HU228369B1 - Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence - Google Patents

Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence Download PDF

Info

Publication number
HU228369B1
HU228369B1 HU9900065A HUP9900065A HU228369B1 HU 228369 B1 HU228369 B1 HU 228369B1 HU 9900065 A HU9900065 A HU 9900065A HU P9900065 A HUP9900065 A HU P9900065A HU 228369 B1 HU228369 B1 HU 228369B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
treatment
compound
Prior art date
Application number
HU9900065A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Claude-Marie Daugan
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10777695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228369(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of HUP9900065A2 publication Critical patent/HUP9900065A2/hu
Publication of HUP9900065A3 publication Critical patent/HUP9900065A3/hu
Publication of HU228369B1 publication Critical patent/HU228369B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

CGMP-íoszfodiészteráz inhibitorok alkalmazása impotencia kezelésében
A találmány tárgya eljárás tetraciklusos-származékok alkalmazására, amelyek hatásos és szelektív inhibitorai a cíklusos-guanozin-XS-monofcszfát specifikus foszfodlészteráz enzimnek (cGMP specifikus PDH) és alkalmasak impotencia kezelésére·.
Az impotencia úgy határozható meg, hogy közösülés képtelenség alakul ki férfiakban és ez például lehet a pénisz erekeiőjának egy ejakulációnak hiányát vagy mindkettőt jeíentt Részletesebben az erekül Impotencia vagy elégtelen működés úgy írható le, hogy a személy képtelen érékeiét elérni vagy fenntartani, amely elegendő lehetne az ínterkurzus végrehajtásához. Az impotencia előfordulása 2-7% közötti ember férfi lakosságban, amely a kor előrehaladásával 50 éves korig növekszik gyakoriságban és 18-75% közötti az 55 ~ 80 év közötti férfiakban.
Jól szabályozott klinikai tesztvizsgálatok azt. mutatták, hogy a férfiak esetében igen kevés és hatásos orálisan adagolható hatóanyag all rendelkezésre.
Számos különböző hatóanyag azt mutatta, hogy pénisz érékeiét Indukál, azonban ezek csak közvetlen péniszbe történi injekció esetében hatásosak,, ezek például ádágolhatók húgyúti vagy Infmvemoálls (le.) úton, azonban nem bizonyított megfelelő merevedés elégtelenségben kifejtett hatásuk. A jelenleg alkalmazott kezelés azon alapszik, hogy te. úton érrendszerre aktív vegyületeket adagolnak és jó eredményeket lírtak le fenoxi-benzamin, féntolamln, papverin, valamint prosztaglandin 5Ú adagolása esetében, amelyeket önmagukban vagy kombinéd« »φ« * « óban adagoltak. Ugyanakkor az ilyen kezelés mellékhatásokkal jár együtt, amelyek fájdalom, priapismus és a pénísz fibrösisa, amennyiben Le. adagolást alkalmaznak a fenti vegyületek esetében. Ugyancsak, kimutatták, hogy a kálium csatorna nyitó hatású vegyületek (KCO) Illetve az érrendszerre aktív gyomor-bél polipeptíd (VIP) jó eredményt mutat, amennyiben I.c. adagolást végeznek, azonban ezek. adagolását limitálja, hogy igen költségesek és ezen túlmenően nem stabilak. Különösen a második vegyület esetében tapasztaltak Igen kis stabilitást Az i.c. adagolás mellett más úton például tapaszok segítségével glicehMrinifrátol Is adagoltak (GTN) a pénlszre, amely hatásosnak mutatkozott, azonban mellékhatásokat okozott a betegben és ennek partnerében egyaránt.
Általában a farmákoiőglaí kezelésen kívül számos pénlsz protézist is alkalmaztak abból a célból, hogy az érékeiét biztosítsák. A rövidtávú siker jónak bizonyult, azonban a fedezés és az ischaemla mellékhatások nagy veszélyt jelentettek különösen diabetesben szenvedő férfiakban és emiatt ezt a kezelést nem első választott kezelésként alkalmazzák, hanem csak végső esetben.
A találmány szerinti vegyületek a clklusos-guanozin-S'.ó’-monofoszfát foszfodlészíerázök (cGMP PDEs) hatásos Inhibitorai. A jelen találmány leírását megelőző GB 9514484.8 számú szabadalomban leírták a találmány szerinti vegyítetek előállítási eljárását illetve azt, hogy ezek impotencia kezelésében alkalmazhatók. A WO S5/19978 számú szabadalmi: bejelentésben, amely jelenleg még nerri közzétett., ugyancsak leírták a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását és ezek alkalmazhatóságát az egyéb cGMP PDEs inhlbláiásávaí kapcsolatos betegségek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek az (!) általános képietü > «*
X * * φ *♦ vegyítetek, valamint ezek sói vagy szol váljál (példátii hidrátjaí), ahol az általános képletben
R° jelentése hidrogénatom., halogénatom vagy 1-6 szénatomos aíkiícsoport; R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, 2-6 szénatomos alkenü-csopoit 2-6 szénatomos alkinll-osoport, ha!o~(1~6 szénatomos· aíklh-csogoh:, 3-6 szénatomos clkloalkll-csoport, 3-8 szénatomos oikloalkll-(1-3 szénatomos alkll)-csoport, ahk(1~3 szénatomos alkH)-csoport vagy heteroarí 1-(1-3 szénatomom alkil)~esopod;
Rn jelentése kívánt esetben szubsztituált monociklusos-aromás-györö, amely lehet tiofén, benzol, furán és pírldin vagy kívánt esetben szubsztituált blcikíusos (a) általános képletű gyűrű, amely a molekulához egy benzol gyűrűn keresztül kapcsolódik ágy, hogy az A gyűrű a benzolgyüfűvei fuzionált és az A gyűrű 5- vagy 6-tagű gyűrű, amely lehet telített vagy részben vagy teljesen telítetlen és· szénatomokat tartalmaz, továbbá kívánt esetben egy vagy két heíeroatomot tartalmaz, amely lehet oxigénatom , kénatom és nitrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilesoport, vagy R1 és R3 jelentése együttesen 3- vagy 4-tagő aíkll-csoport vagy aíkenií-csoport Alkalmas találmány szerinti vegyöletek, amelyek érékeié rendellenesség kezelésében használhatók az alábbiak:
Clsz-2;3,6,7,12,12a-hexah]dro-2-(4-pirídíhmetíh-6-(3,4-metllén-dioxl-fenll)~pirazi no{2’,116,ijpindo[3,4-h]indöM,4-dion;
Gisz-2,3i6,7.,12.:.12a-hex.ahídro-6~(2«3-dih!dro-bs.nzo(b]fcrán-5-íl)-2-matil-pirazíno(21116,1 j:piddo(3,4-b]í:ndoí-1,4-dlon;
« *«
Cisz-2,3,5,7,12,12a-hexahídro-6-(5-brőm-2“tieriH)“2’metH-plrazlno(2:í 1 ’;6,1 ]pindo(3.4-b}mdoM t4~dbn;
Císz-2,3,6 JJ2!l2a-hsxahidrö-2-butn-6~(4“meW-fenH)~pirazlno[2i;r:6,1Jpirido[3 AbjlndoM s4»dwn;
(6R, 12aR)-2,3.,8,7, 12,123“56Χ36ί0Γ0-2-ίζορΓορ4-6-(3,4~ηιβΙΐ1έη-^οχί“ί6ηϋ)~
-pl razl no[2', Γ -8,1 f pibdo{3,4-b pádéi- 1,,4-dbn;
(6R, 12aR)~2,3,67,12,12a-bexabídro~2-oíklopentÍÍ-8-(3,4~metHén~díoxi~fen4)-pfrazino{2‘, 1 '-6,11plndo|3,4-b]indol-1,4-dión;
(6R. 123^)-2,3,6,7,12,123·»όβχοΗίίΐΓθ--2-άΚΙορΓορ4~Γηδ1Η~8~(4-ηΐδ1οχί”ΐδηΗ)» -plrazínop1, T-S,1}plrído[3t4-bjmdol-1,4-dion;
(8R, 123^)-2,3,6,7,12, í2a~hexabidro~8~(3-klöM-metoxbfení1)~2-medl-pírazinojT, Γ-6,1 ]pirido[3 AbpndoM ,4-dhn;
(5R, 12aR)«2',3,6,7,12,12a~bexah'!dro~2-niedl-5-(3 4-metÍ!én-díoxi-fenil)-pirazinopx 1 ’«6,1 ]plndo(3,4-bjindei~ 1,4-díon;:
(6R, í2aR)~2,3,6,7,12,12a-bexahídro-6-(3,4~metilén~dloxl-fenll)pirazine(2’, 1 ’-6,1 jpírídop ,4-bpndoM ,4-dlon;
(5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12ií4a-oktebiöro~12-(3f4-niedíén~dloxi-feníi)“Pírrolo(1”!2”:4,}5,!píraz!no(2’,1!-5t.1]píndo[3,4-b}indol-5-1,4~dion; Qsz~2.3,6.7,12,t2a-hexahidro~2-dklopropll-6~(3,4~metÍÍén~dÍoxi-fenü)-plrazlno[2!, 116 J1plddo|3,4“bnndol~1,4-dlon:
(3Si6R,12aR)~2,3,6,7,12!12a-bexahldíö-3-rned-S-(3,4-nietllén-dloxí-fenll)-píradno; 2’,126,1 jpl:ddo|3,4~b]indo!-1,4-dlon;:
továbbá ezen vegyületek gyögyszerészetíleg elfogadható sói és szeiváfja's (például hldrátjai).
A találmány szerinti vegyűietek például az alábbiak;
(SR, 12aR)-2,3,ó,7,12,12a~hexahidrO“2-mefll~o-(3,4-metllén-díöxl-fénii)-plrazlno[2’:]’:6,']jplrido(3,4jindok1,4-dlon (A vegyület); és (3S,SR, 12aK)-2,3,6,7,12,12a~hexahidro-2,3~dirnetlk6>>(3>4-fnetílén-dioxi-fenll)-pírazjno[2t 1’:ő, í]pirldo(3,4~bjlndoi~1,4~dion (8 vegyület);
valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói és szoivátjai (például hidrával).
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű vegyűietek különösen az A vegyület és a 8 vegyület igen hatásosak erekolós rendellenesség kezelésében történő felhasználás során. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyietek orálisan adagolhatok és Így elkerülhetők az i.c. adagolással történő előnytelen mellékhatások. A találmány tárgya eljárás az (i) általános képletű vegyületek, részletesebben az A vegyület és 8 vegyület vagy gyógyszerészsíileg elfogadhatói sóik vagy fenti vegyűiefeket tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazása gyógyszer előállításában, amely gyógyszer alkalmas az erekolós rendellenesség hím állatokban, az embert is beleértve, történő kezelésére vagy megelőző kezelésére,
Az (!) általános képletű vegyűietek, különösen az A vegyület illetve a 8 vegyület győgyszerészetileg elfogadható sóik, amennyiben ezek a vegyűietek bázlképzett kus csoportot tartalmaz a győgyszerészetileg elfogadható sr savaddiciós sók. ilyen sók például a hldroklorid, ahldrohromid, a szulfát vagy hídjénszulfát, a foszfát vagy hldrofeszfát. az acetát, a benzoát, a szekcióét, a fémárát a maieát, a laktat, a cifrát, a tártáról, a glükonát, a metánszulfonát, £3 benzolszuiíonát és a
V * p-tofuolezuifonát sók. Az (I) általános képletü vegyietekből különösen az A vegyületből és a 8 vegyületből gyógyszerészetlleg elfogadható fémsókat is képezhetünk: különösen alkálifém sókat bázisok segítségével. Az Ilyen sók például lehetnek nátrium-sók és kálium-sók.
Kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektív és hatásos inhibitorai a cöMP specifikus PDE enzimnek. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a humán corpus cavernosum három elkülöníthető PDE enzimet tartalmaz. Az elsődleges PDE enzim azt mutatta, hogy ez meglepő módon a cGMP PDE enzim. Ebből eredően, mivel a találmány szerinti vegyületek szelektíven PDE V inhlbiálc vegyületek a vegyületek képesek megnövelni a cGMP koncentrációt, amely ezután megfelelően médiaija a corpus cavernosum szövet relaxálását és így a pénisz érékeiét.
A találmány szerinti vegyületek ugyan elsődlegesen az erekciós rendellenességek vagy hím szexuális rendellenességek kezelésében vizsgáltuk, ezek alkalmazhatók női szexuális rendellenesség kezelésére is, beleértve az orgazmus rendellenességeket, amely clitorátís zavarokból ered.
Férfiak esetében általában az előnyös adagolási üt az orális adagolás, mivel ez a legegyszerűbben végrehajtható és így elkerülhető az Le·, adagolással járó kellemetlen mellékhatás. Amennyiben a beteg egy duzzadást rendellenességgel rendelkezik vagy a hatóanyag felszívódása nem megfelelő orális adagolás esetében a hatóanyag adagolható parenterálls úton például nyelv alá vagy szájüregbe.
A férfiak esetében, amennyiben a fenti betegségek kezelésére vagy megelőző kezelésére adagolják a vegyüíeteket, amelyek a találmány szerint! (I) általános képletü vegyületek, részletesebben az A vegyület és a B vegyület, az ada♦ * X goit dózis általában 0,5 - 800 mg/nap közötti egy átlagos felnőtt beteg esetében (70 kg testtömeg). Ebből eredően a felnőtt: átlagos betegnek elkülönülő tablettákat vagy kapszulákat adagolhatunk, amelyek 0,2 ~ 400 mg aktív vegyületet tartalmaznak alkalmas gyógyszerészefóeg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagban és az adagolást egyetlen, vagy többszörös dózisban végezhetjük napi egy vagy több alkalommal. A szájüregbe vagy nyelv alá történő adagolást! dózisok hatóanyag tartalma általában 0,1 - 400 mg közötti egy dózisban az igény szerint.. A gyakorlatban a kezelő orvos határozza meg az alkalmazandó dózis mennyiségét, amely az adott beteg számára a legalkalmasabb, Ez a dózismennyiség változhat a kor, a. testtömeg Illetve az adott beteg válaszfűggvénye függvényében. A fent megadott dózis egységek példáknak tekintendők átlagos esetben azonban egyes esetekben ez a dózis magasabb vagy alacsonyabb is lehat attól függően, hogy milyen körülmények állnak fenn, és ezeket a dózisokat Is beleértjük a találmány tárgykörébe.
Humán betegek kezelése esetében az (!) általános képietü vegyületek, részletesebben az A vegyület és a 8 vegyület, önmagukban is adagolhatok, azonban általában valamely gyógyszerészetíleg elfogadható hordozóanyaggal keverékben adagoljuk Őket. A hordozóanyagot úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen az adagolás útjának és ez alkalmas legyen a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban történő adagolásra. Például: a találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk orális, szájüreghenl vagy nyelv alá történő úton és ez az adagolás lehet tabletta forma, amely hordozóanyagokat tartalmaz. A. hordozóanyagok lehetnek például keményítő vagy laktóz, továbbá a forma lehet kapszula vagy ovul forma, amely önmagában vagy tartalmazhatja az aktív hatóanyagot vagy hordozőanyagokkal keverékben tartalmazza ezt Az adagolt forma lehet például elixlr vagy szuszpenzlö forma, amely továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat ís tartalmaz,. Az ilyen folyékony készítményeket a gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő, amelyek lehetnek szuszpendálószerek (például metif-cellulóz, félszinteíikus- glícerid, mint például wtepsol vagy glícend keverék, mint például barack-kernel olaj és PEG-β észterek vagy PEG-8 keveréke és lehet kapnisav/kaprinsav-gllcerid keverék).
Az állatgyógyászati célra az (i) általános képletű vegyületet, különösen az A vegyületet vagy B vegyületet vagy ezek nem toxikus sóit alkalmas formált alakban adagolhatjuk a szokásos állatgyógyászati gyakorlatnak megfelelően az állatorvos meghatározza a dózis-határt illetve az adagolás útját, amely az adott hím állat esetében a legalkalmasabb,.
A találmány tárgya ebből eredően gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hím állatokban, az embert is beleértve, az erekciós rendellenesség kezelésére vagy megelőző kezelésére, amely készítmény az (1) általános képletű vegyületet, részletesebben az A vegyületet vagy B vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg. elfogadható sóját tartalmazza, valamint gyógyszerészetileg elfogadható h íg sióvagy hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas erekciós rendellenesség kezelésében vagy megelőző kezelésében történő felhasználásra állati hím egyebekben, az embert Is beleértve, ezzel jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet, részletesebben az A vegyülőtét vagy 8 vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszeré9 szetlíeg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk,
A találmány tárgya továbbá eljárás valamely hím állat, az embert is beleértve, kezelésére abból a célból, hogy erekciós rendellenességet kezeljük vagy megelőzzük, azzal jellemezve, hegy a fenti hím állatnak hatásos mennyiségű (!) általános képletü vegyületet, részletesebben A vegyületet vagy B vegyületet vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sóját vagy a bármelyiket tartalmazó gyógyszerkészítményt adagolunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletü vegyület, részletesebben az A vegyület vagy 8 vegyület vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sóik vagy győgyszerészetíleg elfogadható készítmény, amely ezeket tartalmazza, alkalmazására, azzal jellemezve, hogy erekciós rendellenesség kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszert állítunk elő, amely hím állatokban, az embert is beleértve, alkalmazható.
Az (í) általános képletü vegyületek részletesebben az A. vegyület vagy 8 vegyület, továbbá alkalmazhatók más terápiás hatóanyagokkal kombinációban is, amely vegyületek ugyancsak alkalmasak az erekciós rendellenesség kezelésében történő felhasználásra és amelyek lehetnek a korábban Itt leírt vegyületek. A találmány tárgya egy kombinációs készítmény, amely az (!) általános képletü vegyületet, részletesebben az A vegyületet vagy B vegyületet tartalmazza egy más terápiásán hatásos hatóanyaggal keverékben,
A fenti kombinációs forma szokásosan gyógyszerkészítmény formává alakítható, ebből eredően a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely a fenti kombináció valamelyikét tartalmazza., továbbá gyógyszerészatifeg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaz..
Az Ilyen kombináció adott komponensei adagolhatok sorrendben vagy párhuzamosan is elkülönülő gyógyszerkészítmény formákban.
A kombinációban alkalmazható ismert terápiás hatású anyagok megfelelő dózisai, amelyek a találmány szerinti vegyüiettei együtt alkalmazhatók a szakember által könnyen meghatározhatók.
A találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomban leírt eljárások bármilyekéve! előállíthatjuk vagy előállíthatjuk az itt leírt eljárás szerint, amely szintetikus eljárást korábban leírtak a GB9504464.8 számú szabadalomban illetve a WO 95/19978 számú szabadalomban, amely szabadalmak a találmányt megelőző bejeientésüek.
Az (I) általános képletű vegyület előállítási eljárása során a (II) általános képletű vegyűietet, ahol az általános képletben Alk jelentése 1-8 szénatomos alkilesoport, például metilcsoport vagy ©élcsoport és Hal jelentése halogénatom, például klórafom, egy R^NHg általános képletű elsőrendű amlnnal reagáítatjük alkalmas oldószerben, amely lehet valamely alkohol (például metanol vagy etanol) vagy oldószerkeverék és a reakciót általában 20 *C - visszafolyatás melletti íorrsshőmérsékleten hajtjuk végre (például körülbelül oö °C hőmérsékleten végezzük).
A (II) általános képletű vegyűietet úgy állíthatjuk elő, hogy a (Ili) általános képletű vegyűietet egy (IV) általános képletű vegyüiettei reagáítatjük. A reakciót alkalmas oldószerben, mint például halogénezett-szénhidrogénben (például trikiórmetánban vagy diklórmetánban} vagy valamely éterben (például tetrahidrofuránban), előnyösen valamely bázis, mint például valamely szervesamin (például trialkilamin, mint például theíiiamín) vagy valamely alkálifémkarbonát vagy hldrogénkarbonát: (például HaHCO3) jelenlétében végezzük. A reakciót általában -20 X - +20 °C közötti (például körülbelül 0 eC értékű) hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletö vegyületet továbbá előállíthatjuk a (Ili) általános képietű vegyületből kiindulva kétlépéses eljárással úgy, hogy a (II) általános képtető vegyületet tisztítás nélkül nem Izoláljuk.
Az (I) általános képietű vegyületet előállíthatjuk elkülönített enantiomer formában kétlépéses eljárás segítségével a (Ili) általános képietű vegyület megfelel enantlomerjéből kiindulva vagy előállíthatjuk enantiomer keverék formában (például racsmát formában), amely a cisz- vagy transz-izomerek párját jelenti a megfelelő (III) általános képietű vegyület megfelelő keverékeiből, amelyek a ciszvagy transz-izomer keverék párok kiindulva,
A találmány szerinti vegyűlefek egyes enantiomerjei előállíthatok a racemát formákból is reszoíválás segítségével a szakirodalomban ismert eljárások segítségévei. Ezekben az: eljárásokban a racém keverékeket az adott enantiomerekké választjuk széf például nagynyomású folyadékkromatográtla (HPLC) segítségével, amelyet kírálls oszlopon, mint például Hyperslí-nafilí-karbamíd oszlopon hajtunk végre.
A (III) általános képietű vegyületeket előállíthatjuk az (V) általános képietű thploíén-alkllészterböi kiindulva, ahol az általános képletben Alk jelentése a korábban megadott vagy ennek sójából (például hidroklorid sójából) kiindulva valamely R'’CHO általános képietű aldehiddel végzett reakció segítségével. A reakciót ♦ κ-<
általában alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer lehet halogénezettszénhidrogén (például diklórmetán) vagy aromás-szénhidrogén (például tolod) és a reakciót általában .sav, mint például trifluorscatsav jelenlétében végezzük. A reakciót általában -20 *C - vlsszafoiyatás melletti íorráshőmérséklet érték között haltjuk végre és igy egylépésben a (III) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciót végrehajthatjuk más oldószerben, mint például aromás-szénhidrogénben (például benzolban vagy tolnaiban) vlsszafoiyatás melletti forráshőmérsékleten, kívánt esetben Dean-Stark vlzelváiaszfó berendezést alkalmazva, amely a keletkező vizet elválasztja,
A reakcióban cisz- és transz-izomerek keveréke keletkezik, amelyek lehetnek egyes enanflomerek vagy rácomét formát a cisz- vagy transz-izomer párokból attól függően, hogy racém vagy enantiomer tiszta frlpfofán-alkllésztert alkalmazunk kiindulási anyagként. Az egyes cisz- vagy transz-enanílomerekeí a keverékből megfelelő úton elválaszthatjuk, amely út lehet frakcionáit kristályosítás vagy kromatográfia (például gyorskrematográfla oszlopkromafográfiás úton), amelyben meoíelelö oldószereket és eluenseket alkalmazunk. Hasonlóan a cisz- és transzizomerek párjait ugyancsak elválaszthatjuk kromatográfia segítségévei például gyorskromafcgráfla segítségével megfelelő oluens alkalmazásával. Egy optikailag tiszta transz-izomer átalakítható valamely optikailag tiszta clsz-lzomerré megfelelő epimerizációs eljárás segítségével. Az egyik Ilyen eljárás során a transz-izomert vagy a cisz- és transz-izomer keveréket (például 1:1 arányú keveréket) metanoios vagy vizes sósavval kezeljük 0 *G - vlsszafoiyatás melletti forrás közötti hőmérséklet értéken. Ezt követően az elegye! kromatográfia segítségével választhatjuk szét (például gyorskrematográfiát alkalmazunk) abból a célból, hogy a φφ dlasztereomereket kinyerjük vagy egy olyan eljárásban reagáltatjuk, amelyben vizes sósavat alkalmazunk és a kívánt cisz-izomer csapadékként hidrokiorld ső formában leválik, amelyet ezután szűréssel Izolálhatunk.
Az (I) általános képletű vegyüiet, részletesebben az Á vegyüiet vagy 8 vegyüiet, amely bázikus csoportot tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható sóját szokásos eljárással állíthatjuk elő. Például a szabad bázis forma oldatát: alkalmas savval önmagában vagy oldatban reagáltatjuk és a kapott sót vagy szűréssel vagy az oldószer elpárologtatósával (vákuumban) izolálhatjuk. A gyógyszerészetilég elfogadható bázis addicios sókat hasonló módon állíthatjuk elő úgy, hogy az A vegyüiet vagy B vegyüiet oldatát alkalmas bázissal reagáltatjuk. Mindkét típusú só előállítható vagy egymássá átalakítható Ioncserélő gyantás kromafográfia segítségévei is,
A találmány szerinti vegyületeket oldószer molekulákkal képzett komplex formában Is Izolálhatjuk kristályosítás segítségével vagy megfelelő oldószerből végzett bepárlás alkalmazásával.
Az A vegyüiet és S vegyüiet előállítási eljárását illetve a vegyüietek előállításához szükséges közbenső termékek előállítási eljárását az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákat korábban leírták a G89514464.8 számú szabadalomban, amely megelőző dokumentum és a közbenső termék illetve példa leírásokban a fenti szabadalomban megadott öéldaszámokaf záróleiben közöllek a jelen találmány szerinti számok után,
A céklákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
MeOH (metanol) és EtOH (etanoi).
φ φφ
Κ·Φ Φ *
V φφ, φ.φ
X »· χ· • ΦΧ » < **
1. közbenső termék (54).
(1R ,3R) -metl 1~ 1,2,3,4-tef rah id ro-1 -(3, 4-metllén-dioxi-fen s l)-9H-pindol3,4-b1~mdol-3-karboxllét, clsz-ízomer g D-triptofán-metilészter és 7,9 g piperonal 400 ml száraz diklőrmetanban készült kevert oldatát δ *C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 7,7 ml thfluorecetsavat. Az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. 4 nap elteltével a sárga oldatot 200 ml diklórmeíánnal hígítjuk, majd telített vizes náthum-hidrogénkarbonát oldattal, majd 3x200 ml vízzel mossuk és végül nátriumszulfáton megszárítjuk.. A szerves fázist vákuumban betároljuk és a maradékot, amely két geometria-izomert tartalmaz gyorskromatográfía segítségével tisztítjuk, Eíuensként 97/3 dikíórmetán/etilacetát keveréket alkalmazunk, 6,5 g címbeli vegyüietet nyerünk,
O.p.: 154 °C
2. közbenső termék (83) (1R,3R>metil:-1,.2,3,4-tetrahidro-2-.(2-klór-proplpnilM-(3!4-met|lén-dloxl-fenil)-9H-plrldof3,4-b1jndoÍ-3-karboxiiát
191 ni (2,2 mmol) (R}-{+)-2-kiór~propionsav 30 ml vízmentes diklőrmetanban készült oldatához 0,45 g (2,2 mól) didkiohexil-karbcdiimidet adagolunk. Ezt követően az elegyhez 0,7 g 1, közbenső terméket (2 mmol) adagolunk. A reakciöelegyet 20 őrén át szobahőmérsékleten keverjük. A dieiklohexil-karbamid kivált csapadékot leszűrjük, majd a szürietet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfía segítségével 95/5 toiuol/etiiacetát eiuens alkalmazása6 * * í ϊ Φ <· * • ' * * * ~ « Φ ♦ * * * »»< » «»♦ Φ * ** i £ í v7 va! tisztítjuk, A kapott öiajóS terméket éterihexán oldőszereíegybő! kristályosítjuk és így halványsárga kristályos címbeli vegyületet nyerünk (0,74 g).
O.p,: 126-128 eC.
X *
IS (SR, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-meril-6-(3.4-metllén-dloxi-fenll)-pfrazí ηοίί2\T; 6,1toiodoí3,4-blindoH ,4-άί.όη
a) 0,5 g 1 közbenső termék és 0,14 g nátríum-hidrogénkarbonát 20 mí vízmentes kloroformban készült kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,27 mi kíőr-aoetíl-kioriöot. A kapott elegyet 1 órán át ugyanezen· a hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml kloroformmal hígítjuk. Ezt kővetően az elegyhez keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 10 ml vizet és ezt követően telített vizes nátrium-hidrögénkarhonát oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, majd semleges pH énékig vízzel mossuk. Ezután a szemes oldatot nátrium-szulfáton megszáritjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 0,33 g (SRs12aR)-metll~ t^SA-tetrahidro-S-klór-acetO-l-CSA-metilén-dioxi-fenílj-OH-píridofőA-bJíndoí-Őkarboxilát terméket nyerünk, a termék olajos anyag, amelyet éterből kristályosítunk és Így kristályos anyagot nyerőnk, o.p.: 233 ÖC, a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakoiólépésben.
b) 0,37 g klór-aoetil-közhensö termék 20 ml metanolban készült kevert szuszpenzíójához szobahőmérsékleten 0,4 ml 33%-os etanolos metllamín oldatot adagolunk. A kapott, keveréket nitrogén atmoszférában 50 ÖC hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 érán át. Ezt kővetően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50 mi dlklérmetánban oldjuk. Az oldatot 3x20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 99/1 őikiőrmetán/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk, A terméket ezután 217 ♦ ν·.* »'* propanol oldószerből átkristályosítjuk és így 8,22 8 fehér kristályos címbeli; vegyü· tetet nyerünk.
O.p.: 302-303 X,
Eiemanalízls a C22H1SH3O4 képlet alapján:
számított; C: 67,86; H: 4,92; N: 10,79;
mért: C: 67,77; H: 4,92; N: 10,74%, [<% * *71,0° (C~1,QÖ; CHCb).
02,3,8 J J 2,12a-hexahídro-2s3~dímefH-6-(3,4-metllén0,3 g <3,68 mmol) 2. közbenső termék 30 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatánoz nomersekl mólunk 0.68 ml 83%~os etanoíos metílamín oldatot. A kapott elegyet 6 napon át nitrogén atmoszférában visszafolyatás melletti forrásbőmérsékíetre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatok, majd a maradékot 50 ml dikíórmetánban oldjuk. Az oldatot 2x25 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a szárazra párolt nyersterméketgyorskromatográfla segítségével 99/1 diklórmefán/metanol eiuens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott olajos ma radékot metanol oldószerben kristályosítjuk és így 40 mg fehér kristályos címbeli vegyületet nyerünk.
O.o.; 307-3Ö9 X
Etemanalizís a C23H21N3O4 képlet alapján:
számított: C: 88,47; H: 5,25; N; 10,42;
mért: C: 68,35; H: 5,33; H: 10,42%.
(aj2% = *65,2’ (C=1J 5; CHCb).
Az alábbi vegyűietet hasonló eljárással állítjuk eló:
í3S ,6R. 12aRV-2,3,6,7,12,12a~hexahidrO-3“mefii-8-(3,4-metlién~dloxí-fenII)-p Irazínóí2*, Γ :βJ Inirldef3,4~blbdoP 1, 4-d Ion fehér kristályos anyag amennyiben bázisként ammóniát alkalmazunk.
O.p,: 310-321 ’C.
Elemanalízis a 022ΗίδΝ304 képlet alapján:
számított: C: 67,86; H: 4,92; N: 10,79;
mért: C: 67.88: H: 6,17; N: 10.72%.
(a]2% ~ +107° (c~1; píridin).
Az A vegyűietet és a 8 vegyűietet gyógyszerkészítménnyé alakítjuk és az ilyen gyógyszerkészítmények leírását az alábbiakban közöljük.
Orális adagolásra alkalmas tabletta forrnék
A. Dírekt kompresszió
% mg/tabletta
Aktív hatóanyag 50,0
Cfospovtdone USMF 8,0
Magnézíum-sztearát Pb Eur 1,0
Vízmentes lakf.őz 141,0
*-«.*·*
Az aktív hatóanyagot szitáljuk, majd a hordozóanyagokkal elegyítjük. A kapott elegyet tablettákká préseljük.
1, mg/tebletta
Aktív hatóanyag 50.0
Collold szlíídum-dioxíd 0,5
Crospovldone 8,0
Nátnum-launl-szulfát O
Magnézium-sztearát Pb Eur 1,0
Mikro kristályos cellulóz USNF 139,5
Az aktív egot .szitáljuk, majd a hordozóanyagokkal elegyítjük. A kapott elegyet tablettákká préseljük.
8. Nedves oranuláoícs ellárás
1. mg/tabíetta
Aktív hatóanyag 50,0
Polivlnli-pírollldon 150,0
Pollefllén-gllkol 50,0
Poiiszorbét 80 10,0
Magnézium-sztearát Ph Eur 2,5
CrcscarmeOóz-nátnum 25.0
Colloid szilíolum-dioxld 2,5
Mikrokristályos cellulóz ÜSNF 210,0
A poiMniPpsmoHdont, a poFietilén-glíkolt és a. poiiszorbét 80 vegyületet vízben oldjuk. A kapott oldatot alkalmazzuk az aktív hatóanyag granulálásában. A granulátumok szárítása után ezeket szitáljuk, majd magas hőmérsékleten és nyomáson extrudáljuk. Az extrudáit anyagot őröljük és/vagy szitáljuk és ezután a mikrokrlsfáíyos-celluíózzaí a oresoarmelíose-nátnümmaí, a kolloid szilíciumdioxiddai és a magnézium-sztearáttaf elegyítjük. A kapott elegye! tablettákká préseljük.
2, mg/tabletta
Aktív hatóanyag 50,0
Poíiszorbát 80 3,0
La któz Ph Eur 178,0
Keményítő BP 45,0
Eiőzselatínezett kukorica keményítő BP 22,5
Mag néziu m~sztea rát B P 15
Az aktív hatóanyagot szitáljuk, majd a laktőzzaíj a keményítővel és az eíözseiatínezett kukorica keményítővel elegyítjük. A poíiszorbát 80 anyagot tiszti tott vízben oldjuk. Megfelelő mennyiségű poíiszorbát 80 oldatot adagolunk a keverékhez és a port granuláljuk. A granulátumot megszérltjuk, majd szitáljuk és a magnézium-sztearáttaí elegyítjük. Ezt követően a granulátumot tablettává présel jük.
Egyéb hatóanyag tartalmú tabletták ís eiőálííthatők úgy. hogy az aktív anyag arányát a többi alkotóelemhez képest megváltoztatjuk.
Film bevonattal rendelkező tabletták
A fent nyert tabletta készítményeket film bevonattal látjuk el.
Bevonó szuszpenzló Tömeg/tömeg%
Opadry fehéré 13.2
Tisztított víz Ph Eur ÍÖÖ.0* mennyiségre kiegészítő
* Kj * A víz a végtermékben nem található. A maximális elméleti tömegnövekedés a tabletták esetében szilárd anyagban 20 mg/tabletta érték, t Opadry fehér a Colomon limited, UK terméke, amely hidroxí-propíl-metiicellulózt, tltán-dloxldot és tnacetint tartalmaz.
A tabletta íílrobevoné alkalmazott bevonó segi ével látlak el bevonattal
Az aktív hatóanyagot szitáljuk, majd a ktszerelóanyagokkaí elegyítjük. Az elegyet No-,1 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük alkalmas berendezés segítségével.
2. I mg/kapszuia
i Aktív hatóanyag | 50,0
i Mikrokristályos cellulóz I 233,5
í Nátrium-lauríl-szulfát 3,0
I Crospovidone 12,0
i Magnézium-sztearáf 1,0
Az aktív hatóanyagot szitáljuk, majd a hordozóanyagokká! elegyítjük. Az elegyet No. 1 kemény zselatin kapszulákba töltjük a megfelelő berendezés alkalmazásával.
Egyéb dózisokat is ele lehet állítani azzal, hogy az aktív hatóanyag menynyisegét a hordozóanyagok mennyiségére vonatkoztatva megváltoztatjuk és amennyiben szükséges a a méretét megváltoztatjuk.
mke kiegészítő mg/kapsztda Ö~Ö~
Az aktív hatóanyagot szitáljuk, majd a Labraíí! segédanyaggal elegyítjük. A kapott szuszpenziót lágy zselatin kapszulákba töltjük megfelelő berendezés alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyüietek cGMP-PDE szembeni aktivitását egylépéses tesztvizsgálatban vizsgáltuk, amely a Wells és munkatársai (Wells, J. N,, Baírd, C. E., Wu, Y. d. and Hardman:, J. 6,., Biochim. Biophys. Acta 384, 43Ö (1075)} közleményben leírt eljárás. A reakciőeiegy 50 mmol Tris-HCI, pH 7,5, 8 mmol Mg-acetái, 250 pg/ml 5’~Nucleotidáz, 1 mmol EGTA és 0,15 pmoi oGfoP tartalmú volt. Az. alkalmazott enzim humán rekombináns PÖE V enzim volt (ICOS, SeattleUSA). '
A találmány szerinti vegyületeket dimetikszulfoxldban oldottuk és a tesztvizsgálatban 2% töménységű oldatot alkalmaztunk. Az inkubálás Ideje 30 perc volt, amelynek során a teljes szubsztrát konverzió nem haladta meg a 30%-ot.
A vizsgáit vegyüietek 1CSG értékeit a kencentráciő-válaszfüggvény go határoztuk meg általában 10 nM -10 pm koncentráció közötti értékeket alkalmazva. A standard fesztvizsgálati eljárások egyéb PDE enzimek alkalmazásával ugyancsak azt mutatták, hegy a találmány szerinti vegyüietek Igen szelektívek a cGMP specifikus PDE enzimmel szemben.
cGMP koncentráció ms
Patkány aorta simaizom sejteket (RSMC) alkalmaztunk 10, és 25. ujratenyésztésl állapotban 24 üreges tenyésztési lapokon, amely sejteket a Chamley ét munkatársai Ceti Tlssee Rés. 177, 503 - 522 (1977) közleményben leirt eljárássá állítottunk elő. A táptalajt levegőztettük, majd leszívtuk és P8S (0,5 ml) oldattal helyettesítettük, amely a tesztvizsgálat! anyagot megfelelő koncentrációban tartalmazta. Az elegyet 37 ’C hőmérsékleten 30 percen ét inkubáltuk, majd a guanllát-cikláz részecskéket ANF (100 nm) adagolásával 10 percen át stimuláltuk, Az inkubáíás befejeződésével a közeget eltávolítottak és két extrahálásf végeztünk 65%-os (0,.25 ml) etanoi alkalmazásával, A két etanolos extraktumot egyesítettük, majd szárazra pároltuk gyors vákuum rendszer segítségével. A cGMP koncentrációt acetiíezés után szcíntíííácíós Immun vizsgálattal mértük (AMERSHAM).
A találmány szerinti vegyüietek általában kisebb mint 500 nm értékű 1CSÖ értéket mutattak és ECsc. értékük kisebb mint 5 érték volt. A találmány szerinti rop rezentatív vegyüietek in vitro tesztvízsgálatl adatait az 1. táblázatban mutatjuk be > «* Φ V i · φ * φ *
Példa szám ÍCso nm ÉC5Ö p.m
1 2 0,2
2 ......................2................................... 0,2
A fenti adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyűietek inhihlálják a cGMP PDE enzimet és ebből eredően alkalmasak a fent leírt erekciós rendellenességek kezelésében történő alkalmazásra.

Claims (8)

  1. SZÁBADALM
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói vagy szelvátjal (például hídráfjai) alkalmazása, ahol az általános képletben Rö jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R! jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos alkíníl-csoport, haío~(1~8 szénatomos afklí)~csoport,
    3-8 szénatomos eikíoaíkii-csoport, 3-8 szénatomos cikloaíkll-(1 -3 szénatomos alkil)-csoport, adl-(1~3 szénatomos aíkiO-esoport vagy heíeroaril-(1-3 szénatomos alkiij-csoport;
    R^ jelentése adott esetben szubsztituált monooiklusos-aromás-györü, amely lehet tiofén, benzol furán és plddín vagy adott esetben szubsztituált (a) általános képletű bieiklusos gyűrű, amely a molekula többi részéhez az egyik benzolgyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik és ahol az A gyűrű 5- vagy 8-fagó, amely lehet telített vagy részben vagy teljesen telítetlen és szénatomokat tartalmaz, továbbá adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely leR* jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R'jelentése együttesen 3- vagy 4-tagú alkil- vagy aíkenií-íánc;
    hímekben, az embert is beleértve, előforduló erekoíős rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
  2. 2. (S) általános vegyüieteket, valamint ezek sóit vagy szolvátjaít (pél alkalmazása, ahol az általános
    Rö jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R! jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkíníl-csoport, halo-(1-6 szénatomos alkí Ij-csoport, 3-8 szénatomos oikioalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkll-(1-3 szénatomos afkií)~csoport, arii-(1 -3 szénatomos alkiij-csoport vagy heferoarii-(1~3 szénatomos aíkilj-esoport;
    R2 jelentése adott esetben szubsztituáít monociklusos-aromás-gyűrü, amely tehet tlofén, benzol furán és pirldin vagy adott esetben szubsztituáít (a) általános képletű blolklusos gyűrű, amely a molekula többi részéhez az egyik benzolgyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik és ahol az A gyűrű 5- vagy 8-fagü, amely lehet telített vagy részben vagy teljesen telítetlen és szénatomokat tartalmaz, továbbá adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely lehet oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilosoport, vagy R' és R3 jelentése együttesen 3- vagy 4-tagú alkil- vagy alkenil-láno;
    hímekben, az embert is beleértve, előforduló erekolós rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
  3. 3. Az alábbi vegyűietek:
    (6R;12aR)-2!3,6!7,12,12a-hexahidro-2-metiÍ-ó-(3,4~metilén~dioxi-fenil)-pírazlno{2í, Γ :6,1 ]pirido[3,4-b jindol-1,4-díon; és (3S,6R,12aR)~213,8,7,Í2,12a~hexahidro~2,3-dlmetil-6~(3>4-mefllén~dioxi-íenil)~ -pirazlno[2!, 1 ’:8,1 jpirldo[3,4-bjindol-1,4-dlon;
    továbbá ezek gyógyszerészetiteg elfogadható sói és szoivátjai alkalmazása hímekben, az embert is beleértve, előforduló erekciós rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
  4. 4. Az alábbi vegyűiefeket (8R, 12aR)-2,3,8,7,12,12a-hexahidro-2-metll-8-(3,4-metilön-dtexi-fenll)-pka~ zino(2’, 118,1 jpirido(3,4-bjindol~1,4-dlon; és (3S,8R, 12aR}-2,3,8,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimettl-8-(3(4-meíilén-dioxí-fenil)-pirazlno(2‘, Γ:8,1 jpirido(3,4-bjindol-1,4-dlon;
    vagy győgyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjalt tartalmazó gyógyászati kompozíció alkalmazása hímekben, az embert is beleértve, előforduló erekciós rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
    szerinti alkalmazás, ahol orálisan atka!
    mázható gyógyszert állítunk elő.
  5. 6, Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol más terápiásán aktív hatóanyaggal egyidejűleg, külön vagy részletekben adagolható gyógyszert állítunk elő.
  6. 7. Az 1-5, Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyöleteket más terápiásán aktív hatóanyaggal való kombinációban adagolható gyógyszeként állítjuk elő.
  7. 8, Eljárás erekclós rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során (I) általános képletű vegyületet ahol a szufesztlteensek jelentése a fenti - vagy győgyszerészetlleg elfogadható sóit vagy szolvátjait valamely győgyszerészetlleg elfogadható hígító- vagy hordozofeldolgozzuk.
  8. 9. Eljárás erekclós rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek során az alábbi vegyüiet valamelyikét (GR, t2aR)~2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6~{3,4-metiién~dioxi-fenil)pírazíno[2’, Γ:8,1 jpirldo[3,4-bjíndoi-1,4-díont vagy <3S,GR, 12aR)-2,3,6,7,12,123-όοχ3όίόίθ-2,3-όίίηοΰΙ-δ~(3,4-ηιοΙΙΙόη-άΙοχΙ~1όηίΙ)pirazino|2\ 1 ::6,1 jpíridofS ,4-bjindol-1,4-diont vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait valamely gyógyszerészetilég elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU9900065A 1995-07-14 1996-07-11 Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence HU228369B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514464.8A GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Medicaments
PCT/EP1996/003024 WO1997003675A1 (en) 1995-07-14 1996-07-11 Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900065A2 HUP9900065A2 (hu) 1999-05-28
HUP9900065A3 HUP9900065A3 (en) 1999-11-29
HU228369B1 true HU228369B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=10777695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900065A HU228369B1 (en) 1995-07-14 1996-07-11 Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6140329A (hu)
EP (1) EP0839040B1 (hu)
JP (1) JP4169365B2 (hu)
CN (2) CN1112928C (hu)
AT (1) ATE327756T1 (hu)
AU (1) AU704955B2 (hu)
BR (1) BR9609758A (hu)
CA (1) CA2226784C (hu)
CY (2) CY2563B1 (hu)
CZ (1) CZ289686B6 (hu)
DE (1) DE69636193T2 (hu)
DK (1) DK0839040T3 (hu)
ES (1) ES2267111T3 (hu)
GB (1) GB9514464D0 (hu)
HK (1) HK1005363A1 (hu)
HU (1) HU228369B1 (hu)
IL (1) IL122870A (hu)
MX (2) MXPA02009987A (hu)
NO (1) NO314685B1 (hu)
PL (2) PL185737B1 (hu)
PT (1) PT839040E (hu)
RU (1) RU2181288C2 (hu)
SI (1) SI0839040T1 (hu)
SK (2) SK284494B6 (hu)
WO (1) WO1997003675A1 (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
AU2641199A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for erectile dysfunction
WO1999059584A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP0967284A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-29 Pfizer Limited Phosphodiesterases
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1120120A4 (en) * 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
AU3724400A (en) * 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6943166B1 (en) 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
AU4663100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US6451807B1 (en) * 1999-04-30 2002-09-17 Lilly Icos, Llc. Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
GB9922124D0 (en) * 1999-09-17 1999-11-17 Pfizer Ltd Phosphodiesterase enzymes
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
AU2001268064A1 (en) * 2000-06-07 2001-12-17 Lilly Icos Llc Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino(1',2':1,6)pyrido(3,4-b)indole-1,4-dione
US20030153575A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-14 Orme Mark W. Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
DE60121048T2 (de) * 2000-06-23 2007-01-25 Lilly Icos Llc, Wilmington PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE
DE60112306T2 (de) * 2000-06-26 2006-01-12 Lilly Icos Llc, Wilmington Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore
AU2001271948A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Lilly Icos Llc Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US7501409B2 (en) * 2000-09-06 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
JP2004510773A (ja) * 2000-10-02 2004-04-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー 化学化合物
JP4101054B2 (ja) 2000-11-08 2008-06-11 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 化学化合物
NZ527585A (en) * 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
DE10118305A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
EP1392688B1 (en) * 2001-06-05 2008-06-04 Lilly Icos LLC Pyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b] indole-1,4-dione derivatives
EP1421084B1 (en) * 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
EP1442042A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
DK1448562T3 (da) 2001-11-14 2007-09-24 Ortho Mcneil Pharmaceutical Co Substituerede tetracycliske pyrroloquinolonderivater egnede som phosphodiesteraseinhibitorer
US7335680B2 (en) * 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2004011029A2 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Adams Kenneth W Pharmaceutical compositions for penis enlargement
WO2005068464A2 (en) * 2003-12-15 2005-07-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparing tadalafil and its intermediates
WO2005107810A2 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060235005A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008005039A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
WO2008100933A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Dmi Biosciences, Inc. Reducing side effects of tramadol
KR20150089085A (ko) 2007-02-12 2015-08-04 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
KR20100012867A (ko) * 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
EA201591353A1 (ru) 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
AR073522A1 (es) * 2008-09-30 2010-11-10 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Compuestos derivados de 2-(3-metilenodioxi) - benzoil indol
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP6074142B2 (ja) 2009-02-26 2017-02-01 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 医薬化合物の結晶化
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) * 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
UY33535A (es) * 2010-08-13 2011-12-01 Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona
SG11201401460PA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Array Biopharma Inc POLYMORPHS OF ARRY-380, A SELECTIVE ErbB2 (HER2) INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX357741B (es) * 2012-07-06 2018-07-23 Laboratorios Senosiain S A De C V Star Nuevas formas sólidas de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
WO2014055801A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
JP2016539086A (ja) * 2013-10-07 2016-12-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）の阻害剤
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
CN104086546B (zh) * 2014-07-14 2016-08-17 福建广生堂药业股份有限公司 他达拉非的药用酸盐及其制备方法
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
DK3510997T3 (da) 2018-01-10 2020-10-12 Gap S A Bløde gelatinekaplser omfattende en suspension af tadalafil
JP2021527875A (ja) 2018-06-14 2021-10-14 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
US3717638A (en) * 1971-03-11 1973-02-20 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,6,7,12,12A-OCTAHYDRO-2-PHENYLPYRAZINO[2',1':6,1]PYRIDO[3,4-b]INDOLES AND INTERMEDIATES THEREFOR
US3917599A (en) * 1973-03-30 1975-11-04 Council Scient Ind Res 2-Substituted-1,2,3,4,6,7,12,12A-octahydropyrazino(2{40 ,1{40 :6,1)pyrido(3,4-B)indoles
GB1454171A (en) * 1973-10-19 1976-10-27 Council Scient Ind Res Tetracyclic compounds
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
IT1217190B (it) * 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
DE3830096A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Hoechst Ag Piperazindione mit psychotroper wirkung
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
JPH0344324A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
EP0459666B1 (en) * 1990-05-31 1994-11-09 Pfizer Inc. Medicaments against impotence
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
GB9012469D0 (en) * 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY2006007I2 (el) 2009-11-04
CN1112928C (zh) 2003-07-02
SK284141B6 (sk) 2004-10-05
NO980153L (no) 1998-03-10
CN1195290A (zh) 1998-10-07
US6140329A (en) 2000-10-31
DK0839040T3 (da) 2006-09-25
CZ289686B6 (cs) 2002-03-13
HK1005363A1 (en) 1999-01-08
HUP9900065A2 (hu) 1999-05-28
CA2226784A1 (en) 1997-02-06
ATE327756T1 (de) 2006-06-15
JP4169365B2 (ja) 2008-10-22
NO980153D0 (no) 1998-01-13
PL185999B1 (pl) 2003-09-30
PL185737B1 (pl) 2003-07-31
CY2563B1 (en) 2008-07-02
ES2267111T3 (es) 2007-03-01
WO1997003675A1 (en) 1997-02-06
GB9514464D0 (en) 1995-09-13
MX9800414A (es) 1998-06-30
SI0839040T1 (sl) 2006-10-31
PL324495A1 (en) 1998-05-25
AU6419196A (en) 1997-02-18
AU704955B2 (en) 1999-05-13
DE69636193D1 (de) 2006-07-06
RU2181288C2 (ru) 2002-04-20
EP0839040A1 (en) 1998-05-06
CN1311828C (zh) 2007-04-25
US6608065B1 (en) 2003-08-19
PT839040E (pt) 2006-09-29
CN1513452A (zh) 2004-07-21
EP0839040B1 (en) 2006-05-31
NO314685B1 (no) 2003-05-05
DE69636193T2 (de) 2007-04-26
SK3998A3 (en) 1998-07-08
CZ3398A3 (cs) 1998-05-13
CA2226784C (en) 2003-07-08
IL122870A0 (en) 1998-08-16
MXPA02009987A (es) 2003-02-28
BR9609758A (pt) 1999-01-26
SK284494B6 (sk) 2005-05-05
IL122870A (en) 2002-03-10
HUP9900065A3 (en) 1999-11-29
CY2006007I1 (el) 2009-11-04
JPH11509221A (ja) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228369B1 (en) Use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence
US5981527A (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6143757A (en) Chemical compounds
US6143746A (en) Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
MXPA98000411A (en) Quimi compounds
PT95662A (pt) Processo de inibicao da enzima topoisomerase i com camptotecina e de preparacao de composicoes farmaceuticas
EP1129093A1 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
EP0686154B1 (en) Novel use as anti-inflammatory agents for bis-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions thereof
JP2004533402A (ja) Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
JP2000507552A (ja) アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
JP2002522388A (ja) 性機能障害の治療のためのピリジノン
JP2005500316A (ja) Ｐｄｅ５阻害剤としてのカルボリン誘導体
JP2003520768A (ja) ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン
CZ289832B6 (cs) Léčivo pro léčení nebo prevenci samičí sexuální dysfunkce