KR20060093355A - 베타-카르볼린 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PDE5 억제제, 수용성 희석제, 윤활제, 친수성 결합제, 붕해제 및 임의의 미정질 셀룰로스 및/또는 습윤제를 포함하는 제제 및, 성기능장애에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

베타-카르볼린 약학 조성물{BETA-CARBOLINE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 1999년 8월 3일자로 가출원된 미국 특허 출원 제60/146,924호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
본 발명은 타입 5 cGMP-특이성 포스포디에스테라제의 억제가 요구되는 각종 의학적 징후의 치료에 유용한 β-카르볼린 화합물을 비롯한 약학 및 유기 화학 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, β-카르볼린 화합물은 균일한 효능, 바람직한 안정성 및 생체이용율 특성을 제공하도록 제제화된다.
고리형 구아노신 3',5'-모노인산염 특이성 포스포디에스테라제(cGMP-특이성 PDE) 억제제의 생화학적, 생리학적 및 임상적 효능은 평활근, 신장, 지혈성, 염증성 및/또는 내분비 기능의 변형이 요구되는 각종의 질환 상태에서의 이의 유용성을 시사한다. 타입 5 cGMP-특이성 포스포디에스테라제(PDE5)는 혈관 평활근에서의 주요 cGMP 가수분해 효소이며, 이의 음경 해면체에서의 이의 발현이 보고되어 있다. 문헌[A. Taher et al., J. Urol ., 149, pp. 285A (1993)]. 그래서, PDE5는 성기능장애의 치료에 있어서의 중요한 표적이 되고 있다. 문헌[K.J. Murray, DN &P 6(3), pp 150-56 (1993)].
Daugan의 미국 특허 제5,859,006호에는 PDE5의 억제가 요구되는 상태의 치료에 유용한 β-카르볼린류 및 이의 약학 조성물에 관하여 개시되어 있다. 또한, PCT 공보 WO97/03675에는 성기능장애의 치료를 위한 이와 같은 β-카르볼린의 용도가 개시되어 있다.
Butler의 미국 특허 제5,985,326호에 개시된 바와 같이, PDE5 억제제로서 유용한 다수의 β-카르볼린의 불량한 용해도로 인해서 공침 제제의 전개를 촉진하였다. 간략히 설명하자면, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 중합체와 β-카르볼린의 공침을 생성한 후, 이를 제분하고, 부형제와 함께 혼합하고, 이를 경구 투여용 정제로 압축하였다. 그러나, 이러한 연구는 공침 산물의 정확히 재현 가능한 로트의 생성에서 몇몇 곤란점이 있어서 공침물의 사용이 약학 제제에 대한 예상치보다 적게 되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 이러한 공침물을 함유하는 정제의 투여를 포함하는 임상 연구에 의하면 우선적으로, β-카르볼린의 최대 혈류 농도가 3∼4 시간 후 달성되며, 치료 효능의 개시에 대한 평균 시간은 현재까지도 정확하게 측정되지 않은 것으로 밝혀졌다. 남성의 발기부전 또는 여성의 흥분 장애와 같은 성기능장애의 치료에 사용되는 경우, 치료 효능의 신속한 개시에 대한 전망이 커짐과 동시에, 최대 혈류 농도의 더욱 신속한 달성이 즉각적인 효능을 선호하는 환자에게 요구되고 있다. 따라서, 당업계에서는 PDE5의 억제가 이로운 증상의 치료에 유용한 β-카르볼린의 경구 투여 제형, 이의 약학 조성물에 대한 지속적인 수요가 존재하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노-[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온, 또다른 별칭으로는 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노-[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물(여기서 화합물은 유리 약물로서 제공되는 것이 바람직함)과, 희석제; 윤활제; 셀룰로스 유도체, 포비돈 및 이의 혼합물로부터 선택된 친수성 결합제; 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 붕해제; 및 임의로 미정질 셀룰로스 및/또는 습윤제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 임의로 이러한 제제는 추가로 제2의 희석제를 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112006055786966-PAT00001
본 발명의 약학 제제는 (a) 화학식 I의 화합물 (단, 이 화합물은 유리 약물임) 약 1∼약 5 중량% , 바람직하게는 약 2∼약 4 중량%; (b) 락토스 약 50∼약 85 중량%, 바람직하게는 약 50∼약 75 중량%; (c) 스테아르산마그네슘 약 0.25∼약 2 중량%; (d) 히드록시프로필셀룰로스 약 1∼약 5 중량%; (e) 크로스카르멜로스 나트륨 약 3∼약 15 중량%; (f) 미정질 셀룰로스 0∼약 40 중량%; 및 (g) 라우릴 황산 나트륨 0∼약 5 중량%를 포함하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 남성의 발기부전 및 여성의 흥분장애와 같은 성기능장애를 치료하는데 있어서의 이러한 제제의 용도에 관한 것이다. 이러한 제제는 젤라틴 셸과 같은 경질 셸에 캡슐화된 건조 자유 유동 입자 또는 압축 정제로서 경구 투여될 수 있다.
본 명세서에서 개시하고 청구한 본 발명의 목적에 대하여, 하기와 같은 용어 및 약어는 하기 제시된 의미를 갖는다.
용어 "치료"라는 것은 치료되는 증상 또는 증후의 진행 또는 경중도를 예방, 저하, 중단 또는 역전시키는 것을 포함하는 것으로 정의된다. 그리하여, 본 발명은 의학적 치료 및/또는 예방적 투여 모두를 적절히 포함한다.
용어 "유효량"이라는 것은 목적하는 증상 또는 증후의 치료에 있어서 효과적인 약학 제제의 함량을 의미한다. 남성의 성기능장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 남성의 상대자에게 삽입 가능한 발기를 일으키고 또한 이를 유지하기에 충분량을 의미한다. 여성의 성기능장애, 특히 여성의 흥분장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 환자의 흥분 상태에 도달하거나 또는 이를 유지할 수 있는 능력을 향상시키기에 충분량을 의미한다.
용어 "유리 약물"이라는 것은 중합체 공침물 중에 완전 매립된 화합물과는 반대로, 실제로 화학식 I의 화합물로 이루어진 고형 입자를 의미한다.
용어 "윤활"이라는 것은 고형 약학 제제의 제조시 당업계에서 윤활제 또는 활택제로서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 제제를 의미한다. 이러한 윤활제의 비제한적인 예로는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 전분, 광유, 왁스, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨 및 수소첨가 식물성유 등이 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴 푸마르산나트륨 및 스테아르산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 윤활제는 스테아르산마그네슘인 것이 가장 바람직하다.
용어 "용매화물"이란 물 또는 아세트산의 분자와 함께 결합된 화학식 I의 화합물과 같은 화합물의 분자와 결합된 용질의 1 이상의 분자를 의미한다.
용어 "고형 경구 투여 제형"이라는 것은 경구 투여되는 고형 약학 산물을 지칭하는 일반적인 의미로 사용된다. 고형 경구 투여 제형은 당업자라면 예를 들면 정제 및 캡슐과 같은 제형을 포함하는 것으로 숙지할 것이다.
용어 "수용성 희석제"라는 것은 실제 크기의 정제의 제조를 위해 부피를 부여하도록 하기 위한 약학 제제에 통상적으로 사용되는 화합물을 의미한다. 수용성 희석제의 비제한적인 예로는 당 (예, 락토스, 수크로스 및 덱스트로스), 다당류 (예, 덱스트레이트 및 말토덱스트린), 폴리올 (예, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨) 및 시클로덱스트린 등이 있다.
용어 "습윤제"는 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제를 의미한다. 이러한 대표적인 습윤제의 비제한적인 예로는 라우릴 황산나트륨, 도큐세이트 나트륨 [예, 비스(2-에틸헥실)나트륨 설포숙시네이트], 에톡실화 피마자유, 폴리글리콜 화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노글리세리드 및 이의 에톡실화 유도체, 디글리세리드 및 이의 에톡실화 유도체 등이 있다. 계면활성제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80인 것이 바람직하다.
입도를 기재하는 명명법으로는 본 명세서에서 "d90"으로서 통상적으로 언급되는 것이 있다. d90=40이라는 것은 입자의 90% 이상의 입도가 40 미크론 미만이라는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 Daugan의 미국 특허 제5,859,006호에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약학 제제를 제공하고자 한다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적절한 바람직한 용매의 예로는 아세트산이 있다.
본 출원인은 활성 화합물로서 화학식 I의 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸피라지노-[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (이하에서 화합물 A로서 칭함)을 약학적 부형제의 특수한 조합으로 제제화함으로써 투여 균일성, 안정성 및 생체이용율이 증강된다는 것을 발견하기에 이르렀다. 본 발명의 제제는 활성 화합물과, 수용성 희석제, 윤활제, 친수성 결합제, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈 및, 임의로 미정질 셀룰로스 및/또는 습윤제의 혼합물을 포함한다.
약학 제제 중의 활성 화합물 A의 총량은 제제의 중량을 기준으로 하여 약 0.1∼약 45 중량%, 바람직하게는 약 0.5∼약 10 중량%이다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 제제의 중량을 기준으로 하여 약 1∼약 4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 4 중량%의 함량으로 존재한다. 화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용하는 Daugan의 미국 특허 제5,859,006호에 기재된 바와 같이 기존의 절차에 의해 제조될 수 있다.
또한, 활성 화합물의 입도는 본 제제의 생체이용율 및 취급성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 그리하여, 제제화 이전의 화학식 I의 화합물의 입도는 입자의 90% 이상의 입도가 약 40 미크론 미만인(d90=40), 바람직하게는 약 30 미크론 미만이 되도록 미정제 화합물(결정, 무정형 침전물 또는 이의 혼합물로서)을 제분하여 조절할 수 있다. 입자의 90% 이상의 입도는 약 25 미크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 15 미크론 미만, 가장 바람직하게는 약 10 미크론 미만이다.
입도의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,605,517호에 개시된 비제한적인 방법을 사용할 수도 있을 것이다. 특히, 레이저 산란 입도 분포 분석은 분산액 약 180 ㎖중에 현탁되어 있는 환원 물질의 작은 시료에 실시한다. 레이저광 흐림의 허용 가능한 정도가 될 때까지 분산제에 시료를 첨가하여 이 시점에서 입도 분포를 측정한다. 시료의 현탁 이전에, 분산액은 시클로헥산중의 0.1% SPAN 80 (소르비탄 올레에이트) 용액을 생성하고, 이를 화합물로 예비포화시킴으로써 생성한다. 분산액을 0.2 미크론의 미공성 막 필터에 통과시켜 필수 무입자 현탁 분산액을 제공한다. 측정을 최소 3회 반복하여 (a) 더욱 신뢰성이 있는 측정치를 제공하고, (b) 현탁된 물질의 균등한 시료 채 취를 체크한다. 이러한 결과는 자동으로 기록되며 그래프로 도시되어 소정 입자의 입도값 누적율(%) vs 직경을 구하고, 또한 시료의 빈도수(%) vs 직경을 구하였다. 이러한 데이타로부터 상기에서 연산한 분포의 표준 편차와 함께, 중앙 등가 구형 부피 직경값 및 d90(90% 이상의 입자의 입도값)을 유추하였다.
수용성 희석제는 제제에 적절한 부피를 제공하고, 정제 제조를 수행하기에 충분량으로 제제 중에 존재한다. 수용성 희석제의 바람직한 예로는 약 50∼약 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 50∼약 75 중량%의 함량으로 존재하는 락토스가 있다.
친수성 결합제는 정제내에서 접착제가 화합물 A 및 부형제를 함께 지지하도록 작용하기에 충분한 함량으로 제공된다. 또한, 친수성 결합제는 경질 젤라틴 셸에 투입된 분말 제제 중에 존재한다. 건조 분말 제제에서, 친수성 결합제는 분말 제조 및 취급을 용이하게 하며, 활성 화합물의 안정성을 증강시킨다.
바람직한 친수성 결합제는 예를 들면 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 비롯한 셀룰로스 유도체가 있다. 기타의 친수성 셀룰로스 유도체의 비제한적인 예로는 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로스 등이 있다. 기타의 비제한적인 친수성 결합제로는 포비돈이 있다. 제제 중에 존재하는 친수성 결합제의 함량은 제제의 중량을 기준으로 하여 약 1∼약 5 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
포비돈과 같은 결합제가 적절한 접착 특성을 제공하는데, 이러한 결합제는 β-카르볼린 화합물의 안정성과 관련하여 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 히 드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스는 포비돈으로 인한 산화성 불안정성을 방지하면서 허용 가능한 접착력을 제공하므로 바람직한 결합제가 된다.
크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈은 투여후 그리고 및 물과의 접촉시에 제제, 특히 정제 투여 제형의 붕해를 촉진시킨다. 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈은 특히 제제의 중량을 기준으로 하여 약 3∼약 15 중량%, 바람직하게는 약 3∼약 10 중량%의 함량으로 사용되는 경우 이롭다. 또한, 가교된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨으로 공지된 크로스카르멜로스 나트륨이 붕해제로서 바람직하다. 크로스포비돈은 가교된 포비돈이다.
윤활제는 제제를 정제로 압축시 다이벽면 마찰력을 감소시키기에 충분량으로 제공된다. 윤활제는 제제의 중량을 기준으로 하여 약 0.25∼약 2.0 중량%의 함량으로 존재하는 스테아르산마그네슘인 것이 바람직하다. 또한, 윤활제는 제제의 건조 분말 제형의 취급을 용이하게 한다.
미정질 셀룰로스는 본 발명의 제제 중에 0∼약 40 중량%로 존재한다. 미정질 셀룰로스는 제제 중에 다중 기능의 역할을 하는데, 예를 들면 수용성 희석제 이외에도 붕해제 및/또는 제2의 희석제로서 작용할 수 있다.
필요할 경우, 습윤제는 약물 입자와 용해되는 매질(예, 위액) 간의 계면 장력을 감소시키기에 충분량으로 제공되어 약물의 용해 및 흡수를 돕는다. 계면활성제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하고, 특히 제제의 중량을 기준으로 하여 0∼약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1∼약 5 중량%의 함량의 폴리소르베이트 80이 바람직하다.
추가의 임의의 성분, 예컨대 착색제 또는 향미료는 제제를 사용하여 제조된 정제 또는 분말 제제에 불리한 영향을 미치지 않으면서 의도하는 기능을 수행하기에 충분량으로 제제에 혼입될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 제제 성분의 상대적 비율(중량%)은 다음과 같다.
함량(중량%)
화학식 I의 화합물 1∼4
락토스(희석제) 50∼85
친수성 결합제 1∼5
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 3∼15
라우릴 황산나트륨(습윤제) 0∼5
미정질 셀룰로스(희석제/붕해제) 0∼40
스테아르산마그네슘(윤활제) 0.25∼2
본 발명의 제제는 당업계에 주지된 다수의 기법에 의해 생성될 수 있다. 이러한 기법의 예로는 습식 과립화후 건조, 제분 및 막 코팅을 사용하거나 또는 사용하지 않은채 정제로의 압축, 건식 과립화후 제분, 막 코팅을 사용하거나 또는 사용하지 않은채 정제로의 압축, 건식 혼합후 막 코팅을 사용하거나 또는 사용하지 않은채 정제로의 압축, 정제 성형, 습식 과립화, 건조 및 젤라틴 캡슐로의 충전, 젤라틴 캡슐로의 건식 혼합 충전 또는 젤라틴 캡슐로의 현탁액 또는 용액의 충전 등이 있다. 일반적으로, 제제는 표면에 디보스(deboss) 또는 각인에 의해 식별 표기를 한다.
개선된 용해 및 생체내 흡수 이외에, 기타의 중요한 물성으로는 안정성이 있다. 본 발명은 종래의 제제에 비하여 안정도가 개선된 제제를 제공한다.
본 발명에 의해 투여된 화합물 A의 특정 투여량은 예를 들면, 투여 경로, 투 여 제형, 환자의 상태, 치료하고자 하는 병리학적 증상 등을 비롯한 사안의 특정 환경에 따라 결정된다. 통상의 일일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 1∼약 20 ㎎/일의 투여량을 포함한다. 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 하루 1회 투여로 약 1∼약 10 ㎎/일, 바람직하게는 약 5 ㎎ 또는 약 10 ㎎의 정제 또는 캡슐이 된다. 가장 바람직한 투여 제형은 정제이다. 화학식 I의 화합물의 하루 20 ㎎ 이하의 총 투여량에 도달하도록 다수회 투여할 수도 있다. 투여량의 선택은 주치의에 의해 결정된다.
투여 제형의 유용한 일례로는 경질 가용성 셸 중의 제제의 분말 형태를 포함하는 경질 캡슐이 있다. 본 발명에 의하면, 경질 캡슐은 약물 제제의 건조, 자유 유동 입자가 젤라틴, 전분 또는 기타의 당업자에게 주지되어 있는 캡슐재를 포함하는 경질 용기 또는 셸에 충전된다. 젤라틴은 경질 캡슐 셸의 제조에 대하여 1차 소재가 되는 독특한 성질을 갖는다. 캡슐재의 또다른 유용한 일례로는 감자 전분이 있다.
경질 캡슐은 정제와 같은 기타의 고형 투여 제형에 비하여 잇점을 갖는다. 예를 들면, 많은 환자들은 캡슐이 삼키기가 쉬워서 이를 선호한다. 그리하여 정제 제형 이외에도 약물의 캡슐 제형이 이용 가능케 된다.
경질 캡슐은 건조 제제의 주위를 완전히 둘러싸는 경질 셸을 포함한다. 건조 약물 제제를 캡슐의 제1섹션에 첨가한 후, 약물 제제를 둘러싸도록 캡슐의 제2의 섹션을 제1섹션의 개방 말단에 밀어넣는다. 경질 셸의 크기 및 형태는 다양하나, 통상적으로는 말단이 둥근 원통형이 된다. 캡슐의 크기는 셸에 의해 캡슐화된 약물 의 투여량 및 특정의 약물 제형과 관련이 있다.
경질 캡슐 경구 투여 제형은 통상적으로 소화후 5∼10 분 이내에 셸이 파열되거나 또는 용해되어 포함된 약물 제제를 방출되도록 제조된다. 경질 셸 및 캡슐의 제조는 당업자에게 주지된 기법에 의해 수행된다.
이하의 실시예는 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 특히, 이하의 실시예는 정제에 관한 것이나, 건조 자유 유동 미립 또는 분말 제형의 동일한 제제도 경질 캡슐에 사용될 수 있다.
실시예 1
화합물 A의 로트 1은 d90이 4 미크론인 물질을 생성하기 위하여 충분한 분쇄압을 사용하여 28∼30 ㎏/hr의 속도로 12 인치 팬케이크 스타일 제트 밀을 사용하여 제조하였다.
하기의 포뮬라를 사용하여 최종 투여 제형, 즉 로트 1의 물질로부터 화합물 A 10.0 ㎎을 제공하는 정제를 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A (d90=4) 10.0
락토스 일수화물 153.8
락토스 일수화물(분무 건조) 25.0
히드록시프로필 셀룰로스 4.0
크로스카르멜로스 나트륨 9.0
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.7
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.5
크로스카르멜로스 나트륨 7.0
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
정제의 제조에 정제수, USP를 사용하였다. 공정 중에 물을 제거하였으며, 최종 산물에 최소량이 잔존하였다.
정제는 습식 과립화 방법을 사용하여 제조하였다. 공정의 단계별 설명은 다음과 같다. 화합물 A 및 부형제를 안전체(security sieve)로 걸렀다. 선택성 PDE5 억제제(즉, 화합물 A)를 락토스 일수화물(분무 건조), 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 락토스 일수화물과 함께 건식 혼합하였다. 생성된 분말 혼합물을 히드록시프로필 셀룰로스 및 라우릴 황산나트륨의 수용액으로 Powrex 또는 기타 고전단 과립기를 사용하여 과립화시켰다. 추가의 물을 첨가하여 소정의 종말점에 도달할 수 있다. 습식 과립물의 덩어리를 부수고 건조를 촉진하기 위해 제분기를 사용하였다. 습식 과립물을 유동상 건조기 또는 건조 오븐을 사용하여 건조시켰다. 이러한 물질을 건조시킨 후, 이를 커다란 응집물을 제거하기 위하여 크기별로 분류할 수 있다.
미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 안전체로 거르고, 크기가 분류된 건조 과립에 첨가하였다. 이러한 부형제 및 건조 과립물을 텀블 빈, 리본 믹서 또는 기타의 적절한 혼합 장치를 사용하여 균일해질 때까지 혼합하였다. 혼합 공정은 다음의 2 가지 단계로 나눌 수 있다. (a) 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 건조된 과립물을 믹서에 첨가하고, 이를 혼합한 후, (b) 스테아르산마그네슘을 과립물에 첨가하고, 2차 혼합하였다.
혼합된 과립물을 회전 압축기를 사용하여 정제로 압축하였다. 필요할 경우, 코어 정제를 코팅팬(예, Accela Cota)중의 적절한 컬러 혼합물의 수성 현탁액으로 막 코팅 처리하였다. 코팅된 정제를 탈크로 가볍게 더스팅(dusting) 처리하여 정제 취급 특성을 개선시켰다.
정제를 플라스틱 용기(용기당 정제 30 개)에 채우고, 화합물의 안전성 및 효능을 기재한 포장 삽입물로 표시하였다.
실시예 2
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 로트 1의 화합물 A 5 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A (d90=4) 5.00
락토스 일수화물 109.655
락토스 일수화물(분무 건조) 17.50
히드록시프로필 셀룰로스 2.80
크로스카르멜로스 나트륨 6.30
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.225
라우릴 황산나트륨 0.49
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 26.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.90
스테아르산마그네슘(식물성) 0.88
총합 175 ㎎
실시예 3
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 2.5 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 2.50
락토스 일수화물 79.395
락토스 일수화물(분무 건조) 12.50
히드록시프로필 셀룰로스 2.00
크로스카르멜로스 나트륨 4.50
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 0.875
라우릴 황산나트륨 0.35
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 18.75
크로스카르멜로스 나트륨 3.5
스테아르산마그네슘(식물성) 0.63
총합 125 ㎎
실시예 4
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.0
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산(분말) 3.75
총합 252.5 ㎎
실시예 5
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
만니톨 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
실시예 6
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
포비돈 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
포비돈 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.75
총합 250 ㎎
실시예 7
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
포비돈 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
포비돈 1.75
폴리소르베이트 80 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
실시예 8
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 157.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 메틸셀룰로스 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
실시예 9
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
수크로스 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
실시예 10
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아릴 푸마르산나트륨 1.25
총합 250 ㎎
실시예 11
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 212.50 ㎎
실시예 12
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 함량(㎎)
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 153.80
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스포비돈 27.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
라우릴 황산나트륨 0.70
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 19.50
크로스포비돈 7.00
스테아르산마그네슘(식물성) 1.25
총합 250 ㎎
실시예 13
유사한 절차로 하기의 포뮬라를 사용하여 화합물 A 10 ㎎을 제공하는 정제의 최종 투여 제형을 막 코팅 없이 생성하였다.
성분 ㎎/정제
과립화
화합물 A 10.00
락토스 일수화물 154.50
락토스 일수화물(분무 건조) 25.00
히드록시프로필 셀룰로스 4.00
크로스카르멜로스 나트륨 9.00
히드록시프로필 셀룰로스(EF) 1.75
외부 분말
미정질 셀룰로스(Granular-102) 37.50
크로스카르멜로스 나트륨 7.00
스테아르산마그네슘 1.75
총합 250.0 ㎎
본 발명의 원리, 바람직한 구체예 및 작동 방식은 상기 명세서에 기재되어 있다. 그러나, 본 명세서에서 보호받고자 하는 범위는 개시된 특정 형태가 제한용이 아닌 예시용이기 때문에 이로써 한정시키고자 하는 것이 아니다. 변형예 및 수정예는 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 수행될 수 있을 것이다.
본 발명의 약학 제제는 남성의 발기부전 및 여성의 흥분장애와 같은 성기능장애를 치료하는데 있어서 유용하다.

Claims (31)

  1. 입자의 90% 이상의 입도가 40 미크론 미만인 입자를 포함하는, 유리 약물로 제공되는 하기 화학식 I의 활성 화합물; 50∼85 중량%의 수용성 희석제; 윤활제; 셀룰로스 유도체, 포비돈 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 친수성 결합제; 및 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 붕해제를 포함하는 성기능장애 치료용 약학 제제.
    [화학식 I]
    Figure 112006055786966-PAT00002
  2. 제1항에 있어서, 미정질 셀룰로스를 더 포함하는 것인 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 습윤제를 더 포함하는 것인 약학 제제.
  4. 제1항에 있어서, 활성 화합물은 0.5∼10 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  5. 제1항에 있어서, 수용성 희석제는 당, 다당류, 폴리올, 시클로덱스트린 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  6. 제1항에 있어서, 수용성 희석제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 시클로덱스트린 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  7. 제1항에 있어서, 윤활제는 0.25∼2 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서, 윤활제는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 전분, 광유, 왁스, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 수소첨가 식물성유 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  9. 제1항에 있어서, 친수성 결합제는 1∼5 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  10. 제1항에 있어서, 셀룰로스 유도체는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  11. 제1항에 있어서, 붕해제는 3∼10 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  12. 제2항에 있어서, 미정질 셀룰로스는 5∼40 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  13. 제3항에 있어서, 습윤제는 0.1∼5 중량%의 함량으로 존재하는 것인 약학 제제.
  14. 제13항에 있어서, 습윤제는 라우릴 황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 에톡실화 피마자유, 폴리글리콜화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 모노글리세리드 및 이의 에톡실화 유도체, 디글리세리드 및 이의 에톡실화 유도체 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  15. 제14항에 있어서, 습윤제는 라우릴 황산나트륨 또는 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제제.
  16. 제1항에 있어서, 활성 화합물은 유리 약물의 입자로서 제공되며, 입자의 90% 이상은 입도가 10 미크론 미만인 것인 약학 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    (a) 활성 화합물 1∼4 중량%,
    (b) 락토스 50∼75 중량%,
    (c) 스테아르산마그네슘 0.25∼2 중량%,
    (d) 히드록시프로필 셀룰로스 1∼5 중량%,
    (e) 크로스카르멜로스 나트륨 3∼10 중량%를 포함하는 것인 약학 제제.
  18. 제16항에 있어서, 미정질 셀룰로스 5∼40 중량%를 더 포함하는 것인 약학 제제.
  19. 제16항에 있어서, 라우릴 황산나트륨 0.1∼5 중량%를 더 포함하는 것인 약학 제제.
  20. 활성 화합물이 정제당 1∼20 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  21. 활성 화합물이 정제당 5∼15 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  22. 활성 화합물이 정제당 5 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  23. 활성 화합물이 정제당 1∼20 ㎎의 함량으로 존재하는, 건조, 자유 유동 입자로서 제1항의 약학 제제가 포함되어 있는 경질 셸을 포함하는 캡슐.
  24. 제1항에 있어서, 활성 화합물은 유리 약물의 입자로서 제공되며, 입자의 90% 이상은 입도가 30 미크론 미만인 것인 약학 제제.
  25. 제1항에 있어서, 활성 화합물은 유리 약물의 입자로서 제공되며, 입자의 90% 이상은 입도가 25 미크론 미만인 것인 약학 제제.
  26. 제1항에 있어서, 활성 화합물은 유리 약물의 입자로서 제공되며, 입자의 90% 이상은 입도가 15 미크론 미만인 것인 약학 제제.
  27. 활성 화합물이 정제당 10 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  28. 활성 화합물이 정제당 1~5 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포 함하는 정제.
  29. 활성 화합물이 정제당 2.5 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  30. 활성 화합물이 정제당 20 ㎎의 함량으로 존재하는 제1항의 약학 제제를 포함하는 정제.
  31. 제1항에 있어서, 성기능장애가 남성의 발기부전인 것인 약학 제제.
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