JP2004510773A - 化学化合物 - Google Patents
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Abstract
【化68】
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、米国仮特許出願第60/237,477号(2000年10月2日出願)の利益を主張する。
【0002】
(発明の分野および背景)
本発明は、一連の化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含有する薬学的組成物、および治療剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、環状グアノシン3’,5’一リン酸に特異的なホスホジエステラーゼ(cGMP特異的PDE)(特にPDE5)の強力な選択的阻害剤である化合物で、心臓血管障害および勃起機能不全の処置を含む、そのような阻害が有益と考えられる様々な治療領域において有用である化合物に関する。
【0003】
(発明の詳細な説明)
本発明は、下記の式(I)の化合物に関する:
【0004】
【化18】
【0005】
式中、
R0は独立して、ハロおよびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜3アルキル、アリールC1〜3アルキルおよびヘテロアリールC1〜3アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルケニルアリール、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルキレンC(=O)ORa、C1〜4アルキレンC(=O)NRaRb、C3〜8シクロアルキル、Het、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンQRa、C2〜6アルケニレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、
【0006】
【化19】
【0007】
【化20】
【0008】
および下記構造:
【0009】
【化21】
【0010】
を有するスピロ置換基からなる群から選択され;
R3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは、R1およびR3は一緒になって、5員環または6員環の3員または4員のアルキル鎖成分またはアルケニル鎖成分を表し;
RaおよびRbは独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
Rcは非存在であるか、または水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつC1〜4アルキルまたはC(=O)ORaで任意に置換された、飽和または部分的に不飽和の5員複素環基または6員複素環基であり;
Qは、O、SまたはNRaであり;
Wは、O、SまたはNRcであり;
Xは、O、SまたはNRaであり;
Yは、CRaまたはNであり;
Zは、CRa、C(Ra)2またはNRcであり;および
qは、0、1、2、3または4である。
【0011】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、先に示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、典型的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝状のプロピル基およびブチル基が含まれる。用語「アルキル」には、「架橋アルキル」、すなわち、C6〜C16のビシクロ炭化水素基または多環式炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。用語「シクロアルキル」は、環状のC3〜C8炭化水素基として定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。用語「アルケニル」および用語「アルキニル」は、炭化水素基がそれぞれ炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合を有することを除いて、用語「アルキル」と同様に定義される。「シクロアルケニル」は、炭素−炭素の二重結合が環に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。炭化水素基は16個までの炭素原子を含有することができる。
【0012】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を示す。例えば、用語「C1〜3アルキレンアリール」は、1個〜3個の炭素原子を含有し、かつ1個のアリール基で置換されたアルキル基を示す。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」は同様に定義され、示された数の炭素原子と1つの炭素−炭素の二重結合とを含有し、そしてエチエニレンのような直鎖状および分枝状のアルケニレン基を含む。
【0013】
用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むことが本明細書中では定義される。
【0014】
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基として、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組合せのいずれかで置換されたアルキル基として本明細書中では定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【0015】
用語「アリール」は単独または組合せで、本明細書中では、非置換であり得るか、または例えば、1つ以上(特に1つ〜3つ)のヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルで置換され得る単環または多環の芳香族基(好ましくは単環または二環の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル)として定義される。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニルなどが含まれる。用語「アリールC1〜3アルキル」および用語「ヘテロアリールC1〜3アルキル」は、C1〜3アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基として定義される。
【0016】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、1つまたは2つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子または酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環系または二環系で、非置換であり得るか、あるいは例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の1つ以上(特に1つ〜3つ)により置換され得る単環系または二環系として定義される。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
【0017】
用語「Het」には、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルによって例示される5員ヘテロシクロアルキル基または6員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。
【0018】
用語「アルコキシ」は、Rがアルキルである−ORとして定義される。
【0019】
用語「アルコキシアルキル」は、1つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。用語「(アルキルチオ)アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、同様に定義される。
【0020】
用語「ヒドロキシ」は−OHとして定義される。
【0021】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基がアルキル基に付属しているとして定義される。
【0022】
用語「アミノ」は−NH2として定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのRがアルキルであり、もう1つのRがアルキルまたは水素である−NR2として定義される。
【0023】
用語「アシルアミノ」は、RがアルキルまたはアリールであるRC(=O)Nとして定義される。
【0024】
用語「アルキルチオ」は、Rがアルキルである−SRとして定義される。
【0025】
用語「アルキルスルフィニル」は、RがアルキルであるR−SO2として定義される。
【0026】
用語「アルキルスルホニル」は、RがアルキルであるR−SO3として定義される。
【0027】
用語「ニトロ」は−NO2として定義される。
【0028】
用語「トリフルオロメチル」は−CF3として定義される。
【0029】
用語「トリフルオロメトキシ」は−OCF3として定義される。
【0030】
用語「シアノ」は−CNとして定義される。
【0031】
本明細書中で使用される用語「スピロ」は、R2が結合する炭素原子に2つの炭素原子が直接結合している基をいう。
【0032】
好ましい実施形態において、R2は、任意に置換され、そしてC1〜4アルキレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C1〜6アルキル、
【0033】
【化22】
【0034】
からなる群から選択される。
【0035】
【化23】
【0036】
式(I)の化合物のより好ましい群において、R2は、
【0037】
【化24】
【0038】
C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンQRa、およびC1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRaによって表される。好ましいQは酸素である。
【0039】
特に好ましいR2置換基には、
【0040】
【化25】
【0041】
−CH2ORa、−CH2OCH2ORa、
【0042】
【化26】
【0043】
が含まれる。
この特定の化合物群において、好ましいRa置換基には、水素、C1〜6アルキルおよびベンジルが含まれる。
【0044】
式(I)の一般的な範囲に含まれる化合物の特に好ましいサブクラスが、下記の式(II):
【0045】
【化27】
【0046】
の化合物によって表される。
【0047】
式(I)の化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、従って立体異性体として存在し得る。本発明には、式(I)の化合物の両方の混合物および別々の個々の立体異性体が含まれる。式(I)の化合物にはまた互変異性形態が存在し得るので、本発明には、その両方の混合物および別々の個々の互変異性体が含まれる。
【0048】
式(I)の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な酸と形成される酸付加塩を挙げることができる。好適な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩の塩が含まれるが、これらに限定されない。式(I)の化合物はまた、塩基との薬学的に受容可能な金属塩(具体的には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩)をもたらし得る。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。
【0049】
本発明の化合物は、cGMPに特異的なPDE5の強力な選択的阻害剤である。従って、式(I)の化合物は、治療における使用が注目され、具体的には、PDE5の選択的な阻害が有益であると考えられる様々な状態を処置するための使用が注目される。
【0050】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)などの環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。PDEは、少なくとも7つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織に存在している(J.A.Beavo、Physiol.Rev.、75、725頁(1995))。
【0051】
PDE5の阻害は、特に注目される標的である。PDE5の強力な選択的阻害剤は、血管拡張効果、弛緩効果および利尿効果をもたらし、これらはすべて、様々な疾患状態の処置において有益である。この領域での研究により、cGMPの基本構造に基づく数種類の阻害剤がもたらされている(E.Sybertz他、Expert.Opin.Ther.Pat.、7、631頁(1997))。
【0052】
従って、PDE5阻害剤の生化学的効果、生理学的効果および臨床的効果により、その有用性が、平滑筋機能、腎臓機能、止血機能、炎症機能および/または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態において示唆されている。従って、式(I)の化合物は、安定型および不安定型および異型(プリンズメタル型)の狭心症、高血圧、肺高血圧症、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態(例えば、経皮経管冠動脈形成術後もしくは頸動脈血管形成術またはバイパス手術後グラフト狭窄症)、末梢血管疾患、血管障害(レイノ病など)、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、男性の勃起機能不全、女性の性的興奮障害、ならびに消化管運動障害を特徴とする疾患(例えば、過敏性腸症候群)を含む多数の障害を処置することにおいて有用である。
【0053】
特に重要な使用には、インポテンスの1つの形態で、一般的な医学的問題である男性の勃起機能不全の処置がある。インポテンスは、男性において性交力がないとして定義することができ、陰茎勃起または射精またはその両方を達成できないことを伴い得る。勃起機能不全の発生率は年齢とともに増大し、40歳を越える男性の約50%がある程度の勃起機能不全に罹っている。
【0054】
さらに、さらなる重要な使用には、女性の性的興奮障害の処置がある。女性の性的興奮障害は、性的興奮の十分な潤滑/膨張応答を達成すること、または性行為が完了するまでそのような応答を維持することが頻発してできないこととして定義される。性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣潤滑、ならびに外性器の拡張および膨張からなる。
【0055】
従って、式(I)の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害を処置することにおいて有用であることが考えられる。従って、本発明は、雄性動物(ヒトを含む)における勃起機能不全および雌性動物(ヒトを含む)における性的興奮障害を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物の使用に関する。
【0056】
用語「処置」には、処置されている状態または症状の進行または重篤度を防止するか、低下させるか、停止させるか、または逆転させることが含まれる。そのため、用語「処置」には、適する場合には医学的な治療的投与および/または予防的投与の両方が含まれる。
【0057】
「式(I)の化合物」またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物として投与され得ることもまた理解される。
【0058】
本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的刺激障害などのヒトにおける性的機能不全を処置するためであることが主に考えられるが、本発明の化合物はまた、他の様々な疾患状態を処置するためにも使用することができる。
【0059】
従って、本発明のさらなる局面は、安定型および不安定型および異型(プリンズメタル型)の狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態(例えば、PTCA後またはバイパス手術後グラフト狭窄症)、末梢血管疾患、血管障害(レイノ病など)、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、男性および女性の勃起機能不全、あるいは消化管運動障害を特徴とする疾患(例えば、IBS)を処置する際に使用される式(I)の化合物を提供することである。
【0060】
本発明の別の局面により、上記に記された状態および障害を処置する医薬品を製造するための式(I)の化合物の使用が提供される。
【0061】
さらなる局面において、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上記に記された状態および障害を処置する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式(I)の化合物を前記身体に投与することを含む。
【0062】
本発明の化合物は任意の好適な経路によって投与することができ、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経尿道投与、鼻腔投与、局所投与、皮膚を介した(すなわち、経皮的)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む)によって投与することができる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはPOWDERJECT(商標)のような高圧技術を使用して達成することができる。
【0063】
本発明の化合物の経口投与は好ましい経路である。経口投与は最も便利な投与であり、これにより、他の投与経路に付随する様々な不都合が避けられる。嚥下障害の患者または経口投与後の薬物吸収が損なわれている患者については、薬物を非経口的に投与することができ、例えば、舌下投与または口内投与することができる。
【0064】
本発明における使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、または処置されている患者の既に存在する症状を緩和するために効果的な量を意味する。効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【0065】
「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、LD50(集団の50%致死量)およびED50(集団の50%において治療効果的な用量)を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、LD50とED50との比として表される治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。
【0066】
正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するために十分である活性成分の血漿中レベルをもたらすために、個々に調節することができる。
【0067】
組成物の投与量は、処置されている患者、患者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方医師の判断に依存する。
【0068】
詳細には、上記に示された状態および障害の治療的または予防的な処置においてヒトに投与される場合、式(I)の化合物の経口投薬量は、一般に、平均的な成人患者(70kg)については1日に約0.5mg〜約1000mgである。従って、典型的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、1日あたり1回または数回、単回用量物または多回用量物で投与するために、0.2mg〜500mgの活性な化合物を好適な薬学的に受容可能なビヒクルまたはキャリアに含有する。静脈内投与または口内投与または舌下投与に対する投薬量は、典型的には、必要に応じて、単回用量あたり0.1mg〜500mgである。実際には、医師により、個々の患者に対して最も好適な実際の投薬法が決定されるが、投薬量は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であるが、個々の場合には、それよりも大きい投薬量またはそれよりも少ない投薬量が効果を有する場合があり、そのようなことは本発明の範囲内である。
【0069】
ヒトに使用される場合、式(I)の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図された投与経路および標準的な製薬操作に関して選択された薬学的キャリアと混合されて投与される。本発明に従って使用される薬学的組成物は、従って、薬学的に使用され得る調製物に式(I)の化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。
【0070】
これらの薬学的組成物は、従来の様式で、例えば、従来的な混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、研和化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。治療効果的な量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体のキャリアをさらに含有することができる。錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約5%〜約95%の本発明の化合物を含有し、好ましくは約25%〜約90%の本発明の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源のオイルなどの液体のキャリアを加えることができる。組成物の液体形態はさらに、生理学的な生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5重量%〜約90重量%の本発明の化合物を含有し、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本発明の化合物を含有する。
【0071】
治療効果的な量の本発明の化合物が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態である。そのような非経口的に受容可能な溶液剤の調製は、pH、等張性、安定性などを適正に考慮して、当業者の範囲内である。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。
【0072】
経口投与される場合、化合物は、式(I)の化合物をこの分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物が配合されることを可能にする。経口使用される薬学的調製物は、式(I)の化合物を固体の賦形剤とともに加え、必要な場合には得られた混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望する場合には、崩壊剤を加えることができる。
【0073】
吸入により投与される場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤の使用によって、加圧パックまたはネブライザーから得られるエアロゾルスプレー物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用される、化合物と好適な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン)を配合することができる。
【0074】
化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器におけるユニット投薬形態物で提供され得る。組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性のビヒクルにおけるエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤および/または分散剤などの配合剤を含有することができる。
【0075】
非経口投与される薬学的配合物は、水溶性形態にある活性な化合物の水溶液を含む。さらに、活性な化合物の懸濁物を、適する油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪オイルまた合成脂肪酸エステルが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤はまた、好適な安定化剤、または化合物の安定性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有することができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクルで、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態にすることができる。
【0076】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。前に記載された配合物に加えて、化合物はまた、デポ剤調製物として配合することができる。長く作用するそのような配合物は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質(例えば、受容可能なオイルにおけるエマルションとして)またはイオン交換樹脂と一緒に配合することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として配合することができる。
【0077】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。そのような薬学的に受容可能な塩基付加塩は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、好適な無機塩基または有機塩基との反応によって得られるそのような塩である。
【0078】
特に、式(I)の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルもしくは卵型剤型で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口投与、口内投与または舌下投与することができる。そのような液体の調製物は、懸濁剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて調製することができる。化合物はまた非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または冠状動脈内投与することができる。非経口投与される場合、化合物は、溶液を血液と等張性にするために他の物質(例えば、塩または単糖(マンニトールまたはグルコースなど))を含有し得る滅菌された水溶液の形態で最もよく使用される。
【0079】
獣医学的に使用される場合、式(I)の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法および投与経路を容易に決定することができる。
【0080】
従って、本発明は、さらなる局面において、式(I)の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明により、式(I)の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法が提供される。この方法は、式(I)の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に混合することを含む。
【0081】
具体的な実施形態において、本発明には、雄性動物(ヒトを含む)における勃起機能不全または雌性動物(ヒトを含む)における性的刺激障害を治療的または予防的に処置するための薬学的組成物が含まれる。この組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む。
【0082】
式(I)の化合物は、この分野で知られている任意の好適な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、R0、R1、R2およびR3は、上記の構造式(I)において定義されている通りである。特に、Dauganの米国特許第5,859,006号(これは参考として本明細書中に組み込まれる)には、下記の構造式(III)の化合物の調製が開示される:
【0083】
【化28】
【0084】
簡単に記載すると、構造式(III)の化合物(すなわち、米国特許第5,859,006号(Daugan)の中間体1および中間体2のシス異性体)が、下記の反応スキームに従って調製された:
【0085】
【化29】
【0086】
【化30】
【0087】
【化31】
【0088】
構造式(I)の化合物は、トリプトファンエステル、または好適なR0置換基で置換されたトリプトファンエステルを、所望するR2置換基をもたらす好適なアルデヒドと反応することによって同様に調製される。得られた生成物は、その後、構造式(I)の化合物を得るために好適なアミンとの反応によって環化される。この環化反応はDauganの米国特許第5,859,006号に開示される。
【0089】
構造式(I)の化合物の合成では、当業者に十分に知られているクロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸トリクロロエチルのような保護化合物および保護基を使用することができる。そのような保護基は、例えば、T.W.Greene他、“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版)”(John Wiley and Sons, Inc.、NY、NY(1999))に開示される。構造式(I)の化合物の構造は、R2の置換基を変化させるために適切なアルデヒドを使用することによって、またはハロ置換もしくはアルキルフェニル置換のトリプトファンエステルを使用することによって変化させることができる。
【0090】
式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に変換することができる。従って、例えば、化合物が置換芳香族環を含有するとき、式(I)の別の好適に置換された化合物を調製することが可能である。適切な相互変換の例には、(例えば、SnCl2またはパラジウム触媒(パラジウム担持カーボンなど)などの好適な薬剤を使用する)好適な手段によってORaをヒドロキシにすること、または標準的なアシル化条件もしくはスルホニル化条件を使用してアミノをアルキルアミノなどの置換アミノにすることが含まれるが、これらに限定されない。
【0091】
式(I)の化合物は、式(III)の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、または式(III)の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として、上記の方法によって調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ混合物をその構成する立体異性体に分離するためにこの分野で知られている方法を使用する分割によって、例えば、キラルなカラム(Hypersilナフチルウレアなど)でのHPLCを使用する分割によって、または立体異性体の塩の分離を使用する分割によってラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒から結晶化することによって、または適切な溶媒を蒸発させることによって、溶媒分子との会合状態で単離することができる。
【0092】
塩基性中心を含む式(I)の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を従来の様式で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸を直接または好適な溶液のいずれかで用いて処理することができ、そして得られる塩を、ろ過によって、または反応溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離することができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、式(I)の化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって類似する様式で得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換させることができる。従って、本発明のさらなる局面により、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)を調製するための方法が提供される。
【0093】
下記の略号が、以降、添付された実施例において使用される:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2Cl2(ジクロロメタン)、CHCl3(クロロホルム)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、Et3N(トリエチルアミン)、MeNH2(メチルアミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、EtOAc(酢酸エチル)、S8(イオウ)、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、MOM−Cl(クロロメチルメチルエーテル)、TSOH(p−トルエンスルホン酸)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、Na2SO4(硫酸ナトリウム)、AcOH(酢酸)、HCl(塩酸)、LiAH4(水素化アルミニウムリチウム)、Et2O(ジエチルエーテル)、PCC(クロロクロム酸ピリジニウム)、Al2O3(酸化アルミニウム)、i−PrOH(イソプロピルアルコール)およびTHF(テトラヒドロフラン)。
【0094】
式(I)の化合物の一般的合成
下記の反応列により、R2が、下記:
【0095】
【化32】
【0096】
である構造式(I)の化合物に対する一般的な経路が例示される。類似する合成経路を使用して、構造式(I)の他の化合物を合成することができる。
【0097】
この一般的な合成経路は、米国特許第5,859,006号(これは参考として組み込まれる)に開示される経路に類似する。具体的には、トリプトファンエステル(IV)が、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)の存在下での、(V)などの適切なアルデヒドとのPictet−Spengler反応に供され、β−カルボリン(VI)にされる。塩化クロロアセチルを用いたアシル化により、N−誘導体化化合物(VII)が得られ、これは、次に、構造式(I)のジケトピペラジン化合物(VIII)を得るために、所望する一級アミン(RNH2)で処理される。
【0098】
【化33】
【0099】
【化34】
【0100】
下記には、構造式(I)の化合物の具体的な例、およびこれらの構造のいくつかに対する合成経路が例示される。
【0101】
実施例1〜14の調製
下記の実施例1〜14は、上記に記載された一般的な合成スキームによって調製された。上記の合成スキームにおける各工程の詳細は米国特許第5,849,006号に開示される。
【0102】
実施例1の調製
【0103】
【化35】
【0104】
実施例1を下記の中間体1から調製した。実施例2を下記の中間体2から調製した。
【0105】
【化36】
【0106】
(1R,3S)および(1S,3S)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1−H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体1および中間体2)の調製
ベンゾフラン−2−カルバルデヒドを出発アルデヒドとして使用して、中間体1および中間体2を、(1R,3S)および(1S,3S)−1−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体3および中間体4)について下記に記載される同じ方法によって調製した。ジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィー(Chiralcel OD−Hカラム、60%ヘプタン、40%エタノール)によって分離して、2.5g(56%)の(1R,3S)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体1)および920mg(20%)の(1S,3S)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体2)を泡状物として得た。
【0107】
(1R,3S)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体1):1H−NMR(DMSO−d6):δ10.9(s、1H)、7.6−6.95(m、8H)、6.56(s、1H)、5.52(d、J=4Hz、1H)、3.93(m、1H)、3.7(s、3H)、3.06(dd、J=5.15Hz、1H)、2.8(dd、J=10.15Hz、1H);MS ES+ m/e 347.2(p+1)、ES− m/e 345.2(p−1)。
【0108】
(1S,3S)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体2):1H−NMR(DMSO−d6):δ10.66(s、1H)、7.7−6.95(m、8H)、6.9(s、1H)、5.55(d、J=6Hz、1H)、3.9(m、1H)、3.64(s、3H)、3.05(m、1H)、2.85(dd、J=2.10Hz、1H);MS ES+ m/e 347.2(p+1)、ES− m/e 345.2(p−1)。
【0109】
(6R,12aS)−6−ベンゾフラン−2−イル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(実施例1)の調製
実施例1を、テトラヒドロフラン(25mL)中において、中間体1(2.66mmol)、トリエチルアミン(1mL)および塩化クロロアセチル(2.7mmol)から調製した。混合物を、冷却することなく18時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で1回、1N塩酸で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過して、真空下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル、50%ヘキサン(hexanes)、その後、酢酸エチル)によって精製して、852mg(30%)の実施例1を固体として得た:融点195〜198℃。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.6(s、1H)、7.65−7.0(m、9H)、4.4(dd、J=4.13Hz、1H)、4.2(ABq、J=18.65Hz)、3.32(dd、J=4.13Hz、1H)、3.05(dd、J=13.5Hz、1H)、2.82(s、3H)、MS ES+ m/e 386.3(p+1)、ES− m/e 384.3(p−1);IR(KBr、cm−1)1729、1663、1462。
【0110】
実施例2を、実施例1と同じ方法によって中間体2から調製した。
【0111】
実施例3の調製
【0112】
【化37】
【0113】
実施例3の(6S,12aR)−6−ベンゾフラン−2−イル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンを、実施例1について上記に示される同じ方法によって中間体3から調製した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル、70%ヘキサン(hexanes))によって精製して、540mg(52%)の実施例3を灰白色の固体として得た:融点265〜268℃。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、7.54(m、2H)、7.44(d、J=8Hz、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.18(m、2H)、7.05(m、2H)、6.73(s、1H)、6.51(s、1H)、4.39(dd、J=4.11Hz、1H)、4.26(d、J=17Hz、1H)、3.98(d、J=17Hz、1H)、3.59(dd、J=4.15Hz、1H)、3.02(m、4H)。MS ES+ m/e=386(p+1)。元素分析:計算値(C23H19N3O3):C、71.67;H、4.96;N、10.90。実測値:C、71.61;H、4.82;N、10.72。
【0114】
【化38】
【0115】
(1R,3R)および(1S,3R)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体3および中間体4)の調製。(R)−(+)−トリプトファンとベンゾフラン−2−カルバルデヒドとの縮合により、中間体3および中間体4が、中間体1および中間体2について上記に記載される同じ方法によって得られた。ジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィー(Biotage75M、20%酢酸エチル/80%ヘキサン(hexanes))によって精製して、2.85g(44%)の(1R,3R)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体4)および950mg(15%)の(1S,3R)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体3)を泡状物として得た。
【0116】
(1S,3R)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体3):1H−NMR(DMSO−d6):δ10.66(s、1H)、7.64(m、1H)、7.25(m、3H)、7.02(m、2H)、6.88(s、1H)、5.55(s、1H)、3.93(m、1H)、3.67(s、3H)、3.03(m、1H)、2.82(m、1H);TOF−MS ES+、C21H19N2O3(p+1)について計算された正確な質量:m/z−347.1396。実測値:347.1369。
【0117】
実施例4
【0118】
【化39】
【0119】
実施例4を、実施例3と同一な方法で中間体4から調製した。
【0120】
【化40】
【0121】
(1R,3R)−1−ベンゾフラン−2−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体4):1H−NMR(DMSO−d6):δ10.87(s、1H)、7.55(5、J=7Hz、1H)、7.47(d、J=7Hz、1H)、7.26(m、3H)、7.01(m、2H)、6.56(s、1H)、5.43(s、1H)、3.90(m、1H)、3.66(s、3H)、3.07(dd、J=4.15Hz、1H)、2.80(m、1H);TOF−MS ES+、C2 0H19N2O3(p+1)について計算された正確な質量:m/z=347.1382。実測値:347.1382。
【0122】
実施例5および実施例6の調製
【0123】
【化41】
【0124】
【化42】
【0125】
実施例5を下記の中間体5から調製した。実施例6を下記の中間体6から調製した。
【0126】
【化43】
【0127】
(1R,3S)および(1S,3S)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体5および中間体6)の調製
(S)−(−)−トリプトファン塩酸塩(1.45g、5.7mmol)の水溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過して、真空下で濃縮した。遊離塩基をクロロホルム(50mL)に溶解し、3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルバルデヒド(1.0g、5.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(21.2mmol、1.32g)で処理した。得られた混合物を、その後、3時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過して、真空下で濃縮して、2つのジアステレオマーの混合物を得た。異性体をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル:ヘキサン(hexanes))によって分離して、700mg(38%)の(1R,3S)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体5)および400mg(19%)の(1S,3S)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体6)を得た。
【0128】
中間体5:1H−NMR(DMSO−d6):δ10.04(s、1H)、7.8−6.9(m、8H)、5.92(d、J=2Hz、1H)、4.1(dd、J=5.10Hz、1H)、3.65(s、3H)、3.45(t、J=2Hz、1H)、3.03(dq、J=5.15Hz、2H)、2.5(s、3H);MS ES+ m/e 377.1(p+1)、ES− m/e 375.2(p−1)。
【0129】
(1S,3S)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体6):1H−NMR(DMSO−d6):δ10.4(s、1H)、7.9−6.9(m、8H)、5.85(br、s、1H)、4.0(m、1H)、3.75(s、3H)、3.0(br s、1H)、2.95(dd、J=6.10Hz、2H)、2.5(s、3H);ME ES+ m/e 377.1(p+1)、ES− m/e 375.2(p−1)。
【0130】
実施例5の(6R,12aS)−2−メチル−6−(e−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンを、実施例1について上記に示される同じ方法によって調製した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)及び水(5mL)に溶解した。テトラヒドロフランにおける2Mメチルアミン溶液(5mL、20mmol)を加え、反応物を30分間にわたり加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。結晶性固体が生じ、これをろ過して、220mg(20%)の実施例3を無色の固体として得た:融点230〜234℃。1H−NMR(DMSO−d6):δ11.07(s、1H)、7.9−7.0(m、9H)、4.5(dd、J=4.13Hz、1H)、4.2(ABq、J=18.63Hz)、3.35(dd、J=4.13Hz、1H)、3.06(dd、J=13.4Hz、1H)、2.82(s、3H)、2.56(s、3H);MS ES+ m/e 416.1(p+1)、ES− m/e 414.2(p−1);IR(KBr、cm−1)1728、1677、1649。
【0131】
実施例6を、実施例5と同一の方法で中間体6から調製した。
【0132】
実施例7および実施例8は、実施例5および実施例6と同一の方法で中間体7および中間体8から調製される。
【0133】
【化44】
【0134】
実施例7
【0135】
【化45】
【0136】
実施例8
【0137】
【化46】
【0138】
(1S,3R)および(1R,3R)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(中間体7および中間体8)の調製
(R)−(+)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩(5.5g、19.6mmol)の水溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過して、真空下で濃縮して、黄色のオイル(3.72g)を得た。この遊離塩基をクロロホルム(75mL)に溶解し、その後、3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサルデヒド(3.0g、17.0mmol)およびトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加えた。溶液を25℃で14時間撹拌し、そして1時間にわたり還流した。溶液を室温に冷却して、酢酸エチル(200mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(100mL)で3回抽出し、そして抽出液を一緒にして、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過して、真空下で濃縮して、2つのジアステレオマーを得た。異性体をクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル:80%ヘキサン(hexanes))によって分離して、1.92g(30%)の(1S,3R)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステルおよび1.68g(27%)の(1R,3R)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
【0139】
中間体7:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.51(s、1H)、7.82(t、J=6.22Hz、2H)、7.37(m、3H)、7.21(d、J=6.95Hz、1H)、6.99(q、J=8.14Hz、2H)、5.90(s、1H)、3.98(m、1H)、3.75(s、3H)、3.20(m、1H)、3.06(m、1H)、2.84(m、1H)、2.53(s、3H);MS ES+ m/e 377.1(p+1)。元素分析、計算値(C22H19N2O2S):C、70.18;H、5.35;N、7.44。
【0140】
中間体8:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.54(s、1H)、7.81(d、J=8Hz、1H)、7.32(m、3H)、7.20(d、J=7.6Hz、1H)、7.01(m、2H)、5.93(s、1H)、4.10(m、1H)、3.64(s、3H)、3.43(m、1H)、3.07(dd、J=4,15Hz、2H)、2.51(s、3H);MS ES+ m/e 377.1(p+1)。元素分析、計算値(C22H19N2O2S):C、70.18;H、5.35;N、7.44。実測値:C、69.93;H、5.31;N、7.33。
【0141】
実施例7の調製
(6R,12aR)−2−メチル−6−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン
(1R,3R)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.75g、4.6mmol)を、下記の実施例8に記載されるように処理して、540mg(28%)の実施例7を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.21(s、1H)、7.82(d、J=8.05Hz、2H)、7.54(d、J=7.68Hz、1H)、7.46(m、6H)、7.21(m、2H)、7.18(m、2H)、4.51(dd、J=4.02、11.7Hz、1H)、4.27(d、J=17.9Hz、1H)、4.07(d、J=17Hz、1H)、3.34(m、2H)、3.06(dd、J=4.39、19、1H)、2.90(s、3H)、2.54(s、3H);TOF−MS ES+、C24H22N3O2S(p+1)について計算された正確な質量:m/z=416.1433。実測値:416.1558。
【0142】
実施例8の調製
(1S,3R)−1−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル(1.50g、3.90mmol)を含むテトラヒドロフラン(25mL)における溶液をトリエチルアミン(2.5mL)で処理した。塩化クロロアセチル(0.50g、4.4mmol)を加え、溶液を18時間にわたり加熱還流した。さらに数滴の塩化クロロアセチルを加えて、反応を完了させた。冷却後、脱イオン水(10mL)および酢酸エチル(200mL)を加えて、有機層を分離し、希塩酸で1回洗浄して、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過して、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、テトラヒドロフランにおける2.5Mメチルアミン溶液(1.0mL)で処理した。得られた溶液を2時間にわたり還流して、室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過して、真空下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー処理(シリカゲル、15%酢酸エチル/85%ヘキサンから40%酢酸エチル/60%ヘキサン)により、0.57g(34%)の表題生成物を黄色の固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.98(s、1H)、7.71(m、2H)、7.60(d、J=6.95Hz、3H)、7.31(m、3H)、7.05(m、2H)、6.68(s、1H)、4.45(dd、J=4.39、11.71Hz、1H)、4.17(d、J=18.66Hz、1H)、3.95(d、J=17.56Hz、1H)、3.62(dd、J=4.49、15.73Hz、1H)、3.30(d、J=7.31Hz、1H)、3.10(m、1H)、2.92(s、3H)、2.65(s、3H)。
【0143】
実施例9の調製
【0144】
【化47】
【0145】
実施例9を、下記の合成スキームに示されるように、D−トリプトファンメチルエステル塩酸塩およびチエノ[2,3−b]ベンゾフラン−5−カルボキサルデヒド(中間体9)から調製した。中間体9は、知られている手法に従って、出発アセタールから5工程で合成された。G.D.Hartman他、J.Heterocyclic Chem.、27、679(1990)を参照のこと。
【0146】
【化48】
【0147】
【化49】
【0148】
【化50】
【0149】
3−[2−(1,3−ジオキソラニル)]フラン−2−イル−メルカプト酢酸メチルの調製
出発アセタール(27.6g、197mmol)を含む無水THF(100mL)における溶液を窒素雰囲気下にて−78℃で機械的に撹拌しながら、これに、n−ブチルリチウム(126mL、201mmol、ヘキサン(hexanes)における1.6M溶液)を加えた。得られた明黄色のスラリーを−78℃で45分間撹拌し、その後、イオウ(6.7g、209mmol)を3回に分けて5分かけて加えた。得られたオレンジ色のスラリーを−78℃で30分間撹拌し、次いで−50℃で20分間撹拌して、深紫色の懸濁物を得た。これを再び−78℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル(22.4g、240mmol)を含むTHF(20mL)における溶液を10分かけて滴下して加え、濁った黄色の混合物を得た。−78℃で30分間撹拌した後、反応混合物を徐々に−10℃に1.5時間かけて温め、−10℃でさらに20分間撹拌した。得られた褐色の2相混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈して、ブライン(100mL)、水(2×75mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/酢酸エチル(3:1)にて溶出)によって精製して、チオエーテルを黄色のオイルとして得た(11.4g、28%):TLC Rf(4:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.28;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:7.48(d、J=2.0Hz、1H)、6.51(d、J=2.0Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.15−3.90(m、4H)、3.69(s、3H)、3.50(s、2H)ppm。
【0150】
(3−ホルミルフラン−2−イル)メルカプトアセタートの調製
上記チオエーテル(11.4g、47.0mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(450mg、2.4mmol)を、アセトン(80mL)、THF(20mL)および2N塩酸(12mL)の混合物において室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3液で中和し、得られた懸濁物を減圧下で20mLに濃縮した。混合物をジエチルエーテル(300mL)で希釈して、水(30mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いて、アルデヒドを褐色のオイルとして得た(9.24g、98%)。これを、さらに精製することなく使用した:TLC Rf(4:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.30;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:10.0(s、1H)、7.51(d、J=2.0Hz、1H)、(d、J=2.0Hz、1H)、s、5H)ppm。
【0151】
チエノ[2,3−b]フラン−5−カルボン酸メチルの調製
ピペリジン(5.60mL、57.3mmol)を、酢酸(3.57mL、62.4mmol)を含むベンゼン(200mL)における溶液に加えて、混合物を室温で15分間撹拌した。この濁った混合物に、上記アルデヒド(9.24g、46.2mmol)を含むベンゼン(50mL)における溶液を加えた。得られた赤色の溶液を、ディーン・スターク捕集器により水を除きながら窒素雰囲気下で4.5時間にわたり還流した。得られた褐色の溶液を室温に冷却して、エーテル(250mL)で希釈した。有機溶液を、水(100mL)、2N塩酸(30mL)、飽和NaHCO3溶液、水(30mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/酢酸エチル(5:1)にて溶出)によって精製して、チオノフランをピンク色の固体として得た(4.6g、55%):TLC Rf(4:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.79;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:7.72(s、1H)、7.66(d、J=2.2Hz、1H)、6.74(d、J=2.2Hz、1H)、3.90(s、3H)ppm。
【0152】
チエノ[2,3−b]フラン−5−カルボキサルデヒド(中間体9)の調製
水素化アルミニウムリチウム(436mg、11.5mmol)を含むエーテル(60mL)における懸濁液に、0℃で、窒素雰囲気下にて、上記チオノフラン(1.0g、5.49mmol)を含むジエチルエーテル(20mL)における溶液を滴下して加え、その後、混合物を室温に加温して、2時間撹拌した。懸濁物を0℃に冷却して、水(0.5mL)、6N水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL)および水(2.3mL)で順次処理した。得られた塩を減圧下でのろ過によって除き、エーテル(3×50mL)で洗浄し、そしてろ液をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、約2mLの容量に減圧下で濃縮した。チエノ[2,3−b]フラン−5−カルビノールのこの濃縮溶液を塩化メチレン(50mL)で直ちに希釈して、次工程でそのまま使用した:TLC Rf(3:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.20。
【0153】
得られたカルビノールの上記塩化メチレン溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(1.77g、8.63mmol)および中性酸化アルミニウム(4.0g)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で1.5時間撹拌した。黒色のスラリーを短いシリカゲル充填物に通してろ過し、ジエチルエーテル(100mL)で溶出し、その後、塩化メチレン(100mL)で溶出した。ろ液を濃縮して、中間体9をオイルとして得た(674mg、2工程で81%)。このオイルを次工程でそのまま使用した。TLC Rf(3:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.33;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:9.90(s、1H)、7.70(d、J=2.0Hz、1H)、7.68(s、1H)、6.80(d、J=2.0Hz、1H)ppm。
【0154】
cis−β−カルボリン(中間体10)の調製
中間体1(674mg、4.43mmol)およびD−トリプトファンメチルエステル塩酸塩(1.18g、4.64mmol)の混合物をイソプロピルアルコール(15mL)中で窒素雰囲気下にて2時間還流した。得られた黄色の溶液を室温に冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を、飽和NaHCO3溶液(15mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/酢酸エチル(2:1)にて溶出)によって精製して、中間体10を白色の泡状物として得た(285mg、18%):TLC Rf(2:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.33;1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ:7.7−7.50(m、3H)、7.30−7.09(m、3H)、7.08(s、1H)、6.67(d、J=2.4Hz、1H)、5.55(s、1H)、3.92−4.00(m、1H)、3.83(s、3H)、3.27−3.17(m、1H)、3.08−2.93(m、1H)ppm。trans−β−カルボリンもまた明黄色の固体として得られたが、これは特徴づけされなかった(736mg、47%);TLC Rf(2:1のヘキサン(hexanes)/酢酸エチル)=0.22。
【0155】
cis−2−クロロアセチル−β−カルボリン(中間体11)の調製
塩化クロロアセチル(0.079mL、1.03mmol)を、窒素雰囲気下にて、塩化メチレン(8mL)における中間体2(280mg、0.80mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.03mmol)の混合物に0℃で滴下して加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(60mL)で希釈して、飽和NaHCO3溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄して、溶媒を減圧下で除いて、中間体11をピンク色の泡状物として得た(405mg)。これを、さらなる精製または特徴づけを行うことなく使用した。
【0156】
実施例9の調製
メタノール(7mL)における粗中間体11(405mg)およびメチルアミン(1.6mL、3.2mmol、THFにおける2M溶液)の混合物を窒素雰囲気下において45℃で15時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。これをメタノール(5mL)中で1時間撹拌した。固体を減圧下でのろ過により単離して、メタノール(5×1mL)で洗浄し、真空乾燥器において60℃で17時間乾燥して、実施例9を灰白色の固体として得た(189mg、2工程で61%):融点275〜278℃;TLC Rf(5:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.22;1H−NMR(500MHz、DMSO−d6):δ:11.20(s、1H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.62(d、J=7.8Hz、1H)、7.35(d、J=7.8Hz、1H)、7.11(t、J=7.8Hz、1H)、7.04(t、J=7.8Hz、1H)、6.77(s、1H)、6.73(d、J=2.0Hz、1H)、6.60(s、1H)、4.38(dd、J=11.7、4.2Hz、1H)、4.23(d、J=17.1Hz、1H)、3.99(d、J=17.1Hz、1H)、3.55(dd、J=15.8、4.6Hz、1H)、2.95−2.85(m、4H)ppm;ESI MS m/z 390[C21H17N3O3S−H]+;[α]D 25℃=+36.4(c=0.25、DMSO)。元素分析、計算値(C21H17N3O3S):C、64.43;H、4.38;N、10.73。実測値:C、64.24;H、4.39;N、10.54。実施例9の立体化学は、一連のNOE差実験によって、すなわち、4.38ppmのC12aプロトンから6.60ppmのC6プロトンへの正のNOE増強;6.60ppmのC6プロトンから4.38ppmのC12aプロトンへの正のNOE増強によって、所望するcis異性体であることが確認された。
【0157】
実施例10
【0158】
【化51】
【0159】
実施例11
【0160】
【化52】
【0161】
実施例12
【0162】
【化53】
【0163】
実施例13
【0164】
【化54】
【0165】
実施例14
【0166】
【化55】
【0167】
実施例15の調製
【0168】
【化56】
【0169】
実施例15を、R0が水素である構造式(IV)のトリプトファンエステルから調製した。実施例15を調製するために用いられたトリプトファンエステルはAldrich Chemical Co.(Milwaukee、WI)から市販されている。
【0170】
【化57】
【0171】
【化58】
【0172】
実施例12
(+)−cis−β−カルボリンの調製
D−トリプトファンメチルエステル塩酸塩(1.27g、5.00mmol)およびメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.80mL、6.2mmol)の混合物を、イソプロピルアルコール(12mL)および水(2mL)において、窒素雰囲気下、60℃で20分間撹拌した。得られた透明な溶液に2N HCl(1mL)を加え、得られた黄色の溶液を60℃で1時間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却して、酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(NaHCO3)(20mL)で中和した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、黄色の固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル(4:1)にて溶出)によって精製して、(+)−cis−カルボリン中間体12を白色の固体として得た(435mg、32%):TLC Rf(4:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.28;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:8.48(bs、1H)、7.50(d、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、1H)、7.20−7.03(m、2H)、4.42−4.34(m、1H)、3.87−3.54(m、6H)、3.50(s、3H)、3.20−3.10(m、1H)、2.90−2.76(m、1H)。trans−カルボリンがカラムから不完全に溶出した:TLC Rf(4:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.19。
【0173】
中間体13
(+)−cis−2−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル(0.15mL、1.90mmol)を、窒素雰囲気下において、塩化メチレン(18mL)における中間体12(435mg、1.59mmol)およびトリエチルアミン(0.27mL、1.90mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(15mL)およびブライン(15mL)で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、中間体13を黄色の泡状物として得た(590mg)。これを、精製することなく使用した。TLC Rf(4:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.89。
【0174】
実施例16〜18の調製
【0175】
【化59】
【0176】
実施例16〜18を、実施例15の調製で用いられた同一のD−トリプトファンメチルエステル(D−Trp−OMe・HCl)から出発して、そしてメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いて下記の合成反応列によって調製した。
【0177】
【化60】
【0178】
【化61】
【0179】
中間体14
ジメチルアセタールの調製
メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.11g、38mmol)および臭化ベンジル(4.6g、38mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)における溶液を0℃に冷却した。この混合物に水酸化ナトリウムのペレット(1.66g、42mmol)を加え、得られた混合物を室温にゆっくり一晩温めた。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサン(hexanes)で抽出した(200mLで2回)。有機抽出液を一緒にして、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体14を淡黄色のオイルとして得た(7.03g、93%):1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:7.28(s、5H)、4.52(s、2H)、4.49(t、J=5.2Hz、2H)、3.44(d、J=5.1Hz、1H)、3.32(s、6H)。
【0180】
中間体15
cis−β−カルボリンの調製
D−トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.07g、16mmol)および中間体14(3.75g、19mmol)を、IPA(80mL)と水(20mL)との溶液において撹拌下で一緒にした。得られた混合物に2N HCl(2mL)を加え、得られた混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和して、塩化メチレンで抽出した(400mLで2回)。有機抽出液を一緒にして、Na2SO4で乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:アセトン(98:2)にて溶出)によって精製して、cis−カルボリン中間体15をオレンジ色のオイルとして得た(1.5g、27%):TLC Rf(6:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.49;1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ:8.46(s、1H)、7.50(d、J=0.7Hz、1H)、7.47−7.25(m、6H)、7.18−7.06(m、2H)、4.65(s、2H)、4.44−4.39(m、2H)、3.88−3.82(m、1H)、3.81(s、3H)、3.66(t、J=8.7Hz、1H)、3.18−3.11(m、1H)、2.88−2.78(m、1H)、1.87(bs、1H)。
【0181】
中間体16
cis−2−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル(0.30mL、3.7mmol)を、窒素雰囲気下において、塩化メチレン(25mL)における中間体15(1.0g、2.9mmol)およびトリエチルアミン(0.52mL、3.7mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、混合物を室温にゆっくり一晩加温した。得られた黄色の溶液を塩化メチレンで希釈して、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、中間体16を黄褐色の泡状物として得た(1.2g)。これを、精製することなく使用した。TLC Rf(6:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.94。
【0182】
実施例16
(6S,12aR)−6−ベンジルオキシメチル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンの調製
粗中間体16(約1.2g、2.8mmol)、メチルアミン(7.0mL、THFにおける2M、13.5mmol)およびメタノール(25mL)の混合物をアルゴン雰囲気下において50℃で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却した。その後、溶媒を減圧下で除き、オレンジ色の残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル(5:1から2:1)にて溶出)によって精製して、実施例11を、真空下で結晶化する淡黄色のオイルとして得た(0.83g、76%)。少量のサンプルを冷塩化メチレンから再結晶して、白色の固体を得た。この化合物は、NOE差実験(正の増強)によって、シス異性体であることが確認された:融点181〜187℃;TLC Rf(4:1の塩化メチレン/酢酸エチル)=0.29;1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ:11.06(s、1H)、7.56(d、J=7.6Hz、1H)、7.37(d、J=7.7Hz、1H)、7.21−7.19(m、3H)、7.11−6.99(m、4H)、5.40(t、J=3.9Hz、1H)、4.30(s、2H)、4.24−4.17(m、2H)、3.93(d、J=17.0Hz、1H)、3.68(d、J=4.0Hz、2H)、3.43−3.36(m、1H)、2.93(s、3H)、2.89−2.80(m、1H);13C−NMR(75MHz、DMSO−d6):δ:167.0、166.8、138.1、135.1、132.0、127.9、127.2、126.9、125.7、120.8、118.6、117.7、111.2、106.8、71.9、71.3、54.8、51.5、51.3、32.8、22.3ppm;CI MS(メタン)m/z 268(C15H13N3O2+H+);[α]D 25℃=+45℃(c=0.5、CHCl3)。元素分析、計算値(C23H23N3O3):C、70.93;H、5.95;N、10.79。実測値:C、70.54;H、5.94;N、10.60。
【0183】
実施例17
(6S,12aR)−6−ヒドロキシメチル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンの調製
実施例16(0.58g、1.5mmol)をエタノール(80mL)に溶解して、触媒量の10%パラジウム担持カーボン(約10%wet)で処理した。混合物を水素雰囲気下において室温で2.5時間撹拌し、その後、パラジウム触媒をセライト充填物での真空ろ過によって除き、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除き、黄色のオイルを得た。これをメタノール/ジエチルエーテルで粉砕して、実施例17を淡黄色の固体として得た(0.4g、91%)。少量のサンプルをメタノールから再結晶した:融点275〜280℃;TLC Rf(4:1:0.5の塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)=0.44;1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ:10.98(s、1H)、7.52(d、J=7.6Hz、1H)、7.34(d、J=7.7Hz、1H)、7.08−6.97(m、2H)、5.20(t、J=3.9Hz、1H)、4.86(t、J=5.9Hz、2H)、4.21−4.14(m、2H)、3.95(d、J=16.9Hz、1H)、3.65−3.62(m、2H)、3.39−3.32(m、1H)、2.92(s、3H)、2.85−2.77(m、1H);13C−NMR(75MHz、DMSO−d6):δ:167.0、166.8、135.9、132.6、125.8、120.6、118.5、117.6、111.2、106.5、63.2、54.9、53.8、51.6、32.8、22.6ppm;CI MS(メタン)m/z 300(C16H17N3O3+H)+;[α]D 25℃=+131.1(c=0.5、メタノール)。元素分析、計算値(C16H17N3O3・0.25H2O):C、63.25;H、5.81;N、13.83。実測値:C、63.01;H、5.73;N、13.69。
【0184】
実施例18
(6S,12aR)−メトキシメトキシメチル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンの調製
実施例17(0.2g、0.67mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)における溶液を0℃に冷却した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.3mL、1.7mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(MOM−Cl)(0.12mL、1.5mmol)を続けて加えた。得られた混合物をゆっくり室温に一晩加温した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を一緒にして、水および飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、実施例18を、真空下で固化する黄褐色のオイルとして得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(4:1:0.2)にて溶出)によって精製して、実施例18を白色の固体として得た(0.05 g、22%)。冷塩化メチレン/ジエチルエーテルから再結晶することにより、白色の結晶性固体を得た。これは、NOE差実験(正の増強)によって、シス異性体であることが確認された:融点180〜185℃;TLC Rf(4:1:0.2の塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)=0.43;1H−NMR(300MHz、ベンゼン−d6):δ:7.53(d、J=7.4Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.24−7.12(m、3H)、5.39−5.36(m、1H)、4.27−4.22(m、2H)、4.00−3.95(m、1H)、3.78−3.71(m、1H)、3.64−3.59(m、1H)、3.38−3.08(m、4H)、2.86(s、2H)、2.38(s、3H);13C−NMR(75MHz、ベンゼン−d6):δ:167.1、166.6、136.9、132.2、122.7、120.5、119.7、111.7、108.5、96.8、69.9、56.1、55.1、52.7、52.4、33.1、30.5、24.6ppm;CI MS(メタン)m/z 344(C18H21N3O4+H)+;[α]D 25℃=+40.9(c=0.32、ベンゼン−d6)。元素分析、計算値(C18H21N3O4):C、62.96;H、6.16;N、12.24。実測値:C、62.94;H、6.12;N、12.14。
【0185】
下記は、実施例1〜18の調製と類似する方法によって調製され得る構造式(I)の化合物のさらなる例である。
【0186】
実施例19
(+−,cis)−6−イソブチル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン
【0187】
【化62】
【0188】
実施例20
(+−,cis)−6−シクロヘキシル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン
【0189】
【化63】
【0190】
実施例21
(+−,cis)−6−シクロヘキサ−3−エニル−2−メチル−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロピラジノ[1’2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン
【0191】
【化64】
【0192】
実施例22
【0193】
【化65】
【0194】
実施例23
【0195】
【化66】
【0196】
実施例24
【0197】
【化67】
【0198】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に配合することができる。例えば、式(I)の化合物は、国際特許出願公開WO96/38131(これは参考として本明細書中に組み込まれる)に示される共沈殿法によってポリマーキャリアとの分散物にすることができる。共沈殿させた分散物は、その後、賦形剤と混合され、錠剤に圧縮成形することができ、錠剤は場合によりフィルムコーティングされる。
【0199】
構造式(I)の化合物をPDE5の阻害能力について試験した。化合物がPDE5活性を阻害する能力は、化合物のIC50値(すなわち、酵素活性の50%を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度)に関連する。構造式(I)の化合物のIC50値は、組換えヒトPDE5を使用して測定された。
【0200】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約50μM未満のIC50値を示し、好ましくは約25μM未満のIC50値を示し、より好ましくは約15μM未満のIC50値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約1μM未満のIC50値を示し、多くの場合、約0.05μM未満のIC50値を示す。本発明の完全な利点を達成するために、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nM〜約15μMのIC50を有する。
【0201】
組換えヒトPDEの産生およびIC50の測定は、この分野で十分に知られている方法によって達成することができる。例示的な方法を下記に記載する。
【0202】
ヒトPDEの発現
Saccharomyces cerevisiae(酵母)における発現
ヒトのPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え産生を、米国特許第5,702,936号(これは参考として本明細書中に組み込まれる)の実施例7に記載される組換え産生と同様に行ったが、本実施例では、用いられた酵母形質転換ベクターは、Price他、Methods In Enzymology、185、308頁〜318頁(1990)に記載される基本的なADH2プラスミドに由来するベクターであり、酵母のADH2プロモーター配列およびターミネーター配列を含み、そしてSaccharomyces cerevisiae宿主がプロテアーゼ欠損BJ2−54株(これは1998年8月31日にAmerican Type Culture Collection(Manassas、Virginia)にアクセション番号ATCC74465で寄託された)であった。形質転換された宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む2XSC−leu培地(pH6.2)において増殖させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを2XYET/3%グリセロールの最終濃度に加えた。約24時間後に細胞を集め、洗浄して、−70℃で保存した。
【0203】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記のように測定された。活性炭分離技術を利用するPDEアッセイを、本質的には、Loughney他(1996)に記載されるように行った。このアッセイでは、PDE活性により、[32P]cAMPまたは[32P]cGMPが、存在するPDE活性の量に比例して、対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに変換される。[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPは、その後、ヘビ毒の5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の[32P]リン酸および非標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。従って、放出された[32P]リン酸の量は酵素活性に比例している。このアッセイは、40mMのTrisHCl(pH8.0)、1μMのZnSO4、5mMのMgCl2および0.1mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)(いずれも最終濃度)を含有する100μLの反応混合物において30℃で行われた。PDE酵素は、基質の総加水分解が30%未満である量で存在した(直線的なアッセイ条件)。アッセイは、基質(1mMの[32P]cAMPまたはcGMP)の添加によって開始され、混合物を12分間インキュベーションした。その後、75μgのガラガラヘビ(Crotalus atrox)毒液を加え、インキュベーションを3分間続けた(合計で15分間)。反応を、200μLの活性炭(0.1MのNaH2PO4(pH4)における25mg/mLの懸濁物)の添加によって停止させた。遠心分離(750Xg、3分間)により活性炭を沈降させた後、上清のサンプルを採取して、シンチレーションカウンターで放射能測定を行い、PDE活性を計算した。
【0204】
S.cerevisiaeからのPDE5の精製
細胞ペレット(29g)を、等容量の溶解緩衝液(25mMのTrisHCl(pH8)、5mMのMgCl2、0.25mMのDTT、1mMのベンズアミジンおよび10μMのZnSO4)とともに氷上で解凍した。細胞を、窒素を20,000psiで使用するMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)で溶解した。溶解液を遠心分離して、0.45μmのディスポーザブルフィルターに通してろ過した。ろ液を、Q SEPHAROSE(登録商標)Fast−Flow(Pharmacia)の150mLのカラムに負荷した。カラムを1.5容量の緩衝液A(20mMのビス−トリスプロパン(pH6.8)、1mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4)で洗浄して、125mMのNaClを含む緩衝液Aのステップグラジエントで溶出し、続いて、緩衝液Aにおける125mM〜1000mMのNaClの直線グラジエントで溶出した。直線グラジエントから得られる活性な画分を、緩衝液B(20mMのビス−トリスプロパン(pH6.8)、1mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4および250mMのKCl)における180mLのヒドロキシアパタイトカラムに負荷した。負荷後、カラムを2容量の緩衝液Bで洗浄し、そして緩衝液Bにおける0mM〜125mMのリン酸カリウムの直線グラジエントで溶出した。活性な画分をまとめて、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、そして緩衝液C(20mMのビス−トリスプロパン(pH6.8)、125mMのNaCl、0.5mMのDTTおよび10μMのZnSO4)に再懸濁した。まとめたものをSEPHACRYL(登録商標)S−300HRの140mLのカラムに負荷し、緩衝液Cで溶出した。活性な画分を50%グリセロールに希釈し、−20℃で保存した。
【0205】
得られた調製物はSDS−PAGEにより約80%の純度であった。これらの調製物は約3μmolのcGMP加水分解/分/ミリグラムタンパク質の比活性を有した。
【0206】
cGMP−PDEに対する阻害作用
本発明の化合物のcGMP−PDE活性を、Wells他、Biochim.Biophys.Acta、384、430(1975)から改変した1段階アッセイを使用して測定した。反応媒体には、50mMのTris−HCl(pH7.5)、5mMの酢酸マグネシウム、250μg/mlの5’−ヌクレオチダーゼ、1mMのEGTA、および0.15μMの8−[H3]−cGMPが含まれた。別途示されない限り、使用された酵素はヒト組換えPDE5(ICOS Corp.、Bothell、Washington)であった。
【0207】
本発明の化合物は、アッセイにおいて2%で最終的に存在するDMSOに溶解された。インキュベーション時間は30分であり、その間、基質の総変換は30%を越えなかった。
【0208】
調べられた化合物に対するIC50値を、10nM〜10μMの範囲の濃度を典型的には使用する濃度−応答曲線から求めた。標準的な方法論を使用する他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMPに特異的なPDE酵素に対して選択的であることを示した。
【0209】
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、500nM未満のIC50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物に対するインビトロ試験データを下記の表に示す:
【0210】
【表1】
【0211】
自明なことではあるが、本明細書中前記に示される本発明の多くの改変および変化を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、添付された請求項により示されるような限定のみが課せられるだけである。
Claims (20)
- 下記の式を有する化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物:
R0は独立して、ハロおよびC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜3アルキル、アリールC1〜3アルキルおよびヘテロアリールC1〜3アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルケニルアリール、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルキレンC(=O)ORa、C1〜4アルキレンC(=O)NRaRb、C3〜8シクロアルキル、Het、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンQRa、C2〜6アルケニレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、
R3は、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは、R1およびR3は一緒になって、5員環または6員環の3員または4員のアルキル鎖成分またはアルケニル鎖成分を表し;
RaおよびRbは独立して、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
Rcは非存在であるか、または水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
Hetは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつC1〜4アルキルまたはC(=O)ORaで任意に置換された、飽和または部分的に不飽和の5員複素環基または6員複素環基であり;
Qは、O、SまたはNRaであり;
Wは、O、SまたはNRcであり;
Xは、O、SまたはNRaであり;
Yは、CRaまたはNであり;
Zは、CRa、C(Ra)2またはNRaであり;および
qは、0、1、2、3または4である。 - R0が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、任意に置換されたベンジル、C3〜6シクロアルキルメチル、ピリジルC1〜3アルキルおよびフリルC1〜3アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR3が一緒になって、3員アルキル鎖成分または4員アルキル鎖成分を表す、請求項1に記載の化合物。
- Raが、水素、C1〜6アルキルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物。
- cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態について雄性動物または雌性動物を処置する方法であって、請求項1に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物の効果的な量を前記動物に投与することを含む方法。
- 状態が男性の勃起機能不全である、請求項12に記載の方法。
- 処置が経口処置である、請求項13に記載の方法。
- 状態が女性の性的興奮障害である、請求項12に記載の方法。
- 処置が経口処置である、請求項15に記載の方法。
- 状態が、安定型狭心症、不安定型狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和性細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈血管形成術、バイパス手術後グラフト狭窄症、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- ヒトまたは非ヒト動物の身体において、cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態を処置する方法であって、請求項1に記載される化合物の治療効果的な量を前記身体に投与することを含む方法。
- 雄の勃起機能不全または雌の性的興奮障害を治療的または予防的に処置する方法であって、請求項1に記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の効果的な量を動物に投与することを含む方法。
- cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、請求項1に記載される化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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