JPS6210012A - 持続性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ａ　産業上の利用分野 この発明は持続性錠剤およびその製造法に関するもので
ある。さらに詳しくは、錠剤の崩壊性を制御することに
より薬物が錠剤から持続的にかつほぼ一定の割合で放出
され、このことによって薬効が長時間にわたって維持さ
れる、主薬、または、主薬および水溶性高分子を含有す
る崩壊性の顆粒およびワックス類からなる持続性錠剤お
よびその製造法に関するものである。

薬物が持続的に放出され薬効が長時間維持される製剤は
、患者の服用回数を減らしたり、薬物の血中濃度が一定
以上になると毒性や副作用が増大するような薬物の血中
濃度を一定値以下に制御する等の目的で従来から研究さ
れてきた有用な製剤である。

ｂ　従来の技術 このような目的のために開発された従来技術としては、
薬物を含む顆粒に皮膜を施したものや、薬物を連続マト
リックス中に分散させたもの（マトリ／ウス錠）がある
。これらにおいては、皮膜やマトリックスは水性の体液
に不溶性もしくは難溶性の物質から成り、薬物がこれら
の皮膜もしくはマトリックス中を拡散していく時の抵抗
によって薬物の放出を制御するものである。またこれら
の場合には、皮膜を施される顆粒、あるいはマトリック
ス錠打錠時に用いる最初の顆粒はできるだけ崩壊し難い
ものとするところに特徴がある。

以上のような従来技術によって提供される製剤の薬物溶
出の様式は、水の浸透に伴って生じる薬物の濃度勾配を
駆動力とするものであり（拡散律速）、この方法による
と溶出後期において濃度勾配の減少あるいは拡散距離の
増大に起因した溶出速度の減少がみられ、溶出量は近似
的には時間の平方根に比例するものとなる。

また、これら以外の徐放性の製剤としては、腸溶性の製
剤が挙げられる。この製剤においては腸管に達してから
溶解する皮膜を施すことによって、薬物の放出が遅延化
されるのであるが、この割合は胃内から腸管・＼と徐々
に製剤が排出される速度によって決定きれる。このよう
な腸溶性の部分と、通常の胃内で溶解する部分とを組み
合わせることによってその薬物の放出を持続化させるこ
とができるものである。

Ｃ発明が解決しようとする問題点 以上述べた従来技術の有する欠点としては次のような点
が挙げられる。

ｉ）薬物の製剤からの拡散律速によって放出速度を制御
するものでは、その放出速度は時間と共にしだいに鈍化
するという欠点が存在する。また難溶性薬物に適用した
場合にはその溶出はきわめて低いものとなり実用的では
ない。

ｉ）腸溶性の製剤を用いたものでは、その放出がｐＨに
よって制御されているという点に問題があスー 消化管におけるｐＨ値はその部位によって変動し、また
日内変動も存在し、さらに患者の精神状態によっても変
化するので、放出がそのような変動の影響を受けるため
に必ずしも所期の目的を達し得ない場合がある。また、
高齢者に多く見られる無酸症の場合には、腸溶性部分ま
でもが胃内で溶解するために一時に大量の薬物が放出き
れてしまうという危険が存在する。さらに、胃内からの
排出速度によって制御されているために、服用時に胃内
に存在する食物等の量が重要なファクターとなるが、必
ずしも患者は用法通り服用するとは限らないので、所期
の目的を達し得ない場合が生じる。

また、腸溶性製剤に限らず、薬物自体の性質（たとえば
溶解性）が水性溶媒のｐＨ値によって変化するため、拡
散制御による製剤においてもその放出速度はｐＨ値の変
化による影響を受ける。

以上のように従来技術には、薬物の放出速度が時間の経
過に伴って鈍化するという欠点と溶出部分のｐＨ値に依
存するという欠点等が存在し、血中濃度の管理に難しさ
があった。

本発明はこれらの問題点を解決することを目的とし、薬
物放出速度が一定（０次放出）に近く、また攪拌強度や
ｐＨ値等の変化による薬物放出速度の変化が小さい製剤
とその製造法を提供するものである。

なお、これらの問題に一つの解決を与えるものとして、
主薬物を含む即時崩壊性の粒を、ワックス類、水溶製高
分子およびＨＬＢが９以下の非イオン性界面活性剤より
なる膜で被覆した後、この被覆粒を打錠することにより
徐放性製剤を得るという技術が提供されているが（特公
昭５７−５３７６３号）、ここにおいて使用されている
界面活性剤は、人体に対する刺激性および安全′性、製
剤自体の安定性などの点から、できるだけ使用を避けた
いものである。また、この方法においては放出を制御す
べき因子が多いので、ある薬物にこの方法を適用する場
合、具体的な成分および配合比の決定には困難が伴うも
のと考えられる。

本発明は以下に詳述するように、主薬を含有する崩壊性
の顆粒およびワックス類からなり、それを単に打錠する
というより簡便な方法により目的を達成するものであり
、上記技術の欠点をも改善したものである。

ｄ　問題点を解決するための手段 この発明の持続性錠剤は、主薬を含有する崩壊性の顆粒
およびワックス類、または、主薬および水溶性高分子を
含有する崩壊性の顆粒およびワックス類からなり、例え
ばこのような主薬を含有する崩壊性の顆粒表面に、ワッ
クス類を施した後に打錠することにより製造きれる。

主薬を含有する崩壊性の顆粒は、主薬、崩壊剤［例えば
、各種デンプン類（例えば、トウモロコシデンプン、バ
レイショデンブン、コメデンプン、α−デンプン、カル
ボキシメチルデンプン等）、ゴム類（例えば、アラビア
ゴム）、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセ
ルロース　カルシウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム ロース、架橋カルボキシメチルセルロース　ナトリウム
、等）、各種イオン交換樹脂（例えば、カリウム　ポリ
メタクリラート）、等コ、賦形剤（例えば、乳糖、白糖
、マンニット、等）およびこの分野で通常用いられる添
加剤等を常法に従って顆粒とすることによって製造され
る。

なお顆粒製造時に使用きれる崩壊剤量は好ましくは顆粒
成分中における割合として１０〜６０重量％であるが、
必ずしもこれに限定されず、・用いる主薬の性質および
目的とする持続時間等により適宜選択され、また、数種
の崩壊剤を混合して用いてもよい。

主薬および水溶性高分子を含有する崩壊性の顆粒は、主
薬、水溶性高分子［例えば、セルロース誘導体（例えば
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、等）、合成水溶性高分子（例えば、ポリ
ビニルビｒ＋ＩＩＶ−ｔｔＲＬｉ→！Ｉ１１−’ーＩＬ
レーｒ＋ｌＩＬ？’）４７１１丁−１−９２才キシド、
等）、多糖類（例えば、プルラン、デキストラン、等）
、等］、前述したような崩壊剤や賦形剤およびこの分野
で通常用いられる添加剤等を常法に従って顆粒とするこ
とによって製造される。

この場合、崩壊剤の好ましい使用量は、前の場合と同様
顆粒成分中における割合として１０〜６０重量％である
が、必ずしもこれに限定されるものではない。

水溶性高分子の使用量は、好ましくは顆粒成分中におけ
る割合として２．５〜４５重量％（より好ましくは５〜
３０重量％）であるが、必ずしもこれに限定されず、用
いる主薬の性質および目的とする持続時間等により適宜
選択され、また、数種の水溶性高分子を混合して用いて
もよい。

以上述べたように、本発明においては主薬、または、主
薬および水溶性高分子を含有する顆粒を崩壊性のものと
する点に大きな特徴がある。

ここにおいて、もし用いる主薬がきわめて難溶性であり
、そのまま用いたのでは血中への吸収が不十分であると
考えられる場合には、あらかじめ主薬を固溶体等の易溶
性の剤形に導いた後に顆粒を製造してもよい。この固溶
体は、例えば主薬を水溶性高分子（例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）中に均一に分散させること
によって製造される。

以上のように製造された顆粒はワックス処理に付される
。

ここにおいて使用されるワックス類は水に不溶性もしく
は難溶性のあらゆる種類のワックス類を包含し、例えば
、植物性もしくは動物性のロウ（例えば、カルナウバロ
ウ、ミツロウ、等）、各種硬化油（例えば、大豆硬化油
、ヒマシ硬化油、等）、ハラフィン類（例えば、パラフ
ィンロウ、ミクロクリスタリン　ワックス、等）等が挙
げられる。また、これらのワックス類は混合して用いて
もよい。

ワックス処理は融解ワックス中で上記顆粒を練合した後
、乾燥・篩過することによって行うことができるが、必
ずしもこの方法に限定されるものではない。使用される
ワックス類の量は用いる主薬の性質および目的とする持
続時間等によって適宜選択されるが、通常錠剤の全成分
における割合で、２０〜６５重量％、より好ましくは３
０〜５５重量％である。　また、使用するワックス類の
種類は用いる主薬の性質、ワックス類の使用量および目
的とする持続時間等によって適宜選択きれる。

このようにして顆粒表面にワックス類を施した後に、ス
テアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加し常法に従っ
て打錠することにより本発明における持続性錠剤が製造
される。

Ｃ実施例 以下この発明を実施例に従って説明する。

実施例中で用いられる主薬の化学名と構造式を以下に示
す。

１）実施例中の名称ニ ジヒドロピリジンＡ物質（血管拡張剤）化学名： ６−シアノー５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−’；’ヒドロピリ
ジンー３−カルボン酸のイソプロピルエステル 構造式： ２）実施例中の名称： セファロスポリンＡ物質（抗菌剤） 化学名ニ ア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
カルポキシメトキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 構造式： ％式％ ３）　実施例中の名称： クロロビリジン物質（血管障害治療剤）化学名： ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シ
クロデキストリン包接化合物（モル比１：１） 構造式： ％式％ ンは以下の構造式を有する化合物である。

実施例１ ジヒドロピリジンＡ物質（２０ｇ）とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（Ｒ１ｉ’　６　ｃｐｓ；６０ｇ　
）をエタノールと塩化メチレンの１＝１の混合溶液に溶
解した後、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（９０ｇ）と乳糖（３０ｇ）を均一に混合したも
のを加えて練合する。この練合物を６０°Ｃで４時間乾
燥した後、粉砕機を用いて粉砕し、３２メツシュ通過粒
とする。（この段階で、ジヒドロピリジンＡ物質含有固
溶体顆粒となされている） このようにして製した顆粒の１１０区をとり、融解大夏
硬化油（１１０ｇ）と練合しながら室温まで冷却した後
、２０メツシュ通過粒を得る（ワックス処理粒）。

このワックス処理粒の２００ｇをとり、ステアリン酸マ
グネシウム（０，４ｇ）と混合した後、打錠して持続性
錠剤を得る。

この錠剤の外径は７ｍであり、−錠あたり以下の組成を
有する。

ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　　８．Ｏｎ＠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　２４．０ｔｎ
ｇ（粘度：　６　ｃｐｓ）“ 低ｔ　換度ヒドロキシプロピルセルロース　３６．０■
乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２．　ｏｆｆ１ｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　　
　　　８０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　０．３■１６０．３ｎＩｇ ”ｃｐｓ　：センチ　ポアズ（以下、同様の単位を用い
る）（物質の粘性はその分子量に密接に関連しており、
粘性の度合いを表す粘度が高ければ高いほど、その分子
量も大きいという関係がある。）実施例２ 実施例１と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　　８．０■ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース　　２４．０ｍｇ（
粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　２４．０■乳
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
４，０■大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　　８０
．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．
３１Ｑｇ１６０．３１Ｑｇ 衷１」」一 実施例１と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

＼へ／′ （１）ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　８．０
ＩＱｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　２４．０
■（粘度：　６　ｃｐｓ） 低ｆｌ　換度ヒドロキシプロピルセルロース１９．２■
乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ｇ、８ｎｉｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　５
３．３■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．
３ｆｆ１ｇ（クジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　
　８．０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　２
４．０ｍｇ（粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６．　ｏＩＴ
１ｇ乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２．０■カルナウバロウ　　　　　　　　　　　４０
．　ｏＩｎｇパラフィンロウ　　　　　　　　　　　４
０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．
３ｆｆ１ｇ１６０、３ｔｒ８ 塞」１乳± （２０ｇ）と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（
６，７ｇ）を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（粘度：　６　ｃｐｓ）の５（重量／体
積）％水溶液１０．８１ｎ１１を加えて練合する。練合
後５０℃にて４時間乾燥した後３２メツシュ通過粒とす
る。

このようにして製した顆粒の２４ｇをとり、融解カルナ
ウバロウ（１６ｇ）と練合しながら室温まで冷却し、昇
０メツシュ通過粒を得る（ワックス処理粒）。

このワックス処理粒を常法によって打錠し御飯あたり以
下の組成を有する持続性錠剤を得る。

セフ７ＣｌスポリンＡ物質（純度：８９．４％）　　１
３９．８＋ｎｇ（１２５ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　３．８ｍｇ（
粘度：　６　ｃｐｓ） 低ｔ　換度ヒドロキシプロピルセルロース　４６．６ｍ
ｇカルナウバロウ　　　　　　　　　　　　１２６．８
■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．６■
（１）〃ロロビＩＪＳノン物質　　　　　　　　　５８
４■実施例５ 実施例４と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

セフ７０７．ボリンＡ物質〈純度：８９．４％＞　　　
９４．３ｍｇ（８４，３ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　６．７ｍｇ
（粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　６７．４■ヒ
マシ硬化油　　　　　　　　　　　　　１０１．１１ｒ
１ｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　　６７．４
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．７
ｍｇ３３７、６ｍｇ 実施例６ 実施例４と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

＞　　　１−　１−’　　ｒｌ　ｊ　　：ノ　！　　ｒ
ｔ　　ｌ’　　＋Ｉ−ｄ　　４−　　＋１−　−ｈ　　
＋Ｉ−ｎ　　−７（中上　げｒ　・ヒドロキシプロピル
メチルセルロース　１６．２ｍｇ（粘度：　６　ｃｐｓ
） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８７．６ｍｇヒ
マシ硬化油　　　　　　　　　　　　６４．９ｍｇ大豆
硬化油　　　　　　　　　　　　　４３．３ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　０．５■（ククロロ
ビリジン物質　　　　　　　　　５８．４ｍｇヒドロキ
シプロピルメチルセルロース　１６．２ｆｆＩｇ（粘度
：　６　ｃｐｓ） 低ｆ　換Ｊｉヒドロキシプロピルセルロース８７．６１
Ｑｇヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　９７．３ｍ
ｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　６４．９■ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．６ｆｆＩｇ
３２５．０ｍｇ 衷星■ユ セファロスポリンＡ物質（純度：８９．４％）（１４ｇ
）、こ乙ｒＬＩずンノＬＩＬルアＴルＺル−−ス（１口
＆＝４０００　ｃｐｓ）　（２，２５ｇ　）を均一に混
合した後、２．５（Ｉｎ／体Ｗ）％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（粘度：　４０００　ｃｐｓ　）水溶
液（１０戚）を結合剤として加え、この混合物を練合す
る。その後、６０℃にて４時間乾燥した後篩過して３２
メツシュ通過粒とする。

このようにして製した顆粒の２０ｇをとり、融解ヒマシ
硬化油（１６ｇ）と融解大豆硬化油（４ｇ）との混合物
と練合しながら室温まで冷却し、２０メツシュ通過粒を
得る（ワックス処理粒）。

このワックス処理粒を常法によって打錠し、−錠あたり
以下の組成を有する持続性錠剤を得る。

セファロスポリンＡ物質（純度：８９．４２＞　　　９
３．２■（８３，３ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　１６．６＋ｎ
ｇ（粘度：　４０００　ｃｐｓ） 低を換度ヒドロキシプロピルセルロース　５６．６ｍｇ
ヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　１３３．２ｍｇ
大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　　３３．３■実
施例７と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠剤
を得る。

（１）　（！　７７０　スポリンＡ物質（純度：８９．
４％）　　９３．２ｍｇ（８３，３ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６．６ｍｇ（
粘度：　４００　ｃｐｓ） 低を換度ヒドロキシプロピルセルロース５６．６■ヒマ
シ硬化油　　　　　　　　　　　１３３．２■大豆硬化
油　　　　　　　　　　　　　３３．３ｒｒ＠（２）　
セ−ｙ　ｙ　ｏ　スポリンＡ物質（純度：８９．４Ｘ）
　　９３．２ｍｇ（８３，３ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６．６ｍｇ（
粘度：　５０　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５６．６ｍｇ゛
ヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　１３３．２■大
豆硬化油　　　　　　　　　　　　　３３．３■ステア
リン酸マグネシウム０．７■ （３）−ｔ’７７０スポリンＡ物質（純度：８９．４％
）　　９３゜２ｍｇ（８３，３ｍｇ力価） ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６．６ｍｇ（
、粘度：　６　　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５６．６ｔｎｇ
ヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　１３３．２■大
豆硬化油　　　　　　　　　　　　　３３．３ｍｇステ
アリン酸マグネシウ゛ム　　　　　　　０．７ｍｇＸ直
ヱ旦 実施例７と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

（υクロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４ｎ
＠ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６．２■（
粘度：　４０００　ｃｐｓ） 低ｔ　換Ｊｉヒドロキシプロピルセルロース８７．６■
ヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　６４．９ｍｇ大
豆硬化油　　　　　　　　　　　　　４３．３１１Ｉｇ
■クロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４１Ｑ
ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　１６．２■（
粘度：　４００　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８７．６ｒｎｇ
ヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　６４．９ｍｇ大
豆硬化油　　　　　　　　　　　　　４３．３■■）ク
ロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４ｍｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　１６．２■（粘度：
　５０　ｃｐｓ） （ｆｆｉ　ｆｆｔ　ｍ　＆ヒドロキシプロピルセルロー
ス８７．６ｍｇヒマシ硬化油　　　　　　　　　　　　
６４．９ｍｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　　　　４
３．３ｍｇ２７０、９ｍｇ Ｋ履五旦 実施例７と同様にして御飯あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

（１）クロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４
ｍｇポリビニルとロリドン（分子量：　３．６Ｘ１０”
）１６．２ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
８７．６ｍｇカルナウバロウ　　　　　　　　　　　５
４．１■パラフインロウ　　　　　　　　　　　５４．
１ｍｇ２７０、９ｍｇ （２クロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４ｍ
ｇポリビニルピロリドン（分子量：　１．６Ｘ１０５）
１６．２１１１ｇ低置換Ｊ低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース８フｇカルナウバロウ　　　　　　　　　　
　５４．１ｍｇパラフィンロウ　　　　　　　　　　　
５４．１ｍｇｏ）クロロピリジン物質　　　　　　　　
　５８．４ｍｇポリビニルピロリドン（分子量：４．０
ＸＩＯ’）１６．２ｍｇ低ｔ　換度ヒドロキシプロピル
セルロース８７．６ｎｔｇカルナウバロウ　　　　　　
　　　　　５４．１ｍｇパラフィンロウ　　　　　　　
　　　　５４．１■２７０．９■ （４）クロロピリジン物質　　　　　　　　　５８．４
ｍｇポリビニルピロリドン（分子量＝１．０ＸＩＯ’）
１６．２ｎ１ｇ低ｆｉｔ　換Ｊｆヒドロキシプロピルセ
ルロース８７．６ｒｒ＠カルナウバロウ　　　　　　　
　　　　５４．１■パラフインロウ　　　　　　　　　
　　５４．１ｍｇ２７０、９■ 実施例１１ 実施例１と同様にして、ジヒドロピリジンＡ物質をヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（粘度：　６　ｃｐｓ
）と配合して固溶体とした後、実施例７と同様にして御
飯あたり以下の組成を有する錠剤を得る。

（１）ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　８．０
ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　２４．０■
（粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６．０ｍｇ乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
．０１１１ｇプルラン（分子量：　３．０ＸＩＯ５）　
　　　　　８．９１Ｑｇ大豆硬化油　　　　　　　　　
　　　　８８．９１ｎｇ（クジヒドロピリジンＡ物質　
　　　　　　　８．０■ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース　２４．０ｒＩＩｇ（粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６．０ｍｇ乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
２．０ｍｇプルラン（分子量：　２．０ＸＩＯ”　）　
　　　　　８．９ｍｇ大豆硬化油　　　　　　　　　　
　　　８８．９■１７８．２＋ｎｇ ０）ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　８．０ｍ
ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　２４．０ｍｇ
（粘度：　６　ｃｐｓ） ［ｉ換度ヒドロキシプロピルセルロース３６．　ｏＩ！
１ｇ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１２．０ｍｇプルラン（分子量：　１．０ＸＩＯ”　
）　　　　　　８．９ｍｇ大豆硬化油　　　　　　　　
　　　　　８８．９ｍｇ１７ｇ、２■ ｆ　発明の効果 本発明により製造された錠剤においては、水の浸透は錠
剤の表層部に限られ、これに伴い表層部に存在する内部
顆粒（打錠時のワックス処理粒）中の崩壊剤が徐々に膨
潤し、ついには周囲のワックス壁を押し破って錠剤表面
から脱落する。内部顆粒は崩壊性のものとなきれている
から、錠剤表面から脱落した内部顆粒はすぐに崩壊し、
これによって主薬が放出される。そしてこれが経時的に
かつほぼ一定した速度でくり返されることにより、主薬
が持続的かつほぼ一定した速度で錠剤から放出される。

つまり、本錠剤からの主薬放出の律速段階は錠剤表層部
に存在する内部顆粒の錠剤からの崩壊（もしくは脱落）
であり、この特徴によって、溶出パターンが直線的であ
り、また溶出パターンおよび溶出速度が攪拌強度や水性
媒体のｐＨの変化等による影響を受けにくいという本錠
剤の特性が生じるものである。

通常、錠剤を崩壊させるという手法は主薬を速く錠剤か
ら放出させるために用いられるが、このことと比較する
と、本発明には著しい特徴が存在するものである。

このようなことから本発明による持続性錠剤は「徐崩壊
錠」と呼ぶことができる。

本発明においては、内部顆粒の錠剤からの崩壊（換言す
れば、脱落）は、崩壊剤やワックス類の種類や量を調節
することにより行うことができる。

さらに、内部顆粒に水溶性高分子が配合されている場合
には、用いる水溶性高分子の分子量を調節することによ
り、さらに微妙な調整を行うことができる。

前に述べたように、内部顆粒の錠剤からの崩壊段階が律
速段階であるので、主薬の放出の制御も上記の諸要素を
調節することにより行うことができる。

以下、本発明により得られる効果を示すために代表的な
試験結果を挙げる。

区監菫青 試験錠剤Ａ：前記実施例１で開示された錠剤（１錠当り
ジヒドロピリジンＡ物質を ８、０ｍｇ含有する） 試験錠剤Ｂ：前記実施例２で開示された錠剤（１錠当り
ジヒドロピリジンＡ物質を ８．０ｍｇ含有する） 試験錠剤Ｃ：前記実施例４で開示された錠剤（１錠当り
セファロスポリンＡ物質を １２５ｍｇ含有する） 試験錠剤Ｄ＝前記実施例５で開示された錠剤（１錠当り
セファロスポリンＡ物ｊｔを ８４．３ｍｇ含有する） 溶出・崩壊試験 試験法 （１）日局（第１０改正）崩壊試験法（第１液、１５ｃ
ｐｍ、　９００ｍ１ｌ　） （２）　　日局（第１０改正）溶出試験法パドル法（第
１液、２００ｒｐｍ、　９００ｍ１ｌ　）（３〉　　日
局（第１０改正）溶出試験法パドル法（第１液、１１０
０ｒｐ、　９００戚）（４〉　　日局（第１０改正）溶
出試験法パドル法（第２液、１１００ｒｐ、　−９００
ｍＱ　）（５）　　改良型崩壊試験法（第１液、１５ｃ
ｐｍ、１０ｍ１り （６）　　ザルトリウス法（第１液、１００戚）（７）
ザルトリウス法（第２液、１００躯）（溶出試験法で用
いられた試験液は、崩壊試験法で用いられた試験液と同
じものである。またいず引　箇温イト碌、宏騎Ｌ＋３）
０ｒでイ子、ナー−）［Ｉ］　　溶出条件（攪拌強度、
試験液のｐＨ）の違いが溶出パターンに与える影響を調
べるために数種の条件で経時的に溶出率を測定した。

第１表　各時間における溶出率（％） 第２表　各時間における溶出率（％） 第３表　各時間における溶出率（％） ［１］　　液量の違いが崩壊速度に与える影響を観察す
るために２種の条件で崩壊試験を行った。

第４表　各時間における崩壊率　（％）錠剤の初期重量
（ｍｇ） 良沖濃度試験 試験１ 一夜絶食した雄性のピーグル犬（体重８〜１２ｋｇ）４
頭に、試験錠剤投与前３０分にＬａｂ、　Ｃｈｏｗ　（
商標：ビュリナ大洋ペットフード社製）１００ｇを与え
た後、ジヒドロピリジンＡ物質として一頭当り８．０ｍ
ｇを投与した。投与直後に水４０眠を強制投与し、以後
水は自由に与えた。試験錠剤投与後、経時的にジヒドロ
ピリジンＡ物質の血漿中濃度をＥＣＤガスクロマトグラ
フィーにより測定した。

試験錠剤としては前記試験錠剤Ａ、Ｂおよび御飯当り以
下の組成を有する対照錠剤を用いた。

（対照錠剤の組成） ジヒドロピリジンＡ物質　　　　　　　　　８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　２４．０ｍｇ
（粘度：　６　ｃｐｓ） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　２４．０ｍｇ
乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０
．２ｍｇ８０．２Ｉｎｇ この対照錠剤は易溶性の固溶体錠剤である。

試験結果 以下の表に各時点における血漿中濃度（ｎｇ／ａｌｌ）
を、ピーグル大４頭の平均値上標準誤差として示す。

試験２ 一夜絶食した雄性のピーグル大（体重８〜１２ｋｇ＞６
頭に、試験錠投与前３０分にＬａｂ、　Ｃｈｏｗ（商標
：゛ビュリナ大洋ペットフード社製）１００　ｇを与え
た後、セファロスポリンＡ物質として一頭当り２５０ｍ
ｇを投与した。投与直後に水４０ｍ１１を強制投与し、
以後水は自由に与えた。試験錠投与後、経時的にセファ
ロスポリンＡ物質の血清中濃度を液体クロマトグラフィ
ーにより測定した。

試験錠剤としては前記試験錠剤Ｃを用い、対照としては
セファロスポリンＡ物質含有の水溶液を用いた。

（対照水溶液の調製） セファロスポリンＡ物質をｐＨ６，０のリン酸緩衝液に
溶解させて１．２５（重量／体積）％の水溶液とした。

試験時にはこの水溶液を２９ｍＱ　（セファロス試験結
果 以下の表に各時点における血清中濃度〈創１）を、ピー
グル大６頭の平均値上標準誤差として示す。

溶出試験結果第１表の試験法（１）から（３）までの結
果を比較すると、いずれの場合もその溶出のパターンは
ほぼ直線的であり、また、溶出速度間に大きな差違は存
在しないことがわかる。また第２表の結果からもその溶
出の／くターンはほぼ直線的であることがわかる。

以上のことから、本発明における錠剤は攪拌方法や攪拌
強度が変化しても溶出パターンはほぼ直線的であり（つ
まり、溶出速度が一定に近い）、かつ条件の変化によっ
て溶出速度が受ける影響が小さいという特徴を有してい
ることが明らかとなった。

また、第１表の試験法（３）および（４）における結果
、および第３表の試験法（６）および（７）における結
果を比較すると、この場合にも溶出パターンは、直線的
であり、また溶出速度はほぼ同じであることがわかる。

このことから、本発明による錠剤の溶出パターン、およ
び溶出速度は、溶出液のｐＨ値が変化してもほとんど影
響を受けないということが明らかとなった。

なおセファロスポリンＡ物質は分子内にカルボキシ基や
アミン基を有するために溶出液のｐＨによってその溶解
度が変化するにもかかわらず、第３表の結果よりｐＨの
異なる溶液中でもほとんど同じ溶出パターンを有するこ
とが明らかとなった。

従って、溶解度が溶液のｐＨによって変動する薬物に対
して本発明を適用することはきわめて有効なものである
ことが明らかとなった。（試験液第１液はｐＨ約１．２
であり、第２液はｐＨ約６．８である。

また、セファロスポリンＡ物質の溶解度は第１液中では
１．９ｍｇ／ｍＱであり、第２液中では４００ｍｇ／Ｉ
ｄ以上である。） 崩壊試験結果゛第４表の結果から、液量が多量に存在す
る場合でも、少量しか存在しない場合でも崩壊率は時間
とともにほぼ直線的に変化しており、また崩壊速度はほ
とんど同じである０本発明における錠剤は崩壊段階が律
速であるので、溶出についても同様のことが言える。消
化管内では水錠剤はこのような環境の変化にも適応し得
る実用的なものであると言える。

さらに血中濃度試験の結果から、溶出試験および崩壊試
験の結果から期待されるような血中濃度の持続化が得ら
れることがわかった。また、組成（つまり、前述したよ
うな、崩壊剤やワックス類の種類や量）を変化させるこ
とにより、最高血中濃度に至る時間等を制御できること
も明らかとなった。

以上述べたように、本発明による持続性錠剤は優れた効
果を有しており、また溶出速度や溶出の持続時間は崩壊
剤やワックス類の種類や量を調節することにより簡便に
制御できるものであり、従来技術によって提供される各
種製剤の欠点を解決したものである。

ところで、前に述べたように本発明による持続性錠剤は
水溶性高分子を含んでいてもよい（つまり、主薬および
水溶性高分子を含有する崩壊性の顛φ〜七　ｈ　ｆｔ　
門　、、、　　ｈ　Ｍ　　塾厘ユ、？−φ鳥　　　イ＋
ｙ−ｆ　　−し　１％”％この場合、主薬放出の持続時
間等は用いる水溶性高分子の分子量を調節することによ
りさらに微妙な制御を行うことができる。ただし、この
場合にも、前述した要素（つまり、崩壊剤やワックス類
の種類や量）を調節することによりそのような制御がで
きることは言うまでもない。

水溶性高分子の分子量を調節することにより得られる効
果を示すために、以下に代表的な試験結果を挙げる。

区監亘１ 試験錠剤Ｅ：前記実施例７で開示された錠剤試験錠剤Ｆ
：前記実施例８（１〉で開示された錠剤試験錠剤Ｇ：前
記実施例８（２）で開示された錠剤試験錠剤Ｈ：前記実
施例８（３）で開示された錠剤（各試験錠剤は御飯あた
りセファロスポリンＡ物質を８３．３ｍｇ含有する） 試験法（溶出試験） 試験法Ｘ：日局（第１０改正）溶出試験法パドル法（第
１液、ｐＨ１，２，１１００ｒｐ、　９００ｍＱ、　３
７℃）試験法Ｙ二日局（第１０改正）溶出試験法パドル
法（第２液、ｐＨ６，８，１１００ｒｐ、　９００ｍＱ
、　３７℃）試験結果 各時間における溶出率（％） 試験結果から、溶出率は時間とともにほぼ直線的に変化
していることがわかる。つまり、水溶性高分子の分子量
が変化しても溶出速度がほぼ一定徴が保持されているこ
とがわかる。

試験錠剤ＥおよびＧにおいて試験法ＸおよびＹにおける
結果を比較すると、溶出のパターンや溶出速度にほとん
ど差のないことがわかる。つまり、水溶性高分子の分子
量が変化しても、溶出のパターンや溶出速度が溶出液の
ｐＨの変化による影響をほとんど受けないという特徴が
保持されていることがわかる。

また、この試験結果から、水溶性高分子の粘度が高けれ
ば高いほど（すなわち、分子量が大きければ大きいほど
）溶出の持続時間は長くなることがわかる。

以上述べたように、本発明による持続性錠剤においては
、水溶性高分子の分子量を調節することにより、溶出速
度が一定に近く、かつ溶出のパターンが溶出液のｐＨに
依存しないなどの特徴を失うことなく、溶出の持続時間
や溶出速度等の特性を制御することができる。

従って、崩壊剤の種類や量の調節、ワックス類であると
いう本発明による持続性錠剤の有する特調節を組み合わ
せることによって、錠剤の特性のより微妙な調節が可能
となるのである。

以上述べてきたように、主薬を含有する崩壊性の顆粒お
よびワックス類からなる本発明による持続性錠剤および
主薬および水溶性高分子を含有する崩壊性の顆粒および
ワックス類からなる本発明による持続性錠剤は、両者と
もきわめて優れた効果を有しており、従来技術の有して
いた種々の問題点を解決した、きわめて有用なものであ
る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）主薬を含有する崩壊性の顆粒およびワックス類か
   らなる持続性錠剤。
2. （２）崩壊性の顆粒が主薬および崩壊剤を含有する特許
   請求の範囲第（１）項記載の持続性錠剤。
3. （３）主薬および崩壊剤を含有する崩壊性の顆粒を製造
   し、その顆粒表面にワックス類を施した後に打錠して製
   することを特徴とする特許請求の範囲第（２）項記載の
   持続性錠剤。
4. （４）崩壊剤がデンプン類、ゴム類、セルロース誘導体
   およびイオン交換樹脂からなる群より選択され、ワック
   ス類が植物性もしくは動物性のロウ、硬化油およびパラ
   フィン類からなる群より選択された特許請求の範囲第（
   ３）項記載の持続性錠剤。
5. （５）崩壊剤の量が顆粒成分中における割合として１０
   〜６０重量％であり、ワックスの量が錠剤の全成分にお
   ける割合として２０〜６５重量％である特許請求の範囲
   第（３）項記載の持続性錠剤。
6. （６）主薬および水溶性高分子を含有する崩壊性の顆粒
   およびワックス類からなる持続性錠剤。
7. （７）崩壊性の顆粒が主薬、水溶性高分子および崩壊剤
   を含有する特許請求の範囲第（６）項記載の持続性錠剤
   。
8. （８）主薬、水溶性高分子および崩壊剤を含有する崩壊
   性の顆粒を製造し、その顆粒表面にワックス類を施した
   後に打錠して製することを特徴とする特許請求の範囲第
   （７）項記載の持続性錠剤。
9. （９）崩壊剤がデンプン類、ゴム類、セルロース誘導体
   およびイオン交換樹脂からなる群より選択され、水溶性
   高分子がセルロース誘導体、合成水溶性高分子および多
   糖類からなる群より選択され、ワックス類が植物性もし
   くは動物性のロウ、硬化油およびパラフィン類からなる
   群より選択された特許請求の範囲第（８）項記載の持続
   性錠剤。
10. （１０）崩壊剤の量が顆粒成分中における割合として１
    ０〜６０重量％であり、水溶性高分子の量が顆粒成分中
    における割合として２．５〜４５重量％であり、ワック
    スの量が錠剤の全成分における割合として２０〜６５重
    量％である特許請求の範囲第（８）項記載の持続性錠剤
    。