JP2013521334A - 即時／遅延ドラッグデリバリー - Google Patents

Abstract

【課題】活性薬剤が投与直後と活性薬剤の投与後のいつかの時点で再び放出されるように設計されていることが望ましい治療を提供する。
【解決手段】(a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; (b)コアを取り囲みかつワックスとLH-32を40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層; および(c)活性薬剤の一部を1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層を含む、前記プレスコーティング錠を用いる。本発明は、睡眠前と被検者が眠っている間に放出され得る薬剤を投与するのに特に適している。本発明は、また、具体的な用法によってある種の状態を治療するだけでなく、薬剤の即時放出後に遅延放出される新規な製剤を提供する。
【選択図】図１

Description

一態様において、本発明は、活性薬剤が投与直後と活性薬剤の投与後のいつかの時点で再び放出されるように設計されていることが望ましい治療に関する。本発明は、睡眠前と被検者が眠っている間に放出され得る薬剤を投与するのに特に適している。本発明は、また、具体的な用法によってある種の状態を治療するだけでなく、薬剤の即時放出後に遅延放出される新規な製剤を提供する。

薬剤の時間依存性放出メカニズムは、広範囲にわたる物理化学的および物理機械的の方策を用いた錠剤、ペレットおよびカプセル製剤のための文献に記載されてきた。その製剤すべての共通の特徴は、患者が経口摂取した後に流体と接触することによって活性化されるとともに投与後に薬剤が所定の時間で放出されるということである。製剤が胃液と接触した後にのみ『時計』が動き始める。その後、薬剤放出が予測された時刻に行われるが、用量単位がずれ時間の間に胃腸管を進行するので、薬剤放出は必ず不明の一部の胃腸管部位であることが認められる。その製剤方策を用いて、時間治療の原理に従って薬剤を放出しかつ病態のサーカディアンリズムへの放出を標的にすることができる送達システムを設計することが可能である(Stevens HNE, Chronopharmaceutical Drug Delivery. J Pharm Pharmac., 50 (s) 5 (1998))
しかしながら、当該技術における製剤の多くは、薬剤の製造のコストに加えることになりかつ/またはうまく機能せず薬剤の誤った/不適当な投与につながることになる複雑な構造に依存している。
ジクロフェナクは、炎症を低減するために服用されかつ鎮痛剤として関節炎または急性損傷のような状態の疼痛を低減する非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)である。月経痛および月経困難症を治療するためにも使用し得る。
経口的に服用される多くのジクロフェナク製剤は腸溶コーティングを含み、これは薬剤と胃粘膜の間の直接接触を最小にする。ジクロフェナクが酸性pHのために胃において難溶性であるが、十二指腸のアルカリpHにおいてはより溶解性であることが知られている。このようにして製剤が胃を通過するまで、その多くの製剤はたいてい放出を遅延させるように設計されている。
米国特許第6312724号には、ジクロフェナクを含む持効性製剤が記載されている。

本発明の目的は、上述した不利益の少なくとも1つを取り除きかつ/または減少させることである。
本発明の目的は、容易におよび/または安く製造され得るとともに活性薬剤が投与後即時におよび遅延時間後に投与されることができる製剤を提供することである。

本発明者らは、例えば、医薬的に活性な成分の即時放出および遅延放出が達成され得るような方法で医薬的に活性な薬剤を被検者に投与することができる必要を認識した。このことは当該技術において既知の従来のデバイス/方法を用いて可能であり得たが、その多くのデバイス/方法は非常に複雑でありかつより簡単なプレスコーティング錠を形成する点で利点が異なる。
特に好ましい一実施態様は、寝る前に疼痛に苦しむ場合があり、また、目覚める際にも疼痛/炎症に苦しむ関節炎または急性疼痛をもつ被検者を治療することに関する。それ故、好ましい実施態様において、本発明の製剤は、例えば、関節炎または急性損傷による疼痛を緩和するためのものである。それ故、その製剤は、関節炎または他の状態に伴う疼痛/炎症を緩和するための医薬的に活性な薬剤を含んでいる。典型的には、NSAID、例えばジクロフェナクであり得る。
従って、第一態様において、本発明は、疼痛および/または炎症を緩和するためのプレスコーティング錠の成分として配合されるジクロフェナクのようなNSAID剤であって、その製剤が眠ろうとする直前に被検者に投与されることを意図し(すなわち被検者が夜に長時間の睡眠、例えば6-10時間寝る場合、つまりより短い睡眠時間について識別される場合)、また、NSAIDの一部が投与後直ちに放出されるとともに更なる一部が投与後の遅延時間の後に放出される、前記NSAID剤を提供する。

態様において、更に、関節炎に伴うような疼痛および/または炎症を緩和する方法であって、被検者が眠ろうとする直前に、NSAID、例えばジクロフェナクを含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む前記方法であって、その製剤がNSAIDを投与直後に放出し、更に、NSAIDを錠剤の投与後の遅延時間の後に放出する前記方法が提供される。
前記NSAIDが同じ薬剤または異なる薬剤に関するものであり得ることは理解されるべきである。したがって、例えば、第1の部分は最初のNSAIDを放出することになり、第2の部分は異なるかまたは同じNSAIDを放出することになる。
活性薬剤の即時放出は、活性薬剤の量をそのための1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層によって可能になり得る。
「即時」は、即時放出のために放出されるプレスコーティング錠の最上層または最上部における少なくとも70〜90%、例えば80%が投与後の約5〜45分、例えば10〜30分以内に放出されかつ更なる部分が投与後、典型的には3〜8時間である遅延時間後に放出されることを意味すると理解される。
活性薬剤の典型的な遅延放出は、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を与えることによって達成される。遅延放出層は、ワックスおよびLH-23を含み得る。

態様において、更に、本発明は、活性薬剤の即時放出に続いて、遅延放出のためのプレスコーティング錠であって、その錠剤が
(a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; および
(b)コアを取り囲みかつワックスとLH-32を40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層であって; その遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後3〜8時間実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤の実質的にすべてが5〜45分、例えば10〜30分以内に放出されるようにコアから活性薬剤のパルス放出が生じる、前記遅延放出層; および
(c)活性薬剤の一部を1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層であって、活性薬剤の実質的に即時パルス放出が錠剤の被検者に投与した後に生じる、前記上部コーティング層
を含む、前記プレスコーティング錠を提供する。
遅延放出は、より好ましくは投与後4〜7時間である。
上記の態様の活性薬剤は、同じであっても異なってもよく、遅延放出に続いてパルス放出が望ましい活性薬剤を含む。本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤は、医薬的に許容され得る活性薬剤であり、医薬および動物薬の活性薬剤(しばしば医薬品と呼ばれる)を含む。他の実施態様において、活性薬剤には農薬(例えば肥料、除草剤、殺虫剤、殺真菌剤)、駆除産業に用いられる活性薬剤(例えば毒素や毒物)、および工業生産に用いられる活性薬剤(例えば触媒または触媒失活剤)が含まれる。
本発明の医薬および動物薬の用途に用いられる例示的な薬剤としては、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、抗感染薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制薬、血液修飾剤、骨代謝調整剤、心臓血管作用薬、中枢神経系抑制薬、中枢神経系興奮薬、うっ血除去薬、ドーパミン受容体作用薬、電解質、胃腸薬、免疫調節薬、筋弛緩薬、麻薬、副交感神経興奮薬、交感神経興奮薬、鎮静薬および催眠薬が挙げられる。

本発明のプレスコーティング錠は、下記の状態/疾患または疾病の1つ以上を治療するために用いられ得る:
中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症
心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患(CAD)、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患(PAD)
泌尿生殖器疾患; 勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大(BPH)、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁
眼疾患 緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症
肺疾患 喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症(Cocci)、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫
代謝性疾患; 高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症
外分泌および内分泌; アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎
肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バット・キアリ症候群、

自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症/線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、
筋骨格疾患: 骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎
皮膚障害; ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症
内部障害; 耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎、
その他: 急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎、
胃腸疾患
過敏性腸症候群(IBS)、壊死性小腸大腸炎(NEC)、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘(例えばオピオイド等の薬物の使用と関連した便秘)、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延(胃不全麻痺)、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症(GERD)、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。

前記活性薬剤は、以下から選ばれ得る:
胃薬
制酸剤 - 水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩、
鎮痙剤 - 硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン、
運動促進薬 - メトクロプラミド、ドンペリドン
H2受容体拮抗薬 - シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン
抗ムスカリン薬 - ピレンゼピン
キレート薬 - トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファート、
プロスタグランジン類縁体 - ミソプロストール
アミノサリチル酸製剤 - バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジン
コルチコステロイド - プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
免疫応答に影響する薬 - シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ、
刺激性下剤 - ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム、
胆汁の組成と流れに影響する薬剤 - ウルソデオキシコール酸
胆汁酸隔離剤 - コレスチラミン、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5-HT3遮断薬(アロセトロン、シランセトロン) 5-HT4刺激薬(モサプリド、プルカロプリド、テガセロッド) フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン(ブチルスコポラミン、メチルスコポラミン)、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト(メトクロプラミド/ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、アリザプリド)、5-HT4刺激薬 (シニタプリド、シサプリド)

プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、
オピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン
鎮痛剤 アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン
睡眠剤 催眠薬 - ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品(例えばヴァレリアン)

循環器薬
強心性配糖体 - ジゴキシン、ジギトキシン、
ホスホジエステラーゼ阻害剤 - エノキシモン、ミルリノン
チアジドおよび関連利尿剤 - ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド(inapamide)、メトラゾン、キシパミド
利尿剤 - フロセミド、ブメタニド、トラセミド、
カリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬 - 塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン(weplerenone)、スピロノラクトン、
浸透圧性利尿薬 - マンニトール
不整脈のための薬剤 - アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカイン、
βアドレナリン遮断薬 - プロパナロール(propanalol)、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール(lebatolol)、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール(solatol)、チモロール、
高血圧 - アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミン、
レニンアンギオテンシン系に影響する薬剤 - カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン、

ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬 - グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン、
末梢血管拡張剤および関連薬剤 - シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン、
交感神経興奮薬 - ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン(Norephidrine Bitartrate)、フェニルエフィドリン(Phenylephidrine)、
血液凝固阻止剤およびプロタミン - ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン、
血小板凝集阻害薬 - アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン、
線維素溶解剤および抗線維素溶解剤 - アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸、
脂質制御剤 - アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウム、

CNS薬 - ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン(Riperidone)、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン(Dexametamine)、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン(Ocarbazepene)、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、

抗感染薬 - ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル(Co-Fluampicil)、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン(Norflaxine)、ノルフラキサシン(Orflaxacin)、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン(Nevarapine)、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジン、

その他:
ベンゾトロピプロシクリジン(Benztropiprocyclidine)、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、 エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ。

特に好ましい実施態様において、活性薬剤は、関節炎および/または急性疼痛を治療するように設計され、それ自体で活性薬剤はNSAID、例えばジクロフェナクである。
用語「活性薬剤」は、遊離化合物または塩の溶媒和物(水和物を含む)、結晶形態および非結晶形態だけでなく、種々の多形体を含むと理解される。例えば、活性薬剤は化合物のすべての光学異性体およびその医薬的に許容され得る塩すべてを単独でまたは組み合わせて含むことができ、スレオ異性体は「スレオ」および組み合わせたエリスロ異性体は「エリスロ」として示され得る。
本発明によれば、被検者が服用すべき、また、被検者が最初に製剤を服用するときの活性薬剤の一部を最初に投与する製剤が提供され、更に、後の時点で薬剤の更なる部分が被検者に投与される。好ましくは、即時投与および/または遅延投与はパルス投与によることになり、ここで、活性薬剤の前記部分は約5〜45分、例えば10〜30分以内に実質的に送達される。
本発明者らは、被検者が寝る前に疼痛緩和/抗炎症剤を被検者に投与することができる必要を確認したが、しばしば被検者は目覚めると直ちに痛みを感じることを認識し、目が覚めるとすぐに疼痛緩和を用いる場合には、疼痛に苦しむ時間があるであろう。それ故、本発明者らは、睡眠前に疼痛/抗炎症緩和を送達するだけでなく、目覚める直前にも疼痛/抗炎症緩和を送達し、よって、被検者によって疼痛管理を改善するのに役立つ製剤を開発した。

LH-32は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)の特定のタイプであり、信越化学、東京、日本から入手され得る。L-HPCは水に不溶であり、ヒドロキシプロピル基によって最低限の範囲まで置換されるグルコース主鎖を含む。LH-32は20μmの平均粒径で微粉化され、LH-32は約115,000の分子量および約8%のヒドロキシプロピルセルロース含量を有する。
ワックスは、適切なワックス、例えば蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油であり得る。特に好ましいワックスは、グリセリルエステル、例えばベヘン酸グリセロールである。
本明細書で定義される上記の本発明の好ましい製剤において、ワックスとLH-32は、40:60から60:40w/wまでの比で存在する。より好ましくは、比は、45:55から55:45w/wまでまたは50:50w/wである。比の適切な変動については、薬剤放出の遅延が具体的な用途に合うように調整され得ると当業者は理解する。例えば、ワックスとしてベヘン酸グリセロールと、本発明の遅延放出層として使われるLH-32との50:50w/w比は、約6時間の遅延放出を与えると認められる。しかしながら、L-HPCとしてLH-21との同じ比は、2時間だけの放出の遅延を与える。したがってワックスとL-HPCとの比およびワックス/L-HPCのタイプの適切な制御については、活性薬剤を含むコアを取り囲む遅延放出層を含むプレスコーティング錠から活性薬剤の放出の時間遅延を制御することが可能である。
コアを取り囲んでいる遅延放出層は、また、コアおよび/最上部層内の活性薬剤と同じでも異なってもよくかつ遅延放出層の溶解/崩壊の間に放出されるように設計されている量の活性薬剤を含み得る。
最上部層は、即時放出のための活性成分を含み、一般的に一つ以上の賦形剤、例えば糖および/またはL-HPCを含む。

治療される被検者は、動物、例えば哺乳類、特にヒトである。
投与される活性薬剤の量は、治療または予防であるのに充分な量である。治療または予防は、所望の反応を達成することが可能なものを意味し、典型的には、開業医によって決定される。必要とされる量は、少なくとも関係する活性化合物、患者、治療するかまたは予防することが望ましい状態および製剤の1つ以上による。しかしながら、それは治療される患者の体重1kg当たり1μgから1gまでの程度である。
異なる投薬用法は、再び典型的には開業医の裁量で、同様に投与され得る。本発明の製剤は、少なくとも毎日の投与を可能にし得るが、化合物がより頻度が低く、例えば、一日おきに、一週間毎にまたは二週間毎に、投与される用法もまた、本発明によって包含される。
治療は、本明細書において患者が罹患した状態の少なくとも改善を意味する; 治療は、治癒的である必要はない(すなわち、状態の予防になる)。同様に、本明細書において予防または防御について述べることは、状態の完全な予防を示さず必要ともしない; その症状は、代わりに本発明の防御または予防によって減少または遅延され得る。
本発明の使用のために、本明細書に記載される化合物または生理的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルまたは他の生理的に許容され得る機能性誘導体は、そのための1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤および必要により他の治療的および/または予防的な成分と一緒に、化合物または生理的に許容され得る塩、エステルまたは他の生理的に機能性誘導体を含むプレスコーティング錠の形で存在する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合しかつその受容者に有害でないという意味において許容され得る。

本発明の錠剤は、当該技術において容易に利用可能な試薬および技術および/または本明細書に記載されている例示的方法を用いて調製され得る。
錠剤には、経口投与、直腸投与または膣投与に適しているものが含まれる。錠剤は、場合によっては、分離した用量単位で存在してもよく、薬学技術において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流れ形態の活性化合物が必要により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合されてもよい適切な機械においてコア錠剤を圧縮することによって調製され得る。錠剤は、また、即時放出のための活性薬剤の一部を含むトップコートを含んでいる。
直腸投与に適している錠剤は、最も好ましくは単位用量坐薬として存在する。適切な担体には、カカオ脂および当該技術において一般に用いられる他の材料が含まれる。坐薬は、錠剤と軟化または融解された担体とを混合し、続いて金型内で冷却および冷却することによって都合よく形成され得る。
本発明の錠剤は、製薬プロセスを用いて、すなわち直接圧縮によってまたは造粒処理と最終打錠によって調製され得る。プロセスは、最初に活性薬剤を含むコアを形成し、その後、コアを遅延放出層および更なる最上部層で取り囲む工程を含み得る。コアは、1つ以上の活性薬剤を1つ以上の賦形剤、例えば糖、マイクロクリスタリンセルロース、タルク、リン酸二カルシウム等で分散させることによって形成され得る。
遅延放出層は、ワックス成分を融解し、その後、LH-32を含むその他の成分を混合することによって形成され得る。次に、混合物を冷却するとともに凝固させた後、サイズ範囲500μm〜1mmの顆粒を達成するために、粉砕および/または篩過する。次に、コアが遅延放出層材料で直接圧縮によって被覆され得る。典型的には、コアは、遅延放出材料の上層と下層の間に挟まれるので、コアを完全に取り囲んでいる。
同時に、上部コーティング層は、遅延放出層の最上部にプレスコートされ得る。上部コーティングは、活性薬剤および1つ以上の賦形剤、例えば糖(ラクトース等)およびL-HPC(LH-21等)を一緒に混和することによって形成され得る。

錠剤を形成する打錠は、錠剤の形成または造粒に通常使われる装置を用いて行われ得る。例には、シングルパンチ打錠機、回転打錠機および打錠テスターが含まれ得る。
打錠は、通常、50から300MPaまで、好ましくは80から200MPaまでの圧力下で行われる。50MPa未満の圧力で得られた錠剤は不充分な硬度を有し、これにより取扱いが容易に妨げられ、300MPaを超える圧力は崩壊の遅れを引き起こすのに役立ち得る。
コア、遅延放出層および/または上部コーティング層は、充填剤、例えば水不溶性充填剤、水溶性充填剤およびその混合物を含み得る。水不溶性充填剤は、カルシウム塩またはタルクであり得る。例示的水溶性充填剤、例えば水溶性糖および糖アルコール、好ましくはラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール(マンニトール、ソルビトール、キシリトール等)。
これらの層の一方における充填剤は、あるとしても、もう一方の層における充填剤と同じかまたは異なり得る。例えば、コア組成物は水溶性充填剤を含む場合があり、トップコート組成物は水不溶性充填剤を含む場合がある。
滑沢剤(タルク、ステアリン酸マグネシウム等)、滑剤(ヒュームドシリカまたはコロイドシリカ)、pH調整剤(酸、塩基、緩衝系等)および医薬的に有効な加工助剤を含む他の賦形剤もまたコア遅延放出層および/または上部コーティング層内に存在し得る。その他の賦形剤が、あるとしても、コアと遅延放出層において同じでも異なってもよいことは理解される。
本発明の好ましい実施態様において、コア成分(活性薬剤と選択できる賦形剤)は、一緒に混和され、適切なコアに圧縮される。混和は、任意の添加順序で行われ得る。好ましくは、コアは、最少容積成分から開始し、次により大きい容積成分を順次添加することによって混和される。
ここで、一例として、また、以下に示す図によって本発明を更に記載する。

図1は、50:50w/wのベヘン酸グリセロール:LH-32の即時放出上部コーティングと遅延放出層を含む錠剤の放出プロファイルを示すグラフである。 図2は、50:50w/wのベヘン酸グリセロール:LH-21の即時放出上部コーティングと遅延放出層を含む錠剤の放出プロファイルを示すグラフである。 図3は、放出制御ジクロフェナク製剤の生体内放出のガンマシンチグラフィーイメージングを示す画像である。放射能標識は遅延放出層にのみ取り入れられたので、遅延放出のみが可視化されている。 図4は、放出制御ジクロフェナク製剤の投与の後のジクロフェナク血漿レベルの分析を示すグラフであり、薬剤が可溶化されかつ体内で吸収されるので薬剤放出と血漿中の検出の間に時間がある。

臨床ニーズ
この製剤は、ジクロフェナクの即時バースト、次に6時間後にもう一方を放出することによって夜間疼痛(例えば関節炎患者における)を緩和するように設計されている。
方法
コア錠剤ブレンドおよびコア圧縮錠剤
(MW ジクロフェナク = 296.2およびMW ジクロフェナクナトリウム= 318.1)
(i)ジクロフェナクおよび賦形剤を、表1に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量り、ステアリン酸マグネシウムを除くすべてを褐色のネジ蓋ガラス瓶に入れた。

表1

(ii)これらのAPI/賦形剤を、チューブラミキサミキサーを用いて(ガラスジャーにおいて)1分間混和した。
(iii)ステアリン酸マグネシウムを添加し、全てを更に5分間混和した。90mgのこのブレンドは各々コア錠剤を含んでいる。90mgを、風袋を除いた秤量ボートで重さを量った。
(iv) 6.9mmのパンチダイセットを用いて、IRプレスを用いて90mgの粉末を1トンで10秒間圧縮した。
(v)使用まで褐色のネジ蓋ガラス瓶に保存した。
顆粒(コア錠剤を取り囲むために)
(i)ベヘン酸グリセロールとLH-32を、表2に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量る:

表2

(ii) 100℃に設定したホットプレート上のガラスビーカーにGBを入れる。GBが融解されると、均質な混合物が達成されるまで撹拌しながらLH-32を徐々に添加する。
(iii)混合物を室温に冷却されるまで連続して撹拌する。顆粒を次の工程の前に室温で少なくとも30分間放置する。
(iv)冷却した顆粒を1mmの篩(スパチュラおよびブラシを用いて)に篩過し、用いられる顆粒がサイズ範囲500μm〜1mmであるように500μm篩に集める。
(v)顆粒を使用まで褐色のネジ蓋ガラス瓶に保存する。
最上部層ブレンド
ジクロフェナクと賦形剤を、表3に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量り、充分な容積(例えば125ml)の褐色のネジ蓋ガラス瓶に全て入れる。

表3

API/賦形剤を、チューブラミキサーを用いて15分間混和する(ガラス瓶において)。
製剤圧縮
(i) 13mmのダイおよび適合している平面パンチを用いて、製剤を圧縮する。6つの錠剤について、(コア錠剤を取り囲む)12×250mgの顆粒を、風袋を除いた秤量ボートで重さを量る。
(ii) 250mgの顆粒をロアパンチに入れ、コア錠剤を落とし、中心に集めた(集中ツール)後にその他の250mgの顆粒を上部に配置する。
(iii) 6つの錠剤について、6×140mgの最上部層ブレンドを、風袋を除いた秤量ボートで重さを量る。
(iv)140mgの最上部層ブレンドを上部顆粒層に添加する。
(v)製剤を13mmのダイ/パンチセットにおいて5トンで3分間圧縮する
溶解
37℃において900mlのリン酸ナトリウム緩衝液(0.01M、pH7)に溶解(n=3)し、248nmでのUV分析を行う。
結果
図1で分かるように、最初にジクロフェナクが約10分にわたって放出され、続いて約5.5時間遅延させ、更にジクロフェナクが約30〜40分にわたって放出される錠剤が得られる。
基礎資料
図2におけるこのプロファイルは、LH-32と比較して、例えばLH-21とのジクロフェナクのパルス間が劇的に短縮した時間を示すので、所望の臨床用途には不適当である。
臨床試験プロトコール
ジクロフェナク50mgの即時放出とジクロフェナク50mgの遅延放出(6時間の時間遅延)

血漿からジクロフェナクの抽出、較正および回収% の算出
予備的調製:
1. 3M オルトリン酸(H ₃ PO ₄ 、98g/モル)の100mlの原液の調製
(i) 85%溶液(VWR)を用いる。
(ii) 3M = 294g/L 、したがって29.4g/100ml。
(iii) 34.6mlの85% VWR溶液を取り、メスフラスコ中水で100mlにする。
2.ヘキサン:IPA、90:10の1Lの原液の調製
(i) 900mlのヘキサンおよび100mlのIPAを1Lのデュラン瓶に添加する。貯蔵のためにパラフィルムで上部を包む。
3.ケトプロフェン(内部標準)原液(1mg/ml)
(i)秤量ボートで100mgを量り、100mlのメスフラスコに移す。60mlの移動相を添加し、溶解する。移動相で100mlのマークまでにする。
4.ジクロフェナク保存液
(i)溶液A: 100mgのジクロフェナク量り、メスフラスコ中水で100mlにする(1mg/ml)。
(ii)溶液B: 溶液Aから10mlを取り、メスフラスコ中水で100mlにする(100μg/ml)。
(iii)溶液C: 10μlの溶液Aを取り、水で1mlにする(1μg/ml)。
ジクロフェナク溶液の標準系列を調製する:
保存液BまたはCの必要な容積を小バイアルに添加し、下記の表に示すように水で1mlにする。

抽出手順:
(i) 8つの15mlのプラスチック遠心管の各々に1mlのブランク血漿を添加する
(ii)各々に100μlのジクロフェナク保存液を添加する
(iii) 1分間撹拌する
(iv)各々に1mlの3M オルトリン酸を添加する
(v) 5mlのヘキサン:イソプロピルアルコール、90:10を添加する
(vi) 3分間撹拌する
(vii) 2000rpmで3分間遠心分離する
(viii)上(溶媒)層を抽出し、清浄な遠心管に移す
(ix)溶媒を窒素下で蒸発させて乾固する
(x)残渣100μlの移動相中で再構成する
(xi) 10μlの内部標準保存液を各々に添加する
(xii)撹拌する
(xiii) 50μlを注入する。

各試料のためのオンカラム質量は、以下の通りである:

18.0と29.9kg/m²の間のボティマス指数(BMI)で含む18〜65歳の年齢の健康な男性志願者において臨床試験を行った。被検者は、投薬の2時間前に、サラダ付きのローストチキン、低脂肪ヨーグルトおよび1杯のカフェイン抜きのお茶、コーヒーまたはジュースを含む標準の夕食を取った。
遅延放出錠剤の胃腸管通過は、胃腸管からの吸収が妨げられるジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)で錯化した放射能標識マーカー、テクネチウム99m(^99mTc)を含むことによって確認した。放射能標識は、コア錠剤に組み込まれている。各錠剤を4 MBq 99mTc-DTPAで放射能標識し、就寝時刻に240mlの水と投与した。
低エネルギー高分解能コリメータを備えたSiemens ECamガンマカメラを用いてシンチグラフィイメージングを行った。被検者が横になって画像化された睡眠時間の間であること以外は、被検者は立った姿勢で画像化された。
各々25秒間の前の静的獲得を、投薬直後、次に30分毎に、3時間後の投薬まで15分毎に放射標識マーカーの完全な放出まで集めた。
投薬の15分前に各被検者から5mLの投薬前血液試料を採取した。投薬後2時間まで15分毎に、次にシンチグラフィによってバースト放出が認められるまで30分毎に、次に2時間15分毎に、次に1時間30分毎に、次に実験日の終わりまで(投薬後15時間)1時間毎に採取した。図3を参照のこと。
血液試料を2000gで10分間遠心分離し、血漿分画を取り出し、分析のために-20℃で保存した。図4を参照のこと。

Claims (16)

1. 活性薬剤の即時放出後に遅延放出されるプレスコーティング錠であって、その錠剤が
   (a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; および
   (b)コアを取り囲みかつワックスとLH-32を40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層であって; その遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後3〜8時間実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤の実質的に少なくとも70%が5〜45分以内に放出されるようにコアからの活性薬剤のパルス放出が生じる、前記遅延放出層; および
   (c)活性薬剤の一部を1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層であって、活性薬剤の実質的に即時パルス放出が錠剤の被検者に投与した後に生じる、前記上部コーティング層
   を含む、前記プレスコーティング錠。
2. 遅延放出層においてコアおよび/または上部コーティング層内の活性薬剤と同じかまたは異なる量の活性薬剤を更に含む前記プレスコーティング錠。
3. 下記の疾患/状態の1つ以上を治療するのに用いられる請求項1または2に記載のプレスコーティング錠:
   中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症
   心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患(CAD)、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患(PAD)
   泌尿生殖器疾患; 勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大(BPH)、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁
   眼疾患 緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症
   肺疾患 喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症(Cocci)、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫
   代謝性疾患; 高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症
   外分泌および内分泌; アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎
   肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バット・キアリ症候群
   自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症/線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎
   筋骨格疾患: 骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎
   皮膚障害; ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症
   内部障害; 耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎
   その他: 急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎
   胃腸疾患
   過敏性腸症候群(IBS)、壊死性小腸大腸炎(NEC)、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘(例えばオピオイド等の薬物の使用と関連した便秘)、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延(胃不全麻痺)、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症(GERD)、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。
4. 下記活性薬剤の1つ以上を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠:
   胃薬
   制酸剤 - 水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩
   鎮痙剤 - 硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン
   運動促進薬 - メトクロプラミド、ドンペリドン
   H2 - 受容体拮抗薬 - シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン
   抗ムスカリン薬 - ピレンゼピン
   キレート薬 - トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファート
   プロスタグランジン類縁体 - ミソプロストール
   アミノサリチル酸製剤 - バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジン
   コルチコステロイド - プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン
   免疫応答に影響する薬 - シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ
   刺激性下剤 - ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム、
   胆汁の組成と流れに影響する薬剤 - ウルソデオキシコール酸
   胆汁酸隔離剤 - コレスチラミン、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5-HT3遮断薬(アロセトロン、シランセトロン) 5-HT4刺激薬(モサプリド、プルカロプリド、テガセロッド) フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン(ブチルスコポラミン、メチルスコポラミン)、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト(メトクロプラミド/ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、アリザプリド)、5-HT4刺激薬(シニタプリド、シサプリド)
   プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム
   オピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン
   鎮痛剤 アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン
   睡眠剤 催眠薬 - ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品(例えばヴァレリアン)
   循環器薬
   強心性配糖体 - ジゴキシン、ジギトキシン
   ホスホジエステラーゼ阻害剤 - エノキシモン、ミルリノン
   チアジドおよび関連利尿剤 - ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド、メトラゾン、キシパミド
   利尿剤 - フロセミド、ブメタニド、トラセミド
   カリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬 - 塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、スピロノラクトン
   浸透圧性利尿薬 - マンニトール
   不整脈のための薬剤 - アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカイン
   βアドレナリン遮断薬 - プロパナロール、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール、チモロール
   高血圧 - アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミン
   レニンアンギオテンシン系に影響する薬剤 - カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン
   ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬 - グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン
   末梢血管拡張剤および関連薬剤 - シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン
   交感神経興奮薬 - ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン、フェニルエフィドリン
   血液凝固阻止剤およびプロタミン - ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン
   血小板凝集阻害薬 - アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン
   線維素溶解剤および抗線維素溶解剤 - アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸
   脂質制御剤 - アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウム
   CNS薬 - ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン
   抗感染薬 - ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン、ノルフラキサシン、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジン
   その他:
   ベンゾトロピプロシクリジン、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ。
5. 関節炎および/または急性疼痛を治療するように設計されている活性薬剤を含む、請求項1または2に記載のプレスコーティング錠。
6. 活性薬剤が、NSAID、例えばジクロフェナクである、請求項5に記載のプレスコーティング錠。
7. ワックスが、蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油またはグリセリルエステルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
8. グリセリルエステルが、ベヘン酸グリセロールである、請求項7に記載のプレスコーティング錠。
9. ワックスとLH-32が、40:60から60:40w/wまでの比で存在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
10. ワックスとしてベヘン酸グリセロールと遅延放出層として使われるLH-32の50:50w/w比を含む、請求項8に記載のプレスコーティング錠。
11. 治療または予防に用いられる、請求項1〜10のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
12. 疼痛および/または炎症を緩和するためのプレスコーティング錠の成分として配合されるジクロフェナクのようなNSAID剤であって、その錠剤が眠ろうとする直前に被検者に投与されることを意図し、また、NSAIDの一部が投与直後に放出されるとともに更なる一部が投与後の遅延時間後に放出される、前記NSAID剤。
13. 関節炎に伴うような疼痛および/または炎症を緩和する方法であって、被検者が眠ろうとする直前に、NSAID、例えばジクロフェナクを含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む、前記方法であって、その製剤が投与直後にNSAIDを放出しかつ錠剤の投与後の遅延時間後にNSAIDを更に放出する、前記方法。
14. 前記NSAIDが、同じ薬剤であっても異なる薬剤であってもよい、請求項12または13に記載のNSAID配合物または方法。
15. 活性薬剤の遅延放出が、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を形成することによって達成される、請求項12〜14のいずれか1項に記載のNSAID配合物または方法。
16. 遅延放出層が、ワックスとLH-32を含む、請求項15に記載のNSAID配合物または方法。