JPH032120A - 溶出性の改良された製剤組成物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗不安薬などの医薬として有用な一般式
（０）、ｌ
（式中の各記号の定義は後記に示す通りである。）によ
り示されるベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン
誘導体を含有する溶出性の改良された製剤組成物に関す
る。
り示されるベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン
誘導体を含有する溶出性の改良された製剤組成物に関す
る。
ヨーロッパ公開特許第２８１０４５号明細書に開示され
ているように、−形式（１）で示されるベンゾチエピノ
（５，４−Ｃ）ピリダジンＫ”１体は、ジアゼパムで
代表されるベンゾジアゼピン系化合物の示す注意力・集
中力・反射運動能力などの低下、眠気、ふらつき等の副
作用が減弱された、選択的な抗不安薬である。
ているように、−形式（１）で示されるベンゾチエピノ
（５，４−Ｃ）ピリダジンＫ”１体は、ジアゼパムで
代表されるベンゾジアゼピン系化合物の示す注意力・集
中力・反射運動能力などの低下、眠気、ふらつき等の副
作用が減弱された、選択的な抗不安薬である。
また、同明細書には化合物（Ｉ）（−形式（１）で示さ
れる化合物１１０．０■、乳糖５８．５■、トウモロコ
シデンプン２５．０■、結晶セルロース２０、 Ｏｏｖ
、ポリビニルピロリドンに−３０２，０■、タルク４．
Ｏｎｖおよびステアリン酸マグネシウム０．５■から
なる化合物（１）の１０■錠（全量１２０．０ｎｖ）の
製剤処方例が示されている。
れる化合物１１０．０■、乳糖５８．５■、トウモロコ
シデンプン２５．０■、結晶セルロース２０、 Ｏｏｖ
、ポリビニルピロリドンに−３０２，０■、タルク４．
Ｏｎｖおよびステアリン酸マグネシウム０．５■から
なる化合物（１）の１０■錠（全量１２０．０ｎｖ）の
製剤処方例が示されている。
化合物（Ｉ）の一つである２−（４−クロロフェニル）
−５，６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５，４
−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド（
化合物Ａと称する）について熔解性を検討したところ、
本化合物は第３図に示すように、水を含めて種々のｐＨ
？容液中で難溶である。したがって、上記のような通常
の製剤化において繁用される手段、たとえば化合物Ａに
乳糖、トウモロコシデンプン等を加えて造粒し、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等を加えて圧縮形成して得
た錠剤の溶出試験結果は、第４図に示す通りであり、本
化合物自体の物性を反映して、溶出挙動が必ずしも好ま
しいものではなかった。
−５，６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５，４
−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド（
化合物Ａと称する）について熔解性を検討したところ、
本化合物は第３図に示すように、水を含めて種々のｐＨ
？容液中で難溶である。したがって、上記のような通常
の製剤化において繁用される手段、たとえば化合物Ａに
乳糖、トウモロコシデンプン等を加えて造粒し、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等を加えて圧縮形成して得
た錠剤の溶出試験結果は、第４図に示す通りであり、本
化合物自体の物性を反映して、溶出挙動が必ずしも好ま
しいものではなかった。
このような溶出挙動を示す錠剤をヒトに投与すると、消
化管からの吸収率あるいは吸収速度に悪影響を伴う可能
性がある。したがって、投与の対象となる患者に対して
均一で、かつ速やかな薬効を保証するためには、溶出性
が改善された製剤組成物を開発すべきである。たとえば
、それ自体が特定の薬理作用を示さず、かつ無害な添加
剤を担体として組合せ、製剤的加工を加えることにより
本化合物の持つ難溶出性を改善した製剤組成物を調製す
ることが好ましい。
化管からの吸収率あるいは吸収速度に悪影響を伴う可能
性がある。したがって、投与の対象となる患者に対して
均一で、かつ速やかな薬効を保証するためには、溶出性
が改善された製剤組成物を開発すべきである。たとえば
、それ自体が特定の薬理作用を示さず、かつ無害な添加
剤を担体として組合せ、製剤的加工を加えることにより
本化合物の持つ難溶出性を改善した製剤組成物を調製す
ることが好ましい。
難溶性医薬品の溶出性改善法としては、■微粉化する方
法、■分子化合物を形成させる方法、■固体分散体の形
成、■可溶性誘導体とする方法等が一般に知られている
。しかしながら、本化合物については、■に属する公知
の方法では充分な溶出性改善効果は認められなかった。
法、■分子化合物を形成させる方法、■固体分散体の形
成、■可溶性誘導体とする方法等が一般に知られている
。しかしながら、本化合物については、■に属する公知
の方法では充分な溶出性改善効果は認められなかった。
また、少なくとも原体の数倍量の添加剤を配合しなけれ
ば効果が期待できない■および■に属する方法を採用し
て錠剤等を製造すると、形状が大きくなり過ぎ、実用上
問題がある。さらに■の方法は、当該化合物自体を製剤
化したい場合には採用できない。
ば効果が期待できない■および■に属する方法を採用し
て錠剤等を製造すると、形状が大きくなり過ぎ、実用上
問題がある。さらに■の方法は、当該化合物自体を製剤
化したい場合には採用できない。
−以下余白−
（課題を解決するための手段〕
本発明の目的は、化合物（１）の溶出性が改善された製
剤組成物を捉供することである。
剤組成物を捉供することである。
すなわち、本発明は、前記−形式（１）で示されるベン
ゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン誘導体を各種植
物由来のデンプン、および／または、その誘導体から選
ばれる１種もしくは２種以上の製剤用添加剤と混合粉砕
処理して得られる製剤組成物（以下、当該組成物と略称
することもある）に関する。
ゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン誘導体を各種植
物由来のデンプン、および／または、その誘導体から選
ばれる１種もしくは２種以上の製剤用添加剤と混合粉砕
処理して得られる製剤組成物（以下、当該組成物と略称
することもある）に関する。
前記式中、Ｒ１，ＲＺは同一または異なって水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、Ｃ３−４アルキル、ＣＩ−４アルコキシま
たはＣ２−５アルカノイルアミノを、Ｒ３は水素、Ｃ＋
−ａアルキル、ヒドロキシ−Ｃアルキル、Ｃ２−、アル
カノイルオキシ−〇 ＋−４アルキル、アリール、アリ
ール−ＣＩ−４アルキル、ヘテロアリールまたは芳香環
上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、ＣＩ−ａアルキル、ＣＩ−４アル
コキシおよびＣ２−５アルカノイルアミノから選ばれる
置ＩＡ基を１〜３個有するアリール、了り−ルーＣｌ−
４アルキルもしくはヘテロアリールを、ｎは０、■また
は２を、４位と４ａ位との間の結合 二 は単結合また
は二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子１個を有する
場合には、各光学異性体およびラセミ体を含み、式中に
不斉原子２個以上を有する場合には個々のジアステレオ
マー（各光学異性体およびラセミ体を含む）およびジア
ステレオマー混合物も含むものである。
ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、Ｃ３−４アルキル、ＣＩ−４アルコキシま
たはＣ２−５アルカノイルアミノを、Ｒ３は水素、Ｃ＋
−ａアルキル、ヒドロキシ−Ｃアルキル、Ｃ２−、アル
カノイルオキシ−〇 ＋−４アルキル、アリール、アリ
ール−ＣＩ−４アルキル、ヘテロアリールまたは芳香環
上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、ＣＩ−ａアルキル、ＣＩ−４アル
コキシおよびＣ２−５アルカノイルアミノから選ばれる
置ＩＡ基を１〜３個有するアリール、了り−ルーＣｌ−
４アルキルもしくはヘテロアリールを、ｎは０、■また
は２を、４位と４ａ位との間の結合 二 は単結合また
は二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子１個を有する
場合には、各光学異性体およびラセミ体を含み、式中に
不斉原子２個以上を有する場合には個々のジアステレオ
マー（各光学異性体およびラセミ体を含む）およびジア
ステレオマー混合物も含むものである。
本発明に用いられる各種デンプンとしては、たとえばト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分α化デ
ンプン等があげられ、デンプンの誘導体としては、ヒド
ロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリ
ウム、リン酸デンプン、酢酸デンプンなどがあげられる
が、これらはいずれも製剤用添加剤として公知の化合物
である。
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分α化デ
ンプン等があげられ、デンプンの誘導体としては、ヒド
ロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリ
ウム、リン酸デンプン、酢酸デンプンなどがあげられる
が、これらはいずれも製剤用添加剤として公知の化合物
である。
当該組成物は、そのままを、たとえば散剤として、ヒト
に投与することもできる。しかし、当該組成物をさらに
加工して細粒剤、顆粒剤、錠剤等の最終剤形を調製した
上で、ヒトに投与するのが好ましい。このような製剤化
のための加工を行なう際には、当該技術分野に広く用い
られるところの、いわゆる結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑
沢剤等の製剤用添加剤を配合して、最終剤形を調製する
場合が多い。これらの使用目的で最終剤形に配合される
添加剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース等のいわゆる水溶性高
分子のほか、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二
酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
が、これらの添加剤の内の１種または２種以上を、当該
組成物を調製する際に、あらかじめ添加してから混合粉
砕処理を行なうことも、このような行為が当該組成物の
溶出性を損なわないかぎりは、本発明の一部を構成する
ものである。
に投与することもできる。しかし、当該組成物をさらに
加工して細粒剤、顆粒剤、錠剤等の最終剤形を調製した
上で、ヒトに投与するのが好ましい。このような製剤化
のための加工を行なう際には、当該技術分野に広く用い
られるところの、いわゆる結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑
沢剤等の製剤用添加剤を配合して、最終剤形を調製する
場合が多い。これらの使用目的で最終剤形に配合される
添加剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース等のいわゆる水溶性高
分子のほか、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二
酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
が、これらの添加剤の内の１種または２種以上を、当該
組成物を調製する際に、あらかじめ添加してから混合粉
砕処理を行なうことも、このような行為が当該組成物の
溶出性を損なわないかぎりは、本発明の一部を構成する
ものである。
−形式（１）に含まれる誘導体のうち、好ましい化合物
としては、式中Ｒ’ 、Ｒ２が同一または異なって水素
またはハロゲンを、Ｒ３がフェニルまたは置換基として
ハロゲンを有するフェニルを、ｎは０．１または２を、
４位と４ａ位との間の結合 −一−−−− は単結合ま
たは二重結合を示し、かつ式中に不斉原子１個を有する
場合には各光学異性体およびラセミ体を含み、式中に不
斉原子２個以上を有する場合には個々のジアステレオマ
ー（各光学異性体およびラセミ体を含む）およびジアス
テレオマー混合物も含むベンゾチエピノ 〔５，４０〕
ピリダジン誘導体である。
としては、式中Ｒ’ 、Ｒ２が同一または異なって水素
またはハロゲンを、Ｒ３がフェニルまたは置換基として
ハロゲンを有するフェニルを、ｎは０．１または２を、
４位と４ａ位との間の結合 −一−−−− は単結合ま
たは二重結合を示し、かつ式中に不斉原子１個を有する
場合には各光学異性体およびラセミ体を含み、式中に不
斉原子２個以上を有する場合には個々のジアステレオマ
ー（各光学異性体およびラセミ体を含む）およびジアス
テレオマー混合物も含むベンゾチエピノ 〔５，４０〕
ピリダジン誘導体である。
さらに、好ましい化合物としては２−（４−クロロフェ
ニル）−５６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５
，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン ７−オキシド
、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン・７−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル） −５，６ジ
ヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド、８−クロロ−
２−（４−クロロフェニル） −５，６ジヒドロー（１
）ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７−オキシド、１０−クロロ−２−（４−
クロロフェニル）５６−シヒドロー（１）ベンゾチエピ
ノ 〔５，４０〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−
オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロ（１）
ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ
）−オン ７−オキシド、ＩＯ−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）５．６−シヒドロー（１）ベンゾチ
エピノ 〔５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ（・１
）ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ（１）ベンゾチエピノ （
５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）〜４．４ａ＋ ５．６テ
トラヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４０〕ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ Ｃ５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキ
シド、 ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ、５．６テトラ
ヒドロ＝（１）ベンゾチエピノ 〔５，４−ｃ）ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシドなどの化合物で
あり、これらが不斉原子１個を有する場合には各光学異
性体およびラセミ体を含み、式中に不斉原子２個以上を
有する場合には、個々のジアステレオマー（各光学異性
体およびラセミ体を含む）およびジアステレオマー混合
物も合む。
ニル）−５６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５
，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン ７−オキシド
、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン・７−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル） −５，６ジ
ヒドロー（１）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド、８−クロロ−
２−（４−クロロフェニル） −５，６ジヒドロー（１
）ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７−オキシド、１０−クロロ−２−（４−
クロロフェニル）５６−シヒドロー（１）ベンゾチエピ
ノ 〔５，４０〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−
オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロ（１）
ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ
）−オン ７−オキシド、ＩＯ−フルオロ−２−（４−
フルオロフェニル）５．６−シヒドロー（１）ベンゾチ
エピノ 〔５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ（・１
）ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ（１）ベンゾチエピノ （
５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）〜４．４ａ＋ ５．６テ
トラヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４０〕ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ Ｃ５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ１０−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキ
シド、 ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ、５．６テトラ
ヒドロ＝（１）ベンゾチエピノ 〔５，４−ｃ）ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキシドなどの化合物で
あり、これらが不斉原子１個を有する場合には各光学異
性体およびラセミ体を含み、式中に不斉原子２個以上を
有する場合には、個々のジアステレオマー（各光学異性
体およびラセミ体を含む）およびジアステレオマー混合
物も合む。
本発明をより詳細に説明すると、−形式（Ｊンにより表
わされる化合物を、各種植物由来のデンプン、および／
または、その誘導体と混合粉砕することにより、日本薬
局方崩壊試験法第１液および第２液（以下、第１液およ
び第２液と略称することもある）９００＋＋＋ｚ中の溶
出性が改善された製剤組成物が得られる。
わされる化合物を、各種植物由来のデンプン、および／
または、その誘導体と混合粉砕することにより、日本薬
局方崩壊試験法第１液および第２液（以下、第１液およ
び第２液と略称することもある）９００＋＋＋ｚ中の溶
出性が改善された製剤組成物が得られる。
以下に本発明について、さらに詳細に説明する。
当該化合物を、たとえば、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンブン、部分α化デンプン等の各種植物由来の
デンプン、および／または、ヒドロキシブロビルデンブ
ン、デンプングリコールナトリウム、リン酸デンプン、
酢酸デンプン等のデンプン誘導体から選ばれる１種また
は２種以上と混合粉砕処理して得た製剤組成物では、第
１液および第２液中での溶出性が大幅に改善されて、当
該化合物が過飽和溶解し、かつ、長時間にわたり過飽和
状態を維持することを見出した。これらの事実は、服薬
後の体内での当該化合物の溶解性が改善され、それに伴
い生物学的利用率も改善される可能性を示唆する。
イショデンブン、部分α化デンプン等の各種植物由来の
デンプン、および／または、ヒドロキシブロビルデンブ
ン、デンプングリコールナトリウム、リン酸デンプン、
酢酸デンプン等のデンプン誘導体から選ばれる１種また
は２種以上と混合粉砕処理して得た製剤組成物では、第
１液および第２液中での溶出性が大幅に改善されて、当
該化合物が過飽和溶解し、かつ、長時間にわたり過飽和
状態を維持することを見出した。これらの事実は、服薬
後の体内での当該化合物の溶解性が改善され、それに伴
い生物学的利用率も改善される可能性を示唆する。
一般に製剤化に際しては、原体に種々の製剤用添加剤を
配合服用しやすい容積と形状とを有する製剤を調製し、
服用の便をはかっている。そのための添加剤としては、
薬理的に不活性で、かつ無害な、乳糖、各種デンプン、
結晶セルロース等からなる組合せが繁用されている。そ
こで、当該組成物に対しても、このような組合せを適用
して顆粒剤および錠剤を調製したところ、得られた両製
剤はいずれも混合粉砕処理による溶出性向上効果を維持
しており、しかも、当該化合物の安定性にも異常を示さ
なかった。
配合服用しやすい容積と形状とを有する製剤を調製し、
服用の便をはかっている。そのための添加剤としては、
薬理的に不活性で、かつ無害な、乳糖、各種デンプン、
結晶セルロース等からなる組合せが繁用されている。そ
こで、当該組成物に対しても、このような組合せを適用
して顆粒剤および錠剤を調製したところ、得られた両製
剤はいずれも混合粉砕処理による溶出性向上効果を維持
しており、しかも、当該化合物の安定性にも異常を示さ
なかった。
さらに検討した結果、望ましくはトウモロコシデンプン
、および／または、バレイショデンプンを選んで当該化
合物に配合し、アトマイザ−、ジェットミル、ハイブリ
ダイザ−、メカノミル、ボールミル、自動乳鉢等の粉砕
装置を用いて混合粉砕し、得られた当該組成物に乳糖、
結晶セルロース、各種デンプンを配合して製剤化すると
、当該化合物の溶出性が改善された最終剤形が得られる
ことを見出した。
、および／または、バレイショデンプンを選んで当該化
合物に配合し、アトマイザ−、ジェットミル、ハイブリ
ダイザ−、メカノミル、ボールミル、自動乳鉢等の粉砕
装置を用いて混合粉砕し、得られた当該組成物に乳糖、
結晶セルロース、各種デンプンを配合して製剤化すると
、当該化合物の溶出性が改善された最終剤形が得られる
ことを見出した。
本発明による当該組成物を用いての最終剤形の調製に際
しては、成形助剤、滑沢剤等の製剤用添加剤を加えるこ
ともでき、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含む）、
散剤（顆粒剤、細粒剤、および／または、これらにフィ
ルムコートしたものも含む）、カプセル剤等の形態で医
薬としての使用に供することができる。混合粉砕処理に
より得られる当該組成物を用いて調製した最終剤形中の
当該化合物と各種植物由来のデンプン、および／または
、その誘導体との比は１：２〜２：１の範囲が好ましい
。また、当該組成物を用いて調製した最終剤形中におけ
る当該化合物の含量は１〜３０重量％が好ましい。
しては、成形助剤、滑沢剤等の製剤用添加剤を加えるこ
ともでき、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含む）、
散剤（顆粒剤、細粒剤、および／または、これらにフィ
ルムコートしたものも含む）、カプセル剤等の形態で医
薬としての使用に供することができる。混合粉砕処理に
より得られる当該組成物を用いて調製した最終剤形中の
当該化合物と各種植物由来のデンプン、および／または
、その誘導体との比は１：２〜２：１の範囲が好ましい
。また、当該組成物を用いて調製した最終剤形中におけ
る当該化合物の含量は１〜３０重量％が好ましい。
以下に本発明の参考例および実施例をあげて説明するが
、これらは本発明を限定するもではない。
、これらは本発明を限定するもではない。
なお、用いた化合物は、２−（４−クロロフェニルｌ−
５，６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ（５，４−ｃ
）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７−オキシド（以下、
化合物Ａと称する）であるが、他の化合物も同様な効果
を示す。
５，６−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ（５，４−ｃ
）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７−オキシド（以下、
化合物Ａと称する）であるが、他の化合物も同様な効果
を示す。
参考例１
化合物Ａ １．０％バレイ
ショデンプン ２．０％乳＄７！
９６．５％メチルセル
ロース ０．５％化合物Ａをアトマ
イザ−で粉砕し、平均粒子径ＩＯμｍの微粉とする。化
合物Ａ、乳糖、バレイショデンプンを練合機中で充分に
混合したのち、ヒドロキシプロピルセルロース糊液を加
えて練合する。練合物を２４メノシエの篩を通して造粒
し、造粒物を５０℃の熱風乾燥機中で水分含量３〜４％
となるまで乾燥し、３２メソシユの篩を通して細粒とし
た。
ショデンプン ２．０％乳＄７！
９６．５％メチルセル
ロース ０．５％化合物Ａをアトマ
イザ−で粉砕し、平均粒子径ＩＯμｍの微粉とする。化
合物Ａ、乳糖、バレイショデンプンを練合機中で充分に
混合したのち、ヒドロキシプロピルセルロース糊液を加
えて練合する。練合物を２４メノシエの篩を通して造粒
し、造粒物を５０℃の熱風乾燥機中で水分含量３〜４％
となるまで乾燥し、３２メソシユの篩を通して細粒とし
た。
実施例１
化合物Ａ １．０％バレ
イショデンプン ２，０％乳ネ唐
９６．５ ％メチルセルロース
０，５％化合物Ａとバレイショデンプンを乳鉢中
、乾式で強く混合して混合粉砕末を得た。混合粉砕末と
乳糖を混合し、以下、参考例１と同様に操作して細粒と
した。
イショデンプン ２，０％乳ネ唐
９６．５ ％メチルセルロース
０，５％化合物Ａとバレイショデンプンを乳鉢中
、乾式で強く混合して混合粉砕末を得た。混合粉砕末と
乳糖を混合し、以下、参考例１と同様に操作して細粒と
した。
参考例１と実施例１について日本薬局方崩壊試験法第１
液および第２液を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法
（パドル法、９００ｍｆｆ１．３７℃、１０１００ｒｐ
により溶出試験を行ない、その結果を第１図に示した。
液および第２液を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法
（パドル法、９００ｍｆｆ１．３７℃、１０１００ｒｐ
により溶出試験を行ない、その結果を第１図に示した。
同図中、ａおよびｂは、それぞれ参考例１、実施例１の
第１液中での溶出試験結果を、またＣおよびｄは、それ
ぞれ参考例１、実施例１の第２液中での溶出試験結果を
示す。
第１液中での溶出試験結果を、またＣおよびｄは、それ
ぞれ参考例１、実施例１の第２液中での溶出試験結果を
示す。
以上の結果、各種デンプンおよび／または水溶性高分子
と化合物Ａを混合粉砕するごとにより、溶出性は著しく
改善されることが判明した。
と化合物Ａを混合粉砕するごとにより、溶出性は著しく
改善されることが判明した。
参考例２
化合物Ａ １０．０ｆｆ１
ｒトウモロコシデンプン ２０．０■乳糖
８１．５■結晶セルロ
ース ３０．０ｍｇヒドロキシプロ
ピルセルロース ３．０ ｍｇタルク
５，０■ステアリン酸マグネシ
ウム ０．５ ｍｇ化合物Ａ、トウモロコシ
デンプン、乳糖および結晶セルロースを混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロース糊液を加えて練合、造粒した。
ｒトウモロコシデンプン ２０．０■乳糖
８１．５■結晶セルロ
ース ３０．０ｍｇヒドロキシプロ
ピルセルロース ３．０ ｍｇタルク
５，０■ステアリン酸マグネシ
ウム ０．５ ｍｇ化合物Ａ、トウモロコシ
デンプン、乳糖および結晶セルロースを混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロース糊液を加えて練合、造粒した。
造粒物を１６メソシユの篩を通したのち、５０℃の熱風
乾燥機中で水分含量３〜４％となるまで乾燥し、２４メ
ソシユの篩を通したのち、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムを加え、ロータリー弐打錠機で１錠あたり１
５０ ｏ＋ｇの錠剤を製造した。
乾燥機中で水分含量３〜４％となるまで乾燥し、２４メ
ソシユの篩を通したのち、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムを加え、ロータリー弐打錠機で１錠あたり１
５０ ｏ＋ｇの錠剤を製造した。
実施例２
化合物Ａ １０．０曙トウ
モロコシデンプン ２０．０胃乳糖
８１．５■結晶セルロース
３０．０ ｍｇヒドロキシプロピ
ルセルロース ３．０ ｍｇタルク
５． Ｏａｙステアリン酸マグネ
シウム ０．５ ｍｇ化化合物色トウモロ
コンデンプンを乳鉢中、乾式で強く混合し混合粉砕末と
する。得られた混合粉砕末と乳糖および結晶セルロース
を混合し、以下、参考例２と同様に操作して錠剤とした
。
モロコシデンプン ２０．０胃乳糖
８１．５■結晶セルロース
３０．０ ｍｇヒドロキシプロピ
ルセルロース ３．０ ｍｇタルク
５． Ｏａｙステアリン酸マグネ
シウム ０．５ ｍｇ化化合物色トウモロ
コンデンプンを乳鉢中、乾式で強く混合し混合粉砕末と
する。得られた混合粉砕末と乳糖および結晶セルロース
を混合し、以下、参考例２と同様に操作して錠剤とした
。
参考例２と実施例２について参考例１および実施例Ｉと
同様の溶出試験を行なった。結果は第２図に示した通り
であり、優れた溶出性改善効果を示した。なお、同図中
、ｅおよびｆは、それぞれ参考例２および実施例２の第
１液中での溶出試験結果を、またｇおよびｈは、それぞ
れ参考例２および実施例２の第２液中での溶出試験結果
を示す。
同様の溶出試験を行なった。結果は第２図に示した通り
であり、優れた溶出性改善効果を示した。なお、同図中
、ｅおよびｆは、それぞれ参考例２および実施例２の第
１液中での溶出試験結果を、またｇおよびｈは、それぞ
れ参考例２および実施例２の第２液中での溶出試験結果
を示す。
化合物Ａ以外の２−（４−クロロフェニル）５．６−ジ
ヒトロー１０−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ （５
，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン ７−オキシド
、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５６ジヒド
ロー（１）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド、８−クロロ−２−
（４−クロロフェニル） −５，６−シヒドロー （１
）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７−オキシド、ｌＯ−クロロ−２−（４−
クロロフェニル）５．６−シヒドロー（１）ベンゾチエ
ピノ 〔５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
７−オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロ（１）
ベゾチェピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）
−オン ７−オキシド、 １０−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）５．６
−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４−ｃ）ピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン ７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル） −５６一シヒＦ口（１）
ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ、５．６テトラ
ヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−シヒドロー１０
−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドａｌＯ−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２１−Ｎ −オン ７．７＝ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−ＩＯ−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ’ｌ ピリダジン−３（２Ｈ）オン、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキ
シド、 ２−（４−クロロフェニル）−４４ａ５．６−チトラヒ
ドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン ７−オキシドなどの化合物につい
ても上記参考例、実施例にしたがって製剤組成物を作製
し、溶出試験を行なったところ、本発明組成物において
同様の溶出性改善効果が得られた。
ヒトロー１０−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ （５
，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）オン ７−オキシド
、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５６ジヒド
ロー（１）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン ７−オキシド、８−クロロ−２−
（４−クロロフェニル） −５，６−シヒドロー （１
）ベンゾチエピノ （５，４−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン ７−オキシド、ｌＯ−クロロ−２−（４−
クロロフェニル）５．６−シヒドロー（１）ベンゾチエ
ピノ 〔５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
７−オキシド、 ２−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロ（１）
ベゾチェピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）
−オン ７−オキシド、 １０−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）５．６
−シヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４−ｃ）ピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン ７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル） −５６一シヒＦ口（１）
ベンゾチエピノ （５，４−Ｃ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン ７．７−ジオキシド、２−（４−クロロフ
ェニル）−５，６−ジヒドロ（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ、５．６テトラ
ヒドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−シヒドロー１０
−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドａｌＯ−
フルオロ−（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダ
ジン−３（２１−Ｎ −オン ７．７＝ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−ＩＯ−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ’ｌ ピリダジン−３（２Ｈ）オン、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４，４
ａ、５．６−チトラヒドロー（１）ベンゾチエピノ （
５，４−ｃ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン ７−オキ
シド、 ２−（４−クロロフェニル）−４４ａ５．６−チトラヒ
ドロー（１）ベンゾチエピノ 〔５，４Ｃ〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン ７−オキシドなどの化合物につい
ても上記参考例、実施例にしたがって製剤組成物を作製
し、溶出試験を行なったところ、本発明組成物において
同様の溶出性改善効果が得られた。
本明細書、特に実施例の項で説明したように、ベンゾチ
エピノ （５，４−ｃ）ピリダジン誘導体（不斉原子を
有する場合には、ラセミ体混合物または光学異性体も含
む。さらに、少なくとも２個の不斉原子を含む場合には
個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物も含む。
エピノ （５，４−ｃ）ピリダジン誘導体（不斉原子を
有する場合には、ラセミ体混合物または光学異性体も含
む。さらに、少なくとも２個の不斉原子を含む場合には
個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物も含む。
）に、各種デンプンおよびそのＨｆｙ、 導体（好まし
くはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分
α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン
酸デンプン、酢酸デンプンから選ばれる１種または２種
以上、より好ましくはトウモロコシデンプンおよび／ま
たはハレイショデンブン）を混合して乳鉢等の粉砕装置
を用いて強く混合粉砕処理することにより溶出性の改善
された製剤組成物を得ることができる。
くはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分
α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン
酸デンプン、酢酸デンプンから選ばれる１種または２種
以上、より好ましくはトウモロコシデンプンおよび／ま
たはハレイショデンブン）を混合して乳鉢等の粉砕装置
を用いて強く混合粉砕処理することにより溶出性の改善
された製剤組成物を得ることができる。
第１図は参考例１および実施例１の細粒剤の第１液およ
び第２液での溶出試験結果を示すグラフ、第２図は参考
例２および実施例２の錠剤の第１液および第２液での溶
出試験結果を示すグラフ、第３図は化合物への各種ｐＨ
溶液中における溶解度を示すグラフ、第４図は一般的処
方で製した錠剤の第１ ／Ｐｊ、および第２液での溶出
試験結果を示すグラフである。
び第２液での溶出試験結果を示すグラフ、第２図は参考
例２および実施例２の錠剤の第１液および第２液での溶
出試験結果を示すグラフ、第３図は化合物への各種ｐＨ
溶液中における溶解度を示すグラフ、第４図は一般的処
方で製した錠剤の第１ ／Ｐｊ、および第２液での溶出
試験結果を示すグラフである。
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン誘
導体と各種植物由来のデンプン、および／またはその誘
導体との混合粉砕物からなる溶出性の改良された製剤組
成物。 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
アルコキシまたはＣ＿２＿−＿５アルカノイルアミノを
、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿５アルカノイ
ルオキシ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、アリー
ル−Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヘテロアリールまたは芳
香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
＿１＿−＿４アルコキシおよびＣ＿２＿−＿５アルカノ
イルアミノから選ばれる置換基を１〜３個有するアリー
ル、アリール−Ｃ＿１＿−＿４アルキルもしくはヘテロ
アリールを、ｎは０、１または２を、４位と４ａ位との
間の結合■は 単結合または二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子１
個を有する場合には各光学異性体およびラセミ体を含み
、式中に不斉原子２個以上を有する場合には個々のジア
ステレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含む）お
よびジアステレオマー混合物も含むものである。 - （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２が同一または異なって水素または
ハロゲンを、Ｒ＾３がフェニルまたは置換基としてハロ
ゲンを有するフェニルを、ｎは０、１または２を、４位
と４ａ位との間の結合■は単結 合または二重結合を示し、かつ、式中に不斉原子１個を
有する場合には各光学異性体およびラセミ体を含み、式
中に不斉原子２個以上を有する場合には、個々のジアス
テレオマー（各光学異性体およびラセミ体を含む）およ
びジアステレオマー混合物も含むベンゾチエピノ〔５、
４−ｃ〕ピリダジン誘導体である請求項１記載の製剤組
成物。 - （３）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン誘導体
が２−（４−クロロフェニル）−５、６−ジヒドロ−（
１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン７−オキシド、２−（４−クロロフェニル）
−５、６−ジヒドロ−１０−フルオロ−（１）ベンゾチ
エピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７
−オキシド、 ９−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５、６−ジ
ヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン７−オキシド、８−クロロ−２−
（４−クロロフェニル）−５、６−ジヒドロ−（１）ベ
ンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン−３（２）オン
７−オキシド、１０−クロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）−５、６−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、
４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７−オキシド、
２−（４−プロモフェニル）−５、６−ジヒドロ−（１
）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ
）−オン７−オキシド、 １０−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−５、
６−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピ
リダジン−３（２Ｈ）−オン７オキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−５、６−ジヒドロ−（１
）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ
）−オン７、７−ジオキシド、２−（４−クロロフェニ
ル）−５、６−ジヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、
４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−４、４ａ、５、６−テト
ラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５、６−ジヒドロ−１０
−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−５、６−ジヒドロ−１０
−フルオロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕ピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン７、７−ジオキシド、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４、４
ａ、５、６−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５
、４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、 ２−（４−クロロフェニル）−１０−フルオロ−４、４
ａ、５、６−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５
、４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７−オキシド
または２−（４−クロロフェニル）−４、４ａ、５、６
−テトラヒドロ−（１）ベンゾチエピノ〔５、４−ｃ〕
ピリダジン−３（２）−オン７−オキシドである請求項
１または２記載の製剤組成物。 - （４）各種植物由来のデンプン、および／またはその誘
導体がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部
分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リ
ン酸デンプン、酢酸デンプンから選ばれる１種または２
種以上である請求項１、２または３記載の製剤組成物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1138340A JPH0818985B2 (ja) | 1989-05-30 | 1989-05-30 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
| EP90122693A EP0487768B1 (en) | 1989-05-30 | 1990-11-28 | Pharmaceutical composition with improved dissolution property |
| ES90122693T ES2067634T3 (es) | 1989-05-30 | 1990-11-28 | Composicion farmaceutica con propiedad mejorada de disolucion. |
| AT90122693T ATE117545T1 (de) | 1989-05-30 | 1990-11-28 | Arzneimittel mit verbesserter auflösungsgeschwindigkeit. |
| DE69016439T DE69016439T2 (de) | 1989-05-30 | 1990-11-28 | Arzneimittel mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1138340A JPH0818985B2 (ja) | 1989-05-30 | 1989-05-30 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032120A true JPH032120A (ja) | 1991-01-08 |
| JPH0818985B2 JPH0818985B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=15219630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1138340A Expired - Lifetime JPH0818985B2 (ja) | 1989-05-30 | 1989-05-30 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0487768B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0818985B2 (ja) |
| AT (1) | ATE117545T1 (ja) |
| DE (1) | DE69016439T2 (ja) |
| ES (1) | ES2067634T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003505509A (ja) * | 1999-08-03 | 2003-02-12 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | β−カルボリン製薬組成物 |
| JP2009529055A (ja) * | 2006-03-06 | 2009-08-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エゼチミベ組成物 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05255125A (ja) * | 1992-02-29 | 1993-10-05 | Upjohn Co:The | 徐放性製剤およびその製法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3867086D1 (de) * | 1987-03-02 | 1992-02-06 | Yoshitomi Pharmaceutical | Benzothiepino(5,4-c)pyridazin-verbindungen und ihre pharmazeutischen wirkungen. |
-
1989
- 1989-05-30 JP JP1138340A patent/JPH0818985B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-28 DE DE69016439T patent/DE69016439T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 AT AT90122693T patent/ATE117545T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 ES ES90122693T patent/ES2067634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 EP EP90122693A patent/EP0487768B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003505509A (ja) * | 1999-08-03 | 2003-02-12 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | β−カルボリン製薬組成物 |
| JP2009529055A (ja) * | 2006-03-06 | 2009-08-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エゼチミベ組成物 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69016439T2 (de) | 1995-06-29 |
| EP0487768B1 (en) | 1995-01-25 |
| ES2067634T3 (es) | 1995-04-01 |
| EP0487768A1 (en) | 1992-06-03 |
| ATE117545T1 (de) | 1995-02-15 |
| DE69016439D1 (de) | 1995-03-09 |
| JPH0818985B2 (ja) | 1996-02-28 |
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