JP3968687B2 - 易吸収性ニルバジピン錠 - Google Patents
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【技術分野及び背景技術】
本発明は、易吸収性のニルバジピン錠に関する。
【0002】
ニルバジピン(化学名5−イソプロピル−3−メチル−2−シアノ−1,4−ジヒドロ−4−(m−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボキシレート)は、本態性高血圧症、脳梗塞後遺症などの治療薬である。
【0003】
この薬物は水に殆ど溶けないため、その経口投与によるバイオアベイラビリティを高めるためいくつかの工夫が知られている。
【0004】
特公平4−12245号はニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む固溶体を開示し、特開平5−139974号はニルバジピンと水溶性高分子化合物(HPMC)と場合により他の添加剤とを加熱下混合し、冷却して得られる固体分散体を開示する。これらはいずれも粉体であり、最終投与形態である錠剤に製剤化するためには顆粒化の工程が必要である。
【0005】
特開平5−262642号は、ニルバジピンと水溶性高分子基剤(HPMC)との混合物を例えば高速攪拌造粒機中で高温(150℃以上)に加熱しながら混練して得られる固体分散体を開示する。
【0006】
最終投与形態である錠剤に加工するために、もっと簡単な製剤技術を使用し、高温への加熱を必要としない易吸収性のニルバジピン固形製剤の提供が望まれる。
【0007】
【本発明の開示】
製剤技術の一つに、薬物と賦形剤の混合物を結合剤を用いて顆粒に造粒し、これに滑沢剤を加えて打錠する方法がある。結合剤は水溶性の高分子化合物である。従って結合剤は通常水溶液の形で使用されるが、例えば薬物が水の存在下では不安定な場合には有機溶媒に溶かした結合剤が造粒に使用される。
【0008】
ニルバジピンの結晶性粉末をこの方法によって錠剤とした場合、当然消化管からの吸収率は低い。そこで本発明は、結合剤の有機溶媒溶液へニルバジピンを溶解し、この溶液をもって薬物を含まない賦形成分を練合、噴霧等の方法によって造粒し、得られた顆粒を常法により打錠することにより、易吸収性のニルバジピン錠を製造する。
【0009】
この場合、使用する有機溶媒は必要量のニルバジピンおよび結合剤が可溶な溶媒でなければならない。さらに環境上および衛生上無害であることも必要である。無水および低含水エタノールがこの目的に適していることがわかった。
【0010】
また結合剤溶液は、造粒に適した粘度において必要量のニルバジピンを溶解し、溶媒が揮発した後両成分が相分離したりまたは結晶の成長によりニルバジピンのミクロな分散状態が維持できなくなってはならない。このような性質を備えた結合剤溶液は、多数の結合剤についてテストした結果、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびその混合物の溶液であった。
【0011】
この溶液によって賦形成分を処理して造粒する。ここでいう賦形成分とは、薬物および結合剤と打錠時に添加される滑沢剤および崩壊剤等を除いた錠剤(顆錠)のすべての成分をいう。このような賦形成分はこの分野で周知であり、例えば乳糖、デンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)などである。造粒方法は任意であるが、流動層造粒法が好ましい。この方法は、賦形成分の流動層へ結合剤溶液を噴霧し、流動する粒子が打錠に適した粒径に達するまでこれを継続する方法である。この方法に使用する装置は、流動層造粒装置と呼ばれる。
【0012】
このようにして造粒された顆粒はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和され、打錠される。所望により、顆錠には水溶性のフィルムコーティングを施すことができる。このフィルムは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなフィルム形成性水溶性高分子のほか、着色顔料その他の慣用の添加剤を含むことができる。
【0013】
本発明によって製造されたニルバジピン錠の薬物溶出率は、常法すなわちニルバジピンを結合剤溶液側ではなく反対の賦形成分側へ添加して造粒し、打錠して得られた錠剤に比較して約2倍またはそれ以上高い。加えて従来法より製剤技術面で一層簡単である。
【0014】
【実施例】
以下の実施例は例証であって限定ではない。
【0015】
1.製剤方法
実施例1
1錠あたりの処方
素錠部:
ニルバジピン 4.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L) 16.0mg
乳糖 98.0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC) 59.0mg
軽質無水ケイ酸 2.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
───────────────────────── ─────────
小計 180.0mg
フィルム部:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) 5.0mg
ポリエチレングリコール 0.5mg
タルク 1.0mg
酸化チタン 1.5mg
黄色三二酸化鉄 微量
───────────────────────── ─────────
小計 8.0mg
合計 188.0mg
【0016】
ニルバジピンとHPC−Lとを、ニルバジピン100gあたり約5Lの95%エタノールに溶解して結合剤溶液とした。乳糖とL−HPCの混合物をこの溶液により流動層造粒装置中で造粒した。乾燥後得られた顆粒を軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムと混和し、打錠した。
【0017】
フィルムコーティングは、各成分を40%エタノールに加え、溶解、分散して得られたコーティング液を素錠に被覆することによって行なった。
【0018】
比較例1
実施例1において、ニルバジピンをHPC−L溶液へ溶解せず、乳糖とL−HPCの混合物へ混合したことを除いて、実施例1と同じ操作によってフィルムコートしたニルバジピン錠を製造した。
【0019】
実施例2
1錠あたりの処方
素錠部:
ニルバジピン 4.0mg
ポリビニルピロリドン(PVP K30) 16.0mg
乳糖 98.0mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC) 59.0mg
軽質無水ケイ酸 2.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
───────────────────────── ─────────
小計 180.0mg
フィルム部:
実施例1に同じ
───────────────────────── ─────────
小計 8.0mg
合計 188.0mg
【0020】
結合剤をPVP K30に変更した以外は実施例1と同じ操作によってフィルムコートニルバジピン錠を製造した。
【0021】
比較例2
実施例2において、ニルバジピンを結合剤溶液へ溶解せず、賦形成分へ加えたことを除き実施例2に同じ。
【0022】
2.溶出試験
実施例1,2および比較例1,2のニルバジピン錠について、試験液として水を用い、第13改正日本薬局方記載の溶出試験第2法(パトル法、50rpm)に従って溶出試験を行い、溶出率を測定した。結果を表1および2のグラフに示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1および比較例1の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
【図2】 実施例2および比較例2の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
Claims (2)
- ニルバジピンと、賦形成分と、結合剤を造粒して得られた顆粒の成形物よりなる易吸収性ニルバジピン錠であって;
賦形成分が乳糖、デンプン、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれ;
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれ;
前記顆粒は、ニルバジピンを含まない賦形成分の流動層へ、ニルバジピンを含んでいる結合剤の無水または含水エタノール溶液を噴霧することを含む流動層造粒法によって造粒した顆粒であることを特徴とする易吸収性ニルバジピン錠。 - 表面に水溶性コーティングフィルムが施されている請求項1の易吸収性ニルバジピン錠。
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