JP2017533949A - 錠剤 - Google Patents

Abstract

浸食可能な徐放錠を形成する方法であって、以下の工程：a.ワックスを融解形に保持している間に、1または２以上の治療剤、1または２以上の崩壊剤、および1または２以上の融解されたワックスを混合すること;b.該混合物を固体化し、そして粒状化すること;およびc.顆粒の圧縮によって、錠剤を形成すること、を含む前記方法。本発明は、本発明の方法に従い製造された徐放錠にも関する。【選択図】図６

Description

本発明は浸食可能な徐放錠およびこのような錠剤を形成する方法に関する。

現在では、経口送達は薬剤投与のための好ましい方法であるが、それは多くの課題を有している。患者のコンプライアンスは、比較的短い薬物動態学的半減期を有する薬剤の、頻繁な投与の必要性のために、低くなり得る。一日当たりいくつかの用量を投与することに伴う薬剤の血漿中濃度の問題も存在し、それは特に狭い治療係数を有する薬剤において、投薬下突破症状のより大きな危険性を引き起こすこと、または副作用を伴う過剰投与に結びつき得る。

経口徐放薬剤送達システムは、治療効果を与えるために、所定の速度で薬を放出するように設計されている。医薬の投与頻度を減らし、患者のコンプライアンスを増加させ、および薬の最適血漿レベルが維持されることを確実にすることによって、このようなシステムは、急速に放出する経口投与剤形を凌ぐ多くの利点を臨床効果に対して提供する。オピオイドを投与されている患者における突発痛の防御、複数回投与レジメンに比べて完全に一日に必要な処置を受ける患者の可能性を増加させることを、経口徐放製剤の臨床応用は含む。全体として、経口の徐放は、通常の経口送達システムによる多数の患者のコンプライアンスの問題によって、主に促進された。

大部分の集団の消化管の全体にわたって、薬剤の徐放を達成することが困難であることが、従来技術において、一般に認められている。経口の薬剤送達システムは、様々な、例えばｐＨおよび撹拌の条件をくぐり抜けなければならず、このような条件は、消化管の部位およびその対象が食べたかまたは飲んだものにより影響される。対象間の変動も、生ずる。

複雑なマトリックスおよび浸透ポンプを含む多くの薬剤送達システムを使用して、経口の徐放を達成できる。経口徐放製剤は、急速放出製剤に対して投与頻度を減らし、製剤の生体利用度を改良することを目的とする。徐放を達成するための通常用いられる技術は、以下の通りである：
a)定められた期間にわたる薬剤放出の速度を制御する複雑なマトリックスを形成するために、マトリックス製剤は、特殊な賦形剤を使用する。該薬剤はマトリックスの全体にわたって均一に配布され、そして消化管液との接触において、薬剤が製剤からマトリックスの拡散または溶解／浸食により放出される速度を、水進入および薬剤溶解の速度は最終的に制御する。
b)貯蔵装置は薬剤を含んでいるコアを有し、その製剤からの薬剤の拡散速度を決定する浸透膜によって、それは被覆される。
c)薬剤放出を制御するために、浸透圧薬剤送達システムは、浸透圧を利用する。それらは、消化管の生理により影響されない徐放を許す。
d)流体力学的に制御された薬剤送達システム（例えばＭａｄｏｐａｒ(商標）（レボドパおよびベンセラジドを含む浮動カプセル）またはＶａｌｒｅｌｅａｓｅ（商標）（ジアゼパムを含む浮動カプセル）は、徐放技術の他の発展領域である。これらは、顆粒、粉体、カプセル、錠剤、積層フィルム、または中空微小球体からなっていてもよい。これらのシステムは低密度であり、したがって胃の内容物より上に浮くために充分な浮力を有している。該システムが浮くにつれ、該薬剤は消化管液にゆっくり放出される。しかしながら、これらは浮くために存在するべき流体の充分なレベルを必要とし、それは可溶性の高い薬剤に速すぎる放出を引き起こす場合がある。

市場に出ている多数の徐放製剤があるが、ファイザーのＧｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬおよびＣｏｖｅｒａ ＨＳ等のこれらの製剤の多くは、製造することが複雑であり、一方で他の製剤の挙動は、水力学的条件、食物の存在、およびｐＨ（個体によって、および個体内で投与剤形が消化管を通過するとき変化し得る）の変化によって、大きく影響を受け得る。

本発明者らは、浸食可能な徐放錠、および単純ではあるが、なお驚くべきことに、治療剤の安定した放出プロフィールを提供するだけでなく、実質的にｐＨおよび撹拌から独立してもいるそのものの作成方法を開発した。

本発明の第一の側面において、以下のものが、提示される。
浸食可能な徐放錠を形成する方法であって、以下の工程：
a.ワックスを溶解状態に保持している間に、1または２以上の治療剤、1または２以上の崩壊剤、および1または２以上の溶解されたワックスを混合すること;
b.該混合物を固体化し、そして粒状化すること;
c.顆粒の圧縮によって、錠剤を形成すること;
を含む前記方法。

驚くべきことに、賦形剤とこのような比較的単純な製剤プロセスとのこの組合せが、 ｐＨおよび／または撹拌から独立した徐放を示す錠剤を提供できることが分かった。理論に束縛されることを望まず、本発明に従い形成された錠剤が、浸食可能な機序によって、治療剤の制御された徐放を与えることが考えられる。混合プロセスの全体にわたる溶解されたワックスの使用は、崩壊剤および／または治療剤の粒子または集塊の完全なワックスコートを可能にする。膨張し、そして錠剤マトリックスの表面からの小断片を分解し／侵食するＬ−ＨＰＣの水和の結果として、このワックス／崩壊剤の錠剤は、時間とともにゆっくり侵食される。このような構造は、ｐＨおよび／または撹拌から独立した徐放を提供するために用いられた従来技術に伴う複雑な構造は言うまでもなく、徐放を提供する従来技術の錠剤に伴う複雑な孔形成成分、複雑なマトリックスおよび／または複雑な多層製剤を含む必要性を排除する。

工程ｃの圧縮された顆粒は、錠剤自体を完全に形成できるか、または該圧縮は、圧縮された顆粒が錠剤の１または２以上の異なった部分を形成できるとき、錠剤を形成する際の複数の工程の１つであってもよい。例えば、圧縮顆粒はコアを形成することができ、それは単独で浸食可能な徐放錠を形成できるか、またはコアを封入している１または２以上の機能化された層を有する錠剤の浸食可能な徐放コアでもよい。あるいは、圧縮顆粒は、錠剤のコアを封入する浸食可能な徐放層を形成できる（１または２以上の機能化された層がコアと浸食可能な徐放層との間に共有されてもよい）。従って、浸食可能な徐放錠である、本発明の第一の側面に従って作られた錠剤の言及は、その方法に従って作られた完全な錠剤が浸食可能な徐放錠であることを意味することと理解され得る。あるいは、本発明に従って作られた錠剤は、いずれかの薬学的に許容された方法から形成され、そしてコアおよび／または層中に供給された治療剤の、急速な放出および／または徐放を提供するコアおよび／または１または２以上の層を有することができる。コアの錠剤は、急速放出または除放が、任意的にできてもよい。このような錠剤は美的であるか機能的な目的のために任意的に被覆されていてもよく、そしてこのようなコーティングはＡＰＩを更に含有できる。

ワックスは、水に不溶性でありかつ有機無極性溶媒に可溶性である有機化合物である。ワックスは、植物または動物由来または合成品（石油に由来するもの等）でもよい。ワックスは、室温で固体であり、３０〜１００℃の溶解温度を有する。本発明のワックスは、消化管を通過する輸送の間に侵食されることができるいかなるワックスでもあってもよく、そして３７℃で液体であることができない。当業者は、適切なワックスを決めることができるが、明快のために、適切なワックスは、３７〜１００℃の溶解温度を有することができる。例えば、ワックスは、カルナバワックス、パラフィンワックス、キャスタワックス、密蝋、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス、またはそれらのいずれかの組み合わせでもよい。

ワックスは、主に崩壊剤および治療剤の粒子または集塊を被覆するのに十分な量で供給される。錠剤中のワックスの量を増加させることが、治療剤の徐放の時間を延長させることが分かっている。例えば、ワックスは、圧縮顆粒の２０〜８０重量％、３０〜６５重量％、４０〜５０重量％として供給されることができる。

崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースでもよい。Ｌ−ＨＰＣのＩＵＰＡＣ名は、セルロース、２、ヒドロキシプロピルエーテル（低置換）である。Ｌ−ＨＰＣは、同じＣＡＳ番号をヒドロキシプロピルセルロース（すなわち９００４−６４−２）と共有する。しかしながら、それがより少ないヒドロキシプロポキシ基をセルロース骨格に含むという事実によって、Ｌ−ＨＰＣは、ヒドロキシプロピルセルロースと異なる。１０５℃で１時間乾燥する場合、Ｌ−ＨＰＣは５．０重量％以上かつ１６．０重量％以下のヒドロキシプロポキシ基分子を含む。Ｌ−ＨＰＣは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、またはそれらのいずれかの組み合わせの群から選択されることができるが、これに限定されない。

ほぼ完全にワックスによって被覆されることができる量で、しかし錠剤の顆粒の崩壊に影響を及ぼすために十分な量で、崩壊剤は提供される。例えば、崩壊剤は、錠剤の圧縮顆粒の１０〜８０重量％、１２〜５０重量％、２０〜３５重量％として供給されることができる。

本発明の治療剤は、腸内投与によって、動物またはヒトの処置に役立ついかなる成分または化合物でもあってもよい。実際、本発明は、薬物療法学、抗高血糖薬剤、抗真菌薬剤、およびアドレナリン受容体アゴニスト鬱血除去薬のために効果的であることが証明された治療薬への広範囲の総合的な適用性を有する。しかしながら、本発明の方法は、消化管を通過する制御された徐放から利益を得る治療剤を製剤化するために、特に役立つ。当業者は 適切な治療剤を決めることができるが、明快のために、また更に制限されることを望まず、適切な治療剤は、塩酸メトホルミン、グリセオフルビン、塩酸フェニレフリン、オピオイド、またはそれらのいずれかの組み合わせであってもよい、更に任意の治療剤は、治療（予防を含む）の処置方法で使用されるいかなる剤でもあってもよい。例えば、治療剤は、以下のいずれか１または２以上の処置に用いられるいずれかの剤でもあってもよい：−中枢神経系障害（例えば神経性疼痛、脳卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症）冠血管疾患（例えば高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギーナ、動脈閉塞、末梢動脈疾患、心筋症状、不整脈、急性心筋梗塞、心筋症、うっ血心不全、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）またはそれらのいずれかの組み合わせ）尿生殖器障害（例えば勃起障害、泌尿器官疾患良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿路感染症、糞便の失禁、またはそれらのいずれかの組み合わせ），眼疾患（例えば緑内障、眼瞼炎、高眼圧、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、脈絡網膜性炎症、黄斑の水腫、眼球乾燥症またはいかなるそれらの組み合わせも），肺疾患（例えば喘息、肺性高血圧、急性呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成、綿工場熱、コクシジウム症（球菌）、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫またはいかなるそれらの組み合わせも）、代謝病（例えばカルシウム過剰尿、過血糖、高インシュリン性低血糖、インスリン過剰、リジン過剰尿、低血糖またはいかなるそれらの組み合わせ）、外分泌および内分泌の疾患（例えばアジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵臓炎、または、であるあらゆるそれらの組み合わせ）、肝障害（例えば肝炎、非アルコール性脂肪肝、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆管萎縮症、バッドキアリ症候群またはそれらのいずれかの組合せ）自己免疫炎症性疾患（例えば多関節多発性硬化症慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、である関節炎、アトピー性のアレルギー、主題皮膚炎、自己免疫肝炎、セリアック病、シャーガス病、小児脂肪便症、コ―ガン症候群、クローン病、クッシング症候群、糖尿病１型、子宮内膜症、好酸性の筋膜炎、線維筋痛／繊維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、墓の疾患。ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、青少年のライテル症候群、若年性慢性関節リウマチ、川崎病、地衣鞏膜サス、エリテマトーデス、メヌエルシ病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、リウマチ性多発性筋痛症、原発性胆管萎縮症、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎またはそれらのいずれかの組み合わせ）、筋骨格障害（例えば骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病滑液嚢炎、肋軟骨炎、腱炎またはそれらのいずれかの組み合わせ），皮膚障害（例えばざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、ヘルペス、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、白せん、毛髪糸状菌症、またはそれらのいずれかの組み合わせ）、ＥＮＴ障害（例えば耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎またはそれらのいずれかの組み合わせ）、消化管障害（例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、壊死性腸大腸炎（ＮＥＣ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸の偽妨害、機能性消化不良、結腸性偽閉塞十二指腸液胃逆流、胃食道逆流症、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘、例えばオピオイド等の薬物の使用に伴う便秘、結腸直腸癌、結腸ポリープ、憩室炎、結腸直腸癌、バレット食道、消化管の出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症候群、後発性胃内容排出（胃不全麻痺）、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、便失禁、胆石、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、ヘモクロマトーシス、痔、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼠径ヘルニア、乳糖不耐症、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆管萎縮症、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急速な胃内容排出、短小腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病、またはそれらのいずれかの組み合わせ）、急性および／または慢性疼痛、ウィルス感染、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、扁桃咽頭炎、またはそれらのいずれかの組み合わせ。

基本的にはワックスによって、完全に被覆されることができる量であるが、制御された方法でなお放出される十分量において、該治療剤は提供される。

混合プロセスの間、該ワックスが溶解状態であることが、本発明の要件である。当業者は、ワックスがいつ溶解されるかどうか、すなわち熱またはエネルギーの適用を経て液体状態にある溶解されたワックスをよく認識するだろう。液体状態の場合ワックスの粘性は、崩壊剤および治療剤の粒子を被覆することができるように十分に低くなければならない。混合工程の間、ワックスが溶解状態のままであることを可能にするために、いくつかの方法が用いられることが可能である。例えば、熱／エネルギーは、混合物の温度がワックスの溶解温度より上に保持されることを確実にするために、完全な混合工程の間、または混合工程を通して断続的に、工程aの混合物に適用されることができる。このプレミックスが溶解されたワックスに加えられ混合される前に、治療剤および崩壊剤は、一緒に混合されることができ、プレミックス混合物を形成する。プレミックスの添加は、一工程においてでも、または粉砕の方法によってでもよい。

あるいは、崩壊剤の添加およびさらなる混合工程の前に、治療剤が溶解されたワックスに加えられ、そして混合されて、プレミックス混合物を形成する。治療剤または崩壊剤の添加は、一工程においてでも、または粉砕の方法によってでもよい。

あるいは、該治療剤の添加およびさらなる混合工程の前に、該崩壊剤が溶解されたワックスに加えられ、そして混合されて、プレミックス混合物を形成する。あるいは、任意にワックス／粉体混合物がワックスを溶解させるのに十分な熱／エネルギーにさらされる前に、該崩壊剤、該治療剤、および該ワックスは、同時に一緒に混合される。

混合工程のいずれかまたはそれぞれは、成分の適切な分散（例えばワックス中での治療剤および崩壊剤の均一な分散）が達成されるまで実施されることができる。投与量単位の均一性、すなわち崩壊剤および治療剤の均一な分散を確実にするために、標準含量均一性試験が、行われることができる。投与量単位の均一性を評価するための検査に、当業者は精通している。例えば、投与量の均一性は、２つの方法、含量均一性または重量偏差のどちらかにより示されることができ、どちらの方法も本発明において、均一な分散を測定するために使用されることができることを、米国薬局方は示している。例えば、投与量単位において、示される製剤の含量均一性に対する検査は、個々の含量が設定された制限内かどうかを測定するために、多くの投与量単位中の薬剤実質の個々の薬剤含量の分析に基づく。適切な分析方法を使用して１０の単位が個々に検定され、そして合格判定値が算出される（米国薬局方ＵＳＰ３７／ＮＦ３２、セクション＜９０５＞投与量単位の均一性、表２を参照）。

その最も簡単な形態において、治療剤、崩壊剤、および溶解されたワックスだけが、工程において混合される。その結果として、工程ｃにおいて形成された圧縮された顆粒は、治療剤、崩壊剤、および溶解されたワックスだけを含むことができる。

該混合物は、該システムを融点より低い温度に冷却した場合に固体化するだろう。例えば周囲温度に戻るように熱／エネルギー源が混合物に適用されないことを確実にすることによって、これは、受動的に達成されることができる。あるいは、例えば該混合物が混合される容器周辺で、冷水循環ジャケットを適用することによって、熱／エネルギーは、能動的に混合物から除去されることができる。混合工程は、混合物の顆粒を形成するために、冷却工程の間続けることができる。

冷却化での混合に伴う造粒が起こる場合、その後顆粒が暖かいときに篩（典型的には１ｍｍ）を通過する場合に、より良好な処理が達成されることが分かっている。あるいは、該混合物の顆粒化は、固体化の工程と同時でもよい。例えば、それが固体に冷却するにつれて混合物を撹拌する動作は、混合物を顆粒化するだろう。あるいは、該１ｍｍの篩を通過する前に、該混合物は、押出加工されることができ、そして、該押出し物は、篩にかけられまたは顆粒にカットされる。篩分けの後、顆粒は、１ｍｍ未満に縮小されることができる。

錠剤は圧縮技術により形成される。すなわち、顆粒化された混合物は錠剤のためのまたは錠剤のコアのための型に入れられ、そして圧力が、成形されたコアまたは錠剤を形成するよう適用される。顆粒化された混合物が浸食可能な徐放層を形成するべき場合、封入されるべきコアは型に嵌入され、そして顆粒化された混合物によって、囲まれ、その後顆粒化された混合物の内部にコアを封入するように、圧力が適用される。

消化管を通る通常の流路における治療剤の制御された徐放を提供するために、本発明の方法に従って形成される錠剤が発見された。例えば、４または１２時間にわたって維持されるように、治療剤の放出を制御することが、該錠剤は可能である。

該錠剤は、一体となった製剤でもよい。すなわち、該錠剤は、基本的に上記の圧縮混合物だけからなる単一の単位として形成されることができる。

本発明に従う製剤は、それらの外面上のコーティングまたはコアと浸食可能な徐放層の間に提供される機能層を含んでもよいし含まなくても良い。可能なコーティングまたは機能層は、腸溶コーティング、急速放出部分を含むコーティング、美容用コーティング、またはそれらの組み合わせを含んでおり、そして治療剤を任意的に含んでいてもよい。

上記のように、より複雑な構造の一部として、またはその特徴の一部として上記の圧縮混合物を含むことによって、該錠剤は、その構造において、複雑でもよい。例えば、圧縮混合物は、錠剤のコア、または表層（すなわち該層はコアから最も遠くに離れている）または中間層を形成することがでる。このようなより複雑な構造は、例えば、徐々に、その後パルス化され放出するプロフィール、または急速放出、徐放、そしてその後パルス化され放出するプロフィールを提供することを、錠剤に可能とする。パルス化された放出は、その放出の遅延期間の後の、治療剤の急速な放出である。

本発明の方法により形成される錠剤は、上記のようにそして実施例において示されているように、製造の簡単さ、および種々の層およびコアの中に顆粒を形成する能力を理由として、有益な放出プロフィールを提供することが可能である。複雑な浸透圧ポンプ、水力学的または貯蔵システムを使用する公知の技術によっては、これは可能でない。

その結果として、本発明の第二の側面において、ワックス、崩壊剤、および治療剤を含むかまたはからなる徐放錠が提供され、ここで該ワックスは、該治療剤の、および該崩壊剤の粒子をコーティングする。所望の徐放期間が達成される場合に、混合およびコーティングは、充分であると決定される。浸食が進行するにつれて活性成分を段階的に放出する 浸食可能なマトリックスを、これらの賦形剤の組合せは、提供する。従って、該錠剤は、浸食可能である。浸食プロセスは、ｐＨ、撹拌、および食物の存在と独立して機能する。これらの特徴が本発明の第一の側面により形成される錠剤の固有の特徴であるので、本発明の第二の側面は本発明の第一の側面に従って形成される浸食可能な錠剤でもよい。

本発明の第一の側面に関して、錠剤のために記載されているすべての特徴は、それゆえ本発明の第二の側面に適用できる。

その結果として、該錠剤は、ワックス、崩壊剤、および治療剤から完全に形成されることができ、ここで、該ワックスは治療剤のおよび崩壊剤の粒子を被覆する。あるいは、ワックス、崩壊剤、および治療剤の混合物は（該ワックスは、主に治療剤の、および崩壊剤の粒子または集塊を被覆する）、コアを封入する１または２以上の機能化された層により、錠剤のコアを形成できる。あるいは、ワックス、崩壊剤、および治療剤の混合物は（該ワックスは、主に治療剤の、そして崩壊剤の粒子または集塊をコートする）、錠剤のコアを封入する層を形成できる（１または２以上の機能化された層は、コアと浸食可能な徐放層の間に提供され得る）。

該ワックスは、消化管を通過する輸送の間に侵食されることができるいかなるワックスでもあってもよく、そして３７℃で液体であることができない。当業者は、適切なワックスを決めることができるが、明快のために、適切なワックスは、３７〜１００℃の溶解温度を有することができる。例えば、ワックスは、カルナバワックス、パラフィンワックス、キャスタワックス、密蝋、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス、またはそれらのいずれかの組み合わせでもよい。

ワックスは、主に崩壊剤および治療剤の粒子または集塊を被覆するのに十分な量で供給される。例えば、ワックスは、ワックスの混合物の２０〜８０重量％、３０〜６０重量％、または４０〜５０重量％として供給されることができる。

該崩壊剤は、崩壊剤が水と接触したあと、錠剤および／または錠剤の顆粒の崩壊を加速できるいかなる化合物でもあってもよい。該崩壊剤は、有機化合物でもよい。該崩壊錠は、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、またはそれらのいずれかの組み合わせの群から選択されることができる。

主にワックスによって、被覆されることができる量で、しかし錠剤の崩壊に影響を及ぼすために十分な量で、該崩壊剤は提供される。例えば、崩壊剤は、ワックス、崩壊剤、および治療剤の混合物の１０〜８０重量％、１２〜５０重量％、または２０〜３５重量％として提供されることができる。

本発明の治療剤は、腸内投与によって、動物またはヒトの処置に役立ついかなる成分または化合物でもあってもよい。実際、本発明は、薬物療法学、抗高血糖薬剤、抗真菌薬剤、およびアドレナリン受容体アゴニスト鬱血除去薬のために効果的であることが証明された治療薬への広範囲の総合的な適用性を有する。しかしながら、本発明の方法は、消化管を通過する制御された徐放から利益を得る治療剤を製剤化するために、特に役立つ。当業者は 適切な治療剤を決めることができるが、明快のために、また更に制限されることを望まず、適切な治療剤は、塩酸メトホルミン、グリセオフルビン、塩酸フェニレフリン、オピオイド、またはそれらのいずれかの組み合わせであってもよい、

ワックスによって、主に被覆されることができる量であるが、制御された方法でなお放出される十分量において、該治療剤は提供される。

該治療剤および崩壊剤は、ワックス中に混合されることができる。

該錠剤は、一体となった製剤でもよい。すなわち、該錠剤は、基本的に上記の圧縮混合物だけからなる単一の単位として形成されることができる。

本発明の錠剤は、それらの外面上のコーティングまたはコアと浸食可能な徐放層の間に提供される機能層を含んでもよいし含まなくても良い。可能なコーティングまたは機能層は、腸溶コーティング、急速放出部分を含むコーティング、美容用コーティング、またはそれらの組み合わせを含んでおり、そして治療剤を任意的に含んでいてもよい。

本発明の第三の側面において、ワックス、崩壊剤、および治療剤を備える徐放錠が提供され、ここでその錠剤は、ドーズダンピングが望ましくない高薬効の薬剤の徐放のために好ましい抗ドーズダンピング特性を呈する。該ワックスの統合性がアルコールに影響を受けない結果として、これはある。

特記しない限り、本明細書において、提供されるすべての条件は、標準温度および圧力、例えば１００ｋＰａ（すなわち０．９８７気圧、１バール）および２０℃で測定される。

特記しない限り、治療剤、崩壊剤、およびワックスの圧縮混合物を備える錠剤に言及する場合、各錠剤のすべての成分の量は、錠剤の重量％として、または、圧縮混合物の重量％として提供される。

当業者は、語「浸食可能な」および「徐放」によって、何が意味されるかをよく知っており、それゆえこれらの語は当技術分野において、標準的な意味を表す。しかしながら、「浸食可能な」は、錠剤の表面からの成分（すなわち薬剤と賦形剤の両方）の持続放出を、意味できる。「徐放」は、ある期間にわたって一定の薬剤濃度を維持するために、所定の速度での薬剤の一定の放出を意味できる。

特記しない限り、リストまたはそれらのいずれかの組み合わせから選択される特徴に関して本発明が定められる場合に、本発明の部分を形成できる単一の任意の詳述された特徴として本明細書中において、開示されているとして、各組合せは考慮される。文脈がこの可能性を除外しない限り、このような単一の任意の詳述された特徴は、本発明の他の特徴と組み合わせられることが可能である。

発明の詳細な説明
本発明は、ここで例として添付の図を参照して記載され、ここで：

図１は、本発明に従い調製され、１０ｍｇまたは１００ｍｇ用量のメトホルミンを含み、錠剤の残りがｐＨ６．８の緩衝液中でワックス：崩壊剤が５０：５０（ｗ／ｗ）である５００ｍｇの錠剤から経時的に放出される平均の薬剤放出を示す（ｎ＝６）。

図２ａは、本発明に従い調製され、５０％のワックスと５０％の総粉体の比を有する５００ｍｇの錠剤からの、１００ｍｇのメトホルミンの放出を示す。（ｎ＝６）放出期間は、約４時間２０分である。

図２ｂは、本発明に従い調製され、５５％のワックスと４５％の総粉体の比を有する５００ｍｇの錠剤からの、１００ｍｇのメトホルミンの放出を示す（ｎ＝６）。放出期間は、約７時間１５分である。

図２ｃは、本発明に従い調製され、５６％のワックスと４４％の総粉体の比を有する５００ｍｇの錠剤からの、１００ｍｇのメトホルミンの放出を示し（ｎ＝６）、放出は約８時間の平均期間にわたって起こる。

図２ｄは、本発明に従い調製され、５７％のワックスと４３％の総粉体の比を有する５００ｍｇの錠剤からの、１００ｍｇのメトホルミンの放出を示し（ｎ＝６）、放出は約９時間の平均期間にわたって起こる。

図２ｅは、本発明に従い調製され、６０％のワックスと４０％の総粉体に変えられた錠剤成分の比を有する５００ｍｇの錠剤からの、１００ｍｇのメトホルミンの放出を示す（ｎ＝６）。総薬剤放出は、約４８．８％であった。やがて全放出が起こることが予期されるにもかかわらず、錠剤の高いワックス含有量のため、全放出は検討の時間枠内に発生しなかった。

図３は、本発明に従い調製される錠剤中の種々の濃度のアルコールの存在下での、フェニレフリンの徐放を示す。

図４は、本発明に従い調製された錠剤における三つの異なるｐＨでの、３つの媒体中の徐放マトリックスからの、ＡＰＩの放出を示す。Ｎ＝２

図５は、様々な溶解パドル速度での、本発明に従い調製された徐放マトリックス錠剤からのＡＰＩの放出を示す。Ｎ＝２

図６ａは、４時間の徐放層と本発明に従い調製されたフェニレフリンコア錠剤を、急速放出コーティングと組み合わせた三相性放出を示す。図６ｂは、放出層が６時間の徐放期間のために調製されるという事実を除けば、図６ｂは、図６ａと同一である。

図７は、徐放部分中に含有される放射標識を有する、本発明に従い調製される三相性放出錠剤のＧＩ輸送の鍵となるイベントの前方シンチグラフィ像を示す（７で後述される検討の対象４において、実施された）。画像は、服用後の以下の多様な時間で撮られる：（ａ）１分（胃の中に置かれた錠剤）；（ｂ）９０分（胃の中での放射標識放出の開始）；（ｃ）１９５分（胃からの錠剤の排出の確認）;そして（ｄ）３７５分（上行結腸中で放射標識の完全な放出）。胃およびコロン輪郭は、視覚上の目的のみのために描画される。

図８は、in vitro（ｎ＝３）の、および良好なin vitro/in vivoの相関を示す健常なボランティア（ｎ＝６）中の、本発明により調製される三相性放出錠剤の徐放成分からの、放射能の平均的放出（％）の比較を示す。

１.錠剤の調製
本発明に従い調製され、後述される検討において、テストされる錠剤は、以下の物質の種々の組合せを含む：メトホルミン塩酸塩（バッチ１２２１１０）は、スプリュート・ヒレンＢＶ（エイセルスタイン、オランダ）から得られた。グリセオフルビン（バッチ１０Ｉ３０−Ｂ０３）は、Ｆａｇｒｏｎ（タラサ、スペイン）から購入された。塩酸フェニレフリン（バッチ０３１Ｍ１７３６Ｖ）は、シグマアルドリッチ（セントルイス、米国）から購入された。ベヘン酸グリセリル（またはＧＢと呼ばれる）（バッチ１３４９１６）は、ガットフォセ（サンプリエスト、フランス）から購入された。Ｌ−ＨＰＣ崩壊剤は、信越（東京、日本）から得られた。

ワックスのマトリックスを形成するために用いた顆粒は、目標放出時間に依存して種々の比率のベヘン酸グリセリルおよび崩壊剤を用いた溶融顆粒化により製造された。

ベヘン酸グリセリル（すなわちワックス）は、９０℃まで加熱することによって、溶解した。一旦溶解すると、ＡＰＩ（すなわち塩酸メトホルミン、グリセオフルビン、または塩酸フェニレフリン）は、溶解されたワックスに加えられ、混合されて、分散を形成した。崩壊剤（すなわちＬ−ＨＰＣ）、そして、より多くのＡＰＩは、その後分散に徐々に加えられ、そして、得られた混合物は、スパチュラを用いて完全に結合した。混合を補助するために、安定した混合が達成されるまで、加熱がビーカーの下で続けられた。ひとたび完全に結合されると、該混合物は、加熱から外され、それが冷却されるにつれて、混合物をバラバラにするために撹拌することによって、顆粒化された。得られた顆粒は、その後暖かい間に、１ｍｍの篩によって粉にされ、より標準的な寸法の顆粒を製造した。顆粒は、１０ｍｍの両凸の型を使用して錠剤に圧縮された。

以下の検討において使用される最終的な錠剤は、ある期間の範囲にわたる徐放薬剤送達を導入するために、上記に従い調製されたＡＰＩ：低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：ベヘン酸グリセリルの比率を変化させることにより調製された。各検討のための錠剤の比率は、以下に提供される。特記しない限り、すべての重量は、ｍｇにおいて与えられる。

２.Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ薬剤放出検討
３７℃±０．５℃で、５０回転／分で作動されるパドルによって、自動化されたＡＤＴ８ ＵＳＰ溶解タイプＩＩ装置（ＴＤＴ０８Ｌ浴１１０５２３０、Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ社、クパチーノ、米国）を用いて、本発明に従い調製され錠剤に、溶解試験は実施された。溶解は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍｌ中で行われた。溶解媒体の試料は、５分ごとに回収され、そしてＳＰ７００高性能ＵＶ可視分光器（Ｔ７０＋１８−１８１５−１−００５４、ＰＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｗｉｂｔｏｆｔ、Ｕ．Ｋ．）を用いたＵＶ分析法で測定された。錠剤の調製ごとに１００ｍｇおよび１０ｍｇのメトホルミンのための適切な標準試料が、１００％の薬剤放出のための吸光度を提示するために、ブランクとしてｐＨ ６．８リン酸緩衝液を用いて溶解の前に測定された。

３.ＡＰＩの変化された量による放出プロフィールに対する影響
in vitroの薬剤放出検討は、２セットの５００ｍｇの錠剤（両方とも本発明に従い、かつ、表１に示された成分の比率に従って調製された)に対して、上記の２.に従って実施された。錠剤の両方のセットは、Ｌ−ＨＰＣに対して重量で等量のベヘン酸グリセリル含み、一方錠剤の一セットは、重量でほぼ１０倍のメトホルミンＨＣｌを含んでいた。示された結果は、６つの反復検討の平均の結果である。
^＊メトホルミンＨＣｌでなくメトホルミンに基づく用量
表１

錠剤中のＡＰＩの用量の増加は、錠剤からのＡＰＩの放出速度の上昇を生じ、ＡＰＩの量は、ＡＰＩの総放出に最終的に近い徐放を提供する能力に、影響を与えないことがわかる。この検討の結果は、図１において、提示される。

４.崩壊剤／ＡＰＩに対するワックスの多様な比率による放出プロフィールに対する影響
in vitroの薬剤放出検討は、５セットの錠剤（すべての錠剤は本発明に従い、かつ、表２ａ〜２ｅに示された成分の比率に従って調製された）に対して、上記の２．に従って実施された。結果は表２ａ〜２ｅの錠剤に対応して、図２ａ〜２ｅにおいて、それぞれ与えられる。
^＊メトホルミンＨＣｌでなくメトホルミンに基づく用量

粉体に対する該ワックスの比率の増加（すなわちＡＰＩとＬＨＰＣとの組合せ）は、薬剤放出の期間を延長する効果を有した。ワックスのパーセンテージがより高いほど、徐放の期間は、より長い（図２ａ−２ｅ参照）。加えて、表ごとの反復試験が、各表２ａ〜２ｅにおいて、ほぼ同一の時間／放出曲線を提示する事実から、本発明の製剤が、良好な安定した放出プロフィールを提供することがわかる。

５.アルコールの存在下における、放出プロフィールに対する影響
in vitroの薬剤放出検討は、錠剤（本発明に従い、かつ、表3に示された成分の比率に従って調製された)に対して、上記の２.に従って実施された。検討は、繰り返されたが、各々の繰り返しにおいて、その中で溶解が起こるリン酸緩衝液に、量を増加させてアルコールが加えられた。結果は、図３において、提示される。

徐放製剤に関して可能性がある問題の１つは、エタノールにより誘発されるドーズダンピングであり、ここで、徐放機構は、全てのまたは大部分の薬剤が非常に短い期間に放出されることを引き起こすエタノール溶液中で消えていく。強力なまたは有毒な薬剤の送達のために使われる場合に、これは非常に危険であり得る。本発明の徐放機構は、高濃度であってもアルコールの存在下で、実質的に影響を受けない（図３参照）。

６.多様なｐＨ環境下における、放出プロフィールに対する影響
in vitroの薬剤放出検討は、錠剤（本発明に従い、かつ、表４に示された成分の比率に従って調製された)に対して、上記の２.に従って実施された。検討は、繰り返されたが、各々の繰り返しにおいて、その中で溶解が起こる減少させたｐＨ環境を示すように、リン酸緩衝液が制御された。結果は、図４において、提示される。

７.撹拌による放出プロフィールに対する影響
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬剤放出検討は、上記の２.に従って実施されたが、それが消化管を通過するにつれて、撹拌の様々な条件を再現するために種々の速度で動作する溶解パドルにより実施された。ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬剤放出検討は、錠剤（本発明に従い、かつ、表５に示された成分の比率に従って調製された)に対して実施された。

腸の中の物質の腸運動性および圧縮の程度は、個体の間で、そして、個体の異なる健康状態の間で、大いに変化し得る。これらの変化は、消化管を通過するにつれて錠剤が経験する撹拌の量を、変化させることができる。上記の検討は、本発明が撹拌と独立して働くことを証明している。図５参照。

８.急速な、持続された、およびパルス化された放出
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬剤放出検討は、上記の２.に従って行われ、すべての錠剤は、上記の１.中に記載されている製剤に従う一の層により調製され、その層は、表６において提示された成分の比率に従っている。各錠剤は、１０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ;４．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；２．２５ｍｇのコリドン３０；２７．３５ｍｇのラクトース二水和物；および０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含むコアによって、造られた。塩酸フェニレフリン、クロスカルメロースナトリウム、コリドン３０、およびラクトース一水和物は、手で、ほぼ３分間適切な容器中で混合された。ステアリン酸マグネシウムがその後加えられ、そして、１８０μｍ篩を通過する前に、該混合物は、更に３分間混合された。錠剤混合物４４ｍｇは、計量され、ラクトース３ｍｇと混合された。該錠剤は、錠剤成形機および５．９ｍｍの両凸の雄型の型を用いて圧縮された。錠剤の重量は、その後計量され、それらが４２．５〜４７．５ｍｇの間の重量仕様を満たしたことを確認した。４または６時間の徐放のために調製された層中に、該コアは封入され、この封入されたコア自体は、１０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを標準オパドライ溶液に含む更なる層中に被覆された。ほぼ１．５ｇのオパドライクリア（clear）が計量され、磁気撹拌機／ホットプレート上で混合する間に、徐々に３０ｍｌの滅菌水に加えられた。

ほぼ４００ｍｇの塩酸フェニレフリンが計量され、２ｍｌの琥珀のメスフラスコに加えられ、そして１ｍｌのエタノールが続いた。磁気撹拌機が加えられ、そして、完全に溶解されるまで、フラスコの内容物は混合された。磁気撹拌機はその後取り除かれ、そして、フラスコがオパドライクリア溶液の容積にされた。該溶液は、その後マイクロ磁気撹拌機が加えられた琥珀のＨＰＬＣバイアルへ移され、そして錠剤製造のために必要とされるまで、混合された。５０μＬのコーティングは、該錠剤の表面に適用された。

該コアおよび外層は、消化管の水溶液と接触する場合に、ＡＰＩの急速放出を容易にするために調製された。６時間の徐放期間のために調製される製剤のために放出を提供する層は、４時間の徐放期間において、（３００ｍｇ）よりもより大きい（４００ｍｇ）バリヤー層である。

結果は、４時間の放出プロフィールのために調製された錠剤に関して図６aにおいて、提示され、そして、６時間の放出プロフィールのために調製された錠剤に関して図６ｂにおいて、提示される。

長時間作用性製剤を提供し、または、適切である場合、合剤の送達を許すように、ここで検討された製剤は、発明の徐放技術の使用を拡大するための更なる可能性を示す。ここで検討されたように、そのような例は、『一日一回』製剤に関する可能性を提示する錠剤のコアからの用量の急速放出、続いて徐放、そして最終的なバースト放出を提供する三相性放出錠剤である。

９.臨床評価
１０ｍｇの用量のフェニレフリンを送達し、その後５時間にわたって送達される１５ｍｇの徐放用量およびコアからの１０ｍｇの遅延放出パルスが後続する、三相性放出製剤の生体内の挙動を調べるために、二群の臨床研究は、設計された。パラグラフの述べられた上記段落番号８中で議論されたように製剤化された。

定性的および定量的シンチグラフィ法は、消化管の錠剤の移動およびそれらの崩壊の特性を評価するために用いられた。

検討群一において、該錠剤のコアからの放出の視覚化を許すために、該コアの錠剤が、放射ラベルされ、第二の群において、放射ラベルは、浸食の一貫性を示すために、徐放層に組み込まれた。

検討群一の分析に関する結果は、表７において、提示される。放出の開始のための平均時間および該コアの錠剤からの完全な放射標識放出は、それぞれ服用後４３３．５±１３．４分および５６２．５±７３．５分であった（ｎ＝５）。同一の錠剤は、上記２.で概説された手順の下でin vitroでも検討され、in vitroで観察されたコア放出がわずかに長い期間であり、それが３００分に起こったことを提示している。

下表のデータは、消化管内の位置にもかかわらず、徐放層の浸食の一貫性を示す高度に再現可能なバースト時間を示すコアの錠剤からの放出の開始時間および位置を示す。
ＩＣＪ−回腸盲腸の接合部、ＡＣ−上行結腸ＡＣ／ＴＣ−上行／横結腸、ＴＣ−横行結腸、ＤＣ−下行結腸

上記の表は、健常なボランティア（ｎ＝５）における三相性放出錠剤中のコアの錠剤からの放射標識放出の時間および位置を示す。

徐放層からの放射標識放出の開始のための平均時間（すなわち群二）は、７５．０±２２．７分であった。結果は、表８において、提示される。徐放層からの完全な放出は、すべての対象に関して、結腸において、平均４２５．０±１８０．７分後に観察された。
ｓ−胃、ＳＩ−小腸、ＡＣ−上行結腸、ＴＣ−横行結腸、ＤＣ−下行結腸

上記の表は、健常なボランティア（ｎ＝６）における三相性放出錠剤の除放部分からの、放射標識の放出部位および時間を示す。放出は、図７中の第二群における検討の対象４に関して視覚化されている。

それぞれ２２．７分および１３．４分の小さい標準偏差時間により証明されるように、徐放層およびバースト放出コアに関する放出の開始時間の再現性が高いという本検討の発見から、本発明の有用性は、明らかに認められることが可能である。

図８は、近いＩＶＩＶＣ（in vitroとin vivoの関係）を示す、in vitroおよびin vivoにおける錠剤の平均浸食プロフィールを示す。Ｙ軸は、錠剤の総量に対する、放出された放射標識された治療剤のパーセンテージを提示する。データは、上記２.の方法に従って確立された。

Claims (20)

1. 浸食可能な徐放錠を形成する方法であって、以下の工程：
   a.ワックスを融解形に保持している間に、1または２以上の治療剤、1または２以上の崩壊剤、および1または２以上の融解されたワックスを混合すること;
   b.該混合物を固体化し、そして粒状化すること;および
   c.顆粒の圧縮によって、錠剤を形成すること、
   を含む前記方法。
2. 工程ｃの圧縮された顆粒が、徐放錠を完全に形成する、請求項１に記載の方法。
3. 工程ｃの圧縮された顆粒が、コアを封入する１または２以上の官能化された層を伴う浸食可能な徐放コアを形成する、請求項１に記載の方法。
4. 工程ｃの圧縮された顆粒が、錠剤のコアを封入する浸食可能な徐放層を形成する、請求項１に記載の方法。
5. ワックスが、カルナバワックス、パラフィンワックス、キャスタワックス、密蝋、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ワックスが、工程ｃの圧縮された顆粒の２０〜８０重量％で提供される、請求項1〜５のいずれか1項に記載の方法。
7. 本発明の崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項1〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 崩壊剤がＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項７に記載の方法。
9. 崩壊剤が、工程ｃの圧縮された顆粒の１０〜８０重量％で提供される、請求項1〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 治療剤、崩壊剤、および融解されたワックスのみが工程ａに混合される、請求項1〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. ワックス、崩壊剤、および治療剤を含む徐放錠であって、該ワックスが、該治療剤の、および該崩壊剤の粒子または集塊を実質的に被覆する、前記除放錠。
12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、請求項１１に記載の徐放錠。
13. 錠剤が、ワックス、崩壊剤、および治療剤からなり、該ワックスが、該治療剤の、および該崩壊剤の粒子を実質的に被覆する、請求項１１または１２に記載の徐放錠。
14. ワックス、崩壊剤、および治療剤が、コアを封入している１または２以上の官能化された層を伴うコアを形成する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の徐放錠。
15. ワックス、崩壊剤、および治療剤が、錠剤のコアを封入する層を形成する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の徐放錠。
16. ワックスが、カルナバワックス、パラフィンワックス、キャスタワックス、密蝋、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の徐放錠。
17. ワックスが、工程ｃの圧縮された顆粒の２０〜８０重量％で提供される、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の徐放錠。
18. 本発明の崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の徐放錠。
19. 崩壊剤が、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１８に記載の方法。
20. 崩壊剤が、工程ｃの圧縮された顆粒の１０〜８０重量％で提供される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の徐放錠。