CZ325792A3

CZ325792A3 - Pharmaceutical preparations with controlled release of the active compound and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ325792A3
Application number: CS923257A
Authority: CZ
Inventors: Yogendra Dandiker; Paul Derrick Huckle
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-29
Publication date: 1993-10-13
Also published as: IL103593A0; GB2262445B; TW299236B; IE922775A1; GB9222662D0; ITRM920788A0; CA2081709C; LU88186A1; GB2262445A; DE69222006D1; CA2081709A1; ES2106818T3; JPH05194188A; ITRM920788A1; AU2746992A; EP0546593B1; CH685536A5; NZ244921A; MX9206236A; US5425950A

Description

Farmaceutické přípravky se řízeným uvolňováním.

Oblast vynálezu.

Vynález se vztahuje na farmaceutické přípravky se řízeným uvolňováním jedné nebo více aktivních složek. Zejména se vynález vztahuje na farmaceutické přípravky pro řízený výstup Hg-antagonistů nebo agonistů nebo antagonistň serotoninu.

Dosavadní stav techniky

Cimetidin, N-kyano-N*-methyl-N*I2-I(5-methyl-lE-imidazol-4-yl)-methylIthioJethylJguanidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli byly popsány v Britském patentovém spisu č. 1397436. Dávkové formy se zpožděným uvolňováním cimetidinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou popsány v Evropské patentové přihlášce č. 431877. Cimetidin je histaminový ^-antagonista.

Ranitidin, N-I2-III5-(dimethylamino)methyl2-furanylJmethyllthioIethyll-N *-methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v Britském patentovém spisu č. 1565966 a určitá krysta2 lická forma ranitidinhydrochloridu je popsána a nárokována v GB-B-2084580. V obou těchto spisech je odkaz na řadu přípravků včetně přípravků pro orální, lokální, parenterální nebo rektální aplikaci. Orální přípravky ranitidinu jsou dále popsány v GB-B-2142820, GB-B-2198352, GB-B-2218336, GB-B-221994O, GB-B-2222772 a GBA-2229094.

Ranitidin je silný histaminový ^-antagonista, který ve formě své hydrochloridové soli je široce používán v léčení onemocnění, ve kterých je výhodné snížení žaludeční kyselosti. Taková onemocnění zahrnují duodenální a žaludeční vředy, refluxní oesofagitidu a Zollinger-Ellisonův syndrom. Ranitidin se také může použít profylakticky v chirurgických, postupech a v léčení alergických a zánětlivých onemocnění, ve kterých je histamin známým mediátorem.

Serotoninový Sg-agonista sumatriptan, 3-12(d ime thy lamino) e thy13-N-me thy1-1H- ind o 1- 5 me thans ulfonamid, je popsán v Britském patentovém spisu č. 216 2522 a je sloučeninou mající kombinaci vysoce výhod ných vlastností pro léčení migrény. Sumatriptan je výhodně aplikován jako jantaran.

Je dobře známa příprava dávkových forem s bezprostředním a trvalým uvolňováním. V současnosti byly popsány formy, které poskytují rychlý vystup aktivní látky po počátečním časovém zpoždění. Tyto posled ní formy se staly známými jako dávkové formy s pulsovým uvolňováním ( výstupem ),

UK-patentový spis č. 2230185A popisuje tabletu pro orál ní aplikaci, která obsahuje dvě vrstvy, jednu, která obsahuje farmakon pro bezprostřední výstup a druhou obsahující farmakon pro udržovaný výstup. Tak tableta v podstatě obsahuje dvě dávkové spolu vázané formy. Problémem s tímto typem tablet je, že ho není možno účinně připravit s použitím běžného tabletovacího zařízení.

Evropský patentový spis č. 384514 se vztahuje na farmaceutický přípravek typu ’’ tableta v tabletě který poskytuje prodlouženě uvolňovanou dávku aktivní složky, následovanou bezprostřední dávkou aktivní složky.

Dávkové formy pro .pulsové uvolňování jsou popsány například v UK patentovém spisu c. 2230441A. Popsaná dávková forma sestává z kapsle o dvou částech obsahující ve vodě bobtnatelný materiál 1 oddělení části kapsle po nabobtnání. Dávkové formy tohoto*typu jsou relativně nákladné a obtížné pro výrobu.

Jedním hlavním problémem byla podmínka dávkové formy s pulsovým uvolňováním, která užívá běžná

- 4 vehikulaa která může být připravena jednoduchým způsobem s použitím běžných tabletovacích strojů. Další problémy vznikají, když je snaha připravit dávkové formy s pulsovým uvolňováním obsahující ve vodě silně rozpustné aktivní složky, takové jako ranitidin. Některé prostředky s pulsovým výstupem jsou odkázány na zevní vrstvu stlačenou s polymeru, který hydratuje k vytvoření gelové matrice po přijití do kontaktu s gastrointestinální tekutinou. Evropský patentový spis č. 384514 popisuje takový prostředek. V tomto prostřed· ku jakmile je zevní vrstva částečně rozpuštěna, zanechává uvolněnou gelovou sít a gastrointestinální tekutina zvlhčuje vnitřek tablety. Jestliže vnitřek tablety obsahuje ve vodě silně rozpustnou aktivní složku, ta bude prosakovat ven skrze částečně rozpuštěnou zevní gelovou vrstvu poskytujíc předčasný a nepředvídatel ný výstup a neurčitý puls, který na druhé straně může vést k redukované absorbci a nedostatečným plasmatickým hladinám.

Jsou rovněž problémy s přípravou dávkových forem s pulsovým výstupem, kde jsou vyžadovány relativ ně velké dávky aktivní složky, zejména v případě orálních dávkových forem. Jádro takových dávkových forem jsou nezbytně velká, což na druhé straně omezuje tloušťku zevní vrstvy, má-li tableta zůstat snadno póly- 5 katelné. Problém je zmnohonásoben, když je aktivní složka rozpustná ve vodě, protože je-li zevní vrstva tenká, farmakon může prosakovat skrze tenkou zevní vrstvu a opět poskytovat nepředvídatelný a př$dčasný výstup.

Nyní bylo zjištěno, že s použitím běžných vehikul a běžného tabletovacího zařízení je možné připravit dávkové formy, které například dovolují:

i) pulsový výstup aktivní složky, ii) bezprostřední výstup prvé aktivní složky, následovaný pulsovým výstupem druhé aktivní složky, iii) zpožděný trvalý výstup aktivní složky iv) trvalý výstup prvé aktivní složky, následovaný druhou aktivní složkou,

v) bezprostřední výstup prvé aktivní složky, následovaný trvalým výstupem druhé aktivní .složky, popřípadě následovaný pulsovým výstupem další aktivní složky.

Podstata vynálezu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mají výhody spojené s pulsovým výstupem, trvalým výstupem, a/nebo zpožděným výstupem dávkových forem. Tak farmaceutické přípravky podle vynálezu dovolují redukci ve frekvenci aplikace aktivní složky, a tím zvýšení

- 6 přijatelnosti pro pacienta a umožnění, aby látka byla uvolňována v době, která by byla jinak nevhodná pro pacienta. Například, aplikovat léčení když pacient spí nebo také umožnit aplikaci medikace před nástupem symptomů. Dále, když je aplikována orálně, taková dávková forma umožňuje, aby místo dodávání farmaka bylo řízeno a umožnilo udržení optimální plasmatické koncentrace aktivní složky.

Dávkové formy podle tohoto vynálezu dovolují, aby byly kombinovány výhody dávkových forem s pulsním výstupem, trvalým výstupem a/nebo zpožděným výstupem. Zejména dávkové formy podle vynálezu dovolují, aby se uskutečnily zcela komplexní dávkovači režimy bez potřeby aplikace mnoha různých dávkových forem. To je zejména užitečné, když aktivní složky mají hýt aplikovány samotným pacientem, protože se vylučuje spoléhaní na pamět pacienta při braní řady různých dávkových forem v proměnlivých intervalech.

Zejména přípravky podle vynálezu jsou schopné poskytnout oddělený puls bez žádného předčasného prosakování aktivní složky z jádra, dokonce i když jsou užity ve vodě silně rozpustné složky jako ranitidin.

Pramaceutické přípravky podle vynálezu mohou být pohotově, upraveny, aby poskytly požadovaný

- 7 specifický ” čas k pulsu Vsázky tablet mající stejné složení budou mít předvídatelný profil výstupu s malou variaci mezi várkami.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou schopné poskytovat spolehlivý pulsový výstup dokonce i když je tloušťka zevního povlečení omezena, to jekdyž jsou žádaný velké dávky aktivní složky a aktivní složka je silně rozpustná ve vodě.

Tak podle tohoto vynálezu se poskytne farmaceutický přípravek sestávající:

(a) , ze zevní vrstvy obsahující na pH nezávislý polymer spolu s jedním nebo více plnidly, a (b) z jedné nebo více vnitřních vrstev, každá obsahuje aktivní složku, ve kterém zevní vrstva je postupně odstraněna kombinací rozpouštění a erose následující aplikaci a vnitřní vrstva nebo vrstvy jsou postupně odstraněny kombinací rozpouštění a erose nebo se rychle desintegrují jakmile jsou exponovány.

Podle výhodného nebo alternativního hlediska vnitřní vrstva nebo vrstvy rychle desintegrují jsou-li exponovány. Výhodně, farmaceutické přípravky podle vynálezu mají jednu nebo dvě nebo, výhodněji, jedinou vnitřní jadernou vrstvu obsahující aktivní složku. Ve výhodném nebo alternativním hledisku farmaceutický pří8 pravěk je dostatečně vybaven rychle se desintegrujícím zevním povlakem, obklopujícím pH nezávislou hydrofilní polymerovou vrstvu, který obsahuje aktivní složku.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku, když přídavný rychle desintegrující zevní povlak obsahující aktivní složku je přítomen nebo když vnitřní vrstva nebo vrstvy jsou postupně odstraněny kombinací rozpuštění a erose jakmile jsou exponovány, zevní vrstva obsahuje na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly a aktivní složku.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku, zevní vrstva obsahuje na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly, která je úplně bez jakékoliv aktivní složky.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku farmaceutický přípravek podle vynálezu je ‘dodatečně opatřen enterosolventním povlakem obklopujícím na pH nezávislou hydrofilní polymerovou vrstvu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být dodány v jakékoliv vhodné dávkové formě, zejména v dávkových formách, vhodných pro orální nebo rektální nebo vaginální aplikaci takové jako tablety, čípky a pesary.

Vhodné aktivní složky pro užití ve farmaceutických přípravcích zahrnují například analgetika, pro- 9 tizánětlive látky, bronchodilatancia, takové jako salbutamol, hypnotika, hypotensiva, steroidy, antimigrenosní sloučeniny jako takové jako serotoninové agonisty např. sumatriptan a H₂ antagonisty.

Další vhodné aktivní složky · zahrpují látky pro léčení chorob dolní části gastrointestinálního trak tu takových jako je drázdivý střevní syndrom, například sloučeniny šerotóninových antagonistů popsaných v Ξ?A-O5O1322, zejména El-E2-E(methylsulfonyl)amino3ethyl3 -4-piperidinyl3methyl-5-fluor-2-methoxy-lH-indol-3-kara boxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Výhodné farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují jako aktivní složku salbutamol nebo výhodněji, agonistu serotoninu např. sumatriptan, antagonistu serotoninu např. El-E2-E(methylsulfonyl)amino3ethyl3

4-piperidinyl3methyl-5-fluor-2-methoxy-lH-indol-3-karbo xylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, nebo Hg- antagonistů takového jako sulfotidin.

Tak ve výhodném nebo alternativním hledisku vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující:

(a) zevní vrstvu obsahující na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly, (b) vnitřní jádro obsahující Hg- antagonistů ve kterém zevní vrstva je postupně odstraněna kombi10 nací rozpuštění a erose následující aplikaci a vnitřní vrstva se rychle desintegruje jakmile je exponována.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku Egantagonistu obsahující farmaceutický přípravek podle vynálezu je dodatečně opatřen rychle se dezintegrujícím zevním povlakem, obklopujícím na pH nezávislou hydrofilní polymerovou vrstvu, tento povlak obsahuje Hgantagonistu 1 poskytnutí bezprostředního uvolnění farmaka.

Ve výhodném hledisku antagonista je ranitidin, cimetidin, sufotidin, famotidin, roxatidin nebo nizatidin, výhodně cimetidin nebo výhodněji ranitidin.

Pojem ranitidin ’’ označuje jeho farmaceuticky přijatelné soli. Takové soli zahrnují soli anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy a sírany, a organických kyselin takové jako acetáty maleáty, jantarany, fumaráty a askorbáty. Zejména výhodnou solí je hydrochlorid.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahující H2- antagonostu může být uveden v jakékoliv vhodné dávkové formě, zejména v dávkové formě vhodné pro orální aplikaci takové jako tablety.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku vynález rovněž poskytuje farmaceutický přípravek sestávající:

(a) se zevní vrstvy obsahující na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly, (b) vnitřním jádrem obsahujícím sumatriptan,.

ve kterém zevní vrstva je postupně odstraněna kombinací rozpouštění a erose následující aplikací a vnitřní jádro se rychle desintegruje jakmile je exponováno.

Ve výhodném nebo alternativním hledisku farma ceutický přípravek podle vynálezu obsahující sumatriptan je dodatečně opatř.eai-3ry,óÍL’l'a se desintegrujícím zevním povlakem, obklopujícím na pH nezávislou hydrofilní polymerovou vrstvu, který obsahuje sumatriptan k poskytnutí bezprostředního výstupu farmaka.

Sumatriptan obsahující farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny v jakékoliv vhodné dávkové formě, zejména v dávkových formách vhodných pro orální nebo rektální aplikaci takové jako tablety a čípky.

Když v přípravcích podle vynálezu, vrstva nebo vrstvy jsou ’’ postupně ” odstraněny, znamená to, že vrstva je odstraněna v průběhu časového období trvajícím např. 1-8 hodin, takového jako 1-3,5 hodin, 2-5 hodin nebo 4-6 hodin následujících po apli12 kaci.

Když v přípravcích podle vynálezu vrstva nebo vrstvy d-sintegruje ” rychle ”, znamená to, že vrstva desintegruje v průběhu časového období například kratšího než 30 minut, například kratšího než 10 minut jsou-li jednou exponovány.

Bude zdůrazněno, že rychle se desintegrující vrstva nebo vrstvy v přípravku podle vynálezu se začnou desintegrovat pouze potom, co zevní · na pH nezávislá hydrofiiní polymerová vrstva byla odstraněna k expozici Části nebo celé vnitřní vrstvy.

Pojem ” na pH nezávislý hydrofilní polymer bude dobře chápán odborníky v oboru. Takové polymery se rozpouští/erodují po aplikaci rychlostí, která je nezávislá na pH okolní kapaliny. Takové polymery zahrnují například celulosoethery, polyvinylpýrrolidon, směsi-přirozených hydrofilních pryží, např. guarové pryže, karayové pryže, tragakanth a xanthanové pryže a jejich směsi. Výhodně budou užívány celulosoethery, nejvýhodněji hydroxypropylmethylcelulosa.

Plnidla pro užití v tabletách podle vynálezu budou plnidla známá odborníkům.

Taková plnidla mohou být rozpustná nebo nerozpustná a bobtnavá nebo nebobtnavá a zahrnují napři13 klad mikrokrystalickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, dextrosu, kaolin, laktosu, práškovanou celulosu, pregelatisovaný škrob, škrob, sacharosu a jejich směsi. Výhodná plnidla zahrnují míkrckrystalickou celulosu a hydrogenfosforečnan vápenatý.

Ostatní vehikula, která mohou být užita zahr nují v oboru běžně užívaná tubrikancia jako je stearát hořečnatý, stearát sodný, laurylsulfát hořečnatý. laurylsulfát sodný, hydrogenové rostlinné oleje, glycerylpalmitostearát, glycerylbehenát, benzoát sodný, minerální oleje, mastek a jejich směsi. Kluzné látky (glidanty) běžně užívané v oboru jako je koloidní oxyd křemičitý. Desintegrační v oboru běžné látky takové jako vápenatá sůl karboxymethyiceluiosy, sodná sůl karboxymethyiceluiosy, silikát hořečnato-hlinitý, mikrokrystalická celulosa, polacrilin draselný, pregelatisovaný škrob, alginát sodný, sodná sůl glykolátu škrobu a jejich směsi. Smáčedla (surfaktanty) běžné v oboru jako jsourr,;šó>iČ3aháká(např. laurylsulfát sodný) kationická nebo neutrální smáčedla, v oboru běžné iontové soli (např. chlorid sodný), a v oboru obvykle užívaná barviva a pigmenty.

Výhodné lubrikans pro zahrnutí do polymerové vrstvy je stearylfumarát sodný.

Výhodná kluzná látka (glidant) pro zahrnutí do polymerové vrstvy je koloidní oxid křemičitý.

Ve výhodném hledisku polymerová vrstva obsahuje na pH nezávislý hydrofilní polymer ( např. hydroxypropylmethylcelulosu ) jedno nebo více plnidel ( např. mikrokrystalickou celulosu, hydrogenforforečnan vápenatý ), lubrikancium ( např, stearylfumarát sodný ) a kluznou látku (glidant) ( např. koloidní oxid křemičitý ).

Výhodná zevní vrstva bude obsahovat od 20 do 80 % (hmotnostních) na pH nezávislého hydrofilního polymeru, výhodně hydroxypropylmethylcelulosy, např. 20 az 40$ (hmotnostních).

Rychle se dezintegrující vnitřní ντε nebo vrstvy a rychle iesintegrující zevní pc obsahovat nádavkem k aktivní složce, vehikula takc,a jako jsou plnidla, vazné látky, dezintegrační látky a lubrikancia, která byla svrchu uvedena. Vhodné vazné látky zahrnují methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosu, kyselinu alginovou, methylcelulosu, akacii, želatinu, pregelatisovaný škrob, sacharosový sirům, polyvinylpyrrolidon a guarovou pryž.

Ve výhodném hledisku rychle se dezintegrující vrstva nebo vrstvy a rychle se dezintegrující zevní vrstva sestávají nádavkem k aktivní složce z jednoho nebo více plnidel ( např. mikrokrystalické celulosy, laktosy ), vazebných látek (např. polyvinylpyrrolidonu, pregelatisovaného škrobu) dezintegrujících látek (např. mikrokrystalické celulosy, pregelatiscvaného škrobu), a lubrikancií (např. stearylfumarátu sodného, stsarátu hořečnatého).

Rychle se dezíntegrující vrstva nebo vrstvy a rychle se dezíntegrující zevní povlak mohou běžně mít stejné složení.

Kdys farmaceutické přípravky podle vynálezu (to je tablety) jsou opatřeny enterosolventním povlakem, ten bude zpožďovat zahájení erose/desintegrace podkladové na pH nezávislé hydrcfilní polymerové vrstvy, dokud tableta nedosáhne oblast gastrointesfinálního traktu ve kterém převažuje specifické pH.

Takové enterosolventním povlakem opatřené tablety dovolují dosažení kolon farmaky, pro buď přímé lokální působení nebo dosažení preferovaného místa pro dodání farmaka.

Enterosolventní povlaky pro použití u tablet podle vynálezu budou povlaky známé odborníkům. Takové povlaky zahrnují celulosoacetátphtalát, šelak, kopolymery kyseliny styrenmaleinové, kopolymery kyseliny methakrylátové a hydroxypropylmethylcelulosophtaiát.

Když farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou povlečeny enterosolventním povlakem, jsou zejména

- 16 užitečné k léčení nemocí dolního gastrointestinálního traktu jako je dráždivý střevní syndrom.

Tak, když farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují sloučeniny popsané v EP-A-0501322 jako aktivní složku, např. fl-E2-f(methyIsulfonyl)amino1ethylI-4-piperidinyl3methyl-5-fluor-2-metoxy-lH-indoI3-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, jsou výhodně opatřeny entercsolventním povlakem. Když farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují H₂- antagonistu nebo sumatriptan, nebudou mít enterosolventní povlak.

Když vrchní vrstva nebo vrstvy se postupně rozpouštějí/erodují mohou obsahovat vedle aktivní složky na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly, jak byly svrchu uvedeny a definovány a také další vehikula jako jsou lubriksncia, desintegrující látky,..povrchově aktivní látky smáčedla, iontové soli jak byly definovány svrchu.

Koncentrace aktivní složky ve vnitřních a zevních vrtvách nebo zevním povlaku závisí na užité aktivní složce a je běžně od 30 do 100% (hmotnostních), s ohledem na další vehikula ve vrstvě. Tak například v případě sumatriptanu, vhodná koncentrace je 50?$ (hmotnostních) (jako jantaran) a pro ranitidin, vhodná koncentrace j.e 95% (hmotnostních) (jako hydrochlo17 rid).

Hmotnostní poměr vnitřní vrstvy nebo vrstev k zevní polymerové vrstvě je obvykle v rozsahu I : 1 až 1 : 5 například 1 : 1,3 až 1 : 4,3. ZHmotnostní poměr vnitřní vrstvy neoc vrstev k zevnímu rychle se dezintegrujícímu povlaku (je-li přítomen) je běžně 1 :I.

Kde pulsové výstupní dávkové formy jsou poskytnuty, aktivní složka je obsažena v rychle se dezintegrující vnitřní vrstvě. Dále je výhodou vynálezu, že farmaceutické přípravky ( např. s pulsovým výstupem ) jsou vyráběny s předpovídatelným a rovnoměrným profilem výstupu (to je čas do pulsu je předpovídatelný a nemění mezi individuálními dávkovými formami). Pro stálý přípravek se zevní a vnitřní vrstvou podle vynálezu, profil výstupu preparátu bude záviset na tlouštce zevního hydrofilního polymerovaného povlečení. Tak majíli být vyrobeny farmaceutické přípravky mající uniformní profil výstupu, je důležité aby:

i) tlouštka povlečení na každém individuelním přípravku by měla být jednotná jako mezi individuelními přípravky, a ii) hmotnost polymerového povlaku na každém přípravku by měla být účinně konstantní jako je mezi individuelními přípravky.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou běžně povléknout s přesně známou hmotností polymeru s užitím běžných tabletovacích metod. Tak v dalším nebo alternativním hledisku tento vynález poskytuje množství farmaceutických přípravků, ve kterých maximální variace hmotnosti zevní polymerové vrstvy nepřekračuje + 5% (např. + 2%) střední hmotnosti zevní polymerové vrstvy. V dalším nebo alternativním hledisku tento vynález poskytuje množství farmaceutických přípravků, ve kterých maximální variace nepřekročí + 5% (např. + 2%) střední tlouštky zevní polymerové vrstvy.

Množství farmaceutických přípravků znamená výrobní běh takových přípravků, nebo běh předepsaný praktickým lékařem, nebo láhev, nádobu, balení nebo šarži takových přípravků.

S použitím běžných tabletovacích metod farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou běžně být poskytnuty tak, že zevní polymerová vrstva každého individuelního přípravku může být rovnoměrně rozmístěna přes povrch preparátu.

Tak vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek, ve kterém rozdíl v tlouštce mezi nejtenčí částí zevní vrstvy a nej tlustší částí zevní vrstvy není více než 5% (např. 2%) střední tlouštky zevní vrstvy.

Mělo by být zdůrazněno, že předpovídátelné

- 19 puls, to krátkého > ’ méně než vání akti a rovnoměrné výstupní profily se mohou získat dokonce i když zevní polymerová vrstva farmaceutického přípravku není stejnoměrně distribuovaná přes povrch přípravku, například jádro prostředku může být odsazeno od středu, v tomto případě čas k pulsu bude záviset na tlouštce zevní polymerové vrstvy v jejím nejtenčím bodě.

Tak vynález dále poskytuje řadu farmaceutických přípravků, ve kterých maximální variace v tlouštce nejtenčí části zevní vrstvy nepřesahuje + 5% (např.

+ 2%) střední tlouštky nejtenčí části zevní vrtsvy.

V dalším nebo alternativním hledisku vynález poskytuje řadu pulsových výstupních dávkových forem, ve kterých maximální variace v době do pulsu nepřekračuje + 5% (např. + 2%) středního času do pulsu.

Ve výhodném hledisku farmaceutické přípravky s pulsovým výstupem podle vynálezu poskytují oddělený je výstup aktivní složky v průběhu relativně časového období (to je méně než 30 minut, např 10 minut) a není zde Žádné předčasné prosakovní složky z jádra.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být adaptovány, aby poskytly řadu jednotek dávek v závislosti na aktivní složce, cestě aplikace a věku a sta vu pacienta. Vhodné dávky budou pohotově určeny odbor- 20 niky.

Tak v případě sumatriptanu, vhodná jednotka dávky je 0,1 až 100 mg, např. 2 až 40 mg aktivní složky na jednotku dávky, např. 50 mg sumatríptanu jako jantaranu. Takové jednotky dávek mohou být aplikovány jednou až čtyřikrát denně, výhodně dvakrát denně.

Když farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje ranitidin, vhodná jednotková dávka ranitidinu je 50 až 800 mg, výhodně 75 - 600 mg, např. 150 mg, vyjádřeno jako hmotnost volné base. Takové jednotky dávek se mohou aplikovat jednou až čtyřikrát denně, výhodně dvakrát denně.

Když farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje cimetidin, vhodná jednotka dávky je 200 mg nebo 400mg, vyjádřená jako hmotnost volné base.

Když farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují sloučeninu popsanou v ΞΡ-Α-0501322, vhodná jednotka dávky aktivní složky je 1 mg až 100 mg vyjádřeno jako hmotnost volné base, která může být aplikována například 1 až 4 krát denně.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být určeny :dodávat mnohotné jednotky dávek, například farmaceutické přípravky podle vynálezu s pulsovým výstupem mohou poskytnout bezprostřední dávku aktivní složky následovanou další dávkou po předem určeném časovém zpoždění, takže frekvence aplikace léku je snížena.

Cas k pulsu bude záviset na užité aktivní složce a onemocnění, které má být léčeno.

Tak v případě sumatriptanu farmaceutický přípravek podle vynálezu obvykle poskytuje bezprostřední dávku sumatriptanu následovanou další dávkou po časovém zpoždění 1 až δ hodin ( např. 1 až 3,5 hodin). Alternativně sumatriptanová dávková forma s pulsovým výstupem může být podána simultáně s běžnou sumatriptanovou tabletou k dosažení stejného bezprostředního zpožděného profilu výstupu.

Sumatriptanové přípravky s pulsovým výstupem podle vynálezu jsou zejména užitečné v léčení pacientů trpících předvídatelnou noční klusterovou bolestí hlavy, kde pacientům může být podána dávková forma s pulsovým výstupem, která dodá dávku sumatriptanu ve vhodném čase v průběhu noci, např. za δ hodin po aplikaci. .

Když farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují ranitidin, mohou být určeny k dodání vhodné jednotky dávky např. 150 mg ranitidinu, například bezprostředně následované další vhodnou jednotkou dávky ranitidinu ( např. další dávka 150 mg ) po předem určeném časovém zpoždění ( např. 2 až 5 hodin).

Když farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje cimetidin, může poskytovat bezprostřední dávku cimetidinu ( např. 200 nebo 400 mg ), následovanou další dávkou cimetidinu ( např. 200 nebo 400 mg ) po předem určeném časovém zpoždění.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahující I^-antagonistu jsou zejména užitečné v léčení řefluxní oesofagitidy nebo nemocí vedoucích k velmi silné sekreci žaludeční kyseliny např. ZollingerSllisonův syndrom.

Když farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují činidla pro léčení chorob dolního gastrointestinálního traktu_t například sloučeniny popsané v EPA-0501322 zejména El-E2-E(methylsulfonyl)amino3-ethylI4-piperidinyl3raethyl-5-fluor-2-methoxy-18-indol-3-karboxylát a jeho /farmaceuticky přijatelné soli a solváty, které mohou být určeny k uvolnění vhodné jednotky dávky po předem určeném časovém zpoždění, například ó až 8 hodin, když je prostředek obalen enterosolventním obalem, nebo 4 až ó hodin, když není obalen enterosolventním obalem.

V určení dávkových formě podle vynálezu, aby se určily rychlost a způsob výstupu aktivních složek, jsou důležité určité faktory a tyto faktory zahrnují:

1. Polymerové hydratační rychlosti.

Eěžně bude vybrán na pH nezávislý polymer, který se bude rychle zvlhčovat k vytvoření gelové vrstvy, dos- 23 tatečnŠ rychle, aby chránil vnitřek dávkové formy buď před rozpuštěním nebo desintegrací. Je-li polymer příliš pomalý, aby hydratoval. Kapaliny mohou penetrovat do jádra, což vede k předčasnému uvolňování farmaka. Jiným výsledkem neadekvátní polymerové hydratační rychlosti může být akcelerování rozpouštění ve vodě rozpustných vehikul v polymerové vrstvě vedoucí k předčasné dezintegraci dávkové formy.

Polymerové hydratační rychlosti mohou být řízeny změnami methoxylových a hydroxypropylových poměrů polymeru. Například, mezi skupinou hydroxypropylmethylxelulos, existují signifikantní rozdíly v rychlos ti za kterých polymery budou hydratovat. To je způsobeno měněním proporcí dvou chemických substituentů, při pojených k celulosové páteři HPCM, hydroxypropylové a methoxylové substituci. Methoxysubstituent je relativně hydrofobní složka a nepřispívá tak velice k hydrof ilní povaze polymeru a rychlosti,při které bude hydratovat. Avšak hydroxypropylová skupina, přispívá silně k rychlosti oolymerové hydratace. Tak měněním methoxylového a hydroxypropylového poměru polymeru, se mohou měnit polymerové hydratační rychlosti.

2. Velikost částic.

Velikost částic polymeru může silně ovlivnit rychlost polymerové hydratace. Obecně bude výhodné užít na pH nezávislý polymer ( např. itydroxypropylmethylcelulosu ) s částicemi malé velikosti k zajištění rychlé polyme- 24 rove hydratace. Velikost částic polymeru bude také umožňovat určitou kontrolu nad komresními vlastnostmi dávkové formy. Velikost částic plnidla(del) nebo jakýchkoliv přidatných vehikul v polymerové vrstvě může rovněž mít signifikantní vliv na vlastnosti výstupu. Obecně jemná velikost částic pro nerozpustná plnidla bude výhodná a bude přispívat k rovnoměrnější erosi polymerové vrstvy.

3. Viskosita polymerového roztoku.

Rychlost, při které povrchová gelová vrstva penetruje do vnitřku dávkové formy je v určeném rozsahu řízena viskositou gelu stejně jako jeho erosí. Výstup aktivní složky může být kontrolován výběrem na pH nezávislého hydrofilního polymeru s rozdílnými délkami řetězců a rozdílnými viskositami. Polymery s vyšší viskositou vedou k více zpožděnému výstupu aktivní složky. Jsou výhodné polymery, mající normální viskositu kolem 100 cps pří 2% koncentraci ve vodě.

4. Polymerová koncentrace.

Zvyšováním koncentrace na pH nezávislého hydrofilního polymeru relativně k dalším složkám zevní vrstvy zvyšuje viskositu gelu, který se tvoří na povrchu dávkové formy. Proto vzestup v hladině užitého polymeru bude obecně vést k většímu zpoždění ve výstupu aktivní složky.

- 25 Vzestup v koncentraci polymeru má také tendenci snižovat citlivost přípravku na změny ve velikosti částic nebo hydratačních rychlostí polymerů.

5« Přítomnost rozpustných/nerozpustných a bobtnavých/ neboojtnavýeh plnidel.

Rozpustná plnidla v polymerové vrstvě mohou ovlivnit gelovou viskositu na povrchu dávkové formy. Rozpustné materiály soupeří s polymerem o dostupnou vodu. Uvolňování nerozpustných plnidel se objevuje v průběhu erosního mechanismu . Jak se polymer rozpouští a exponuje nové vrstvy, nerozpustné plnidlo se bude uvolňovat. Výhodně bude kombinace bobtnavých a nebobtnavých plnidel v zevní polymerové vrstvě regulována k předcházení námahových zlomů objevujících se v polymerové vrstvě vedoucích k předčasné desintegraci jádra. Obecně nerozpustná plnidla by měla být užita v relativně nízkých koncentracích např. méně než 15> hmotnostních dávkové formy.

Vhodně je nerozpustné, ale bobtnající plnidlo, takové jako mikrokrystalická celulosa užito tak, že výstupové vlastnosti jsou modifikovány působením změn v rychlosti bobtnání, ale neobjevují se žádné námahové zlomy.

6. Přítomnost povrchově aktivních ničidel a iontových solí.

- 26 Když jsou v přípravě polymerové vrstvy užity iontové soli, mohou soutěžit s polymerem o dostupnou vodu měněním rychlosti polymerové hydratace.

Zahrnutí povrchových látek jako jsou anionické povrchové látky'například laurylsulfát sodný, může poskytnout vyšší viskosity a pomalejší uvolňování, než hy mohlo jinak hýt očekáváno.

7. Tlouštka zevní polymerové vrstvy.

Jak se zvyšuje tlouštka zevní polymerové vrstvy, roste zpoždění času pro výstup aktivní složky ve vnitřním jádru. Modifikace poměru povrchu k objemu dávkové formy může také postatně měnit vlastnosti výstupu.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu může hýt vyroben podle běžných v oboru známých metod s použitím běžného tabletovacího zařízení.

Tak například na pH nezávislý hydrofilní polymer se může smísit s jedním nebo více plnidly a popřípadě s dalšími vehikuly a stlačit na jádro jedné nebo více vnitřních vrstev, z nichž každá obsahuje aktivní složku.

Jádra aktivní látky se mohou vyrobit například kompresí materiálu vyrobeného prosíváním na otáčecím sítu za sucha, vlhkou granulací nebo míšením za sucha. Směsi pro rychle se dezintegrující zevní povlaky se mohou vyrobii stejným způsobem a -stlačit na pH nezá- 27 vislým hydrofilníra polymerem potažená jádra.

Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nejsou limitující. Následující příklady se vztahují specificky k tabletám pro orální aplikaci, avšak změněním tvaru dávkové formy se mohou získat čípky a pesary vhodné pro rektální a vaginální aplikaci s použitím stejného složení jádra a povlečení.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1.

Tableta pro pulsový výstup.

Tabletové jádro % hmotnostní

Sufotidin 20 Mikrokrystalická celulóza 59 Pregelatinisovaný škrob 15 Polyvinylpyrrolidon 5 Stearylfumarát sodný 1

Sulfotidin se za sucha smísí s mikrokrystalickou celulosou, pregelatisovaným škrobem a polyvinylpyrrolidonem a se granuluje s užitím isopropylalkoholu jako granulační kapaliny. Granulát se suší vzduchem, prošije se a smísí se stearylfumarátem sod- 28 ným před stlačením na vhodném tabletovacím lisu k výrobě 50 mg jádra tablet obsahujícího 10 mg sufotidinu, které měly průměr 4,75 mm a tlouštku 3 mm.

Zevní ^:rvrstva fy> hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa * 35 Mikrokrystalická celulóza 40 Hydrogenfosforečnan vápenatý 23 Koloidní oxid křemičitý 1 Stearylfumarát sodný 1 * normální viskosita 2% ve vodě = 100 cps

Vehikula byla za sucha smíšena a jádra tablet kdiapcresně povlečena s použitím výsledné směsi k výrobě

255 mg tablet, průměru 8,7 mm a tlouštky 4,0 mm.

Výstup farmaka z tablet byl monitorován s použitím rpzpouštěcího testovacího zařízení, které splňovalo požadavky USP, ve kterém 500 ml destilované vody nebo simulované žaludeční kapaliny nebo simulované střevní kapaliny bylo udržováno na 37° C a užity jako rozpoustěcí medium. Rozpoustěcí metoda US? 1 byla užita při rotační rychlosti 250 cpm.

Pulsový výstup sufotidinu je získán po období kolem 3,5 hodin v každém z rozpouštěcích medií.

- 29 V následujících příkladech číslovaných 2 až 9 dimenze tabletového jádra a polymerového povlaku jsou identické s rozměry uvedenými v příkladu 1.

Příklad 2.

Tableta pro pulsový výstup.

Tabletové jádro % hmotnostní·/.

Sufotidin 20 Mikrokrystalická celulosa 59 Pregelatisovaný škrob 15 Polyvinylpyrrolidon 5 Stearylfumarát sodný 1

Zevní vrstva % hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa* 77

Mikrokrystalická celulosa 12

Hydrogenfosforečnan vápenatý 9

Koloidní oxid křemičitý 1

Stearylfumarát sodný 1 * normální viskosita 2% ve vodě = 100 cps

Tablety s pulsovým výstupem byly vyrobeny a testovány jako v příkladu 1.

- 30 Pulsový výstup aktivní složky byl získán po období kolem 9,2 hodin v simulované střevní kapalině a kolem 6,2 hodin v destilované vodě nebo simulované žaludeční kapalině.

Příklad 3.

Tablet pro zpožděný trvalý výstup.

Zevní vrstva % hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa * 35 Mikrokrystalická celulosa 40 Hydrogenfosforečnan vápenatý 23 Koloidní oxid křemičitý 1 Stearylfumarát sodný 1 * normální viskosita 2% ve vodě = 4000 cps

Tabletová jádra připravená podle příkladu 1 byla komresňě povlečena jak popsáno v příkladu 1 a testována jak je zde popsáno. v

Trvalý výstup aktivní složky byl získán po období zpoždění 3 hodin v simulované žaludeční kapalině.

Příklad 4.

Tableta pro pulsový výstup.

- 31 Tabletové jádro % hmotnostní

Salbutamol sulfát 19,28 Mikrokrystalická celulosa ó4,72 Pregelatisovaný škrob 15,00

Stearylfumarát sodný 1,00

Salbutamol sulfát byl smísen s vehikuly a směs stlačena na vhodném tabletovacím lisu k výrobě tabletových jader obsahujících 8 mg salbutamolové base.

Zevní vrstva $ hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa * 30

Mikrokrystalická celulosa 43

Hydrogenforforečnan vápenatý 25

Koloidní oxid křemičitý 1

Stearylfumarát sodný 1

Λ normální viskosita 2% ve vodě = 100 cps

Pulsový výstup salbutamolu se získá po období kolem 3 hodin v každém z rozpouštěcích médií.

- 32 Příklad 5.

Tableta pro trvalý výstup první aktivní složky a zpožděný výstup trvalý druhé aktivní složky.

První aktivní složka je dispergována skrze polymerovou matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulosu ( normální viskosita 2% ve vodě = 100 cps)( 30% hmotnostních ), mikrokrystalické celulosy ( 43% hmotnostních ), hydrogen fosforečnanu vápenatého ( 25% hmotnostních ), koloidálního oxidu křemičitého ( 1% hmotnostních ) a stearylfuraarátu sodného ( 1% hmotnostních ). Směs je užita ke kompresi povlaku jádra tablety, připraveného jak je popsáno v příkladu 1 obsahujícím druhou aktivní složku.

Je získán trvalý výstup prvé aktivní složky a zpožděný trvalý výstup druhé aktivní složky.

Příklad 6.

Tableta pro pulsový výstup prvé aktivní složky a trvalý výstup druhé·aktivní složky.

První aktivní složka je dispergována skrze polymerovou matrici obsahující hydroxypropylmethylcelulosu ( normální viskosita 2% ve vodě - 100 cps ) ( 70% hmotnostních ), mikrokrystalickou celulosu ( 17% hmotnostních ) a hydrogen fosforečnan sodný ( 13% hmotnostních ).

- 33 Druhá aktivní složka je dispergována skrze vehikulovou basi obsahující hydroxypropylmethylcelulosu ( normální viskosita 2% ve vodě = 100 cps ) ( 77% hmotnostních ), mikrokrystalickou celulosu ( 12% hmotnostních ), hydrogen fosforečnan váoenatý ( 9% hmotnostních ), koloidní oxid křemičitý ( 1% hmotnosní ) a stearylfumarát sodný ( 1% hmotnostní ).

Tato směs je stlačena a výsledné tablety jsou dále kompresně povlečeny s polymerovou matricí obsahující první aktivní složku.

Je získán pulsový výstup prvé aktivní složky a trvalý výstup druhé aktivní složky.

Příklad 7.

Tableta pro řízený výstup třech aktivních složek.

Je vyroben prostředek, který obsahuje jádro tablety, které je kompresně povlečeno s intermediární ., vrstvou a nakonec povlečeno zevní vrstvou.

Jádro tablety je vyrobeno jak je popsáno v příkladu 1, tato tableta je nejprve kompresně povlečena s vehikulovou basí, následným dalším povlečením s vrstvou polymerové matricw jak je vyloženo v příkladu r

O*

Získá se bezprostřední výstup farmaka, následo váný trvalým výstupem a nakonec pulsovým výstupem.

- 34 Výběrem vhodné směsi vehikul, jádro tablety může také být vytvořeno tak, že místo aby jádro desintegrovalo bobtná, což vede k trvalému výstupu konečné aktivní složky místo pulsového výstupu.

Příklad 8.

Sulfotidinová jádra tablet ( vyrobených jako v příkladu 1 ) byly kompresně povlečeny s užitím směsi složené z 74,4 % hmotnostních HPCM ( nominální viskosity,

2% ve vodě = 100 cps ), 11,6 % hmotnostních mikrokrystalické celulosy, 8,2 % hmotnostních dvojsytného fosforečnanu vápenatého, 3,3 % hmotnostních piroxicamu,

0,97 % hmotnostich koloidního oxidu křemičitého a 0,97% hmotnostních stearylfumarátu sodného.

Výstup farmaka z tablet byl monitorován s užitím testovacího zařízení, které vyhovuje požadavkům USP, ve kterém 500 ml simulované žaludeční, kapaliny je udržováno na 37° C a užito jako rozpouštěcí medium. Disoluční metoda USP 1 byla užita při rotační rychlosti 250 rpm.

Byl získán trvalý výstup piroxicamu a pulsový výstup sulfotidinu.

Příklad 9.

Sulfotidinové tablety s pulsovým výstupem byly vyrobeny jako v příkladu 1. Tyto tablety byly dány do en- 35 terosolventního povlečení sprejováním na tablety roztoku obsahujícího kopolymer kyseliny methakrylové a triacetin ( 90 : 10 ) v isopropylalkoholu.

Tento enterosolventní povlak je nerozpustný pod pR 6,0 a také v přirozené a simulované žaludeční kapalině. Povlak je však rozpustný v oblastech zažívacího traktu, ve kterých je pH nad 7,0.

9Výstup farmaka byl monitorován in vitro s užitím disolučního testovacího zařízení, které splňuje požadavky USP, ve kterém simulovaná žaludeční kapalina ( pH 1,2 ) nebo střevní kapalina ( pH 7,2 ) byla udržována při 37° C. Byla užita USP 1 disoluční metoda při rotační rychlosti 250 rpm.

Když byl testován v simulované žaludeční kapalině ( pH 1,2 ) výstup farmaka z prostředku byl preventován v průběhu období testování ( 6,5 hodiny ). Když byl přenesen do simulované střevní kapaliny ( pH 7,2 ) bylo však dosaženo pulsového výstupu sulfo·« tidinu po 4,5 hodinách.

< ♦

Příklad 10.

Tableta pro bezprostřední výstup a pulsový výstup. Tabletové jádro % hmotnostní

Sumatriptan ( jako jantaran )

- 36 Mikrokrystalická celulosa

Laktosa

Polyv iny1pyrro1idon Stearylfumarát Isopropylalkohol quantum satis * není přítomen v konečném produktu

Sumatriptan byl za sucha smíšen s mikrokrystalickou celulosou a laktosou a směs byla granulována s použitím granulační kapaliny, složené s polyvinylpyrrolidonu rozpuštěného v isopropylalkoholu. Granulát byl sušen v sušičce s vířivou vrstvou, prosit a smísen se stearylfumarátem sodným před stlačením na vhodném tabletovacím lisu, aby se vyrobila 100 mg jádra tablet, obsahujících 50 mg sumatriptanu ( jako jantaranu ), které měly v průměru 5,5 mm a 3 mm tlouštky.

Intermediární polymerová vrstva % hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa * Mikrokrystalická celulosa Kydrogen fosforečnan vápenatý Stearylfumarát sodný Koloidní oxid křemičitý .

* normální viskosita 2 % ve vodě = 100 cps

- 37 Vehikula pro intermediální vstvu byly za sucha smíšena a jádro tablet bylo kompresně povlečeno s použitím výsledné směsi k výrobě 230 mg tablet, průměru 8,7 mm a tlouštky 4,0 mm.

Zevní sumatriptanová vrstva

Stejný předpis jako pro jádra tablet.

Kompresně povlečené tablety byly dále povlečeny stlačením 100 mg směsi pro tabletová jádra. Výstup farmaka byl monitorován s použitím rozpouštěcího zařízení, které splňuje požadavky US?, ve kterém 900 ml simulované žaludeční tekutiny bylo udržováno na 37° C a použito jako rozpouštěcí medium. Byla užita US? 1 rozpouštěcí metoda při rotační rychlosti 250 rpm. Byl získán počáteční bezprostřední výstup sumatriptanu následovaný pulsovým výstupem farmaka po období 1,5 hodiny.

Svrchu popsaná jádra tablet byla rovněž povlečena se svrchu uvedenou intermediální polymerovou směsí, aby vznikly tablety o průměru 11,0 mm, které byly dále povlečeny zevní sumatriptanovou směsí pro zevní vrstvu ( 100 mg ). Výsledné tablety ( 720 mg ) poskytly bezprostřední výstup sumatriptanu, následovaný pulsovým výstupem farmaka po období 3 hodin.

- 38 Příklad 11.

Tableta pro pulsový výstup

Tabletové jádro

Sumatriptan ( jako jantaran Mikrokrystalická celulosa Laktosa

Polyvinylpyrrolidon

Stearylfumarát sodný X

Isopropylalkohol * není přítomen ve výsledném produktu % hmotnostní 50 23 23 quantum satis

Sumatriptan byl za sucha smísen s mikrokrystalickou celulosou a laktosou a směs byla granulována s užitím granulační kapaliny složené z polyvinylpyrrolidonu, rozpuštěného v isopropylalkoholu. Granulát byl sušen ..v'sušičce s vířivou vrstvou, prosit a smísen se stearylfumaiátem sodným před stlačením ve vhodném tabletovacím lisu, aby vznikly 100 mg jádra tablet, obsahující? 50 mg sumatriptanu ( jako jantaranu ), která měla průměr 5,5 mm a tlouštku 3,0 mm.

- 39 Polymerová vrstva % hmotnostní

Hydroxypropylmethylcelulosa 35 Mikrokrystalícká celulosa 40 Hydrogen fosforečnan výpenatý 23 Koloidní oxid křemičitý 1 Stearylfumarát sodný 1 * normální viskosita 2 % ve vodě = 100 cps.

Vehikula oro polymerovou vrstvu byla za sucha smísena a jádra tablet byla kompresně povlečena s použitím výsledné směsi k výrobě 340 mg tablet o průměru 9,0 mm a tlouštce 4,1 mm.

Výstup farmaka byl monitorován s použitím rozpouštěcího zařízení podle USP, ve kterém buď destilovaná voda, simulovaná střevní kapalina nebo simulovaná žaludeční kapalina byly udržovány na 37° C a užity jako rozpouštěcí medium. USP 1 rozpouštěcí metoda byla užita při rotační rychlosti 250 rpm.

V každém rozpouštěcím mediu byl získán pulsový výstup sumatriptanu po období kolem 2,5 hodin.

Svrchu popsaná jádra tablet byla také povlečena svrchu uvedenou polymerovou směsí, aby vznikly 4o0 mg tablety o průměru 11 mm a tloušťce 4,5 mm.

Pulsový- výstup sumatriptanu byl v každém ze svrchu uvedených medií získán po období 3,5 hodin.

Příklad 12.

Tableta pro pulsový výstup

Tabletové jádro % hmotnostní

Ranitidin hydrochlorid 95

Polyvinylpyrrolidon 4

Stearát horečnatý 1

Isopropylalkohol * quantum satia * není přítomen v konečném produktu

Ranitidin hydrochlorid byl granulován s uzitím granulační kapaliny složené z polyvinylpyrrolidonu, rozpuštěného v isopropylalkoholu. Granulát byl sušen v sušičce s vířivou vrstvou, prosit a smísen se stearátem hořečnatým před stlačením na vhodném tabletovacím lisu k výrobě 177 mg jader tablet, obsahujících 150 mg ranitidinu ( jako base ), které měly průměr 7,5 mm a tlouštku 4,5 mm.

Zevní vrstva % hmotnostní

Uf

HydrOxypropylmethylcelulosa 23,0

Mikrokrystalická celulosa 40,6

Hydrogen fosforečnan vápenatý 35,0

Koloidní oxid křemičitý 0,7

Stearylfumarát sodný 0,7 * normální viskosita 2 % ve vodě = 100 cps.

Vehikula zevní vrstvy byla za sucha smíšena a jádra tablet byla kompresně povlečena s užitím výsledné směsi, aby vznikly 730 mg tablety, průměr 12 mm a tlouštky 5,o mm.

Výstup farmaka byl monitorován s užitím rozpouštěcího zařízení, které vyhovuje US?, ve kterém 900 ml simulované žaludeční tekutiny bylo udržováno na 37° C a užito jako rozpouštěcí medium. Byla užita US? 1 rozpouštěcí metoda při rotační rychlosti 250 rpra. Pulsový výstup farmaka byl získán po období kolem 3 hodin.

Příklad.. 13.

Tableta pro bezprostřední výstup a pulsový výstup.

Puls dodávající prostředky obsahující ranitidin byly vyrobeny jak je popsáno v příkladu 1.

Kompresně povlečené tablety by.ly dále povlečeny se 177 mg směsi tabletového jádra stlačením na vhodném tabletovacím lisu.

Výstup -farmaka byl monitorován s užitím rozpouštěcího zařízení, které splňuje požadavky US?, ve kterém 900 ml simulované žaludeční kapaliny bylo udržováno na 37° C a užito jako rozpouštěcí medium. Byla užita US? 1 rozpouštěcí metoda při rotační rychlosti 250 rpm.

Byl získán počáteční bezprostřední výstup ranitidinu následovaný pulsovým výstupem po období kolem 3 hodin.

Příklad 14.

Tableta pro pulsový výstup

Tabletové jádro

Ranitidin hydrochlorid Polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý Isopropylalkohol * * není přítomen v konečném produktu % hmotnostní

4,5

0,5 quantum satis

Ranitidin hydrochlorid byl granulován s užitím granulační kapaliny, složené z polyvinylpyrrolidonu, rozpuštěného v isopropylalkoholu. Granulát byl sušen v sušičce s vířivou vrstvou, prosit a smíšen se stearátem hořečnatým před stlačením na vhodném tabletovacím .lisu, aby byly vyrobeny 177 mg jádra tablet, obsahující 150 mg ranitidinu ( jako base ),

- 43 která měla průměr 9,0 mm a tlouštku 3,4 mm.

Zevní vrstva % hmotnostní

	Hydroxypropylmethylcelulosa *	35
	• Mikrokrystalická celulosa	40,0
	Kydrogen fosforečnan vápenatý	23,0
t *	Koloidní oxid křemičitý	1,0
	Stearylfumarát sodný	1,0

* normální viskosita 2 % ve vodě β 100 cps.

Vehikula zevní vrstvy byla za sucha smíšena a jádra tablet byla kompresně povlečena s použitím výsledné směsi k výrobě 530 mg tablet, o průměru 12 mm a tlouštce 5,1 mm.

Výstup farmaka byl monitorován s užitím rozpouštěcího zařízení, které vyhovuje požadavkům USP, ve kterém 900 ml simulované žaludeční kapaliny bylo udržováno na 37° C a užito jako rozpoustěcí medium. Byla užita USP 1 rozpoustěcí metoda při rotační rychlosti 250 rpm. Pulsový výstup farmaka byl získán po období kolem 2 hodin.

Příklad 15.

Tableta pro pulsový výstup

Tabletové jádro

Ranitidin hydrochlorid Polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý Isopropylalkohol * není přítomen v konečném produktu % hmotnostní

4,5

0,5 quantum satis

Ranitidin hydrochlorid byl granulován s použitím granulační kapaliny, složené s polyvinylpyrrolidonu rozpuštěném v isopropylalkoholu. Granulát byl sušen v sušičce s vířivou vrstvou, prosit a smísen se stearátem hořečnatým před stlačením na vhodném table tovacím lisu k výrobě 177 mg jádra tablet, obsahujícího 150 mg ranitidinu ( jako base ), které měly průměr 7,5 mm a tlouštku 4,5 mm.

Zevní vrstva . % hmotnostní

Hydroxypropylmethyloelulosa * 33,3

Mikrokrystalická celulosa 38,1

Hydrogen fosforečnan vápenatý 2ó,7

Koloidní oxid křemičitý 0,95

Stearylfumarát sodný 0,95 * normální viskosita 2 % ve vodě'= 100 cps.

- 45 Vehikula zevní vrstvy byla za sucha smíšena a jádra tablet byla kompresně povlečena s použitím výsledné směsi k výrobě 530 mg tablet, o průměru 12 mm a tlouštce 5,1 mm.

Výstup farmaka.byl monitorován s použitím rozpouštěcího zařízení, které vyhovuje požadavkům USP, ve kterém 900 ml simulované žaludeční tekutiny bylo udržováno na 37° C a bylo užito jako rozpouštěcí medium. Byla užita USP 1 rozpouštěcí metoda při roteční rychlosti 250 rpm. Pulsový výstup farmaka byl získán po období kolem 3 hodin.

Claims

Patentové nároky

1. Farmaceutický přípravek s& řízeným uvolňováním sestávající zta) zevní vrstvy tvořené na pH nezávislým hydrofilním polymerem spolu s jedním nebo více plnidly, a , , - . - λ »ii'<íAa·

b) jednato nebo více vnitřní«v vrswemx,/každá obsahující aktivní složku.

vyznačený tím, že zevní vrstva je postupně odstraněna kombinací rozpouštění a erose následujícími po aplikaci a vnitřní vrstva nebo vrstvy jsou postupně odstraněny kombinací rozpouštění a erose nebo rychlou dezintegrací jakmile jsou exponovány.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačený tím, Že vnitřní vrstva nebo vrstvy rychle dezintegrují, jakmile jsou exponovány.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že má jedinou vnitřní jádrovou vrstvu, sestávající z aktivní složky.
4. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z nároků 1 az 3 vyznačený tím, že má přidatné rychle se dezintegrující zevní povlečení, obklopující na pH nezá47 Vislou hydrofilní polymerovou vrstvu, obsahující aktivní složku.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až-4 vyznačený tím, že aktivní složka je Hgantagonista nebo agonista nebo antagonista serotoninu.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 vyznačený tím, že H₂- antagonista je ranitidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 vyznačený tím, že agonista serotoninu je sumatriptan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a serotoninový antagonista je E1-E2-K methylsulfonyl)-amino3 ethylJ-4piperidinylJmethoxy-lK-indol-3-karboxylát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát;
8. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z nároků 1 aŽ 7 vyznačený tím, že na pH nezávislý hydrofilní polymer má normální viskositu 100 cps při 2 % koncentraci ve vodě.
9. Farmaceutický přípravek podle jakéhokoliv z nároků 1 až- 8 vyznačený tím, že na pH nezávislý hydro48 filní polymer je celulosoether, polyvinylpyrrolidon, směs přirozených hydrofilních gum, nebo jejich směsi.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačený tím, že ether celulosy je hydroxypropylmethylcelulosa.
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z ná- , roků 1 až 10 vyznačený tím, že zevní vrstva nádavkem obsahuje j.ubi»ilcancium( a kluznou látku ( g-lidant f.
12. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až;11 vyznačený tím, že směs zevní vrstvy obsahující na pH nezávislý hydrofilní polymer spolu s jedním nebo více plnidly je tlakově povlečena na jádro z jedné nebo více vnitřních vrtev, z nichž každá obsahuje aktivní složku.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, Že farmaceutický přípravek je dále tlakově povlečen směsí obsahující aktivní složku.