JP2002087959A - 易吸収性ニルバジピン錠の製造法 - Google Patents
易吸収性ニルバジピン錠の製造法Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 易吸収性のニルバジピン錠剤を提供する。
【解決手段】 ヒドロキシプロピルセルロースおよび／
またはポリビニルピロリドンの有機溶媒溶液よりなる結
合剤溶液にニルバジピンを溶解し、この溶液を用いて賦
形成分を含む顆粒を造粒し、乾燥した後打錠する。必要
に応じて水溶性のフィルムコーティングを施す。
またはポリビニルピロリドンの有機溶媒溶液よりなる結
合剤溶液にニルバジピンを溶解し、この溶液を用いて賦
形成分を含む顆粒を造粒し、乾燥した後打錠する。必要
に応じて水溶性のフィルムコーティングを施す。
Description
【０００１】
【技術分野及び背景技術】本発明は、易吸収性のニルバ
ジピン錠の製造法に関する。
ジピン錠の製造法に関する。
【０００２】ニルバジピン（化学名５−イソプロピル−
３−メチル−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート）は、本態性高血圧症、脳梗塞後遺症などの治療薬
である。
３−メチル−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート）は、本態性高血圧症、脳梗塞後遺症などの治療薬
である。
【０００３】この薬物は水に殆ど溶けないため、その経
口投与によるバイオアベイラビリティを高めるためいく
つかの工夫が知られている。
口投与によるバイオアベイラビリティを高めるためいく
つかの工夫が知られている。
【０００４】特開平４−１２２４５号はニルバジピンお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
を含む固溶体を開示し、特開平５−１３９９７４号はニ
ルバジピンと水溶性高分子化合物（ＨＰＭＣ）と場合に
より他の添加剤とを加熱下混合し、冷却して得られる固
体分散体を開示する。これらはいずれも粉体であり、最
終投与形態である錠剤に製剤化するためには顆粒化の工
程が必要である。
よびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
を含む固溶体を開示し、特開平５−１３９９７４号はニ
ルバジピンと水溶性高分子化合物（ＨＰＭＣ）と場合に
より他の添加剤とを加熱下混合し、冷却して得られる固
体分散体を開示する。これらはいずれも粉体であり、最
終投与形態である錠剤に製剤化するためには顆粒化の工
程が必要である。
【０００５】特開平５−２６２６４２号は、ニルバジピ
ンと水溶性高分子基剤（ＨＰＭＣ）との混合物を例えば
高速攪拌造粒機中で高温（１５０℃以上）に加熱しなが
ら混練して得られる固体分散体を開示する。
ンと水溶性高分子基剤（ＨＰＭＣ）との混合物を例えば
高速攪拌造粒機中で高温（１５０℃以上）に加熱しなが
ら混練して得られる固体分散体を開示する。
【０００６】最終投与形態である錠剤に加工するため
に、もっと簡単な製剤技術を使用し、高温への加熱を必
要としない易吸収性のニルバジピン固形製剤の提供が望
まれる。
に、もっと簡単な製剤技術を使用し、高温への加熱を必
要としない易吸収性のニルバジピン固形製剤の提供が望
まれる。
【０００７】
【本発明の開示】製剤技術の一つに、薬物と賦形剤の混
合物を結合剤を用いて顆粒に造粒し、これに滑沢剤を加
えて打錠する方法がある。結合剤は水溶性の高分子化合
物である。従って結合剤は通常水溶液の形で使用される
が、例えば薬物が水の存在下では不安定な場合には有機
溶媒に溶かした結合剤が造粒に使用される。
合物を結合剤を用いて顆粒に造粒し、これに滑沢剤を加
えて打錠する方法がある。結合剤は水溶性の高分子化合
物である。従って結合剤は通常水溶液の形で使用される
が、例えば薬物が水の存在下では不安定な場合には有機
溶媒に溶かした結合剤が造粒に使用される。
【０００８】ニルバジピンの結晶性粉末をこの方法によ
って錠剤とした場合、当然消化管からの吸収率は低い。
そこで本発明は、結合剤の有機溶媒溶液へニルバジピン
を溶解し、この溶液をもって薬物を含まない賦形成分を
練合、噴霧等の方法によって造粒し、得られた顆粒を常
法により打錠することにより、易吸収性のニルバジピン
錠を製造する。
って錠剤とした場合、当然消化管からの吸収率は低い。
そこで本発明は、結合剤の有機溶媒溶液へニルバジピン
を溶解し、この溶液をもって薬物を含まない賦形成分を
練合、噴霧等の方法によって造粒し、得られた顆粒を常
法により打錠することにより、易吸収性のニルバジピン
錠を製造する。
【０００９】この場合、使用する有機溶媒は必要量のニ
ルバジピンおよび結合剤が可溶な溶媒でなければならな
い。さらに環境上および衛生上無害であることも必要で
ある。無水および低含水エタノールがこの目的に適して
いることがわかった。
ルバジピンおよび結合剤が可溶な溶媒でなければならな
い。さらに環境上および衛生上無害であることも必要で
ある。無水および低含水エタノールがこの目的に適して
いることがわかった。
【００１０】また結合剤溶液は、造粒に適した粘度にお
いて必要量のニルバジピンを溶解し、溶媒が揮発した後
両成分が相分離したりまたは結晶の成長によりニルバジ
ピンのミクロな分散状態が維持できなくなってはならな
い。このような性質を備えた結合剤溶液は、多数の結合
剤についてテストした結果、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およ
びその混合物の溶液であった。
いて必要量のニルバジピンを溶解し、溶媒が揮発した後
両成分が相分離したりまたは結晶の成長によりニルバジ
ピンのミクロな分散状態が維持できなくなってはならな
い。このような性質を備えた結合剤溶液は、多数の結合
剤についてテストした結果、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およ
びその混合物の溶液であった。
【００１１】この溶液によって賦形成分を処理して造粒
する。ここでいう賦形成分とは、薬物および結合剤と打
錠時に添加される滑沢剤および崩壊剤等を除いた錠剤
（顆錠）のすべての成分をいう。このような賦形成分は
この分野で周知であり、例えば乳糖、デンプン、微結晶
セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ−ＨＰＣ）などである。造粒方法は任意であるが、
流動層造粒法が好ましい。この方法は、賦形成分の流動
層へ結合剤溶液を噴霧し、流動する粒子が打錠に適した
粒径に達するまでこれを継続する方法である。この方法
に使用する装置は、流動層造粒装置と呼ばれる。
する。ここでいう賦形成分とは、薬物および結合剤と打
錠時に添加される滑沢剤および崩壊剤等を除いた錠剤
（顆錠）のすべての成分をいう。このような賦形成分は
この分野で周知であり、例えば乳糖、デンプン、微結晶
セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ−ＨＰＣ）などである。造粒方法は任意であるが、
流動層造粒法が好ましい。この方法は、賦形成分の流動
層へ結合剤溶液を噴霧し、流動する粒子が打錠に適した
粒径に達するまでこれを継続する方法である。この方法
に使用する装置は、流動層造粒装置と呼ばれる。
【００１２】このようにして造粒された顆粒はステアリ
ン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和され、打錠され
る。所望により、顆錠には水溶性のフィルムコーティン
グを施すことができる。このフィルムは、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなフ
ィルム形成性水溶性高分子のほか、着色顔料その他の慣
用の添加剤を含むことができる。
ン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和され、打錠され
る。所望により、顆錠には水溶性のフィルムコーティン
グを施すことができる。このフィルムは、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなフ
ィルム形成性水溶性高分子のほか、着色顔料その他の慣
用の添加剤を含むことができる。
【００１３】本発明によって製造されたニルバジピン錠
の薬物溶出率は、常法すなわちニルバジピンを結合剤溶
液側ではなく反対の賦形成分側へ添加して造粒し、打錠
して得られた錠剤に比較して約２倍またはそれ以上高
い。加えて従来法より製剤技術面で一層簡単である。
の薬物溶出率は、常法すなわちニルバジピンを結合剤溶
液側ではなく反対の賦形成分側へ添加して造粒し、打錠
して得られた錠剤に比較して約２倍またはそれ以上高
い。加えて従来法より製剤技術面で一層簡単である。
【００１４】
【実施例】以下の実施例は例証であって限定ではない。
【００１５】 １．製剤方法 実施例１ １錠あたりの処方 素錠部： ニルバジピン ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） １６．０ｍｇ 乳糖 ９８．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ───────────────────────── ───────── 小計 １８０．０ｍｇ フィルム部： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ５．０ｍｇ ポリエチレングリコール ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 酸化チタン １．５ｍｇ 黄色三二酸化鉄 微量 ───────────────────────── ───────── 小計 ８．０ｍｇ 合計 １８８．０ｍｇ
【００１６】ニルバジピンとＨＰＣ−Ｌとを、ニルバジ
ピン１００ｇあたり約５Ｌの９５％エタノールに溶解し
て結合剤溶液とした。乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物をこの
溶液により流動層造粒装置中で造粒した。乾燥後得られ
た顆粒を軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウ
ムと混和し、打錠した。
ピン１００ｇあたり約５Ｌの９５％エタノールに溶解し
て結合剤溶液とした。乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物をこの
溶液により流動層造粒装置中で造粒した。乾燥後得られ
た顆粒を軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウ
ムと混和し、打錠した。
【００１７】フィルムコーティングは、各成分を４０％
エタノールに加え、溶解、分散して得られたコーティン
グ液を素錠に被覆することによって行なった。
エタノールに加え、溶解、分散して得られたコーティン
グ液を素錠に被覆することによって行なった。
【００１８】比較例１ 実施例１において、ニルバジピンをＨＰＣ−Ｌ溶液へ溶
解せず、乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物へ混合したことを除
いて、実施例１と同じ操作によってフィルムコートした
ニルバジピン錠を製造した。
解せず、乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物へ混合したことを除
いて、実施例１と同じ操作によってフィルムコートした
ニルバジピン錠を製造した。
【００１９】 実施例２ １錠あたりの処方 素錠部： ニルバジピン ４．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ３０） １６．０ｍｇ 乳糖 ９８．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ───────────────────────── ───────── 小計 １８０．０ｍｇ フィルム部： 実施例１に同じ ───────────────────────── ───────── 小計 ８．０ｍｇ 合計 １８８．０ｍｇ
【００２０】結合剤をＰＶＰ Ｋ３０に変更した以外は
実施例１と同じ操作によってフィルムコートニルバジピ
ン錠を製造した。
実施例１と同じ操作によってフィルムコートニルバジピ
ン錠を製造した。
【００２１】比較例２ 実施例２において、ニルバジピンを結合剤溶液へ溶解せ
ず、賦形成分へ加えたことを除き実施例２に同じ。
ず、賦形成分へ加えたことを除き実施例２に同じ。
【００２２】２．溶出試験 実施例１，２および比較例１，２のニルバジピン錠につ
いて、試験液として水を用い、第１３改正日本薬局方記
載の溶出試験第２法（パトル法、５０ｒｐｍ）に従って
溶出試験を行い、溶出率を測定した。結果を表１および
２のグラフに示す。
いて、試験液として水を用い、第１３改正日本薬局方記
載の溶出試験第２法（パトル法、５０ｒｐｍ）に従って
溶出試験を行い、溶出率を測定した。結果を表１および
２のグラフに示す。
【図１】 実施例１および比較例１の錠剤の溶出パター
ンを示すグラフ。
ンを示すグラフ。
【図２】 実施例２および比較例２の錠剤の溶出パター
ンを示すグラフ。
ンを示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/28 25/28 Ｆターム(参考） 4B048 PE02 PE03 PE09 PN04 PS01 PS17 4C076 AA36 AA44 BB01 CC11 DD27 DD28 DD29 DD41 DD67 EE16F EE23 EE32F FF03 FF16 FF27 4C086 AA01 AA02 BC24 MA01 MA05 NA11 ZA15 ZA42 ZC50
Claims (2)
- 【請求項１】ヒドロキシプロピルセルロースおよび／ま
たはポリビニルピロリドンの有機溶媒溶液よりなる結合
剤溶液にニルバジピンを溶解し、この溶液を用いて賦形
成分を含む顆粒を造粒し、乾燥した後打錠することを特
徴とする易吸収性ニルバジピン錠の製造法。 - 【請求項２】打錠後錠剤に水溶性フィルムコーティング
を施す工程をさらに含む請求項１の易吸収性ニルバジピ
ン錠の製造法。
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