 약 0.05 % 내지 약 10 %, 약 0.15 % 내지 약 5 %, 약 0.25 % 내지 약 2 %, 또는 약 0.15 % 내지 약 0.5 %의 양으로 제공된다.

분배 디바이스로부터 건조 분말의 분출을 증진시키고 일정한 FPF 및 FPD를 제공하기 위한 추가의 시도에서, 건조 분말 제제는 종종 활성 물질의 미세 입자와 혼합되는 부형제 물질의 조 (coarse) 캐리어 입자를 포함한다. 미세 활성 입자는, 흡입기 디바이스에서는 서로 부착되기 보다 조 캐리어 입자 표면에 부착되는 경향이 있으나, 분산 디바이스 작동 및 호흡기관으로의 흡입 시 방출 및 분산되어 미세 현탁물을 제공하는 것으로 여겨진다. 캐리어 입자는 바람직하게는 60 ㎛ 또는 40 ㎛ 보다 큰 MMAD를 갖는다.

매우 적은 용량의 활성 제제가 분배되는 경우, 조 캐리어 입자를 포함시키면 매우 매력적이다. 아주 적은 양의 분말을 정확하고 재현가능하게 분배시키는 것은 매우 어려우며, 아주 적은 양의 분말을 분배하고 분말이 주로 활성 입자를 포함할 경우, 분배되는 분말의 양에 있어서의 적은 변화로도 활성 제제의 양에 큰 변화를 가져오게 된다. 그러므로, 거대한 부형제 입자의 형태로 희석제를 첨가하면 투여량을 보다 재현가능하면서도 정확하게 할 것이다.

캐리어 입자는 임의의 허용가능한 불활성 부형제 물질 또는 물질들의 배합물일 수 있다. 예를 들어, 캐리어 입자는 당 알콜, 폴리올 및 결정질 당 중에서 선택되는 하나 이상의 물질로 구성될 수 있다. 다른 적합한 캐리어는 무기산 염, 예를 들어 염화나트륨 및 탄산칼슘, 유기산 염, 예를 들어 나트륨 락테이트 및 다른 유기산 화합물, 예를 들어 다당류 및 올리고당류를 포함한다. 유리하게는, 캐리어 입자는 폴리올을 포함한다. 특히, 캐리어 입자는 결정질 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로즈 또는 락토즈의 입자일 수 있다. 바람직하게는, 캐리어 입자는 락토즈로 구성된다.

그러나, 조 캐리어 입자를 미세 활성 입자의 조성물에 첨가할 때 부딪힐 수 있는 다른 어려움은, 미세 입자가 전달 디바이스의 작동 시 비교적 큰 캐리어 입자의 표면으로부터 분리되는 것을 지키는 것이다.

흡입을 위한 미세 활성 입자의 에어로졸을 형성하기 위해 활성 입자를 다른 입자 및 캐리어 입자 (존재하는 경우)로부터 분산하는 단계는, 폐의 목적하는 흡착 위치에 도달하는 활성 물질의 용량 비율을 결정하는데 중요하다. 분산 효율을 증 긴시키기 위해, 상술된 특성을 갖는 첨가물을 조성물 중에 포함시키는 것이 공지되어 있다. 미세 활성 입자, 캐리어 입자 및 첨가물을 포함하는 조성물이 WO 96/23485에 기술되어 있다.

따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, 조성물은 활성 입자 및 캐리어 입자를 포함한다. 캐일어 입자의 평균 입자 크기는 약 5 내지 약 1000 ㎛, 약 4 내지 약 40 ㎛, 약 60 내지 약 200 ㎛, 또는 150 내지 약 1000 ㎛이다. 캐리어 입자에 대한 다른 유용한 평균 입자 크기는 약 20 내지 약 30 ㎛ 또는 약 40 내지 약 70 ㎛이다.

항울제 및 캐리어 입자를 포함하는 조성물은 첨가물을 추가로 포함할 수 있다. 첨가물은, WO 97/03649에 기술된 바와 같이, 활성 입자의 표면에 부착하기 쉬운 입자의 형태일 수 있다. 달리, 첨가물은, WO 02/43701에 기술된 바와 같이, 예를 들어 공-밀링법에 의해 활성 입자의 표면에 코팅되거나, WO 02/00197에 기술된 바와 같이 캐리어 입자의 표면에 코팅될 수 있다.

건조 분말 흡입기에서, 투여될 용량은 비-가압 건조 분말의 형태로 저장되고, 흡입기의 작동 시 분말의 입자가 환자에 의해 흡입된다. 건조 분말 흡입기는 환자의 호흡이 디바이스 구동력의 유일한 기체원인 "수동" 디바이스일 수 있다. "수동" 건조 분말 흡입기의 예로는 Rotahaler 및 Diskhaler (GlaxoSmithKline) 및 Turbohaler (Astra-Draco) 및 Novolizer (상표명) (Viatris GmbH)를 들 수 있다. 달리, "능동" 디바이스도 사용될 수 있는데, 이는 압축 기체 또는 다른 에너지원이 사용된다. 적합한 능동 디바이스의 예로는 Aspirair (상표명) (Vectura Ltd) 및 Nektar Therapeutics (U.S. 특허 6,257,233)에 의해 제조된 능동 흡입기 디바이스를 들 수 있다.

특히 바람직한 "능동" 건조 분말 흡입기는 본원에서 Aspirair 흡입기로 언급되며, WO 01/00262, WO 02/07805, WO 02/89880 및 WO 02/89881에 보다 상세히 기술되어 있고, 상기출원의 내용이 본원에 참조로 삽입된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 수동 또는 능동 흡입기 디바이스로 투여될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

도 1은 환자에게 상술된 분말 제제를 전달하는데 사용될 수 있는 바람직한 흡입기를 도식적으로 나타낸다. 이러한 유형의 흡입기는 WO 02/089880 및 WO 02/089881에 상세히 기술되어 있다.

도 1 및 도 2를 참조하면, 흡입기는 볼텍스 챔버 (12)를 포함하고 분말 제제의 에어로졸을 생성하기 위한 출구 및 입구를 갖는 볼텍스 노즐 (11)을 포함한다. 볼텍스 챔버는 사용자가 흡입기를 사용하기 위해 흡입하는 마우스피스 (13)에 위치된다. 공기 통로 (나타내지 않음)는 사용자가 분말화된 약제 이외에 공기를 흡입할 수 있도록 볼텍스 챔버와 마우스피스 사이로 한정될 수 있다.

분말 제제는 지지체 및 뚫리는 포일 뚜껑에 의해 한정된 블리스터 (14)에 저장된다. 블리스터 홀더 (15)는 블리스터를 제 자리에 붙든다. 나타난 바와 같이, 지지체는 분말 제제를 붙들기 위해 지지체에 형성된 구멍을 갖는다. 구멍의 개방 말단은 뚜껑으로 밀봉된다. 볼텍스 챔버의 공기 유입관은 뚫리는 포일 뚜껑을 꿰뚫는 관통 헤드 (16)에서 끝난다. 저장소 (17)는 통로를 통해 블리스터에 연결된다. 공기 공급, 바람직하게는 수동으로 작동되는 펌프 또는 가압 기체 또는 추진 제의 캐니스터가 저장소를 예정된 압력 (예: 1.5 bar)로 기체 (예: 본 예에서는 공기)로 채운다. 바람직한 양태에서, 저장소는 저장소 챔버를 한정하는 실린더에 수용된 피스톤을 포함한다. 피스톤을 실린더로 밀어 챔버의 용적을 감소시키고 기체를 가압한다.

사용자가 흡입하면, 밸브 (18)가 호흡-작동되는 메카니즘 (19)에 의해 개방되고, 가압된 공기 저장소로부터의 공기가 블리스터를 통과하게 하여 분말화된 제제가 공기 흐름에 유입된다. 공기 흐름은 분말 제제를 볼텍스 챔버로 수송하고, 여기서 입구과 출구 사이에 분말 제제와 공기의 회전 볼텍스가 생긴다. 공기 흐름에 유입되는 분말화된 제제는 연속 방식으로 볼택스 챔버를 통과하기 보다는 매우 단시간 (통상적으로 0.3초 미만, 바람직하게는 20 밀리초 미만)에 볼텍스 챔버로 들어가며, 순수 약물 제제 (즉, 캐리어 부재)의 경우, 분말 제제의 일부가 볼텍스 챔버의 벽에 부착한다. 이러한 분말은 연속해서 분말에 인접한 경계층에 존재하는 고전단력에 의해 에어로졸화된다. 볼텍스의 작용은 분말 제제의 입자를 탈응집화시키거나, 약물 및 캐리어를 포함하는 제제의 경우, 캐리어로부터 약물을 스트리핑하여, 분말화된 제제의 에어로졸이 출구를 통해 볼텍스 챔버를 빠져나간다. 에어로졸은 마우스피스를 통해 사용자에 의해 흡입된다.

볼텍스 챔버는 탈응집, 입자의 클러스터를 개개의 호흡가능한 입자로 분쇄, 및 여과를 포함하고, 바람직하게는 특정 크기 이하의 입자가 출구를 보다 쉽게 빠져나가도록 하는 수개의 작용을 수행하는 것으로 간주될 수 있다. 탈응집은 분말화된 제제의 점착적 클러스터를 호흡가능한 입자로 부수며, 여과는 클러스터가 볼 텍스 챔버에 잔류하는 시간을 증가시켜 이들이 탈응집되는 시간을 보다 길게한다. 탈응집은 난류 및 볼텍스 챔버에서의 공기 흐름의 속도 구배에 의한 고전단력에 의해 달성될 수 있다. 속도 구배는 볼텍스 챔버의 벽에 가까운 경계층에서 가장 높다.

볼텍스 챔버는 실질적으로 실린더형 챔버 형태이다. 유리하게는, 볼텍스 챔버는 비대칭 모양이다. 도 2 및 3에서 나타난 양태에서, 볼택스 챔버의 벽 (8)은 나선 또는 소용돌이의 형태이다. 입구 (3)는 볼텍스 챔버 (1)의 경계선에 실질적으로 접하며, 출구 (2)는 볼텍스 챔버 (1)의 축과 일반적으로 동일한 축을 갖는다. 따라서, 기체는 입구 (3)을 통해 정접으로 볼텍스 챔버 (1)에 들어가고 출구 (2)를 통해 축의 방향으로 빠져나간다. 출구 (2)의 중심으로부터 측정되는 볼텍스 챔버 (1)의 반경 R은 입구에서의 최대 반경 R_max으로부터 최소 반경 R_min으로 순조롭게 감소한다. 따라서, 입구 (3)의 위치로부터 각 θ(theta)에서의 반경 R은 수학식 R=R_max(1-θk/2pi)로 계산되고, 여기서 k는 수학식 k=(R_max-R_min)/R_max로부터 계산된다. 볼텍스 챔버 (1)의 유효 반경은 공기 흐름에 따라 감소하며, 약제의 유입된 입자는 챔버를 둘러싸고 돈다. 이러한 방식으로, 공기 흐름을 경험한 볼텍스 챔버 (1)의 유효 단면적은 감소하고, 공기 흐름은 가속되며 유입된 약제 입자의 침착이 감소된다. 또한, 공기 흐름이 2 pi 라디안 (360 °)을 통해 움직이면, 공기 흐름은 입구 (3)을 통해 들어오는 공기 흐름에 평행하고, 볼텍스에서 유체 손실의 감소를 돕는 충돌류에 의해 발생되는 난류가 감소된다.

분말화된 제제의 입자를 탈응집시킬 전단력이 발생하는 입구 (3)와 출구 (2) 사이에서 볼텍스가 생긴다. 출구 (2)의 길이는 바람직하게는 출구의 벽에 약물의 침착 가능성을 가능한 한 줄이도록 짧은 것이 바람직하다. 도 3은 도 2의 흡입기의 볼텍스 챔버에 대한 일반적 형태를 나타낸다. 볼텍스 챔버의 구조는 하기 표에 열거된 치수에 의해 정의된다. 이들 치수의 바람직한 값도 표에 나타나 있다. 챔버의 탑 (최고부)이 평평한 경우 볼텍스 챔버가 가장 효과적으로 기능하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 챔버의 원뿔부의 높이 h에 대한 바람직한 값은 0 mm이다.

치수		바람직한 값
R_max	챔버의 최대반경	2.8mm
R_min	챔버의 최소 반경	2.0mm
H_max	챔버의 최대 높이	1.6mm
h	챔버의 원뿔부의 높이	0.0mm
D_e	출구의 직경	0.7mm
t	출구의 길이	0.3mm
a	입구의 높이	1.1mm
b	입구의 폭	0.5mm
α	입구관의 테이퍼 각	9°, 이어서 2°

챔버 (1)의 직경 대 출구 (2)의 직경의 비율은 노즐의 에어로졸화 수행에 강한 영향을 끼친다. 도 2의 비대칭 노즐에 있어, 직경은 (R_max+R_min)로 정의된다. 비율은 4 내지 12, 바람직하게는 6 내지 8이다. 도 2 및 3의 바람직한 양태에서, 비율은 6.9이다.

제시된 양태에서, 볼텍스 챔버는, 다양한 대체 물질이 가능하지만, 폴리에테르에테르케톤 (PEEK), 아크릴 또는 황동으로부터 제작된다. 볼텍스 챔버는, 대용량 제작에 유리하게는, 중합체로부터 사출 성형된다. 적합한 물질은, 이로 제한됨이 없이, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 (ABS), 폴리아미드, 폴 리스티렌, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 (PBT) 및 폴리올레핀 (폴리프로필렌 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET)를 포함)을 포함한다.

본 발명의 양태에 따른 흡입기는 높은 미세 입자 비율을 갖는 비교적 서서히 움직이는 에어로졸을 발생시킬 수 있다. 흡입기는 계측 용량의 분말화된 약물을 완전하고 반복가능하게 에어로졸화할 수 있고, 에어로졸화된 용량을 호흡 속도 미만이거나 실질적으로 동일한 속도로 환자의 호흡 흐름으로 전달하여 환자의 입에서의 충돌에 의한 침착을 감소시킬 수 있다. 또한, 효율적인 에어로졸화 시스템은 에어로졸을 발생시키는데 사용되는 에너지가 적기 때문에 간단하고 소형이며 비용이 적은 디비아스의 제작을 가능하게 한다. 에어로졸을 발생시키는데 필요한 유체 에너지는 유속을 곱한 가압 시간에 대한 적분으로 정의될 수 있다. 이는 통상적으로 5 joule 미만이며 3 joule 같이 낮을 수 있다.

본 발명의 특정 양태에서, 분말 조성물은 적어도 35 %의 미세 분말 비율이 흡입기 디바이스의 작동 시 발생되는 것이다. 미세 분말 비율이 45 %, 50 % 또는 60 % 이상인 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 미세 입자 비율은 적어도 70 %, 가장 바람직하게는 적어도 80 % 이다. 하나의 양태에서, 이러한 분말은 캐리어 물질과 배합하여 항울제를 포함한다.

가장 바람직하게는, 분말 조성물을 분배하기 위해 사용되는 흡입기 디바이스는 능동 흡입기 디바이스이며, 그 배열은 흡입기 디바이스의 작동 시 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 50 %, 보다 바람직하게는 적어도 60 %, 보다 더 바람직하게는 적어도 70 %, 가장 바람직하게는 적어도 80 %의 미세 입자 비율이 발생되는 것이 다. 능동 디바이스는 투여량을 에어로졸화하기 위해 환자의 흡입에 의존하지 않기 때문에 투여량의 전달이 수동 흡입기 디바이스를 사용하여 관측되는 것보다 반복가능하다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라, 활성 제제의 용량은 투여량의 미세 입자 용량의 관점에서 정의된다. 폐에 도달할 용량 중 항울제의 백분율 (FPD %)은 사용되는 제제 및 사용되는 흡입기에 따른다. 그러한 것으로서, FPD %가 35 %인 경우, 10 mg 용량의 항울제, 예를 들어 클로미프라민이 환자의 폐에 3.5 mg의 클로미프라민을 전달할 것이며, 한편 FPD %가 60 %인 경우, 동일한 용량은 환자의 폐에 6 mg의 클로미프라민을 전달할 것이고, FPD %가 70 %이면 7 mg을 전달할 것이다. 그러한 것으로서, 항울제의 투여량을, 다단계 액체 집진장치 또는 안데르센 캐스캐이드 임팩터로 측정하여, 사용된 제제 및 흡입기의 FPD의 관점에서 정의하는 것이 적합하다.

그러한 것으로서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 다단계 액체 집진장치, (United States Pharmacopoeia 26, Chapter 601, Apparatus 4 (2003)), 안데르센 캐스캐이드 임팩터 또는 신세대 임팩터로 측정 시, 시험관 내에서 항울제 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 미세 입자 용량을 전달하는 분말 조성물의 용량을 환자의 폐로 흡입함을 포함하여, 흡입을 통해 조루를 치료하는 방법이 제공된다.

다단계 액체 집진장치와 관련지어 상기 방식으로 정의된 활성 제제의 용량은 본원에 기술된 블리스터, 흡입기, 및 조성물과 관련되어서도 유사하게 사용될 수 있다.

미세 입자 비율 이외에, 관심을 끄는 또 다른 변수는 상기 정의된 초미세 입자 비율이다. 5 ㎛ 미만의 직경을 갖는 입자 (FPF에 상응)는 폐에의 국소 전달에 적합하지만, 침투적 전달에 있어, 약물이 혈류로 흡수되기 위해서는 폐포에 도달되어야하기 때문에, 보다 미세한 입자가 필요하다. 그러한 것으로서, 본 발명에 따른 제제 및 디바이스가 적어도 약 50 %, 보다 바람직하게는 약 60 %, 가장 바람직하게는 약 70 %의 초미세 입자 비율을 제공하기에 충분한 것이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 활성 물질의 적어도 90 중량%가 10 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는다. 따라서, 입자는 흡입기 작동 시 우수한 현탁액을 제공한다.

본 발명의 양태에 따라, 능동 흡입기 디바이스는 최상의 미세 입자 비율 및 미세 입자 용량이 달성되고 매우 중요한 것으로서 이러한 것에 일관성이 유지되도록 건조 분말 제제를 분배하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 흡입기 디바이스는 환자가 흡입을 개시함으로써 투여량의 전달이 시발되도록 호흡 제동 장치를 포함한다. 이는 환자가 이들의 흡입을 흡입기 디바이스의 작동과 조화시킬 필요가 없으며 투여량이 흡입류의 최적점에서 전달될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 디바이스는 일반적으로 "호흡으로 작동되는"으로 언급된다.

통상의 흡입기, 예를 들어 상술된 Rotohaler 및 Diskhaler를 사용하는 본 발명의 양태에서, 캐리어 입자의 입자 크기는 약 10 내지 약 1000 ㎛의 범위일 수 있다. 이러한 양태 중 특정 양태에서, 캐리어 입자의 입자 크기는 약 20 ㎛ 내지 약 120 ㎛의 범위일 수 있다. 이러한 양태 중 특정한 또 다른 양태에서, 캐리어 입자 의 적어도 90 중량%의 입자의 크기가 1000 ㎛ 미만, 바람직하게는 60 ㎛ 내지 1000 ㎛이다. 이들 캐리어 입자 중 비교적 큰 입자는 유동 및 유입 특성이 우수하다.

이들 양태에서, 분말은 또한 부형제 입자의 미세 입자를 포함할 수 있으며, 부형제 물질은, 예를 들어 캐리어 물질로서 사용하기에 적합한 것으로 상술된 것, 특히 덱스트로즈 또는 락토즈와 같은 결정질 당과 같은 물질일 수 있다. 미세 부형제 물질은, 캐리어 입자와 함께 존재하는 경우, 캐리어 입자와 동일하거나 상이한 물질일 수 있다. 미세 부형제 물질의 입자 크기는 일반적으로 30 ㎛을 초과하지 않으며, 바람직하게는 20 ㎛을 초과하지 않는다.

또한, 분말은 전달 및 방출에 조력할 추가의 부가적 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상술된 바와 같이, 분말 조성물은 분말의 유동 특성을 돕기 위해 비교적 큰 캐리어 입자, 예를 들어 MMAD가 30 ㎛ 초과, 40 ㎛ 초과, 60 ㎛ 초과, 또는 90 ㎛ 초과인 입자와 함께 제형화될 수 있다. 달리 또는 추가적으로, 소수성 마이크로입자가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 바람직한 소수성 물질은 고체 상태 지방산, 예를 들어 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루크산, 베헨산, 또는 이의 유도체 (예: 에스테르 및 염)을 포함한다. 이러한 물질의 특정한 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤 및 천연 및 합성 폐 계면활성제의 다른 예를 포함한다. 특히 바람직한 물질은 금속 스테아레이트, 특히 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 이는 폐를 통한 전달에 승인된 것이다.

큰 캐리어 입자는 수동 흡입 디바이스, 예를 들어 상술된 Diskhaler 및 Rotahaler 디바이스를 사용하여 분배될 수 있는 조성물에 포함되는 경우 특히 유용 하다. 이들 디바이스는 작동 시 디바이스 내에 높은 난류를 발생시키지 않고, 캐리어 입자가 분말의 유동 특성에 이로운 효과를 가져 블리스터 또는 캡슐로부터 분말을 빼내는 것을 보다 용이하게 하기 때문에, 캐리어 입자의 존재는 이로운 것이다.

일부 상황에서, 흡입용 분말은 분말의 성분들을 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 분말은 활성 물질 및 락토즈를 함께 혼합하여 제조될 수 있다.

활성 흡입기, 예를 들어 상술된 Aspirair 흡입기를 사용하는 본 발명의 양태에서, 캐리어 입자는 직경이 바람직하게는 5 내지 100 ㎛이고, 40 내지 70 ㎛ 또는 20 내지 30 ㎛일 수 있다. 바람직한 입자 크기는, 예를 들어 부형제를 체질하여 이루어질 수 있다. 바람직한 입자 크기가 40 내지 70 ㎛인 경우, 물질은 45 ㎛ 및 63 ㎛의 스크린을 통해 체질되어 45 ㎛ 스크린을 통과하는 입자 및 63 ㎛ 스크린을 통과하지 못하는 입자를 배제시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 부형제는 락토즈이다.

바람직하게는, 활성 입자의 적어도 90 %, 가장 바람직하게는 99 %의 직경이 5 ㎛ 이하이다. 하기 상술되는 바와 같이, 이러한 제제는 바람직한 활성 흡입기를 통해 투여되는 경우, 약 80 %을 초과하는 미세 입자 비율 및 약 70 %를 초과하는 초미세 입자 비율을 제공할 수 있다.

분배 디바이스가 작동 시 디바이스 내에 높은 난류를 발생시키는 경우의 제제에서, 분말은 이의 유동 특성을 향상시키기 위해 큰 캐리어 입자를 포함할 필요가 없다. 디바이스는 불량한 유동 특성을 갖는 경우에도 분말을 빼낼 수 있으므 로, 이러한 제제에 사용된 희석제 물질은 보다 작은 입자 크기를 가질 수 있다. 하나의 양태에서, 부형제 물질의 입자는 직경이 10 ㎛ 이하일 수 있다.

본 발명의 분말 조성물이 일반적으로 사용되는 건조 분말 흡입기 디바이스는 "단일 용량" 디바이스, 예를 들어 Rotahaler (상표명) 및 Spinhaler (상표명) (분말 조성물의 개별 용량이 디바이스로, 예를 들어 단일 용량 캡슐 또는 블리스터에 도입됨), 및 다수 용량 디바이스, 예를 들어 Turbohaler (상표명) (흡입기의 작동시, 1회 용량의 분말이 디바이스에 포함된 분말 물질의 저장소로부터 제거됨)를 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 특정 분말의 경우, 능동 흡입기 디바이스는 다른 형태의 디바이스가 사용되는 경우에서보다 높은 미세 입자 비율 및 보다 일정한 용량 대 용량 반복능을 얻을 수 있는 장점을 제공한다. 이러한 디바이스는, 예를 들어 Aspirair (상표명) 또는 Nektar Therapeutics 능동 흡입기 디바이스를 포함하며, 분말의 에어로졸화된 구름의 발생이 환자의 흡입에 의해 시발되는 호흡으로 작동되는 디바이스일 수 있다.

캐리어 입자는, 존재하는 경우, 이의 양은, 분말의 총 중량을 기준으로 하여, 99 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하일 수 있다. 미세 부형제 물질은, 존재하는 경우, 이의 양은 분말의 총 중량을 기준으로 하여, 90 중량% 이하, 50 중량% 이하, 유리하게는 30 중량% 이하, 특히 20 중량 % 이하일 수 있다.

분말 입자의 입자 크기에 대한 참조는, 달리 언급이 없는 한, 입자 크기는 용적으로 잰 입자 크기인 것으로 이해될 수 있다. 입자 크기는 레이저 회절법으로 계산될 수 있다. 입자가 이의 표면에 첨가물을 포함하는 경우, 유리하게는 코팅된 입자의 입자 크기는 비코팅된 입자에 대해 나타난 바람직한 크기 범위 내이다.

심폐로 전달될 활성 물질의 입자는 가능한 한 큰 비율인 것이 분명히 바람직하지만, 심폐로 들어갈 다른 성분은 가능한 한 적은 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 분말은 일반적으로 활성 물질의 입자, 및 활성 물질의 입자를 운반하기 위한 캐리어 입자를 포함한다.

WO 01/82906에 기술된 바와 같이, 첨가 물질은 또한 환자에게 용량이 투여되었음을 나타내는 용량으로 제공될 수 있다. 하기에서 지표 물질로서 언급되는 첨가 물질은 건조 분말 흡입기용으로 제형화된 분말에 존재하거나, 분리된 형태, 예를 들어 흡입기 내의 분리된 위치에 존재하여 첨가물이 활성 물질을 포함하는 분말과 동시에 또는 연속적으로 흡입 시 발생되는 공기 흐름에 유입될 수 있다.

일부 상황에서, 예를 들어 존재하는 캐리어 입자/또는 미세 부형제 물질이 인두 중앙부 영역에서 감각을 유도할 수 있는 물질인 경우, 캐리어 입자 및/또는 미세 부형제 물질은 지표 물질을 구성할 수 있다. 예를 들어, 캐리어 입자 및/또는 미세 입자 부형제는 만니톨을 포함할 수 있다. 또 다른 적합한 지표 물질은 멘톨이다.

본 발명의 특정 양태에서, 각각의 용량은 블리스터 팩의 포일 "블리스터"에 저장된다. 포일 블리스터를 사용하는 본 발명의 양태에 따라, 각각의 용량을 밀봉된 포일 블리스터에 보관함으로써 투여 전에 제제가 공기에 노출되는 것이 감소되 거나 방지된다. 일부 상황에서, 다수의 블리스터를 추가의 밀봉된 용기, 예를 들어 알루미늄 포일과 같은 포일로 만든 밀봉된 백에 놓아 제제를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 저장 또는 이동하는 동안 밀봉된 블리스터가 손상되는 것을 막기 위해 추가의 기계적 보호를 하는 것이 바람직할 수 있다. 밀봉된 포일 블리스터 (및 임의의 밀봉된 백 및/또는 다른 보호 포장)을 사용하면 제제에 항산화제 등을 포함시킬 필요가 없다

본 발명에 사용될 수 있는 블리스터는 베이스 및 뚜껑으로 구성된다. 바람직하게는, 베이스 물질은 약물과 접촉하는 중합체 층, 부드럽게 만든 알루미늄 층 및 외부 중합체 층을 포함하는 라미네이트이다. 알루미늄은 습기 및 산소 장애물을 제공하고, 중합체는 약물과 접촉하는 비교적 불활성인 층을 제공한다. 부드럽게 만든 알루미늄은 블리스터 형태로 냉각 형성될 수 있도록 연성이다. 이의 두께는 통상적으로 45 내지 47 ㎛이다. 외부 중합체 층은 라미네이트에 추가의 강도를 제공한다. 뚜껑 물질은 열 밀봉 락커, 하드 롤링된 알루미늄 층 (두께가 통상적으로 20 내지 30 ㎛) 및 외부 중합체 층을 포함하는 라미네이트이다. 열 밀봉 락커는 열 밀봉 동안 베이스 포일 라미네이트의 중합체 층에 결합한다. 알루미늄 층은 하드 롤링되어 뚫는 것을 용이하게 한다. 약물과 접촉하는 중합체 층을 위한 물질은 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리프로필렌 (PP) 및 폴리에틸렌 (PE)를 포함한다. 베이스 포일 상의 외부 중합체 층은 통상적으로 oPA (oriented polyamide)이다.

가압식 계측 용량 흡입기 제제

가압식 계측 투여 흡입기 (pressurized metered dose inhaler: pMDI)는 통상 2개의 성분을 갖는다: 약물, 본 경우에서는 항울제가 현탁액 또는 용액의 형태로 가압 하에 저장되는 캐니스터 성분 및 캐니스터를 지탱하고 작동시키는데 사용되는 저장소 성분. 통상적으로, 캐니스터는, 단일 용량 캐니스터를 가질 수도 있지만, 다중 용량의 제제를 포함할 것이다. 캐니스터 성분은 통상적으로 캐니스터 내용물이 방출될 수 있는 밸브를 갖는 출구를 포함한다. 에어로졸 약제는 캐니스터를 저장소 성분으로 밀어 밸브를 갖는 출구가 열리고 약제가 저장소 성분을 통해 밸브를 갖는 출구로부터 수송되어 저장소 성분의 출구로부터 방출되도록 캐니스터 성분에 힘을 적용시킴으로써 pMDI로부터 분배된다. 약제는 캐니스터로부터 방출시, "분무 (atomised)"되어 에어로졸을 형성한다.

환자가 흡입으로 에어로졸화된 약제의 방출을 조절하여 약제 입자가 환자의 흡입류에 유입되고 폐로 전달되도록 한다.

통상적으로, pMDI는 캐니스터의 내용물을 가압하고 저장소 성분의 출구 밖으로 약제를 배출하기 위해 추진제를 사용한다. pMDI 흡입기에서, 제제는 액체 형태로 제공되고, 추진제와 함께 용기 내에 잔류한다. 추진제는 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어 추진제는 압축 기체 또는 액화 기체를 포함할 수 있다. 적합한 추진제는 CFC (클로로플루오로카본) 추진제, 예를 들어 CFC 11 및 CFC 12, 또한 HFA (히드로플루오로알칸) 추진제, 예를 들어 HFA134a 및 HFA227을 포함한다. 하나 이상의 추진제가 지정된 제제에 사용될 수 있다.

흡입에 의한 흡입기의 작동을 보다 잘 조정하기 위해, 호흡 작동식 밸브 시스템을 이용할 수 있다. 이러한 시스템은, 예를 들어 Baker Norton 및 3M으로부터 이용가능하다. 이러한 디바이스를 사용하기 위해, 환자는 디바이스를 "프라이밍"하고, 이어서 환자가 흡입하면 투여량이 자동적으로 발사된다.

특정 양태에서, pMDI 제제는 추진제로서 액화된 기체를 사용하는 "현탁액" 유형 제제 또는 "용액" 유형 제제이다. pMDI 제제의 생체 내 효과는 치료 효과에 대한 시간 및 치료 효과의 지속 관점에서 상술된 DPI 제제와 유사할 것으로 믿어진다.

용액 pMDI

pMDI 기술 중에서, 용액 pMDI가 가장 미세한 연무를 제공하기 때문에 침투적 폐 전달에 가장 적합한 것으로 믿어지며, 변형을 통해 디바이스에 보다 용이하게 최적화될 수 있다. 최근 개발된 밸브 (예: Bespak로부터 이용가능한 밸브)가 또한 현 시스템에 비해 페이로드 (payload) 증가를 제공하며, 이는 보다 큰 침투적 용량이 현탁액 유형 pMDI에서 보다 용액 pMDI에서 가능성 있게 전달될 수 있다는 것을 의미한다. 용액 MDI 기술은 HFA 추진제로 항울제를 전달하기 위한 제제를 제조하는데 사용될 수 있다.

현탁액 pMDI

또한, 현탁액 pMDI도 폐에 항울제를 전달하는데 사용될 수 있다. 그러나, 현탁액 pMDI는 다수의 단점을 갖는다. 예를 들어, 현탁액 pMDI는 일반적으로 용액 pMDI 보다 적은 용량을 전달하고, 현탁액과 관련된 다른 문제, 예를 들어 투여량 비일관성, 밸브 막힘 및 현탁액 불안정성 (예: 침전)를 일으키기 쉽다. 이러한 이유로, 현탁액 pMDI는 제제를 제형화 및 제작하기가 용액 pMDI 보다 많이 복잡하다.

본 발명의 하나의 양태에 따라, 항울제용 현탁액 pMDI가 제공된다. 바람직하게는, 현탁액 pMDI의 추진제는 2개의 시판되는 HFA 추진제, 가장 바람직하게는 HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 HFA134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)의 블렌드이다. 하나의 양태에서, 약 60 % HFA227과 약 40 % HFA134a의 블렌드가 Bespak BK630 시리즈 0.22mm 작동기를 갖는 3M 코팅된 (Dupont 3200 200) 캐니스터에서 항울제와 함께 사용된다.

네뷸라이저 시스템

투여를 위한 또 다른 가능한 방법은 네뷸라이저 시스템을 통하는 것이다. 이러한 시스템은 통상의 초음파 네뷸라이저 시스템 및 제트 네뷸라이저 시스템 뿐만 아니라 최근에 도입된 소형 디바이스, 예를 들어 Respimat (Boehringer Ingelheim) 또는 AERx (Aradigm)를 포함한다. 이러한 시스템에서, 항울제는, 예를 들어 나트륨 메타비설파이트와 같은 항산화제를 갖는 멸균 수용액에 안정화될 수 있다. 투여량은 상술된 것과 유사하며, 네뷸라이저 시스템으로 폐에 도달할 항울제의 낮은 비율 (백분율)을 고려하여 조절된다. 이러한 시스템이 사용될 수는 있지만, 사용 효율 및 편리성 측면에서 상술된 DPI 시스템보다 분명히 떨어진다.

실시예 - 제트 밀링

본 발명을 설명하는 다양한 실시예가 하기에 후술된다. 달리 언급이 없는 한, 실시예에 사용된 흡입기 디바이스는 Vectura Limited에서 만든 Aspirair 원형 흡입기이다.

제제는 Hosokawa AS50 제트 밀을 사용하여 시판되는 클로미프라민 히드로클로라이드 분말을 사용하여 제조되었다. 순수 약물이 밀을 통해 통과되거나 5 중량%의 동력제어제를 갖는 약물의 블렌드가 통과되었다. 밀은 다양한 변수와 함께 사용되었다. 주로, 이는 주입기 공기 압력, 그라인딩 공기 압력 및 분말 공급 속도이다.

제제 1: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 마이크로나이저를 통해 주입기 공기 압력 8 bar, 그라인딩 공기 압력 1.5 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 3회 통과시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 1.2 ㎛였다.

제제 2: 제제 1을 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬 (pestle)에서 예비혼합하였다. 이 블렌드를 주입기 공기 압력 8 bar, 그라인딩 공기 압력 1.5 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 더욱 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 1.2 ㎛였다.

제제 3: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 1.0 ㎛였다.

제제 4: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. 이러한 미분화된 클로미프라민을 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬에서 예비혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 0.95 ㎛였다.

제제 5: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 마그네슘 스테아레이트와 함께 압설자로 페슬에서 예비혼합하였다. 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 0.95 ㎛였다.

제제 6: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 1.8 ㎛였다.

이어서, 이 예비혼합된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 1.38 ㎛였다.

제제 7a: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정한 d(50)은 3.5 ㎛였다.

이어서, 이 예비미분화된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 2.0 ㎛였다.

제제 7b: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 3 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.2 ㎛였다.

이어서, 이 예비미분화된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 3 bar 및 분말 공급 속도 약 1 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 0.99 ㎛였다.

제제 7c: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 3 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.6 ㎛였다.

이어서, 이 예비미분화된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 3 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.1 ㎛였다.

제제 8a: 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 미분화된 l-류신과 함께 압 설자로 페슬에서 예비혼합하였다. 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.8 ㎛였다.

제제 8b: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다.

이어서, 이 예비미분화된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 마그네슘 스테아레이트와 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다.

이어서, 이 분말을 10분 동안 1 mm 압축 갭을 갖는 Hosokawa MechanoFusion Mini-kit에서 처리하였다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.39 ㎛였다.

제제 8c: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다.

이어서, 이 예비미분화된 클로미프라민 히드로클로라이드를 5 % 마그네슘 스테아레이트와 함께 압설자로 페슬에서 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 1 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.38 ㎛였다.

제제 8d: 순수한 클로미프라민 히드로클로라이드를 주입기 공기 압력 7 bar, 그라인딩 공기 압력 5 bar 및 분말 공급 속도 약 10 g/min으로 미분화시켰다. 이 경우, Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.67 ㎛였다.

Malvern 입자 크기 분포는 클로미프라민 히드로클로라이드를 소입자 크기로 매우 쉽게 미분화되었음을 보인다. 예를 들어, 제제 3은 5 bar의 비교적 높은 그라인딩 압력 및 10 g/min의 높은 분말 공급 속도에서 1번의 통과로 1.0 ㎛로 미분화되었다.

그라인딩 압력을, 예를 들어 1 bar로 감소시키면, 제제 6의 중간 분말에서와 같이, 큰 입자 (d(50)이 약 1.8 ㎛)를 생성하였다. 중간 그라인딩 압력 (3 bar)에서는 중간 입자 크기 분포 (제제 7b의 중간 분말에 대해서와 같이 d(50)가 약 1.2 ㎛)를 나타내었다.

유사하게, 분말 공급 속도를 증가시키면, 예를 들어 1 g/min으로부터 내지 10 g/min으로 증가시키면, 제제 6 및 7a에 대한 d(50)의 비교에 의해 알 수 있는 바와 같이, 큰 입자를 생성하였다.

제제 8a에서와 같이, FCA, 예를 들어 FCA를 부가하면 밀링 효율을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 변화는, 밀로의 분말 공급 속도를 작지만 유의하게 증가시키는, 최초 약물 분말의 유동성을 동시에 증가시킴으로써 야기될 수 있었다. 다른 조사에서, 밀링 효율이 10 g/min 이상으로 증가했을 때 이러한 분말 공급 속도에 더욱더 민감했다는 것이 관측되었다.

이러한 일련의 실시예로부터 특정 d(50)을 선택하기 위한 밀링 변수를 디자인하는 것이 가능한 것으로 보였다. 예를 들어, 약 1.4의 d(50)은 반복된 저압 밀링 및 낮은 공급 속도에 의하거나 (제제 6) 보다 높은 공급 속도에서 고압 및 저압 밀링의 혼합(제제 8c)에 의해 수득될 수 있었다.

이어서, 약 2 mg의 각각의 제제를 로딩하고 포일 블리스터로 밀봉하였다. 이어서, 이를 Aspirair 디바이스로부터 NGI로 60 l/min의 공기 흐름 세트로 발사하였다. 수행 데이터가 표 1, 2 및 3에 요약되어 있다.

제제	MD ( mg )	DD ( mg )	F PD (mg)	F PF ( MD )	MMAD
1 (순수 약물, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	1.64	1.19	1.05	64	1.53
2 (5 % 류신, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	1.55	1.32	1.19	78	1.68
3 (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	2.414	1.832	1.493	62	1.80
4 (5 % 류신, 7/5 bar에서 제트-밀링)	2.120	1.624	1.474	70	1.52
5 (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	1.737	1.519	1.390	80	1.44
6 (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	2.031	1.839	1.550	76	1.90
7a (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	1.821	1.685	1.071	59	2.44
7b (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	1.846	1.523	1.437	78	1.61
7c (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	2.213	1.940	1.733	78	1.72
8a (5 % 류신, 7/5 bar에서 단일 통과)	1.696	1.557	1.147	68	2.13
8b (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링 & Mechano-Fused)	1.743	1.542	1.274	73	1.82
8c (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	1.677	1.570	1.351	81	1.72
8d (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	2.049	1.755	1.447	71	1.83

제제	FPF % (<5 ㎛)	FPF % (<3 ㎛)	FPF % (<2 ㎛)	FPF % (<1 ㎛)
1 (순수 약물, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	88	83	65	21
2 (5 % 류신, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	90	82	60	17
3 (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	82	71	51	14
4 (5 % 류신, 7/5 bar에서 제트-밀링)	91	85	68	21
5 (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	91	90	73	20
6 (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	84	74	48	10
7a (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	64	46	28	6
7b (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	94	88	67	14
7c (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	89	80	56	14
8a (5 % 류신, 7/5 bar에서 단일 통과)	74	57	37	9
8b (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링 & Mechano-Fused)	83	68	47	15
8c (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	86	74	53	21
8d (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	82	69	50	19

제제	회수율 %	인후 %	블리스터 %	디바이스 %
1 (순수 약물, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	82	8	1	26
2 (5 % 류신, 8/1.5 bar에서 제트-밀링)	81	7	0	15
3 (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	121	10	3	21
4 (5 % 류신, 7/5 bar에서 제트-밀링)	106	5	1	23
5 (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	91	6	0	12
6 (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	107	10.6	1.3	8.2
7a (5 % 류신, 7/1 bar에서 제트-밀링)	96	24	1.3	6.1
7b (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	97	3	0.6	16.9
7c (5 % 류신, 7/3 bar에서 제트-밀링)	116	7	0.6	16.9
8a (5 % 류신, 7/5 bar에서 단일 통과)	87	18	2	6
8b (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링 & Mechano-Fused)	92	14	1	10
8c (5 % MgSt, 7/5 bar에서 제트-밀링)	87	10	1	6
8d (순수 약물, 7/5 bar에서 제트-밀링)	102	9	2	12

화합물은 디바이스 사이클론에 부착하는 비교적 높은 경향을 갖는 것으로 보인다. 순수 약물이 사용되는 경우 디바이스 보유가 높은 것으로 나타났으며 (20 % 이상), 특히 소입자 크기 (특히 1 ㎛ 이하)에서 증가하였으며, 예를 들어 제제 1 및 3은 약물 보유가 높았다. 제제 8d는 d(50)이 1.8 ㎛이고 디바이스 보유기 12 %로 낮았다. 디바이스 보유는 마그네슘 스테아레이트의 사용 시 보다 낮았으며, 제제 5는 d(50)이 0.95 ㎛임에도 불구하고 디바이스 보유가 12 %였다. 또한, 디바이스 보유는 류신이 1 ㎛ 이상의 입자 크기와 조합되었을 때 20 % 이하로 감소되었다 (예: 제제 8a).

인후 침착은 입자 크기가 작아짐에 따라 감소되었다. 높은 인후 침착 (>20 %)은 d(50)가 2 ㎛를 초과하는 입자 크기에서 발생한다 (예: 제제 7a). 10 % 이하의 인후 침착은 1 ㎛ 이하의 입자 크기에 대해 나타났다. 보다 작은 입자에 대한 감소된 관성 작용이 이러한 관측의 원인이 될 수 있다. 그러나, 상기 주목된 바와 같이, 디바이스 보유는 이러한 소입가에 대해 보다 큰 경향이 있었다.

입자 크기가 작아졌을 때 증가된 접착성 및 점착성으로 인해 디바이스 보유가 증가되었다고 주장된다. 이러한 접착성 및 점착성 및 따라서 디바이스 보유는 약물 입자 표면 (또는 적절한 경우 약물 및 부형제)에 부착되는 동력조절제의 부가에 의해 감소될 수 있다. Aspirair에서 접착성 및 점착성은 볼텍스에서 수명을 연장시켜 보다 느린 플룸 (plume)을 생산하는데 바람직하나, 높은 디바이스 보유가 생기도록 높아서는 안된다고 믿어진다. 그 결과로서, 입자 크기, 접착성 및 점착성의 균형이 Aspirair에서의 최적 수행을 달성하는데 필요하다.

FCA를 사용한 단일 단계 공-밀링이 제제 5와 같이 일부 실시예에서 효과적인 것으로 보인다. 조건이 특히 바람직한 효과를 달성하도록 선택되는 경우에는 다수 단계 프로세싱이 보다 효과적일 수 있다고 여겨진다. 예를 들어, 순수 약물의 제 1 단계 고압 밀링이 필요한 크기 분포 (즉, 약 1.4 ㎛)를 갖는데 사용될 수 있고, 제 2 단계 저압 공-밀링은 동력조절제에서 혼합하는데 사용되며, 이로써 밀링 없이 밀에서 성분들의 분리가 감소된 보다 양호한 혼합이 달성된다. 이러한 것이 비교적 낮은 인후 침착 및 낮은 디바이스 보유 모두의 조합이 달성되는 제제 8c에 나타난다.

밀링으로부터 입자 크기의 조절은 Aspirair에서 효과적인 수행에 중요한 것으로 보인다. d(50) 입자 크기가 약 1.5 to 2 ㎛의 예상된 범위 내에서 잘 조절되는 조건 하에, FCA의 사용 없이 허용되는 성과를 얻을 수 있을 것이다. 다수 발사되지 않았으므로, 디바이스 빌드-업에 대한 경향은 평가되지 않았다. 그러나, 단일 발사에서 10 % 초과의 디바이스 보유는 높은 것으로 보인다.

FCA의 부가는 단일 발사에서 디바이스 보유를 상당히 감소시키는 것으로 보이며, 마그네슘 스테아레이트가 류신 보다 효과적이다. 최적 수행은 마그네슘 스테아레이트와 함께 공-밀링되는 약 1.3 내지 1.8 ㎛의 예상된 범위에 있는 입자에 대한 것으로 보인다. 또한, 제 1 단계는 적합한 입자 크기를 달성하고 제 2 단계는 코팅물을 얻기 위해 감압하에 공-밀링하는 2-단계 밀링이 조절을 증진시킬 수 있다.

적합한 반복 제제, 반복 시험 및 투여량, 회수율, 안정성 및 분석의 문제에 대한 고려가 상기한 결과를 확인하는데 필요할 것이다.

실시예 - 분무 건조

항울제의 미세 건조 분말 입자를 제조하는 다른 방법은 분무 건조이다.

항울제를 포함하는 입자를 통상의 분무 건조 기술을 이용하여 제조할 수 있지만, 분무 건조를 개조하여 분무 건조된 입자가 "조작 (engineering)"되도록 하는 경우 특히 우수한 수행이 관측된다.

특히, 분무 건조된 건조 분말 제제는, 분무 건조 기구가 2-유체 노즐에 의해 발생되는 속도보다 느린 속도로 이동하는 액적을 발생시키는 액적을 생성하기 위해 통상의 2-유체 노즐에 대한 대체물을 포함하는 경우, 건조 분말 흡입기에 유리한 특성 및 뛰어난 수행을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 이러한 다른 액적 형성 수단에 대한 예가 초음파 네뷸라이저 (USN)이다. USN을 사용하여 형성된 분무 건조된 입자는 통상의 분무 건조 기구를 사용하여 형성된 입자 보다 작고 조밀한 경향이 있다. 또한, 작은 입자 크기 분포가 관측되었다. 무엇보다도, 활성 제제를 첨가제 또는 동력조절제와 함께 공-분무 건조하는 경우, 첨가제는 건조 동안 액적/입자의 표면으로 이동할 수 있고, 첨가제가 입자의 표면에 존재하는 한 이것이 첨가제를 입자 점착을 조절하는데 보다 효과적이게 한다는 것이 밝혀졌다.

본 실시예에서, 클로미프라민을 포함하는 제제는 초음파 네뷸라이저가 장착된 기구를 사용하여 분무 건조에 의해 제조되었다. 제제를 Aspirair (상표명) 및 MonoHaler (상표명) 디바이스에서 시험하였다.

클로미프라민 히드로클로라이드 제제를 초음파 분무 (neublisation) 단위체, 액적을 건조시키기 위해 가열된 튜브로 분무된 액적을 전달하기 위한 공기 흐름, 및 건조된 입자를 수집하기 위한 여과 단위체를 포함하는 분무 건조 시스템을 사용하여 최초 클로미프라민 히드로클로라이드 분말로부터 제조되었다.

물에 대해 2 중량%를 포함하는 클로미프라민 히드로클로라이드의 수용액을 제조하였다. 충분한 류신을 가해 약물에 대해 5 중량%를 만들었다.

용액을 진동수 2.4 MHz로 분무시키고 (nebulised), 약 300 ℃로 가열된 노 표면 온도를 갖는 튜브 노를 통해 유도한 후, 건조 분말을 수집하였다. 기체 온도는 측정되지 않았지만, 실질적으로 이 온도 미만이었다. Malvern (건조 분말) 입자 크기 측정 결과 d(50)은 1.1 ㎛였다.

Malvern 입자 크기 분포는 클로미프라민 히드로클로라이드가 매우 작은 입자 크기 및 입자 분포를 갖는다는 것을 나타낸다. 클로미프라민 히드로클로라이드에 대한 d(50) 값은 1.1 ㎛이다. 분포 그래프의 모드는 상응하게 1.15이다. 또한, 분포의 퍼짐 정도는 비교적 좁아 d(90) 값이 2.5 ㎛이고, 이는 실질적으로 모든 분말이 질량으로 3 ㎛ 미만임을 나타낸다.

약 2 mg의 클로미프라민 히드로클로라이드 제제를 포일 블리스터에 로딩하고 밀봉하였다. 이를 Aspirair 디바이스로부터 NGI로 90 l/min의 공기 흐름 세트로 발사하였다. 결과는 단일 블리스트 발사에 기초한다.

약 20 mg의 클로미프라민 히드로클로라이드 제제를 로딩하고 크기 3 캡슐로 밀봉하였다. 클로미프라민 히드로클로라이드 캡슐은 젤라틴 캡슐이었다. 이어서, 이들 캡슐을 MonoHaler를 사용하여 NGI로 90 l/min의 공기 흐름 세트로 발사하였다. 수행 데이터가 하기에 요약되어 있으며, 데이터는 2 또는 3회 측정의 평균치이다.

Aspirair (상표명)를 사용하여 분배된 약물 및 5 % 류신에 대한 분말 수행 연구

Aspirair	MD (㎛)	DD (㎛)	FPD (㎛)	FPF % (<5 ㎛)	FPF % (<3 ㎛)	FPF % (<2 ㎛)	FPF % (<1 ㎛)
클로미프라민 2 mg	1739	1602	1461	91	81	62	28

Aspirair	MMAD	회수율 (%)	인후 (%)	블리스터 (%)	디바이스 (%)
클로미프라민 2 mg	1.56	88	4	3	5

Monohaler (상표명)을 사용하여 분배된 약물 및 5 % 류신에 대한 분말 수행 연구

Monohaler	MD (㎛)	DD (㎛)	FPD (㎛)	FPF % (<5 ㎛)	FPF % (<3 ㎛)	FPF % (<2 ㎛)	FPF % (<1 ㎛)
클로미프라민 20 mg	18359	16441	12685	77	56	37	19

Monohaler	MMAD	회수율 (%)	인후 (%)	블리스터 (%)	디바이스 (%)
클로미프라민 20 mg	2.38	86	10	1	9

Aspirair 디바이스에서 디바이스 보유는 놀랍게도 5 %로 낮았다. 이는 작은 입자 크기가 사용되고 (d(50)가 1.1 ㎛) 비교적 고용량 로딩이 사용된 것을 고려하면 특히 낮았다. 비교를 위한 것으로, 5 % 류신과 함께 0.95 ㎛의 d(50)으로 공-제트 밀링된 클로미프라민 히드로클로라이드는 다른 유사한 상황에서 23 %의 디바이스 보유를 나타내었다.

제제를 분배하기 위해 Monohaler 디바이스를 사용하는 경우, 디바이스 보유는 Aspirair 디바이스를 사용하였을 때 관측된 것 보다 높았다. 그러나, 9 %의 디바이스 보유는 90 % 초과의 초미세 약물을 포함하는 제제에 대해서는 여전히 비교적 낮은 것으로 보인다.

또한, 인후 보유도 낮았다. 제제가 Aspirair를 사용하여 분배되었을 때는 4 %로 낮았으며, 한편 디바이스로서 Monohaler를 사용하는 경우에는 약간 높은 인후 보유 (10 %)를 나타낸다.

입자 크기가 감소됨에 따라 분말 표면 자유 에너지 및 따라서 분말 접착성 및 점착성이 증가한다고 주장되었다. 이로써 디바이스 보유 및 불량한 분배가 증가할 것이라고 예측될 수 있다. 이러한 접착성 및 점착성 및 따라서 디바이스 보유/불량한 작업이 약물 입자의 표면 (또는 적합하게는 약물 및 부형제)에 부착되는 동력제어제를 첨가함으로써 감소되는 것으로 밝혀졌다. Aspirair에서, 접착성 및 점착성의 수준은 볼텍스에서의 수명을 연장시켜 보다 느린 플룸을 생성하는데 바람직하나, 디바이스 보유가 높을 정도로 그렇게 높아서는 안된다고 믿어진다. 그 결과, 입자 크기, 접착성 및 점착성의 균형은 Aspirair에서 최적 수행을 달성하는데 필요한 것으로 믿어진다.

분말에 대한 분배 결과는 디바이스로서 Monohaler를 사용하는 경우 우수하였다.

상기 결과가 초음파 분무 과정이 입자 표면에 류신 농도를 가장 효과적으로 상대적으로 농축시키는 것을 나타낸다고 믿어진다. 표면 농축은 류신의 표면에의 전달 속도, 입자 크기, 및 건조 과정 동안 침전 속도에 따른다. 이러한 침전 속도는 이러한 과정에서 입자의 느린 건조와 관련된다. 그 결과로 입자 표면이 류신의 소수성 양상으로 지배되는 효과가 나타난다. 이는 작은 입자 크기 및 높은 표면적에도 불구하고 분말의 비교적 낮은 표면 에너지를 나타낸다. 따라서, 동력제어제의 첨가는 접착성 및 점착성 및 따라서 디바이스 보유 및 분산에 우세한 영향을끼치는 것으로 보인다.

류신을 포함시키는 것은 클로미프라민 히드로클로라이드의 에어로졸화에 상당한 개선을 제공하는 것으로 보이며, 이러한 약물을 고용량 수동 또는 능동 디바이스에 사용하기에 적합하게 한다.

실시예 - pMDI 제제의 제조

본 발명에 따른 추가의 조성물이 하기와 같이 제조될 수 있다. 12.0 g의 미분화된 항울제, 예를 들어 클로미프라민 및 4.0 g의 레시틴 SPC-3 (Lipoid GMBH)을 비이커로 중량을 달았다. 분말을 뚜껑에 있는 가장 큰 포트에 부착된 깔대기를 통해 Hosokawa AMS-MINI MechanoFusion 시스템에 옮기고, 장비를 3.5 %로 작동하였다. 포트를 밀봉하고, 냉각수의 스위치를 켰다. 장비를 5분 동안 20 %로 작동한 후 10분 동안 50 %로 작동하였다. 장비의 스위치를 끄고, 해체한 후, 생성 제제를 기계적으로 회수하였다.

캔의 제조:

0.027 g의 분말을 캔으로 중량을 달고, 50 ㎕ 밸브를 캔에 클림핑 (climped) 한 후, 12.2 gHFA 134a를 캔에 다시 채운다.

실시예 -수동 디바이스에 사용하기 위한 MechanoFused 제제의 제조

본 발명에 따른 추가의 조성물이 하기와 같이 제조될 수 있다. 20 % 미분된 항울제, 예를 들어 클로미프라민, 78 % Sorbolac 400 락토즈 및 2 % 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 혼합물 20 g을 분말을 뚜껑에 있는 가장 큰 포트에 부착된 깔대기를 통해 Hosokawa AMS-MINI MechanoFusion 시스템에 옮기고, 장비를 3.5 %로 작동하였다. 포트를 밀봉하고, 냉각수의 스위치를 켰다. 장비를 5분 동안 20 %로 작동한 후 10분 동안 50 %로 작동하였다. 장비의 스위치를 끄고, 해체한 후, 생성 제제를 기계적으로 회수하였다.

Claims

항울제를 포함하는 폐 흡입에 의한 조루 치료용 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 항울제가 트리사이클릭 항울제인 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 2개 이상의 항울제를 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 항울제가 아닌 추가의 치료제를 포함하는 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 조루를 치료하는데도 효과적인 조성물.
제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 벤조디아제핀인 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 흡입에 의한 조성물의 투여가 상기 항울제의 투여와 통상적으로 관련된 부작용을 수반하지 않는 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 15 mg 미만, 약 10 mg 미만, 약 5 mg 미만, 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만의 항울제 용량을 제공하는 조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 폐 투여 후 30분 이하, 25분 이하, 20분 이하, 15분 이하, 10분 이하, 8분 이하, 6분 이하, 5, 4, 3 또는 2분 이하, 또는 1분 이하의 시간 내에 치료 효과를 개시하는 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 건조 분말인 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 조성물이 MMAD (mass median aerodynamic diameter)가 약 10 ㎛ 이하인 항울제 입자를 포함하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 MMAD가 약 5 ㎛ 이하인 조성물.
제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항울제의 90 % 이상이 약 10 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 조성물.
제 13항에 있어서, 상기 항울제의 90 % 이상이 약 5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 조성물.
제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 첨가물을 추가로 포함하는 조성물.
제 15항에 있어서, 상기 첨가물이 조성물의 약 0.15 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 제공되는 조성물.
제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 첨가물이 류신, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
제 10항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 부형제 물질을 추가로 포함하는 조성물.
제 18항에 있어서, 상기 부형제 물질이 약 40 내지 약 70 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 캐리어 입자의 형태인 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 추진제, 용매 및 물을 포함하는 용액 pMDI (pressurised metered dose inhaler)제제를 포함하는 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 추진제를 포함한 현탁액 pMDI 제제인 조성물.
제 20항 또는 제 21항에 있어서, 상기 추진제가 HFA134a 및/또는 HFA227인 조성물.
제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 조루의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 조루를 치료하는 방법.
제 23항에 있어서, 상기 방법은 상기 항울제의 투여와 통상적으로 관련된 부작용을 일으키지 않는 방법.
폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항울제의 용도로서, 상기 약제는 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 것인 용도.
제 25항에 있어서, 상기 약제가 상기 항울제의 투여와 통상적으로 관련된 부 작용을 일으키지 않는 용도.
제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기 디바이스.
제 27항에 있어서, 상기 흡입기가 능동 흡입기인 건조 분말 흡입기 디바이스.
제 27항 또는 제 28항에 있어서, 상기 흡입기가 호흡으로 작동되는 흡입기 디바이스인 건조 분말 흡입기 디바이스.
제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 건조 분말 흡입기 디바이스에 사용하기 위한 블리스터로서, 상기 블리스터는 상기 조성물을 포함하는 것인 블리스터.
조성물의 흡입 투여에 의해 유발되는 부작용이 존재한다 하더라도 보통의 수령자에 의해 쉽게 허용되는, 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 조성물. 제 23항 또는 제 24항에 따른 방법, 제 25항 또는 제 26항에 따른 용도, 제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 따른 흡입기, 또는 제 30항에 따른 블리스터.