JPH05194188A - 制御放出薬学組成物 - Google Patents
制御放出薬学組成物Info
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- JPH05194188A JPH05194188A JP4291571A JP29157192A JPH05194188A JP H05194188 A JPH05194188 A JP H05194188A JP 4291571 A JP4291571 A JP 4291571A JP 29157192 A JP29157192 A JP 29157192A JP H05194188 A JPH05194188 A JP H05194188A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬の制御放出が可能な薬学組成物を提供す
る。 【構成】(a) pHの影響を受けない親水性ポリマーと
1以上の充填剤とを含む外層と、(b) それぞれが活性
成分を含む1以上の内層とを含んで成る薬学組成物であ
って、投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせに
よって徐々に除去され、1以上の内層が溶解および浸蝕
の組み合わせによって徐々に除去されまたは一旦露出し
てしまったならば速やかに崩壊することを特徴とする薬
学組成物である。
る。 【構成】(a) pHの影響を受けない親水性ポリマーと
1以上の充填剤とを含む外層と、(b) それぞれが活性
成分を含む1以上の内層とを含んで成る薬学組成物であ
って、投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせに
よって徐々に除去され、1以上の内層が溶解および浸蝕
の組み合わせによって徐々に除去されまたは一旦露出し
てしまったならば速やかに崩壊することを特徴とする薬
学組成物である。
Description
【0001】発明の背景 本発明は、1以上の活性成分を制御しながら放出する薬
学組成物に関する。詳細には、本発明は、H2−拮抗薬
またはセロトニン作動薬または拮抗薬を制御しながら放
出する薬学組成物に関する。
学組成物に関する。詳細には、本発明は、H2−拮抗薬
またはセロトニン作動薬または拮抗薬を制御しながら放
出する薬学組成物に関する。
【0002】シメチジン、すなわちN−シアノ−N′−
メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H−イミダ
ゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グアニジン
およびその薬学上許容可能な塩は、英国特許第1397
436号明細書に記載されている。シメチジンおよびそ
の薬学上許容可能な酸付加塩の徐放性の経口投与形態は
欧州特許出願第431877号明細書に記載されてい
る。シメチジンはヒスタミンH2−拮抗薬である。
メチル−N″−[2−[[(5−メチル−1H−イミダ
ゾール−4−イル)メチル]チオ]エチル]グアニジン
およびその薬学上許容可能な塩は、英国特許第1397
436号明細書に記載されている。シメチジンおよびそ
の薬学上許容可能な酸付加塩の徐放性の経口投与形態は
欧州特許出願第431877号明細書に記載されてい
る。シメチジンはヒスタミンH2−拮抗薬である。
【0003】ラニチジン、すなわちN−[2−[[[5
−(ジメチルアミノ)メチル−2−フラニル]メチル]
チオ]エチル]N′−メチル−2−ニトロ−1,1−エ
チレンジアミンおよびその薬学上許容可能な塩は、英国
特許第1565966号明細書に記載されており、ラニ
チジン塩酸塩の特定の結晶形は、GB−B−20845
80号明細書に記載されている。これらの特許明細書の
いずれにおいても、経口、局所、非経口または直腸投与
用の製剤を包含する各種の処方について言及されてい
る。ラニチジンの経口処方は、GB−B−214282
0号明細書、GB−B−2198352号明細書、GB
−B−2218336号明細書、GB−B−22199
40号明細書、GB−B−2222772号明細書およ
びGB−A−2229094号明細書にも記載されてい
る。
−(ジメチルアミノ)メチル−2−フラニル]メチル]
チオ]エチル]N′−メチル−2−ニトロ−1,1−エ
チレンジアミンおよびその薬学上許容可能な塩は、英国
特許第1565966号明細書に記載されており、ラニ
チジン塩酸塩の特定の結晶形は、GB−B−20845
80号明細書に記載されている。これらの特許明細書の
いずれにおいても、経口、局所、非経口または直腸投与
用の製剤を包含する各種の処方について言及されてい
る。ラニチジンの経口処方は、GB−B−214282
0号明細書、GB−B−2198352号明細書、GB
−B−2218336号明細書、GB−B−22199
40号明細書、GB−B−2222772号明細書およ
びGB−A−2229094号明細書にも記載されてい
る。
【0004】ラニチジンは強力なヒスタミンH2−拮抗
薬であり、それは塩酸塩の形態で胃の酸度を低下させる
ことが有利な症状の治療に広く用いられている。これら
の症状には、十二指腸および胃潰瘍、逆流性食道炎、お
よびゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。ラニ
チジンは、外科的処置およびヒスタミンが既知の媒介物
であるアレルギーおよび炎症症状の治療において予防的
に用いることもできる。
薬であり、それは塩酸塩の形態で胃の酸度を低下させる
ことが有利な症状の治療に広く用いられている。これら
の症状には、十二指腸および胃潰瘍、逆流性食道炎、お
よびゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。ラニ
チジンは、外科的処置およびヒスタミンが既知の媒介物
であるアレルギーおよび炎症症状の治療において予防的
に用いることもできる。
【0005】セロトニンS2−作動薬スマトリプタンで
ある3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチ
ル−1H−インドール−5−メタンスルホンアミドは英
国特許第2162522号明細書に記載されており、片
頭痛の治療に極めて有利な特性を兼ね備えた化合物であ
る。スマトリプタンは、スクシネートの形態で投与する
のが好ましい。
ある3−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチ
ル−1H−インドール−5−メタンスルホンアミドは英
国特許第2162522号明細書に記載されており、片
頭痛の治療に極めて有利な特性を兼ね備えた化合物であ
る。スマトリプタンは、スクシネートの形態で投与する
のが好ましい。
【0006】即時放出および徐放性投与形態の製剤は公
知である。最近、初期の遅延時間の後に活性成分を速や
かに方法する投与形態が記載されている。これらの後者
のものは、パルス型放出投与形態(pulsed release dosa
ge forms) として知られるようになっている。
知である。最近、初期の遅延時間の後に活性成分を速や
かに方法する投与形態が記載されている。これらの後者
のものは、パルス型放出投与形態(pulsed release dosa
ge forms) として知られるようになっている。
【0007】英国特許出願第2230185A号明細書
には、2層から成り、その一層は即時に放出される薬剤
を含み他の層は徐放性薬剤を含んでいる経口投与用錠剤
が記載されている。したがって、この錠剤は本質的に互
いに結合している2つの投与形態から成っている。この
種の錠剤の問題点は、従来の錠剤成形機を用いて効率的
に製造することが容易でないことである。
には、2層から成り、その一層は即時に放出される薬剤
を含み他の層は徐放性薬剤を含んでいる経口投与用錠剤
が記載されている。したがって、この錠剤は本質的に互
いに結合している2つの投与形態から成っている。この
種の錠剤の問題点は、従来の錠剤成形機を用いて効率的
に製造することが容易でないことである。
【0008】欧州特許出願第384514号明細書は
「錠剤内錠剤」薬学組成物であって、活性成分を徐々に
投与した後に活性成分を即時に投与するものに関する。
「錠剤内錠剤」薬学組成物であって、活性成分を徐々に
投与した後に活性成分を即時に投与するものに関する。
【0009】パルス型放出の投与形態は、例えば、英国
特許第2230441A号明細書に記載されている。こ
の記載された投与形態は、水で膨潤する物質を含む2つ
の部分から成るカプセルであって膨潤によりカプセルを
部分に分離するものから成っている。この種の投与形態
は、比較的高価であり、製造が困難である。
特許第2230441A号明細書に記載されている。こ
の記載された投与形態は、水で膨潤する物質を含む2つ
の部分から成るカプセルであって膨潤によりカプセルを
部分に分離するものから成っている。この種の投与形態
は、比較的高価であり、製造が困難である。
【0010】一つの主要な課題は、従来の賦形剤を用
い、従来の錠剤成形機を用いて簡単な方法で製造するこ
とができるパルス型放出投与形態を提供することであ
る。
い、従来の錠剤成形機を用いて簡単な方法で製造するこ
とができるパルス型放出投与形態を提供することであ
る。
【0011】もう一つの問題点は、ラニチジンのような
水溶性の高い活性成分を含むパルス型放出投与形態を製
造しようとするときに起こるものである。ある種のパル
ス型放出系は消化液と接触することにより水和してゲル
マトリックスを形成するポリマーから成る外層によるも
のである。この系では、外層が部分的に溶解してしまえ
ば、緩いゲルの網目構造が残り、消化液が内部錠剤を湿
潤させる。内部の錠剤が水溶性の高い活性成分を含む場
合には、この活性成分が部分的に溶解した外部ゲルから
滲出して、早過ぎる予想し得ない放出および明確でない
律動を生じることがあり、これにより吸収が減少して、
血漿中濃度が不十分になることがある。
水溶性の高い活性成分を含むパルス型放出投与形態を製
造しようとするときに起こるものである。ある種のパル
ス型放出系は消化液と接触することにより水和してゲル
マトリックスを形成するポリマーから成る外層によるも
のである。この系では、外層が部分的に溶解してしまえ
ば、緩いゲルの網目構造が残り、消化液が内部錠剤を湿
潤させる。内部の錠剤が水溶性の高い活性成分を含む場
合には、この活性成分が部分的に溶解した外部ゲルから
滲出して、早過ぎる予想し得ない放出および明確でない
律動を生じることがあり、これにより吸収が減少して、
血漿中濃度が不十分になることがある。
【0012】パルス型放出投与形態の製造には、特に経
口投与形態の場合には、比較的多量の活性成分を投与す
る必要があるという問題点もある。かかる投与形態のコ
アは必然的に大きなものとなるので、錠剤が飲み込み易
いままであるとすれば外層の厚みは制限されることにな
る。活性成分が水溶性である場合には、外層が薄けれ
ば、薬剤はこの薄い外層から滲出して予想し得ない早過
ぎる放出が起こることにもなるので、問題は複雑にな
る。
口投与形態の場合には、比較的多量の活性成分を投与す
る必要があるという問題点もある。かかる投与形態のコ
アは必然的に大きなものとなるので、錠剤が飲み込み易
いままであるとすれば外層の厚みは制限されることにな
る。活性成分が水溶性である場合には、外層が薄けれ
ば、薬剤はこの薄い外層から滲出して予想し得ない早過
ぎる放出が起こることにもなるので、問題は複雑にな
る。
【0013】発明の具体的説明 本発明者らは、従来の賦形剤と従来の錠剤成形機を用い
て、例えば(i) 活性成分のパルス型放出、(ii) 第一
の活性成分が即時に放出された後の第二の活性成分のパ
ルス型放出、(iii) 活性成分の長時間の徐放、(iv) 第
一の活性成分の徐放および第二の活性成分の時間をかけ
た徐放、(v) 第一の活性成分の即時放出の後に第二の
活性成分の徐放、次いで所望ならばもう一つの活性成分
のパルス型放出、を行うことができる投与形態を製造す
ることができることを見出した。
て、例えば(i) 活性成分のパルス型放出、(ii) 第一
の活性成分が即時に放出された後の第二の活性成分のパ
ルス型放出、(iii) 活性成分の長時間の徐放、(iv) 第
一の活性成分の徐放および第二の活性成分の時間をかけ
た徐放、(v) 第一の活性成分の即時放出の後に第二の
活性成分の徐放、次いで所望ならばもう一つの活性成分
のパルス型放出、を行うことができる投与形態を製造す
ることができることを見出した。
【0014】本発明の薬学組成物は、パルス型放出、徐
放および/または遅延放出投与形態に関して有利であ
る。したがって、本発明の薬学組成物は、活性成分の投
与頻度を少なくすることができるので、患者が受入易く
なり、例えば患者が就寝しているときのような患者が医
薬を服用するのに不都合であるような時に放出させるこ
とができ、或いは症状が起こる前に医薬を服用しておく
こともできるようになる。更に、経口投与する場合に
は、これらの投与形態により薬剤放出の部位を制御する
ことができ、且つ活性成分の最適な血漿濃度を維持する
ことができるのである。
放および/または遅延放出投与形態に関して有利であ
る。したがって、本発明の薬学組成物は、活性成分の投
与頻度を少なくすることができるので、患者が受入易く
なり、例えば患者が就寝しているときのような患者が医
薬を服用するのに不都合であるような時に放出させるこ
とができ、或いは症状が起こる前に医薬を服用しておく
こともできるようになる。更に、経口投与する場合に
は、これらの投与形態により薬剤放出の部位を制御する
ことができ、且つ活性成分の最適な血漿濃度を維持する
ことができるのである。
【0015】本発明の投与形態は、パルス型放出、徐放
および/または遅延放出投与形態の利点を合せ持つこと
ができる。特に、本発明の投与形態は、極めて複雑な投
与法を提供することができるので、多くの異なる投与形
態のものを服用する必要がない。これは、活性成分が自
動的に服用される場合には、様々な間隔で多数の異なっ
た投与形態のものを服用することを患者が記憶している
ことに頼ることが回避されるので、特に有用である。
および/または遅延放出投与形態の利点を合せ持つこと
ができる。特に、本発明の投与形態は、極めて複雑な投
与法を提供することができるので、多くの異なる投与形
態のものを服用する必要がない。これは、活性成分が自
動的に服用される場合には、様々な間隔で多数の異なっ
た投与形態のものを服用することを患者が記憶している
ことに頼ることが回避されるので、特に有用である。
【0016】本発明の薬学組成物は、ラニチジンのよう
な水溶性の高い活性成分を用いる場合であっても、コア
からの活性成分の早過ぎる滲出のない明確なパルス型の
放出を提供することもできる。
な水溶性の高い活性成分を用いる場合であっても、コア
からの活性成分の早過ぎる滲出のない明確なパルス型の
放出を提供することもできる。
【0017】本発明の薬学組成物は、必要な具体的な
「時間対パルス(time-to-pulse) 」を提供するように容
易に適合させることができる。同じ組成を有する錠剤の
バッチは、バッチ間変動がほとんどない予測可能な放出
曲線を有するようになる。
「時間対パルス(time-to-pulse) 」を提供するように容
易に適合させることができる。同じ組成を有する錠剤の
バッチは、バッチ間変動がほとんどない予測可能な放出
曲線を有するようになる。
【0018】本発明の薬学組成物は、外部コーティング
の厚みが限定されているとき、すなわち多量の活性成分
が必要とされ、活性成分の水溶性が高いときでも、信頼
性のあるパルス型放出を行うことができる。
の厚みが限定されているとき、すなわち多量の活性成分
が必要とされ、活性成分の水溶性が高いときでも、信頼
性のあるパルス型放出を行うことができる。
【0019】したがって、本発明によれば、(a) pH
の影響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤とを
含んでなる外層と、(b) それぞれが活性成分を含んで
なる1以上の内層とを含んで成る薬学組成物であって、
投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせによって
徐々に除去され、1以上の内層が溶解および浸蝕の組み
合わせによって徐々に除去されまたは一旦露出してしま
ったならば速やかに崩壊することを特徴とする、薬学組
成物が提供される。
の影響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤とを
含んでなる外層と、(b) それぞれが活性成分を含んで
なる1以上の内層とを含んで成る薬学組成物であって、
投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせによって
徐々に除去され、1以上の内層が溶解および浸蝕の組み
合わせによって徐々に除去されまたは一旦露出してしま
ったならば速やかに崩壊することを特徴とする、薬学組
成物が提供される。
【0020】好ましいまたは別の態様では、1以上の内
層は一旦露出してしまうと速やかに崩壊する。好ましく
は本発明の薬学組成物は単一の活性成分を含む1以上
の、より好ましくは単一の、内部コア層を有する。
層は一旦露出してしまうと速やかに崩壊する。好ましく
は本発明の薬学組成物は単一の活性成分を含む1以上
の、より好ましくは単一の、内部コア層を有する。
【0021】好ましいまたは別の態様では、本発明の薬
学組成物は、pHの影響を受けない親水性ポリマー層を
取り囲む、速やかに崩壊する活性成分を含んでなる、外
部コーティングを備えている。
学組成物は、pHの影響を受けない親水性ポリマー層を
取り囲む、速やかに崩壊する活性成分を含んでなる、外
部コーティングを備えている。
【0022】好ましいまたは別の態様では、活性成分を
含んでなる更なる速やかに崩壊する外部コーティングを
有する場合または1以上の内層が一旦露出したならば溶
解および浸蝕の組み合わせによって徐々に除去される場
合には、外層は、pHの影響を受けない親水性ポリマー
と1以上の充填剤および活性成分から成っている。
含んでなる更なる速やかに崩壊する外部コーティングを
有する場合または1以上の内層が一旦露出したならば溶
解および浸蝕の組み合わせによって徐々に除去される場
合には、外層は、pHの影響を受けない親水性ポリマー
と1以上の充填剤および活性成分から成っている。
【0023】好ましいまたは別の態様では、外層は、p
Hの影響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤と
から成り活性成分を実質的に含まない。
Hの影響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤と
から成り活性成分を実質的に含まない。
【0024】好ましいまたは別の態様では、本発明の薬
学組成物は、pHの影響を受けない親水性ポリマー層を
取り囲む腸溶性コーティングをも備えている。
学組成物は、pHの影響を受けない親水性ポリマー層を
取り囲む腸溶性コーティングをも備えている。
【0025】本発明の薬学組成物は任意の好適な投与形
態、特に錠剤、座薬またはペッサリーのような経口、直
腸または腟投与に好適な投与形態で提供することができ
る。
態、特に錠剤、座薬またはペッサリーのような経口、直
腸または腟投与に好適な投与形態で提供することができ
る。
【0026】本発明の薬学組成物に用いるのに好適な活
性成分には、例えば、鎮痛薬、消炎薬、サルブタモール
のような気管支拡張薬、催眠薬、血圧降下薬、ステロイ
ド、セロトニン作動薬、例えばスマトリプタンのような
抗片頭痛化合物、およびH2−拮抗薬が挙げられる。
性成分には、例えば、鎮痛薬、消炎薬、サルブタモール
のような気管支拡張薬、催眠薬、血圧降下薬、ステロイ
ド、セロトニン作動薬、例えばスマトリプタンのような
抗片頭痛化合物、およびH2−拮抗薬が挙げられる。
【0027】更に好適な活性成分には、刺激性腸症候群
ような下部消化管病を治療する薬剤、例えばEP−A
−0501322号明細書に記載のセロトニン拮抗化合
物、特に[1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]
エチル]−4−ピペリジニル]メチル=5−フルオロ−
2−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキシレー
トおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物が挙げ
られる。更に好ましい活性成分としては、5HT3セロ
トニンアンタゴニストであるオンダンセトロンおよびそ
の薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例えば塩酸二水
和物)、2,3,4,5−テトラヒドロ−5−メチル−
2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)
メチル]−1H−ピリド[4,3b]インドール−1−
オンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例
えば塩酸塩)、(+)−1,2,3,9−テトラヒドロ
−9−メチル−3−[(5−メチル−1H−イミダゾー
ル−4−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オ
ンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例え
ば、塩酸塩)、6−フルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−5−メチル−2−[(5−メチル−1H−イミ
ダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピリド[4,3
−b]インドール−1−オンおよびその薬学上許容可能
な塩および溶媒和物が挙げられる。本発明による医薬組
成物はオンダンセトロンのような5HT3拮抗薬を、一
以上の他の制吐薬、例えばデキサメタゾンと組み合され
て含んでいてもよい。
ような下部消化管病を治療する薬剤、例えばEP−A
−0501322号明細書に記載のセロトニン拮抗化合
物、特に[1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]
エチル]−4−ピペリジニル]メチル=5−フルオロ−
2−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキシレー
トおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物が挙げ
られる。更に好ましい活性成分としては、5HT3セロ
トニンアンタゴニストであるオンダンセトロンおよびそ
の薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例えば塩酸二水
和物)、2,3,4,5−テトラヒドロ−5−メチル−
2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)
メチル]−1H−ピリド[4,3b]インドール−1−
オンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例
えば塩酸塩)、(+)−1,2,3,9−テトラヒドロ
−9−メチル−3−[(5−メチル−1H−イミダゾー
ル−4−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オ
ンおよびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物(例え
ば、塩酸塩)、6−フルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−5−メチル−2−[(5−メチル−1H−イミ
ダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピリド[4,3
−b]インドール−1−オンおよびその薬学上許容可能
な塩および溶媒和物が挙げられる。本発明による医薬組
成物はオンダンセトロンのような5HT3拮抗薬を、一
以上の他の制吐薬、例えばデキサメタゾンと組み合され
て含んでいてもよい。
【0028】好ましくは、本発明の薬学組成物はサルブ
タモール、または、更に好ましくはセロトニン作動薬例
えばスマトリプタン、セロトニン拮抗薬例えば[1−
[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−4−
ピペリジニル]メチル=5−フルオロ−2−メトキシ−
1H−インドール−3−カルボキシレートおよび薬学上
許容可能なその塩および溶媒和物、または、H2拮抗薬
例えばスホチジンまたはラニチジンを活性成分として含
んでなる。
タモール、または、更に好ましくはセロトニン作動薬例
えばスマトリプタン、セロトニン拮抗薬例えば[1−
[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−4−
ピペリジニル]メチル=5−フルオロ−2−メトキシ−
1H−インドール−3−カルボキシレートおよび薬学上
許容可能なその塩および溶媒和物、または、H2拮抗薬
例えばスホチジンまたはラニチジンを活性成分として含
んでなる。
【0029】したがって、好ましいまたは別の態様で
は、本発明は、(a) pHの影響を受けない親水性ポリ
マーと1以上の充填剤とを含んでなる外層と、(b) H
2−拮抗薬を含んでなる内層とを含んで成る薬学組成物
において、投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わ
せによって徐々に除去され、内部コアが一旦露出してし
まったならば速やかに崩壊することを特徴とする、薬学
組成物を提供する。
は、本発明は、(a) pHの影響を受けない親水性ポリ
マーと1以上の充填剤とを含んでなる外層と、(b) H
2−拮抗薬を含んでなる内層とを含んで成る薬学組成物
において、投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わ
せによって徐々に除去され、内部コアが一旦露出してし
まったならば速やかに崩壊することを特徴とする、薬学
組成物を提供する。
【0030】好ましいまたは別の態様では、本発明のH
2−拮抗薬含有薬学組成物は、H2−拮抗薬を含んでな
るpHの影響を受けない親水性ポリマー層を取り囲む速
やかに崩壊する外部コーティングをも備えて、薬剤を即
時に放出するようになっている。
2−拮抗薬含有薬学組成物は、H2−拮抗薬を含んでな
るpHの影響を受けない親水性ポリマー層を取り囲む速
やかに崩壊する外部コーティングをも備えて、薬剤を即
時に放出するようになっている。
【0031】好ましい態様では、H2−拮抗薬は、ラニ
チジン、シメチジン、スホチジン、ファモチジン、ロキ
サチジンまたはニザチジン、好ましくはシメチジン、更
に好ましくはラニチジンである。
チジン、シメチジン、スホチジン、ファモチジン、ロキ
サチジンまたはニザチジン、好ましくはシメチジン、更
に好ましくはラニチジンである。
【0032】「ラニチジン」という用語は、薬学上許容
可能なその塩を包含する。これらの塩は、塩酸塩、臭化
水素酸塩および硫酸塩のような無機酸との塩、およびア
セテート、マレエート、スクシネート、フマレートおよ
びアスコルベートのような有機酸との塩がある。特に好
ましい塩は塩酸塩である。
可能なその塩を包含する。これらの塩は、塩酸塩、臭化
水素酸塩および硫酸塩のような無機酸との塩、およびア
セテート、マレエート、スクシネート、フマレートおよ
びアスコルベートのような有機酸との塩がある。特に好
ましい塩は塩酸塩である。
【0033】本発明のH2−拮抗薬含有薬学組成物は、
任意の好適な投与形態、特に錠剤のような経口投与に好
適な投与形態で提供することができる。
任意の好適な投与形態、特に錠剤のような経口投与に好
適な投与形態で提供することができる。
【0034】好ましいまたは別の態様では、本発明は、
(a) pHの影響を受けない親水性ポリマーと1以上の
充填剤とを含んでなる外層と、(b) スマトリプタンを
含んでなる内層とを含んで成る薬学組成物において、投
与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせによって徐
々に除去され、内部コアが一旦露出してしまったならば
速やかに崩壊することを特徴とする、薬学組成物も提供
する。
(a) pHの影響を受けない親水性ポリマーと1以上の
充填剤とを含んでなる外層と、(b) スマトリプタンを
含んでなる内層とを含んで成る薬学組成物において、投
与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせによって徐
々に除去され、内部コアが一旦露出してしまったならば
速やかに崩壊することを特徴とする、薬学組成物も提供
する。
【0035】好ましいまたは別の態様では、本発明のス
マトリプタン含有薬学組成物はスマトリプタンを含んで
なるpHの影響を受けない親水性ポリマー層を取り囲む
速やかに崩壊する外部コーティングをも備えて、薬剤を
即時に放出するようになっている。
マトリプタン含有薬学組成物はスマトリプタンを含んで
なるpHの影響を受けない親水性ポリマー層を取り囲む
速やかに崩壊する外部コーティングをも備えて、薬剤を
即時に放出するようになっている。
【0036】本発明のスマトリプタン含有薬学組成物
は、任意の投与形態、特に錠剤および座薬のような経口
または直腸投与に好適な投与形態で提供することができ
る。
は、任意の投与形態、特に錠剤および座薬のような経口
または直腸投与に好適な投与形態で提供することができ
る。
【0037】本発明による組成物において、1以上の層
が「徐々に」除去されるときには、これは、この層が服
用後に1〜8時間、例えば1〜3.5時間、2〜5時間
または4〜6時間の時間を要して除去されることを意味
する。
が「徐々に」除去されるときには、これは、この層が服
用後に1〜8時間、例えば1〜3.5時間、2〜5時間
または4〜6時間の時間を要して除去されることを意味
する。
【0038】本発明による組成物において、1以上の層
が「速やかに」崩壊するときには、これは、この層が一
旦露出してしまうと、30分間未満、例えば10分間未
満の時間で崩壊することを意味する。
が「速やかに」崩壊するときには、これは、この層が一
旦露出してしまうと、30分間未満、例えば10分間未
満の時間で崩壊することを意味する。
【0039】本発明による組成物において速やかに崩壊
する1以上の内層は、外部のpHの影響を受けない親水
性ポリマー層が除去されて内層の一部または全部を露出
したときに崩壊し始めるだけであることが理解されるで
あろう。
する1以上の内層は、外部のpHの影響を受けない親水
性ポリマー層が除去されて内層の一部または全部を露出
したときに崩壊し始めるだけであることが理解されるで
あろう。
【0040】「pHの影響を受けない親水性ポリマー」
という用語は、当業者によって十分に理解されるであろ
う。このようなポリマーは、服用後に周囲の流体のpH
とは独立の速度で溶解/浸蝕する。
という用語は、当業者によって十分に理解されるであろ
う。このようなポリマーは、服用後に周囲の流体のpH
とは独立の速度で溶解/浸蝕する。
【0041】このようなポリマーには、例えば、セルロ
ースエーテル、ポリビニルピロリドン、天然の親水性ゴ
ム、例えばグアールゴム、カラヤゴム、トラガカントお
よびキサンタンゴム、およびそれらの混合物が挙げられ
る。好ましくは、セルロースエーテルが用いられ、最も
好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが用い
られる。
ースエーテル、ポリビニルピロリドン、天然の親水性ゴ
ム、例えばグアールゴム、カラヤゴム、トラガカントお
よびキサンタンゴム、およびそれらの混合物が挙げられ
る。好ましくは、セルロースエーテルが用いられ、最も
好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが用い
られる。
【0042】本発明の錠剤に用いられる充填剤は、当業
者に既知の充填剤である。
者に既知の充填剤である。
【0043】これらの充填剤は、可溶性または不溶性
で、膨潤性または非膨潤性でもよく、例えば、非晶質セ
ルロース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸
カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキス
トロース、カオリン、ラクトース、粉末セルロース、予
備ゼラチン化澱粉、澱粉、スクロースおよびそれらの混
合物が挙げられる。好ましい充填剤には、微晶質セルロ
ースおよび二塩基性リン酸カルシウムがある。
で、膨潤性または非膨潤性でもよく、例えば、非晶質セ
ルロース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸
カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキス
トロース、カオリン、ラクトース、粉末セルロース、予
備ゼラチン化澱粉、澱粉、スクロースおよびそれらの混
合物が挙げられる。好ましい充填剤には、微晶質セルロ
ースおよび二塩基性リン酸カルシウムがある。
【0044】ポリマー層に用いることができる他の賦形
剤には、当該技術分野において普通に用いられる滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフ
マル酸ナトリウム、水素化植物油、グリセリルパルミト
ステアレート、グリセリルベヘネート、安息香酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシ
ウム、鉱酸、滑石、及びそれらの混合物;当該技術分野
において普通に用いられる潤滑剤(glidants)例えば、コ
ロイド状二酸化ケイ素;当該技術分野において普通に用
いられる崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、微晶質セルロース、ポ
ラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、予備ゼラ
チン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸
ナトリウム、およびそれらの混合物;当該技術分野にお
いて普通に用いられる界面活性剤、例えばアニオン性
(例えばラウリル硫酸ナトリウム)、カチオン性または
中性界面活性剤;当該技術分野において普通に用いられ
るイオン性塩(例えば、塩化ナトリウム);および薬学
の分野において普通に用いられる染料および顔料が挙げ
られる。
剤には、当該技術分野において普通に用いられる滑剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフ
マル酸ナトリウム、水素化植物油、グリセリルパルミト
ステアレート、グリセリルベヘネート、安息香酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシ
ウム、鉱酸、滑石、及びそれらの混合物;当該技術分野
において普通に用いられる潤滑剤(glidants)例えば、コ
ロイド状二酸化ケイ素;当該技術分野において普通に用
いられる崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、微晶質セルロース、ポ
ラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、予備ゼラ
チン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸
ナトリウム、およびそれらの混合物;当該技術分野にお
いて普通に用いられる界面活性剤、例えばアニオン性
(例えばラウリル硫酸ナトリウム)、カチオン性または
中性界面活性剤;当該技術分野において普通に用いられ
るイオン性塩(例えば、塩化ナトリウム);および薬学
の分野において普通に用いられる染料および顔料が挙げ
られる。
【0045】ポリマー層に含有するのに好ましい滑剤は
ステアリルフマル酸ナトリウムである。
ステアリルフマル酸ナトリウムである。
【0046】ポリマー層に含有するのに好ましい潤滑剤
(glidant) は、コロイド状二酸化ケイ素である。
(glidant) は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【0047】好ましい態様では、外部ポリマー層は、p
Hの影響を受けない親水性ポリマー(例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース)、1以上の充填剤(例え
ば、微晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム)、
滑剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム)、およ
び潤滑剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素)を含んでい
る。
Hの影響を受けない親水性ポリマー(例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース)、1以上の充填剤(例え
ば、微晶質セルロース、二塩基性リン酸カルシウム)、
滑剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム)、およ
び潤滑剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素)を含んでい
る。
【0048】好ましくは、外層は、pHの影響を受けな
い親水性ポリマーを20〜85%(重量/重量)含み、
好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを例え
ば20〜40%(重量/重量)含む。
い親水性ポリマーを20〜85%(重量/重量)含み、
好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを例え
ば20〜40%(重量/重量)含む。
【0049】速やかに崩壊する1以上の内層および速や
かに崩壊する外部コーティングは、活性成分の外に、充
填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤のような賦形剤を含む
ことができる。好適な充填剤、崩壊剤および滑剤は、前
記のものである。好適な結合剤には、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シメチルセルロース、アルギン酸、エチルセルロース、
アラビアゴム、前記ら、世ゼラチン化澱粉、スクロース
シロップ、ポリビニルピロリドンおよびグアールゴムが
挙げられる。
かに崩壊する外部コーティングは、活性成分の外に、充
填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤のような賦形剤を含む
ことができる。好適な充填剤、崩壊剤および滑剤は、前
記のものである。好適な結合剤には、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シメチルセルロース、アルギン酸、エチルセルロース、
アラビアゴム、前記ら、世ゼラチン化澱粉、スクロース
シロップ、ポリビニルピロリドンおよびグアールゴムが
挙げられる。
【0050】好ましい態様では、速やかに崩壊する1以
上の内層および速やかに崩壊する外層は、活性成分の外
に、1以上の充填剤(例えば微晶質セルロース、ラクト
ース)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、予備
ゼラチン化澱粉)、崩壊剤(例えば、微晶質セルロー
ス、予備ゼラチン化澱粉)および滑剤(例えば、ステア
リルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム)
を含んでいる。
上の内層および速やかに崩壊する外層は、活性成分の外
に、1以上の充填剤(例えば微晶質セルロース、ラクト
ース)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、予備
ゼラチン化澱粉)、崩壊剤(例えば、微晶質セルロー
ス、予備ゼラチン化澱粉)および滑剤(例えば、ステア
リルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム)
を含んでいる。
【0051】速やかに崩壊する1以上の内層および速や
かに崩壊する外部コーティングは、同じ組成物を有する
のが好都合であることがある。
かに崩壊する外部コーティングは、同じ組成物を有する
のが好都合であることがある。
【0052】本発明の薬学組成物(すなわち、錠剤)が
腸溶性コーティングを備えるときには、これは、錠剤が
特異的なpHが支配している消化管の領域に到達するま
でしたのpHの影響を受けない親水性ポリマー層の浸蝕
/崩壊の開始を遅らせる。
腸溶性コーティングを備えるときには、これは、錠剤が
特異的なpHが支配している消化管の領域に到達するま
でしたのpHの影響を受けない親水性ポリマー層の浸蝕
/崩壊の開始を遅らせる。
【0053】このような腸溶コーティングを施した錠剤
は、薬剤の標的を結腸として、直接局所に作用させ或い
は薬剤を放出する好ましい部位を提供することができ
る。
は、薬剤の標的を結腸として、直接局所に作用させ或い
は薬剤を放出する好ましい部位を提供することができ
る。
【0054】本発明の錠剤に用いられる腸溶性コーティ
ングは、当業者に既知のコーティングである。これらの
コーティングには、セルロースアセテートフタレート、
ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スチレン
マレイン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられ
る。
ングは、当業者に既知のコーティングである。これらの
コーティングには、セルロースアセテートフタレート、
ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スチレン
マレイン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられ
る。
【0055】本発明の薬学組成物が腸溶性コーティング
を施してあるときには、刺激性腸症候群のような下部消
化管の疾患の治療に特に有用である。
を施してあるときには、刺激性腸症候群のような下部消
化管の疾患の治療に特に有用である。
【0056】したがって、本発明の薬学組成物は活性成
分としてEP−A−0501322号明細書に記載の化
合物、例えば[1−[2−[(メチルスルホニル)アミ
ノ]エチル]−4−ピペリジニル]メチル=5−フルオ
ロ−2−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキシ
レートおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物を
含むときには、それらは好ましくは腸溶性コーティング
を施してある。
分としてEP−A−0501322号明細書に記載の化
合物、例えば[1−[2−[(メチルスルホニル)アミ
ノ]エチル]−4−ピペリジニル]メチル=5−フルオ
ロ−2−メトキシ−1H−インドール−3−カルボキシ
レートおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物を
含むときには、それらは好ましくは腸溶性コーティング
を施してある。
【0057】本発明の薬学組成物がH2−拮抗剤または
スマトリプタンを含むときには、これらの組成物は腸溶
性コーティングを含まない。
スマトリプタンを含むときには、これらの組成物は腸溶
性コーティングを含まない。
【0058】1以上の内層が徐々に溶解/浸蝕するとき
には、これは活性成分の外に、前記に定義したpHの影
響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤、および
滑剤、崩壊剤、界面活性剤、前記に定義した通りのイオ
ン性塩のような賦形剤も含むことができる。
には、これは活性成分の外に、前記に定義したpHの影
響を受けない親水性ポリマーと1以上の充填剤、および
滑剤、崩壊剤、界面活性剤、前記に定義した通りのイオ
ン性塩のような賦形剤も含むことができる。
【0059】内または外層または外部コーティングにお
ける活性成分の濃度は用いられる活性成分によって変わ
り、層の他の賦形剤に対して30〜100%(重量/重
量)であるのが好都合である。したがって例えば、スマ
トリプタンの場合には、好適な濃度は(スクシネートと
して)50%(重量/重量)であり、ラニチジンについ
ては、好適な濃度は(塩酸塩として)95%(重量/重
量)である。
ける活性成分の濃度は用いられる活性成分によって変わ
り、層の他の賦形剤に対して30〜100%(重量/重
量)であるのが好都合である。したがって例えば、スマ
トリプタンの場合には、好適な濃度は(スクシネートと
して)50%(重量/重量)であり、ラニチジンについ
ては、好適な濃度は(塩酸塩として)95%(重量/重
量)である。
【0060】1以上の内層の外層に対する重量比は、
1:1〜1:5、例えば1:1.3〜1:4.3、の範
囲にあるのが好都合である。1以上の速やかに崩壊する
外分コーティング(存在する場合)に対する重量比は、
1:1であるのが好都合である。
1:1〜1:5、例えば1:1.3〜1:4.3、の範
囲にあるのが好都合である。1以上の速やかに崩壊する
外分コーティング(存在する場合)に対する重量比は、
1:1であるのが好都合である。
【0061】パルス型放出投与形態を提供するときに
は、活性成分は、速やかに崩壊する内層内部に含まれ
る。
は、活性成分は、速やかに崩壊する内層内部に含まれ
る。
【0062】本発明のもう一つの利点は、予測可能で均
一な放出曲線を有する(すなわち、時間−パルスが予測
可能であり、個々の投与形態で変動しない)薬学組成物
(例えばパルス型放出組成物)が製造されることであ
る。本発明による外層および内層の固定した組成につい
ては、製剤の放出曲線は外部の親水性ポリマーコーティ
ングの厚みによって変化する。したがって、均一な放出
曲線を有する薬学組成物を製造するときには、(i) そ
れぞれの個々の製剤上のコーティングの厚みが個々の製
剤間で均一であり且つ事実上一定であり、(ii) それぞ
れの製剤上のポリマーコーティングの重量は、個々の製
剤間と同様に事実上一定であることが、重要である。
一な放出曲線を有する(すなわち、時間−パルスが予測
可能であり、個々の投与形態で変動しない)薬学組成物
(例えばパルス型放出組成物)が製造されることであ
る。本発明による外層および内層の固定した組成につい
ては、製剤の放出曲線は外部の親水性ポリマーコーティ
ングの厚みによって変化する。したがって、均一な放出
曲線を有する薬学組成物を製造するときには、(i) そ
れぞれの個々の製剤上のコーティングの厚みが個々の製
剤間で均一であり且つ事実上一定であり、(ii) それぞ
れの製剤上のポリマーコーティングの重量は、個々の製
剤間と同様に事実上一定であることが、重要である。
【0063】本発明の薬学組成物は、従来の錠剤成形法
を用いて精確に既知の重量のポリマーをコーティングす
るのが好都合であることがある。
を用いて精確に既知の重量のポリマーをコーティングす
るのが好都合であることがある。
【0064】したがって、もう一つのまたは別の態様で
は、本発明は複数の製剤であって、外部ポリマー層の重
量の最大変動が外部ポリマー層の平均重量の±5%(例
えば、±2%)を超過しないものを提供する。
は、本発明は複数の製剤であって、外部ポリマー層の重
量の最大変動が外部ポリマー層の平均重量の±5%(例
えば、±2%)を超過しないものを提供する。
【0065】もう一つのまたは別の態様では、本発明
は、複数の製剤であって、外部ポリマー層の厚みの最大
変動が外部のポリマー層の平均厚みの±5%(例えば、
±2%)を超過しないものも提供する。
は、複数の製剤であって、外部ポリマー層の厚みの最大
変動が外部のポリマー層の平均厚みの±5%(例えば、
±2%)を超過しないものも提供する。
【0066】複数の製剤とは、かかる製剤の製造回数、
または医療実施者またはかかる製剤のボトル、容器、パ
ケットまたはバッチによって処方される経路を意味す
る。
または医療実施者またはかかる製剤のボトル、容器、パ
ケットまたはバッチによって処方される経路を意味す
る。
【0067】従来の錠剤成形法を用いると、本発明の薬
学組成物を、それぞれの個々の製剤外部ポリマー層が製
剤の表面に均一に分布することができるように、好都合
に提供することができる。
学組成物を、それぞれの個々の製剤外部ポリマー層が製
剤の表面に均一に分布することができるように、好都合
に提供することができる。
【0068】したがって、本発明は、外層の最も薄い部
分と外層の最も厚い部分の厚みの差が平均外層厚みの5
%(例えば、2%)にすぎない薬学組成物も提供する。
分と外層の最も厚い部分の厚みの差が平均外層厚みの5
%(例えば、2%)にすぎない薬学組成物も提供する。
【0069】製剤の外部ポリマー層が製剤の表面に渡っ
て均一に分布していないとき、例えば、装置のコアが中
心からずれており、その場合に時間−パルスがその最も
薄い点での外部ポリマー層の厚みによって変化する場合
でも、予測可能で均一な放出曲線を得ることができるこ
とを理解すべきである。
て均一に分布していないとき、例えば、装置のコアが中
心からずれており、その場合に時間−パルスがその最も
薄い点での外部ポリマー層の厚みによって変化する場合
でも、予測可能で均一な放出曲線を得ることができるこ
とを理解すべきである。
【0070】したがって、本発明は、外層の最も薄い部
分の厚みの変動が外層の最も薄い部分の平均厚みの±5
%(例えば、±2%)を超過しない複数の薬学組成物も
提供する。
分の厚みの変動が外層の最も薄い部分の平均厚みの±5
%(例えば、±2%)を超過しない複数の薬学組成物も
提供する。
【0071】もう一つのまたは別の態様では、本発明は
複数のパルス型放出投与形態であって、時間−パルスの
最大変動が平均の時間−パルスの±5%(例えば、±2
%)を超過しない投与形態を提供する。
複数のパルス型放出投与形態であって、時間−パルスの
最大変動が平均の時間−パルスの±5%(例えば、±2
%)を超過しない投与形態を提供する。
【0072】好ましい態様では、本発明によるパルス型
放出薬学組成物は明確なパルス放出を提供するのであ
り、すなわち初期の所定の時間遅延の後にコアから活性
成分が比較的短時間(すなわち30分未満、例えば10
分未満)に亙って放出され、コアからの活性成分の早過
ぎる漏れはない。
放出薬学組成物は明確なパルス放出を提供するのであ
り、すなわち初期の所定の時間遅延の後にコアから活性
成分が比較的短時間(すなわち30分未満、例えば10
分未満)に亙って放出され、コアからの活性成分の早過
ぎる漏れはない。
【0073】本発明による薬学組成物は、活性成分、投
与経路、患者の年齢および症状によって各種の単位投与
量を提供するように適合させることができる。好適な投
与量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
与経路、患者の年齢および症状によって各種の単位投与
量を提供するように適合させることができる。好適な投
与量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【0074】例えば、スマトリプタンの場合には、好適
な単位投与量は0.1mg〜100mgであり、単位投与形
態当たり例えば2mg〜40mgの活性成分を含み、例え
ば、そのスクシネートとしてスマトリプタン50mgであ
る。このような単位投与量は、1日に1〜4回、好まし
くは1日2回投与することができる。
な単位投与量は0.1mg〜100mgであり、単位投与形
態当たり例えば2mg〜40mgの活性成分を含み、例え
ば、そのスクシネートとしてスマトリプタン50mgであ
る。このような単位投与量は、1日に1〜4回、好まし
くは1日2回投与することができる。
【0075】本発明による薬学組成物がラニチジンを含
む時には、ラニチジンの好都合な単位投与量は、50〜
800mg、好ましくは75〜600mg、例えば遊離塩基
の重量として表すと150mgである。このような単位投
与量は、1日1〜4回、好ましくは1日2回投与するこ
とができる。
む時には、ラニチジンの好都合な単位投与量は、50〜
800mg、好ましくは75〜600mg、例えば遊離塩基
の重量として表すと150mgである。このような単位投
与量は、1日1〜4回、好ましくは1日2回投与するこ
とができる。
【0076】本発明による薬学組成物がシメチジンを含
むときには、シメチジンの好都合な単位投与量は、遊離
塩基の重量として表すと200mgまたは400mgであ
る。
むときには、シメチジンの好都合な単位投与量は、遊離
塩基の重量として表すと200mgまたは400mgであ
る。
【0077】本発明の薬学組成物がEP−A−0501
322号明細書に記載の化合物を含むときには、活性成
分の好都合な単位投与量は遊離塩基の重量として表すと
1mg〜100mgであり、これは、例えば1日1〜4回投
与することができる。
322号明細書に記載の化合物を含むときには、活性成
分の好都合な単位投与量は遊離塩基の重量として表すと
1mg〜100mgであり、これは、例えば1日1〜4回投
与することができる。
【0078】本発明の薬学組成物は、複数の単位投与量
を放出するように設計することができ、例えば本発明の
パルス型放出薬学組成物は活性成分を即時投与量を提供
した後、所定の時間遅延の後に次の投与量を提供し、医
薬の投与頻度が減少する。
を放出するように設計することができ、例えば本発明の
パルス型放出薬学組成物は活性成分を即時投与量を提供
した後、所定の時間遅延の後に次の投与量を提供し、医
薬の投与頻度が減少する。
【0079】時間−パルスは、用いられる活性成分およ
び処理される症状によって変わる。
び処理される症状によって変わる。
【0080】例えばスマトリプタンの場合には、本発明
の薬学組成物は、スマトリプタンを即時投与した後、1
〜6時間(例えば1〜3.5時間)の時間遅延の後に更
に投与を行う。或いは、パルス型放出スマトリプタン投
与形態を通常のスマトリプタン錠で即時にとり、同じ即
時/遅延放出曲線を得ることができる。
の薬学組成物は、スマトリプタンを即時投与した後、1
〜6時間(例えば1〜3.5時間)の時間遅延の後に更
に投与を行う。或いは、パルス型放出スマトリプタン投
与形態を通常のスマトリプタン錠で即時にとり、同じ即
時/遅延放出曲線を得ることができる。
【0081】本発明のスマトリプタンのパルス型放出組
成物は、予測可能な夜行性の群発性頭痛に冒されている
患者の治療に特に有用であり、夜間の適当な時間、例え
ば服用後6時間で、スマトリプタンの投与量を放出する
パルス型放出投与形態で投与することができる。
成物は、予測可能な夜行性の群発性頭痛に冒されている
患者の治療に特に有用であり、夜間の適当な時間、例え
ば服用後6時間で、スマトリプタンの投与量を放出する
パルス型放出投与形態で投与することができる。
【0082】本発明による薬学組成物がラニチジンを含
むときには、それらはラニチジンの好適な単位投与量
(例えば、150mg)を、例えば即時に放出した後、所
定の時間を置いて(例えば、2〜5時間)ラニチジンの
次の好適な単位投与量(例えば150mgの追加投与量)
を放出するように設計することができる。
むときには、それらはラニチジンの好適な単位投与量
(例えば、150mg)を、例えば即時に放出した後、所
定の時間を置いて(例えば、2〜5時間)ラニチジンの
次の好適な単位投与量(例えば150mgの追加投与量)
を放出するように設計することができる。
【0083】本発明による薬学組成物がシメチジンを含
むときには、それらはシメチジンの即時投与量(例え
ば、200または400mg)の後に、所定の時間を置い
てシメチジンの追加の投与量(例えば、200または4
00mg)を提供することができる。
むときには、それらはシメチジンの即時投与量(例え
ば、200または400mg)の後に、所定の時間を置い
てシメチジンの追加の投与量(例えば、200または4
00mg)を提供することができる。
【0084】本発明によるH2−拮抗薬含有薬学組成物
は、逆流性食道炎または極めて高い胃酸の分泌を生じる
疾病、例えば、ゾリンジャー−エリソン(Zollinger-El
lison)症候群の治療に特に有用である。
は、逆流性食道炎または極めて高い胃酸の分泌を生じる
疾病、例えば、ゾリンジャー−エリソン(Zollinger-El
lison)症候群の治療に特に有用である。
【0085】本発明による薬学組成物が下部消化管疾病
の治療用の薬剤、例えばEP−A−0501322号明
細書に記載の化合物、特に[1−[2−[(メチルスル
ホニル)アミノ]エチル]−4−ピペリジニル]メチル
=5−フルオロ−2−メトキシ−1H−インドール−3
−カルボキシレートおよび薬学上許容可能なその塩およ
び溶媒和物を含むときには、それらの組成物は、その系
が腸溶性コーティングを施してあるときには例えば6〜
8時間、その系が腸溶性コーティングを施してないとき
には4〜6時間の所定の時間を置いた後、好適な単位投
与量を放出するように設計することができる。
の治療用の薬剤、例えばEP−A−0501322号明
細書に記載の化合物、特に[1−[2−[(メチルスル
ホニル)アミノ]エチル]−4−ピペリジニル]メチル
=5−フルオロ−2−メトキシ−1H−インドール−3
−カルボキシレートおよび薬学上許容可能なその塩およ
び溶媒和物を含むときには、それらの組成物は、その系
が腸溶性コーティングを施してあるときには例えば6〜
8時間、その系が腸溶性コーティングを施してないとき
には4〜6時間の所定の時間を置いた後、好適な単位投
与量を放出するように設計することができる。
【0086】活性成分の放出の速度および方法を調製す
るための本発明による投与形態の設計ではある種の因子
が重要であり、そのような因子には下記のようなものが
ある。
るための本発明による投与形態の設計ではある種の因子
が重要であり、そのような因子には下記のようなものが
ある。
【0087】1. ポリマー水和速度。速やかに湿潤し
て内部の投与形態を溶解または崩壊から保護するのに十
分なほど素早くゲル層を形成するpHの影響を受けない
ポリマーを好都合に選択される。ポリマーの水和が遅す
ぎると、液体がコアに浸透して薬剤の早過ぎる放出を生
じることがある。ポリマー水和速度が不適当な場合には
ポリマー層の水溶性賦形剤の溶解も促進され、投与形態
の早過ぎる崩壊を生じることがある。
て内部の投与形態を溶解または崩壊から保護するのに十
分なほど素早くゲル層を形成するpHの影響を受けない
ポリマーを好都合に選択される。ポリマーの水和が遅す
ぎると、液体がコアに浸透して薬剤の早過ぎる放出を生
じることがある。ポリマー水和速度が不適当な場合には
ポリマー層の水溶性賦形剤の溶解も促進され、投与形態
の早過ぎる崩壊を生じることがある。
【0088】ポリマー水和速度は、ポリマーのメトキシ
ルとヒドロキシプロピルとの比率を変化させることによ
って走査することができる。
ルとヒドロキシプロピルとの比率を変化させることによ
って走査することができる。
【0009】例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースの群では、ポリマーが水和する速度に著しい差があ
る。これは、HPMCのセルロース主鎖に結合している
2つの化学的置換基、すなわちヒドロキシプロピル及び
メトキシル置換基をの様々の比率によるものである。メ
トキシル置換基は、比較的疎水性の成分であり、ポリマ
ーの親水性及びそれが水和する速度には余り大きく貢献
しない。しかしながらヒドロキシプロピル基は、ポリマ
ーの水和の速度に大きく貢献する。したがってポリマー
のメトキシルおよびヒドロキシプロピルの比率を変化さ
せることによって、ポリマーの水和速度を変化させるこ
とができる。
ースの群では、ポリマーが水和する速度に著しい差があ
る。これは、HPMCのセルロース主鎖に結合している
2つの化学的置換基、すなわちヒドロキシプロピル及び
メトキシル置換基をの様々の比率によるものである。メ
トキシル置換基は、比較的疎水性の成分であり、ポリマ
ーの親水性及びそれが水和する速度には余り大きく貢献
しない。しかしながらヒドロキシプロピル基は、ポリマ
ーの水和の速度に大きく貢献する。したがってポリマー
のメトキシルおよびヒドロキシプロピルの比率を変化さ
せることによって、ポリマーの水和速度を変化させるこ
とができる。
【0090】2. ポリマーの粒度。これがポリマーの
水和速度に大きく影響することがある。通常は、粒度が
小さなpHの影響を受けないポリマー(例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)を用いて、迅速なポリ
マーの水和を行うのが好ましい。ポリマーの粒度は、投
与形態の圧縮特性について幾らか制御することもでき
る。
水和速度に大きく影響することがある。通常は、粒度が
小さなpHの影響を受けないポリマー(例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)を用いて、迅速なポリ
マーの水和を行うのが好ましい。ポリマーの粒度は、投
与形態の圧縮特性について幾らか制御することもでき
る。
【0091】ポリマー層の(1以上の)充填剤または任
意の追加の賦形剤の粒度が放出特性について重要な衝撃
を与えることもある。一般的には、不溶性充填剤の微細
な粒度が、ポリマー層の一層均一な浸蝕に好ましく且つ
貢献する。
意の追加の賦形剤の粒度が放出特性について重要な衝撃
を与えることもある。一般的には、不溶性充填剤の微細
な粒度が、ポリマー層の一層均一な浸蝕に好ましく且つ
貢献する。
【0092】3. ポリマー溶液粘度。表面ゲル層が投
与形態の内部に浸透する速度は、ある程度までは、様々
な鎖の長さ及び様々な粘度を有するpHの影響を受けな
い親水性ポリマーを選択することによって制御すること
ができる。ポリマーの粘度が高くなると、活性成分の放
出が一層遅くなる。水中で2%の濃度で焼く100cp
sの標準粘度を有するポリマーが好ましい。
与形態の内部に浸透する速度は、ある程度までは、様々
な鎖の長さ及び様々な粘度を有するpHの影響を受けな
い親水性ポリマーを選択することによって制御すること
ができる。ポリマーの粘度が高くなると、活性成分の放
出が一層遅くなる。水中で2%の濃度で焼く100cp
sの標準粘度を有するポリマーが好ましい。
【0093】4. ポリマー濃度。外層の他の成分に対
するpHの影響を受けない親水性ポリマーの濃度を増加
させると、投与形態の表面上に形成するゲルの粘度が増
加する。それ故、用いられるポリマーの濃度を増加する
と、活性成分の放出が著しく遅れる。
するpHの影響を受けない親水性ポリマーの濃度を増加
させると、投与形態の表面上に形成するゲルの粘度が増
加する。それ故、用いられるポリマーの濃度を増加する
と、活性成分の放出が著しく遅れる。
【0094】ポリマーの濃度の増加により、ポリマーの
粒度または水和速度の変化に対する処方の感受性が減少
することもある。
粒度または水和速度の変化に対する処方の感受性が減少
することもある。
【0095】5. 可溶性/不溶性及び膨潤性/非膨潤
性充填剤の存在。ポリマー層に置ける可溶性充填剤は、
投与形態の表面上のゲル粘度に影響することがある。可
溶性物質は利用可能な水に対して、ポリマーと競合す
る。
性充填剤の存在。ポリマー層に置ける可溶性充填剤は、
投与形態の表面上のゲル粘度に影響することがある。可
溶性物質は利用可能な水に対して、ポリマーと競合す
る。
【0096】不溶性充填剤の放出は、浸蝕機構を介して
起こる。ポリマーが露出する新たな層を溶解するので、
不溶性の充填剤が放出される。外部ポリマー層に置ける
膨潤性及び非膨潤性充填剤の組み合わせを制御して、コ
アの早過ぎる崩壊を生じるポリマー層に生じる応力破損
を回避するのが好ましい。通常は、不溶性充填剤を比較
的低濃度、例えば投与形態の15重量%未満で用いるべ
きである。
起こる。ポリマーが露出する新たな層を溶解するので、
不溶性の充填剤が放出される。外部ポリマー層に置ける
膨潤性及び非膨潤性充填剤の組み合わせを制御して、コ
アの早過ぎる崩壊を生じるポリマー層に生じる応力破損
を回避するのが好ましい。通常は、不溶性充填剤を比較
的低濃度、例えば投与形態の15重量%未満で用いるべ
きである。
【0097】不溶性であるが膨潤性の充填剤、例えば微
晶質セルロースを用いて、放出特性を膨潤の速度の変化
によって改質するようにするのが好都合であるが、応力
破損は起こらない。
晶質セルロースを用いて、放出特性を膨潤の速度の変化
によって改質するようにするのが好都合であるが、応力
破損は起こらない。
【0098】6. 界面活性剤およびイオン性塩の存
在。イオン性塩をポリマー層の処方に用いるときには、
それらは、ポリマー水和の速度を変化させる利用可能な
水についてポリマーと競合する。
在。イオン性塩をポリマー層の処方に用いるときには、
それらは、ポリマー水和の速度を変化させる利用可能な
水についてポリマーと競合する。
【0099】アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫
酸ナトリウムのような界面活性剤を含むことにより、界
面活性剤を含まないときには予測されないような粘度を
更に高くし放出を遅らせることができる。
酸ナトリウムのような界面活性剤を含むことにより、界
面活性剤を含まないときには予測されないような粘度を
更に高くし放出を遅らせることができる。
【0100】7. 外部ポリマー層の厚み。外部ポリマ
ー層の厚みが増加すると、内部コアの活性成分の放出の
遅延時間が増加する。投与形態の表面対容積比を変化さ
せることによっても、実質的に放出特性を変化させるこ
とができる。
ー層の厚みが増加すると、内部コアの活性成分の放出の
遅延時間が増加する。投与形態の表面対容積比を変化さ
せることによっても、実質的に放出特性を変化させるこ
とができる。
【0101】本発明による薬学組成物は、従来の錠剤成
形機を用いて当該技術分野に既知の従来の方法によって
製造することができる。
形機を用いて当該技術分野に既知の従来の方法によって
製造することができる。
【0102】例えば、pHの影響を受けない親水性ポリ
マーを1以上の充填剤および所望により他の賦形剤と配
合して、それぞれ活性成分を含む1以上の内層のコアに
圧縮することができる。
マーを1以上の充填剤および所望により他の賦形剤と配
合して、それぞれ活性成分を含む1以上の内層のコアに
圧縮することができる。
【0103】活性成分のコアは、例えば乾式スラッギン
グ(dry slugging)、湿式造粒または乾式ブレンディング
によって製造される物質の圧縮によって製造することが
できる。
グ(dry slugging)、湿式造粒または乾式ブレンディング
によって製造される物質の圧縮によって製造することが
できる。
【0104】外部コーティングを速やかに崩壊する配合
物は同じ方法で製造し、pHに影響されない親水性ポリ
マーをコーティングしたコア上に圧縮することができ
る。
物は同じ方法で製造し、pHに影響されない親水性ポリ
マーをコーティングしたコア上に圧縮することができ
る。
【0105】実施例 本発明を下記の例によって更に例示するが、これらの例
は本発明を制限するものではない。下記の例は、具体的
には経口投与用の錠剤に関するものであるが、投与形態
の形状を変えることによって同じコアおよびコーティン
グ組成物を用いて直腸および腟投与に好適な座薬および
ペッサリーを得ることができる。
は本発明を制限するものではない。下記の例は、具体的
には経口投与用の錠剤に関するものであるが、投与形態
の形状を変えることによって同じコアおよびコーティン
グ組成物を用いて直腸および腟投与に好適な座薬および
ペッサリーを得ることができる。
【0106】例1 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) スホチジン 20 微晶質セルロース 59 予備ゼラチン化澱粉 15 ポリビニルピロリドン 5 ステアリルフマル酸ナトリウム 1
【0107】スホチジンを、微晶質セルロース、予備ゼ
ラチンか澱粉およびポリビニルピロリドンと乾式混合
し、混合物を造粒液体としてイソプロピルアルコールを
用いて造粒した。顆粒を風乾し、篩に掛け、ステアリル
フマル酸ナトリウムと配合した後、好適な錠剤プレス上
で圧縮してスホチジン10mgを含み、直径が4.76mm
で厚みが3.0mmの50mgコア錠剤を生成させた。
ラチンか澱粉およびポリビニルピロリドンと乾式混合
し、混合物を造粒液体としてイソプロピルアルコールを
用いて造粒した。顆粒を風乾し、篩に掛け、ステアリル
フマル酸ナトリウムと配合した後、好適な錠剤プレス上
で圧縮してスホチジン10mgを含み、直径が4.76mm
で厚みが3.0mmの50mgコア錠剤を生成させた。
【0108】外層 %(重量/重量) ヒドロキシプロピルメチルセルロース* 35 微晶質セルロース 40 二塩基性リン酸カルシウム 23 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 * 水中2%の標準粘度=100cps
【0109】賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を生成する
配合物を用いて圧縮コーティングして265mgの錠剤で
あって、直径が8.7mmで厚みが4.0mmのものを製造
した。
配合物を用いて圧縮コーティングして265mgの錠剤で
あって、直径が8.7mmで厚みが4.0mmのものを製造
した。
【0110】この錠剤からの薬剤の放出は、USPの要
件に適合する溶解試験器であって、蒸溜水または模擬胃
液または模擬腸液500mlを37℃に保持して溶解媒質
として用いるものを用いて観察した。USP1溶解法を
250rpmの回転速度で用いた。
件に適合する溶解試験器であって、蒸溜水または模擬胃
液または模擬腸液500mlを37℃に保持して溶解媒質
として用いるものを用いて観察した。USP1溶解法を
250rpmの回転速度で用いた。
【0111】それぞれの溶解媒質中で約3.5時間後
に、スホチジンがパルス的に放出される。
に、スホチジンがパルス的に放出される。
【0112】下記の2〜9の例において、錠剤コアおよ
びポリマーコートの寸法は、例1の寸法と同じである。
びポリマーコートの寸法は、例1の寸法と同じである。
【0113】例2 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) スホチジン 20 微晶質セルロース 59 予備ゼラチン化澱粉 15 ポリビニルピロリドン 5 ステアリルフマル酸ナトリウム 1
【00114】外層 %(重量/重量) ヒドロキシプロピルメチルセルロース* 77 微晶質セルロース 12 二塩基性リン酸カルシウム 9 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 * 水中2%の標準粘度=100cps パルス型放出錠剤は、例1と同様に調製し、試験した。
活性成分は、模擬腸液中では約9.2時間後に、蒸溜水
または模擬胃液中では約6.2時間後にパルス的に放出
された。
活性成分は、模擬腸液中では約9.2時間後に、蒸溜水
または模擬胃液中では約6.2時間後にパルス的に放出
された。
【0115】例3 遅延徐放用錠剤 外層 %(重量/重量) ヒドロキシプロピルメチルセルロース* 35 微晶質セルロース 40 二塩基性リン酸カルシウム 23 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 * 水中2%の標準粘度=4000cps 例1にしたがって調製した錠剤コアを、例1と同様に調
製し、例1に記載の方法で試験した。活性成分は、模擬
胃液中では3時間の遅延時間の後に、徐放した。
製し、例1に記載の方法で試験した。活性成分は、模擬
胃液中では3時間の遅延時間の後に、徐放した。
【0116】例4 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) サルブタモールスルフェート 19.28 微晶質セルロース 64.72 予備ゼラチン化澱粉 15.00 ステアリルフマル酸ナトリウム 1.00 サルブタモールスルフェートを賦形剤と混合し、混合物
を好適な錠剤プレス上で圧縮して、サルブタモール延期
8mgを含む錠剤コアを生成した。
を好適な錠剤プレス上で圧縮して、サルブタモール延期
8mgを含む錠剤コアを生成した。
【0117】外層 %(重量/重量) ヒドロキシプロピルメチルセルロース* 30 微晶質セルロース 43 二塩基性リン酸カルシウム 25 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 * 水中2%の標準粘度=100cps それぞれの溶解媒質中で約3時間後にサルブタモールが
パルス的に放出される。
パルス的に放出される。
【0118】例5 第一の活性成分の徐放および第二の活性成分の遅延徐放
用錠剤 第一の活性成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース
(水中2%の標準粘度=100cps)[30%(重量
/重量)]、微晶質セルロース[43%(重量/重
量)]、二塩基性リン酸カルシウム[25%(重量/重
量)]、コロイド状二酸化ケイ素[1%(重量/重
量)]及びステアリルフマル酸ナトリウム[1%(重量
/重量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させ
る。配合物を用いて、例1に記載の方法で調製し、第二
の活性成分を含むコア錠剤を圧縮コートする。第一の活
性成分が徐放し、第二の活性成分が遅延徐放する。
用錠剤 第一の活性成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース
(水中2%の標準粘度=100cps)[30%(重量
/重量)]、微晶質セルロース[43%(重量/重
量)]、二塩基性リン酸カルシウム[25%(重量/重
量)]、コロイド状二酸化ケイ素[1%(重量/重
量)]及びステアリルフマル酸ナトリウム[1%(重量
/重量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させ
る。配合物を用いて、例1に記載の方法で調製し、第二
の活性成分を含むコア錠剤を圧縮コートする。第一の活
性成分が徐放し、第二の活性成分が遅延徐放する。
【0119】例6 第一の活性成分のパルス型放出および第二の活性成分の
徐放用錠剤 第一の活性成分を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(水中2%の標準粘度=100cps)[70%(重
量/重量)]、微晶質セルロース[17%(重量/重
量)]および二塩基性リン酸カルシウム[13%(重量
/重量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させ
る。第二の活性成分を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(水中2%の標準粘度=100cps)[77%
(重量/重量)]、微晶質セルロース[12%(重量/
重量)]、二塩基性リン酸カルシウム[9%(重量/重
量)]コロイド状二酸化ケイ素[1%(重量/重量)]
およびステアリルフマル酸ナトリウム[1%(重量/重
量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させる。こ
の混合物を圧縮し、生成する錠剤に、第一の活性成分を
含むポリマーマトリックスを更に圧縮コーティングす
る。第一の活性成分がパルス的に放出され、第二の活性
成分が徐放される。
徐放用錠剤 第一の活性成分を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(水中2%の標準粘度=100cps)[70%(重
量/重量)]、微晶質セルロース[17%(重量/重
量)]および二塩基性リン酸カルシウム[13%(重量
/重量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させ
る。第二の活性成分を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース(水中2%の標準粘度=100cps)[77%
(重量/重量)]、微晶質セルロース[12%(重量/
重量)]、二塩基性リン酸カルシウム[9%(重量/重
量)]コロイド状二酸化ケイ素[1%(重量/重量)]
およびステアリルフマル酸ナトリウム[1%(重量/重
量)]を含むポリマーマトリックス中に分散させる。こ
の混合物を圧縮し、生成する錠剤に、第一の活性成分を
含むポリマーマトリックスを更に圧縮コーティングす
る。第一の活性成分がパルス的に放出され、第二の活性
成分が徐放される。
【0120】例7 3種の活性成分の制御放出用錠剤 中間層を圧縮コーティングし、最後に外層をコーティン
グしたコア錠剤を含む装置を製造する。コア錠剤を例1
に記載の方法で製造し、この錠剤に最初に賦形剤ベース
を圧縮コーティングした後、更に例6に記載のポリマー
マトリックス層をコーティングする。薬剤が即時放出し
た後に、徐放および最後にパルス的に放出される。賦形
剤の適当な配合物を選択することにより、コア崩壊の代
わりに膨潤してパルス型放出の代わりに最終的な活性成
分を徐放するようなコア錠剤を配合することもできる。
グしたコア錠剤を含む装置を製造する。コア錠剤を例1
に記載の方法で製造し、この錠剤に最初に賦形剤ベース
を圧縮コーティングした後、更に例6に記載のポリマー
マトリックス層をコーティングする。薬剤が即時放出し
た後に、徐放および最後にパルス的に放出される。賦形
剤の適当な配合物を選択することにより、コア崩壊の代
わりに膨潤してパルス型放出の代わりに最終的な活性成
分を徐放するようなコア錠剤を配合することもできる。
【0121】例8 (例1と同様の方法で製造した)スホチジンコア錠剤
に、74.4%(重量/重量)HPMC(見掛け粘度、
水中2%=100cps)、11.6%(重量/重量)
微晶質セルロース、8.2%(重量/重量)二塩基性リ
ン酸カルシウム、3.3%(重量/重量)ピロキシカ
ム、0.97%(重量/重量)コロイド状二酸化ケイ素
および0.97%(重量/重量)ステアリルフマル酸ナ
トリウムを含む配合物を用いて圧縮コーティングを行っ
た。この錠剤からの薬剤の放出を、USPの要件に適合
する溶解試験器を用いて、模擬胃液500mlを37°に
保持し、溶解媒質として用いて観察した。USP1溶解
法を250rpmの回転速度で用いた。ピロキシカムが
徐放し、スホチジンがパルス的に放出された。
に、74.4%(重量/重量)HPMC(見掛け粘度、
水中2%=100cps)、11.6%(重量/重量)
微晶質セルロース、8.2%(重量/重量)二塩基性リ
ン酸カルシウム、3.3%(重量/重量)ピロキシカ
ム、0.97%(重量/重量)コロイド状二酸化ケイ素
および0.97%(重量/重量)ステアリルフマル酸ナ
トリウムを含む配合物を用いて圧縮コーティングを行っ
た。この錠剤からの薬剤の放出を、USPの要件に適合
する溶解試験器を用いて、模擬胃液500mlを37°に
保持し、溶解媒質として用いて観察した。USP1溶解
法を250rpmの回転速度で用いた。ピロキシカムが
徐放し、スホチジンがパルス的に放出された。
【0122】例9 スホチジンのパルス型放出錠剤を、例1に記載したのと
同じ方法で調製した。これらの錠剤にメタクリル酸コポ
リマーおよびトリアセチン(90:10)を含むイソプ
ロピルアルコール溶液を噴霧することによって、これら
の錠剤に腸溶性コーティングを施した。この腸溶性コー
ティングはpH6.0以下および天然および模擬胃液中
では不溶性である。しかしながら、このコーティングは
pHが7.0を上回る消化管の領域では可溶性である。
錠剤からの薬剤の放出を、USPの要件に適合する溶解
試験器を用いて、模擬胃液(pH1.2)または腸液
(pH7.2)を37°に保持し、イン・ビトロで観察
した。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。模擬胃液(pH1.2)中で試験したときには、装
置からの薬剤の放出は試験期間中を通じて防止された
(6.5時間)。しかしながら、模擬腸液(pH7.
2)に写したときには、スホチジンは4.5時間後にパ
ルス的に放出された。
同じ方法で調製した。これらの錠剤にメタクリル酸コポ
リマーおよびトリアセチン(90:10)を含むイソプ
ロピルアルコール溶液を噴霧することによって、これら
の錠剤に腸溶性コーティングを施した。この腸溶性コー
ティングはpH6.0以下および天然および模擬胃液中
では不溶性である。しかしながら、このコーティングは
pHが7.0を上回る消化管の領域では可溶性である。
錠剤からの薬剤の放出を、USPの要件に適合する溶解
試験器を用いて、模擬胃液(pH1.2)または腸液
(pH7.2)を37°に保持し、イン・ビトロで観察
した。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。模擬胃液(pH1.2)中で試験したときには、装
置からの薬剤の放出は試験期間中を通じて防止された
(6.5時間)。しかしながら、模擬腸液(pH7.
2)に写したときには、スホチジンは4.5時間後にパ
ルス的に放出された。
【0123】例10 即時放出およびパルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) スマトリプタン(スクシネートとして) 50 微晶質セルロース 23 ラクトース 23 ポリビニルピロリドン 2 ステアリルフマル酸ナトリウム 2 *イソプロピルアルコール 適量 *最終生成物中に含まれない スマトリプタンを微晶質セルロースおよびラクトースと
乾式混合し、混合物をポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリルフマル酸ナトリウムと配合した後、適当な錠
剤プレス上で圧縮して、スマトリプタン(スクシネート
として)50mgを含む直径が5.5mmであり厚みが3.
0mmのコア錠剤100mgを生成させた。
乾式混合し、混合物をポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリルフマル酸ナトリウムと配合した後、適当な錠
剤プレス上で圧縮して、スマトリプタン(スクシネート
として)50mgを含む直径が5.5mmであり厚みが3.
0mmのコア錠剤100mgを生成させた。
【0124】 中間ポリマー層 %(重量/重量) *ヒドロキシプロピルメチルセルロース 35 微晶質セルロース 40 二塩基性リン酸カルシウム 23 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 *見掛け粘度、水中2%=100cps。 中間層の賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を、生成する配
合物を用いて圧縮コーティングし、直径が8.7mmおよ
び厚みが4.0mmの錠剤230mgを生成した。
合物を用いて圧縮コーティングし、直径が8.7mmおよ
び厚みが4.0mmの錠剤230mgを生成した。
【0125】外部スマトリプタン層 コア錠剤と同じ処方。圧縮コーティングした錠剤に、更
に圧縮により錠剤コア配合物100mgをコーティングし
た。薬剤の放出を、USPの要件に適合する溶解装置を
用いて、模擬胃液900mlを37°に保持し、溶解媒質
として用いて観察した。USP1溶解法を250rpm
の回転速度で用いた。最初にスマトリプタンが即時放出
した後、約1.5時間後に薬剤がパルス的に放出され
た。前記のコア錠剤を前記の中間ポリマー配合物でコー
ティングして、直径が11.0mmの錠剤を生成させ、こ
れを更に外部スマトリプタン層配合物(100mg)でコ
ーティングした。生成する錠剤(720mg)が最初にス
マトリプタンを即時放出した後、3時間後に薬剤をパル
ス的に放出した。
に圧縮により錠剤コア配合物100mgをコーティングし
た。薬剤の放出を、USPの要件に適合する溶解装置を
用いて、模擬胃液900mlを37°に保持し、溶解媒質
として用いて観察した。USP1溶解法を250rpm
の回転速度で用いた。最初にスマトリプタンが即時放出
した後、約1.5時間後に薬剤がパルス的に放出され
た。前記のコア錠剤を前記の中間ポリマー配合物でコー
ティングして、直径が11.0mmの錠剤を生成させ、こ
れを更に外部スマトリプタン層配合物(100mg)でコ
ーティングした。生成する錠剤(720mg)が最初にス
マトリプタンを即時放出した後、3時間後に薬剤をパル
ス的に放出した。
【0126】例11 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) スマトリプタン(スクシネートとして) 50 微晶質セルロース 23 ラクトース 23 ポリビニルピロリドン 2 ステアリルフマル酸ナトリウム 2 *イソプロピルアルコール 適量 *最終生成物中に含まれない スマトリプタンを微晶質セルロースおよびラクトースと
乾式混合し、混合物をポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリルフマル酸ナトリウムと配合した後、適当な錠
剤プレス上で圧縮して、スマトリプタン(スクシネート
として)50mgを含む直径が5.5mmであり厚みが3.
0mmのコア錠剤100mgを生成させた。
乾式混合し、混合物をポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリルフマル酸ナトリウムと配合した後、適当な錠
剤プレス上で圧縮して、スマトリプタン(スクシネート
として)50mgを含む直径が5.5mmであり厚みが3.
0mmのコア錠剤100mgを生成させた。
【0127】 中間ポリマー層 %(重量/重量) *ヒドロキシプロピルメチルセルロース 35 微晶質セルロース 40 二塩基性リン酸カルシウム 23 コロイド状二酸化ケイ素 1 ステアリルフマル酸ナトリウム 1 *見掛け粘度、水中2%=100cps。 中間層の賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を、生成する配
合物を用いて圧縮コーティングし、直径が9.0mmおよ
び厚みが4.1mmの錠剤340mgを生成した。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、蒸溜
水、模擬腸液または模擬胃液を37℃に保持し、溶解媒
質として用いて観察した。USP1溶解法を250rp
mの回転速度で用いた。それぞれの溶解媒質中で約2.
5時間後に、スマトリプタンがパルス的に放出された。
前記のコア錠剤を前記の中間ポリマー配合物でコーティ
ングして、直径が11mmおよび厚みが4.5mmの錠剤4
60mgを生成させた。前記の媒質のそれぞれの中で3.
5時間後に、スマトリプタンをパルス的に放出した。
合物を用いて圧縮コーティングし、直径が9.0mmおよ
び厚みが4.1mmの錠剤340mgを生成した。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、蒸溜
水、模擬腸液または模擬胃液を37℃に保持し、溶解媒
質として用いて観察した。USP1溶解法を250rp
mの回転速度で用いた。それぞれの溶解媒質中で約2.
5時間後に、スマトリプタンがパルス的に放出された。
前記のコア錠剤を前記の中間ポリマー配合物でコーティ
ングして、直径が11mmおよび厚みが4.5mmの錠剤4
60mgを生成させた。前記の媒質のそれぞれの中で3.
5時間後に、スマトリプタンをパルス的に放出した。
【0128】例12 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) ラニチジン塩酸塩 95 ポリビニルピロリドン 4 ステアリン酸マグネシウム 1 *イソプロピルアルコール 適量 *最終生成物中に含まれない ラニチジン塩酸塩を、ポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が7.5mmで、厚みが4.5mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が7.5mmで、厚みが4.5mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
【0129】 外層 %(重量/重量) *ヒドロキシプロピルメチルセルロース 23 微晶質セルロース 40.6 二塩基性リン酸カルシウム 35.0 コロイド状二酸化ケイ素 0.7 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.7 * 水中2%の標準粘度=100cps 外層の賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を、生成する配合
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.6mmの錠剤730mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液を37℃に保持し、溶解媒質として用いて観察し
た。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。約3時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.6mmの錠剤730mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液を37℃に保持し、溶解媒質として用いて観察し
た。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。約3時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
【0130】例13 即時放出およびパルス型放出用錠剤 ラニチジンを含むパルス型放出系を、例1に記載したの
と同じ方法で製造した。圧縮コーティングした錠剤に、
更に好適な錠剤プレス上で圧縮により錠剤コア配合物1
77mgをコーティングした。薬剤の放出を、USPの要
件に適合する溶解装置を用いて、模擬胃液を37℃に保
持し、溶解媒質として用いて観察した。USP1溶解法
を250rpmの回転速度で用いた。ラニチジンが最初
に即時放出された後、約3時間後に薬剤がパルス的に放
出された。
と同じ方法で製造した。圧縮コーティングした錠剤に、
更に好適な錠剤プレス上で圧縮により錠剤コア配合物1
77mgをコーティングした。薬剤の放出を、USPの要
件に適合する溶解装置を用いて、模擬胃液を37℃に保
持し、溶解媒質として用いて観察した。USP1溶解法
を250rpmの回転速度で用いた。ラニチジンが最初
に即時放出された後、約3時間後に薬剤がパルス的に放
出された。
【0131】例14 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) ラニチジン塩酸塩 95 ポリビニルピロリドン 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 *イソプロピルアルコール 適量 *最終生成物中に含まれない ラニチジン塩酸塩を、ポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が9.0mmで、厚みが3.4mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が9.0mmで、厚みが3.4mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
【0132】 外層 %(重量/重量) *ヒドロキシプロピルメチルセルロース 35.0 微晶質セルロース 40.0 二塩基性リン酸カルシウム 23.0 コロイド状二酸化ケイ素 1.0 ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0 * 水中2%の標準粘度=100cps 外層の賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を、生成する配合
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.1mmの錠剤530mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液を37℃に保持し、溶解媒質として用いて観察し
た。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。約2時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.1mmの錠剤530mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液を37℃に保持し、溶解媒質として用いて観察し
た。USP1溶解法を250rpmの回転速度で用い
た。約2時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
【0133】例15 パルス型放出用錠剤 錠剤コア %(重量/重量) ラニチジン塩酸塩 95 ポリビニルピロリドン 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 *イソプロピルアルコール 適量 *最終生成物中に含まれない ラニチジン塩酸塩を、ポリビニルピロリドンをイソプロ
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が7.5mmで、厚みが4.5mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
ピルアルコールに溶解したものから成る造粒流体を用い
て造粒した。顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に掛け、
ステアリン酸マグネシウムと配合した後、適当な錠剤プ
レス上で圧縮して、ラニチジン(塩基として)150mg
を含む、直径が7.5mmで、厚みが4.5mmのコア錠剤
177mgを生成させた。
【0134】 外層 %(重量/重量) *ヒドロキシプロピルメチルセルロース 33.3 微晶質セルロース 38.1 二塩基性リン酸カルシウム 26.7 コロイド状二酸化ケイ素 0.95 ステアリルフマル酸ナトリウム 0.95 * 水中2%の標準粘度=100cps 外層の賦形剤を乾式混合し、コア錠剤を、生成する配合
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.1mmの錠剤530mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液900mlを37℃に保持し、溶解媒質として用いて
観察した。USP1溶解法を250rpmの回転速度で
用いた。約3時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
物を用いて圧縮コーティングして、直径が12mmおよび
厚みが5.1mmの錠剤530mgを生成させた。薬剤の放
出を、USPの要件に適合する溶解装置を用いて、模擬
胃液900mlを37℃に保持し、溶解媒質として用いて
観察した。USP1溶解法を250rpmの回転速度で
用いた。約3時間後に、薬剤がパルス的に放出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/415 7252−4C 31/435 7252−4C 31/495 7252−4C 47/32 B 7433−4C D 7433−4C 47/38 B 7433−4C D 7433−4C
Claims (13)
- 【請求項1】(a) pHの影響を受けない親水性ポリマ
ーと1以上の充填剤とを含んでなる外層と、 (b) それぞれが活性成分を含んでなる1以上の内層と
を含んで成る薬学組成物であって、 投与の後に外層が溶解および浸蝕の組み合わせによって
徐々に除去され、1以上の内層が溶解および浸蝕の組み
合わせによって徐々に除去されまたは一旦露出してしま
ったならば速やかに崩壊することを特徴とする、薬学組
成物。 - 【請求項2】1以上の内層が、一旦露出してしまったな
らば速やかに崩壊するものである、請求項1に記載の薬
学組成物。 - 【請求項3】活性成分を含んでなる単一の内部コア層を
有する、請求項1または2に記載の薬学組成物。 - 【請求項4】活性成分を含むpHの影響を受けない親水
性のポリマー層を取り巻く、更なる速やかに崩壊する外
層を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学
組成物。 - 【請求項5】活性成分がH2−拮抗薬であるかまたはセ
ロトニン作動薬もしくは拮抗薬である、請求項1〜4の
いずれか1項に記載の薬学組成物。 - 【請求項6】H2−拮抗薬がラニチジンまたは薬学上許
容可能なその塩である、請求項5に記載の薬学組成物。 - 【請求項7】セロトニン作動薬がスマトリプタンまたは
薬学上許容可能なその塩であり、セロトニン拮抗薬が
[1−[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]
−4−ピペラジニル]メチル=5−フルオロ−2−メト
キシ−1H−インドール−3−カルボキシレート、オン
ダンセトロン、2,3,4,5−テトラヒドロ−5−メ
チル−2−[(5−メチル−1H−イミダソール−4−
イル)メチル]−1H−ピリド[4,3b]インドール
−1−オン、(+)−1,2,3,9−テトラヒドロ−
9−メチル−3−[(5−メチル−1H−イミダゾール
−4−イル)メチル]−4H−カルバゾール−4−オ
ン、6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5
−メチル−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−
4−イル)−メチル]−1H−ピリド[4,3−b]イ
ンドール−1−オンまたは薬学上許容可能なその塩また
は溶媒和物である、請求項5に記載の薬学組成物。 - 【請求項8】pHの影響を受けない親水性ポリマーの通
常の粘度が水中で2%の濃度で100cpsである、請
求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学組成物。 - 【請求項9】pHの影響を受けない親水性ポリマーがセ
ルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、天然の親水
性ゴムの混合物、またはそれらの混合物である、請求項
1〜8のいずれか1項に記載の薬学組成物。 - 【請求項10】セルロースエーテルがヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである、請求項1〜9のいずれか1
項に記載の薬学組成物。 - 【請求項11】外層が滑剤および潤滑剤を更に含んでな
る、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学組成
物。 - 【請求項12】pHの影響を受けない親水性ポリマーと
1以上の充填剤とを含んでなる外層配合物を、それぞれ
が活性成分を含む1以上の内層のコアに圧縮コーティン
グしてなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬
学組成物の製造法。 - 【請求項13】活性成分を含んでなる配合物を更に圧縮
コーティングしてなる、請求項12に記載の方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919123026A GB9123026D0 (en) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Compositions |
GB919123044A GB9123044D0 (en) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Compositions |
GB9123044.1 | 1991-10-30 | ||
GB9123026.8 | 1991-10-30 | ||
GB9203364.6 | 1992-02-18 | ||
GB929203364A GB9203364D0 (en) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | Compositions |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194188A true JPH05194188A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=27265908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4291571A Pending JPH05194188A (ja) | 1991-10-30 | 1992-10-29 | 制御放出薬学組成物 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0546593B1 (ja) |
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KR (1) | KR930007439A (ja) |
AU (1) | AU666880B2 (ja) |
BE (1) | BE1005490A3 (ja) |
CA (1) | CA2081709C (ja) |
CH (1) | CH685536A5 (ja) |
CZ (1) | CZ325792A3 (ja) |
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ES (1) | ES2106818T3 (ja) |
FR (1) | FR2683146B1 (ja) |
GB (1) | GB2262445B (ja) |
IE (1) | IE922775A1 (ja) |
IL (1) | IL103593A0 (ja) |
IT (1) | IT1263253B (ja) |
LU (1) | LU88186A1 (ja) |
MX (1) | MX9206236A (ja) |
NO (1) | NO924183L (ja) |
NZ (1) | NZ244921A (ja) |
TW (1) | TW299236B (ja) |
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JP2009539761A (ja) * | 2006-03-06 | 2009-11-19 | ポーゼン, インコーポレイテッド | 薬物の組み合わせを投与するための剤形 |
JP2013521334A (ja) * | 2010-03-05 | 2013-06-10 | ユニヴァーシティー オヴ ストラスクライド | 即時/遅延ドラッグデリバリー |
US9283192B2 (en) | 2010-03-05 | 2016-03-15 | University Of Strathclyde | Delayed prolonged drug delivery |
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JPH07223970A (ja) * | 1994-02-10 | 1995-08-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 消化管内適所放出製剤 |
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