JPH0818985B2 - 溶出性の改良された製剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗不安薬などの医薬として有用な一般式 （式中の各記号の定義は後記に示す通りである。）に
より示されるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘
導体を含有する溶出性の改良された製剤組成物に関す
る。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ公開特許第281045号明細書に開示されてい
るように、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチエピノ〔5,
4−ｃ〕ピリダジン誘導体は、ジアゼパムで代表される
ベンゾジアゼピン系化合物の示す注意力・集中力・反射
運動能力などの低下、眠気、ふらつき等の副作用が減弱
された、選択的な抗不安薬である。

また、同明細書には化合物（Ｉ）（一般式（Ｉ）で示
される化合物）10.0mg、乳糖58.5mg、トウモロコシデン
プン25.0mg、結晶セルロース20.0mg.ポリビニルピロリ
ドンＫ−30 2.0mg、タルク4.0mgおよびステアリン酸マ
グネシウム0.5mgからなる化合物（Ｉ）の10mg錠（全量1
20.0mg）の製剤処方例が示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

化合物（Ｉ）の一つである２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド（化合
物Ａと称する）について溶解性を検討したところ、本化
合物は第３図に示すように、水を含めて種々のpH溶液中
で難溶である。したがって、上記のような通常の製剤化
において繁用される手段、たとえば化合物Ａに乳糖、ト
ウモロコシデンプン等を加えて造粒し、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等を加えて圧縮形成して得た錠剤の
溶出試験結果は、第４図に示す通りであり、本化合物自
体の物性を反映して、溶出挙動が必ずしも好ましいもの
ではなかった。

このような溶出挙動を示す錠剤をヒトに投与すると、
消化管からの吸収率あるいは吸収速度に悪影響を伴う可
能性がある。したがって、投与の対象となる患者に対し
て均一で、かつ速やかな薬効を保証するためには、溶出
性が改善された製剤組成物を開発すべきである。たとえ
ば、それ自体が特定の薬理作用を示さず、かつ無害な添
加剤を担体として組合せ、製剤的加工を加えることによ
り本化合物の持つ難溶出性を改善した製剤組成物を調製
することが好ましい。

難溶性医薬品の溶出性改善法としては、微粉化する
方法、分子化合物を形成させる方法、固体分散体の
形成、可溶性誘導体とする方法等が一般に知られてい
る。しかしながら、本化合物については、に属する公
知の方法では充分な溶出性改善効果は認められなかっ
た。また、少なくとも原体の数倍量の添加剤を配合しな
ければ効果が期待できないおよびに属する方法を採
用して錠剤等を製造すると、形状が大きくなり過ぎ、実
用上問題がある。さらにの方法は、当該化合物自体を
製剤化したい場合には採用できない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の目的は、化合物（Ｉ）の溶出性が改善された
製剤組成物を提供することである。

すなわち、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘導体を各種植物
由来のデンプン、および／または、その誘導体から選ば
れる１種もしくは２種以上の製剤用添加剤と混合粉砕処
理して得られる製剤組成物（以下、当該組成物と略称す
ることもある）に関する。

前記式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5
アルカノイルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒド
ロキシ−C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4
アルキル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロ
アリールまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから
選ばれる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−
C_1-4アルキルもしくはヘテロアリールを、ｎは０、１ま
たは２を、４位と4a位との間の結合 は単結合または二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子
１個を有する場合には、各光学異性体およびラセミ体を
含み、式中に不斉原子２個以上を有する場合には個々の
ジアステレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含
む）およびジアステレオマー混合物も含むものである。

本発明に用いられる各種デンプンとしては、たとえば
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分α化
デンプン等があげられ、デンプンの誘導体としては、ヒ
ドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナト
リウム、リン酸デンプン、酢酸デンプンなどがあげられ
るが、これらはいずれも製剤用添加剤として公知の化合
物である。

当該組成物は、そのままを、たとえば散剤として、ヒ
トに投与することもできる。しかし、当該組成物をさら
に加工して細粒剤、顆粒剤、錠剤等の最終剤形を調製し
た上で、ヒトに投与するのが好ましい。このような製剤
化のための加工を行なう際には、当該技術分野に広く用
いられるところの、いわゆる結合剤、賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤等の製剤用添加剤を混合して、最終剤形を調製す
る場合が多い。これらの使用目的で最終剤形に配合され
る添加剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース等のいわゆる水溶性
高分子のほか、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、
クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水
二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム等があげられ
るが、これらの添加剤の内の１種または２種以上を、当
該組成物を調製する際に、あらかじめ添加してから混合
粉砕処理を行なうことも、このような行為が当該組成物
の溶出性を損なわないかぎりは、本発明の一部を構成す
るものである。

一般式（Ｉ）に含まれる誘導体のうち、好ましい化合
物としては、式中R¹,R²が同一または異なって水素また
はハロゲンを、R³がフェニルまたは置換基としてハロゲ
ンを有するフェニルを、ｎは０、１または２を、４位と
4a位との間の結合 は単結合または二重結合を示し、かつ式中に不斉原子１
個を有する場合には各光学異性体およびラセミ体を含
み、式中に不斉原子２個以上を有する場合には個々のジ
アステレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含む）
およびジアステレオマー混合物も含むベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘導体である。

さらに、好ましい化合物としては２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 ８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 10−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−5,6−ジヒドロ−
（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン ７−オキシド、 10−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン 7,7−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,
5,6−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,
5,6−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン ７−オキシドなどの化合物であり、これ
らが不斉原子１個を有する場合には各光学異性体および
ラセミ体を含み、式中に不斉原子２個以上を有する場合
には、個々のジアステレオマー（各光学異性体およびラ
セミ体を含む）およびジアステレオマー混合物も含む。

〔作用〕

本発明をより詳細に説明すると、一般式（Ｉ）により
表わされる化合物を、各種植物由来のデンプン、および
／または、その誘導体と混合粉砕することにより、日本
薬局方崩壊試験法第１液および第２液（以下、第１液お
よび第２液と略称することもある）900ml中の溶出性が
改善された製剤組成物が得られる。

以下に本発明について、さらに詳細に説明する。

当該化合物を、たとえば、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンプン、部分α化デンプン等の各種植物由来
のデンプン、および／または、ヒドロキシプロピルデン
プン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸デンプ
ン、酢酸デンプン等のデンプン誘導体から選ばれる１種
または２種以上と混合粉砕処理して得た製剤組成物で
は、第１液および第２液中での溶出性が大幅に改善され
て、当該化合物が過飽和溶解し、かつ、長時間にわたり
過飽和状態を維持することを見出した。これらの事実
は、服薬後の体内での当該化合物の溶解性が改善され、
それに伴い生物学的利用率も改善される可能性を示唆す
る。

一般に製剤化に際しては、原体に種々の製剤用添加剤
を配合服用しやすい容積と形状とを有する製剤を調製
し、服用の便をはかっている。そのための添加剤として
は、薬理的に不活性で、かつ無害な、乳糖、各種デンプ
ン、結晶セルロース等からなる組合せが繁用されてい
る。そこで、当該組成物に対しても、このような組合せ
を適用して顆粒剤および錠剤を調製したところ、得られ
た両製剤はいずれも混合粉砕処理による溶出性向上効果
を維持しており、しかも、当該化合物の安定性にも異常
を示さなかった。

さらに検討した結果、望ましくはトウモロコシデンプ
ン、および／または、バレイショデンプンを選んで当該
化合物に配合し、アトマイザー、ジエットミル、ハイブ
リダイザー、メカノミル、ボールミル、自動乳鉢等の粉
砕装置を用いて混合粉砕し、得られた当該組成物に乳
糖、結晶セルロース、各種デンプンを配合して製剤化す
ると、当該化合物の溶出性が改善された最終剤形が得ら
れることを見出した。

本発明による当該組成物を用いての最終剤形の調製に
際しては、成形助剤、滑沢剤等の製剤用添加剤を加える
こともでき、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含
む）、散剤（顆粒剤、細粒剤、および／または、これら
にフィルムコートしたものも含む）、カプセル剤等の形
態で医薬としての使用に供することができる。混合粉砕
処理により得られる当該組成物を用いて調製した最終剤
形中の当該化合物と各種植物由来のデンプン、および／
または、その誘導体との比は1:2〜2:1の範囲が好まし
い。また、当該組成物を用いて調製した最終剤形中にお
ける当該化合物の含量は１〜30重量％が好ましい。

〔実 施 例〕

以下に本発明の参考例および実施例をあげて説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。なお、用
いた化合物は、２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド（以下、化合物Ａと称
する）であるが、他の化合物も同様な効果を示す。

参考例１ 化合物Ａ 1.0％ バレイショデンプン 2.0％ 乳糖 96.5％ メチルセルロース 0.5％ 化合物Ａをアトマイザーで粉砕し、平均粒子径10μｍ
の微粉とする。化合物Ａ、乳糖、バレイショデンプンを
練合機中で充分に混合したのち、ヒドロキシプロピルセ
ルロース糊液を加えて練合する。練合物を24メッシュの
篩を通して造粒し、造粒物を50℃の熱風乾燥機中で水分
含量３〜４％となるまで乾燥し、32メッシュの篩を通し
て細粒とした。

実施例１ 化合物Ａ 1.0％ バレイショデンプン 2.0％ 乳糖 96.5％ メチルセルロース 0.5％ 化合物Ａとバレイショデンプンを乳鉢中、乾式で強く
混合して混合粉砕末を得た。混合粉砕末と乳糖を混合
し、以下、参考例１と同様に操作して細粒とした。

参考例１と実施例１について日本薬局方崩壊試験法第
１液および第２液を用いて、日本薬局方溶出試験法第２
法（パドル法、900ml、37℃、100rpm）により溶出試験
を行ない、その結果を第１図に示した。同図中、ａおよ
びｂは、それぞれ参考例１、実施例１の第１液中での溶
出試験結果を、またｃおよびｄは、それぞれ参考例１、
実施例１の第２液中での溶出試験結果を示す。

以上の結果、各種デンプンおよび／または水溶液高分
子と化合物Ａを混合粉砕することにより、溶出性は著し
く改善されることが判明した。

参考例２ 化合物Ａ 10.0mg トウモロコシデンプン 20.0mg 乳糖 81.5mg 結晶セルロース 30.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 3.0mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 化合物Ａ、トウモロコシデンプン、乳糖および結晶セ
ルロースを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース糊液
を加えて練合、造粒した。造粒物を16メッシュの篩を通
したのち、50℃の熱風乾燥機中で水分含量３〜４％とな
るまで乾燥し、24メッシュの篩を通したのち、タルクお
よびステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打
錠機で１錠あたり150mgの錠剤を製造した。

実施例２ 化合物Ａ 10.0mg トウモロコシデンプン 20.0mg 乳糖 81.5mg 結晶セルロース 30.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 3.0mg タルク 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 化合物Ａとトウモロコシデンプンを乳鉢中、乾式で強
く混合し混合粉砕末とする。得られた混合物粉末と乳糖
および結晶セルロースを混合し、以下、参考例２と同様
に操作して錠剤とした。

参考例２と実施例２について参考例１および実施例１
と同様の溶出試験を行なった。結果は第２図に示した通
りであり、優れた溶出性改善効果を示した。なお、同図
中、ｅおよびｆは、それぞれ参考例２および実施例２の
第１液中での溶出試験結果を、またｇおよびｈは、それ
ぞれ参考例２および実施例２の第２液中での溶出試験結
果を示す。

化合物Ａ以外の２−（４−クロロフェニル）−5,6−
ジヒドロ−10−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 ８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 10−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−5,6−ジヒドロ−
（１）ベゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）
−オン ７−オキシド、 10−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３−（2
H）−オン 7,7−ジオキシド、２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,
5,6−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,
5,6−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン ７−オキシドなどの化合物についても上
記参考例、実施例にしたがって製剤組成物を作製し、溶
出試験を行なったところ、本発明組成物において同様の
溶出改善効果が得られた。

〔発明の効果〕

本明細書、特に実施例の項で説明したように、ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘導体（不斉原子を有
する場合には、ラセミ体混合物または光学異性体も含
む。さらに、少なくとも２個の不斉原子を含む場合には
個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物も含
む。）に、各種デンプンおよびその誘導体（好ましくは
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分α化
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸デ
ンプン、酢酸デンプンから選ばれる１種または２種以
上、より好ましくはトウモロコシデンプンおよび／また
はバレイショデンプン）を混合して乳鉢等の粉砕装置を
用いて強く混合粉砕処理することにより溶出性の改善さ
れた製剤組成物を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は参考例１および実施例１の細粒剤の第１液およ
び第２液での溶出試験結果を示すグラフ、第２図は参考
例２および実施例２の錠剤の第１液および第２液での溶
出試験結果を示すグラフ、第３図は化合物Ａの各種pH溶
液中における溶解度を示すグラフ、第４図は一般的処方
で製した錠剤の第１液および第２液での溶出試験結果を
示すグラフである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で示されるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘導
   体と各種植物由来のデンプン、および／またその誘導体
   との混合粉砕物からなる溶出性の改良された製剤組成
   物。 式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲン、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
   ノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5アルカノ
   イルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ−
   C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
   ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
   ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
   _1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ば
   れる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4
   アルキルもしくはヘテロアリールを、ｎは0,1または２
   を、４位と4a位との間の結合 は単結合または二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子
   １個を有する場合には各光学異性体およびラセミ体を含
   み、式中に不斉原子２個以上を有する場合には個々のジ
   アステレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含む）
   およびジアステレオマー混合物も含むものである。
2. 【請求項２】R¹,R²が同一または異なって水素またはハ
   ロゲンを、R³がフェニルまたは置換基としてハロゲンを
   有するフェニルを、ｎは0,1または２を、４位と4a位と
   の間の結合 は単結合または二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子
   １個を有する場合には各光学異性体およびラセミ体を含
   み、式中に不斉原子２個以上を有する場合には、個々の
   ジアステレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含
   む）およびジアステレオマー混合物も含むベンゾチエピ
   ノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘導体である請求項１記載の
   製剤組成物。
3. 【請求項３】ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン誘
   導体が２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
   （１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
   H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−フ
   ルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
   −３（2H）−オン ７−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒ
   ドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−
   ３（2H）−オン ７−オキシド、 ８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒ
   ドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−
   ３（２）−オン ７−オキシド、 10−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒ
   ドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−
   ３（2H）−オン ７−オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−5,6−ジヒドロ−（１）
   ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
   ン ７−オキシド、 10−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−5,6−
   ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
   ン−３（2H）−オン ７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−（１）
   ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
   ン 7,7−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−（１）
   ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
   ン、 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロ
   −（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
   H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−フ
   ルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
   −３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−10−フ
   ルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン
   −３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,5,6
   −テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
   リダジン−３（2H）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−10−フルオロ−4,4a,5,6
   −テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
   リダジン−３（2H）−オン ７−オキシドまたは２−
   （４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロ−
   （１）ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
   （２）−オン ７−オキシドである請求項１または２記
   載の製剤組成物。
4. 【請求項４】各種植物由来のデンプン、および／または
   それの誘導体がトウモロコシデンプン、バレイショデン
   プン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリ
   ウム、リン酸デンプン、酢酸デンプンから選ばれる１種
   または２種以上である請求項１、２または３記載の製剤
   組成物。