JP2004002348A - 小型化されたニフェジピン有核錠剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】服用に適したサイズに小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤、及びこれにさらに第２医薬成分含有速放部を圧縮被覆してなるニフェジピンと第２医薬成分との合剤を提供すること。
【解決手段】ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質からなる芯部において、親水性ゲル形成性高分子物質の量を減らすと同時に崩壊抑制作用物質を配合することにより、ニフェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化し、これにニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質からなる外殻部を圧縮被覆して、小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を得る。さらに、この錠剤の少なくとも一部を被覆するように第２医薬成分含有速放部を圧縮被覆して、ニフェジピンと第２医薬成分との合剤とする。
【選択図】 なし
【解決手段】ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質からなる芯部において、親水性ゲル形成性高分子物質の量を減らすと同時に崩壊抑制作用物質を配合することにより、ニフェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化し、これにニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質からなる外殻部を圧縮被覆して、小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を得る。さらに、この錠剤の少なくとも一部を被覆するように第２医薬成分含有速放部を圧縮被覆して、ニフェジピンと第２医薬成分との合剤とする。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術】
本発明は小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤並びに該錠剤を用いた第２医薬成分との合剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】
発明者らは先に１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を開発し、特許文献１に開示した。該ニフェジピン含有有核錠剤（商品名：アダラートＣＲ錠）は現在日本で高血圧症患者に広く臨床使用されている。しかしながら、該有核錠剤は、圧縮被覆有核錠剤固有の特徴としてややサイズが大きい（直径約９ｍｍ、厚さ約５．５ｍｍ、体積約３１０ｍｍ３）ため、高齢者や嚥下障害のある患者にとって必ずしも服用しやすいとは言えず、小型化が望まれている。
【０００３】
また、上記有核錠剤を処方されている高血圧症患者のうち、およそ半数は他の降圧薬の併用投与を受けていると推定されている。実際、ＩＭＳの統計（２００１年）によれば、アダラートＣＲ錠とエナラプリル、リシノプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬との併用率は約１５％、カンデサルタン、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用率は約２０％にのぼる。このように併用が多い理由は、▲１▼それぞれの降圧薬の単剤療法で満足できる降圧・血圧維持が得られない患者が少なくないこと、▲２▼降圧薬の単剤療法で十分に満足できる降圧・血圧維持を得ようとすると投与量を増やさざるを得ず、副作用発現の危険が増大すること、▲３▼作用機序の異なる降圧薬を複数低用量で組み合わせた併用療法の方が安全と考えられること、などである。
【０００４】
こうした併用療法の場合、錠剤サイズが大きめの上記ニフェジピン含有有核錠剤に加えて、少なくとももう１種類の薬剤を服用することとなり、患者の負担はさらに増大するため、ニフェジピン含有有核錠剤の小型化のニーズは併用療法において特に高い。そして、１日１回投与型のニフェジピン含有有核錠剤を十分に小型化することができれば、ニフェジピンと上記の如き第２医薬成分とを１剤にまとめていわゆる合剤とすることも可能となり、患者の身体的負担の軽減に大きく寄与することが期待される。
【０００５】
圧縮被覆による有核錠剤の場合、そのサイズは芯部サイズに依存するため（通常、芯部に被覆される外殻部の厚さは最低でも錠剤の直径方向に１．５ｍｍ、側面方向に１．２ｍｍ程度必要）、小型化のためには、まず、芯部を小型化する必要がある。一方、患者にとって望ましい最終錠剤サイズは直径７〜８ｍｍ、厚さ４〜５ｍｍ程度と見積もられることから、芯部のサイズはできれば直径４ｍｍ、厚さ２ｍｍ程度に留めることが求められる。そのうえ、小型化するといえども、１日１回投与型のニフェジピン製剤としての有効性・安全性を保証するためには、市販のニフェジピン有核錠剤のニフェジピン溶出特性と異なるものであってはならず、これをそのまま維持している必要がある。
【０００６】
特許文献１の有核錠剤の芯部では、ニフェジピンを種々の粘度の親水性ゲル形成性高分子物質と組合わせ、又はこれに適宜賦形剤等他の添加物を加えるなどしてニフェジピンの溶出が制御されているが、その小型化のためには、配合される親水性ゲル形成性高分子物質その他の添加物（例えば乳糖など）を極力控えることが必要である。常法に従い、適当な粘度の親水性ゲル形成性高分子物質を選択しもしくは組合わせ又は他の添加物の配合量を少なくするなどにより、芯部に求められる溶出特性を維持したままそのサイズを上記目標まで小型化することは十分に可能であった。しかし、これに外殻部を圧縮被覆して完成錠剤とし、その溶出を調べたところ、局方溶出試験第２法（シンカー使用）では所期の溶出特性を達成できたものの、局方崩壊試験装置法では溶出の後半（約３〜４時間後）に急速なニフェジピンの溶出が見られるとともにその再現性が悪く、１日１回投与型有核錠剤として不適であった。この原因は、小型化された芯部が長時間の溶出試験中に脆弱となり、所期のニフェジピンの溶出特性を発揮せずに崩壊してしまったためと考えられ、特許文献１に記載のニフェジピンと親水性ゲル形成性高分子物質からなる芯部を使用する限り、芯部の小型化と完成錠剤のニフェジピン溶出特性維持の両立は困難であると結論された。
【特許文献１】特許第３，２２０，３７３号公報
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、発明者らは、特許文献１に記載された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤の小型化について鋭意検討した結果、今回、芯部への親水性ゲル形成性高分子物質の配合量を少なくする代わりに、従来外殻部にのみ配合すべきものと考えられていた「崩壊抑制作用性物質」を芯部にも配合すると、意外にも、ニフェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化することができることを発見し、該芯部に従来と同様の外殻部を圧縮被覆することにより、体積比で従来の有核錠剤の約５０％に小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を得ることに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
かくして、本発明は、ニフェジピン８〜８０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質１５〜８０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質２〜３０重量％を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部と、該芯部上に圧縮被覆することにより形成される、ニフェジピン５〜５０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質３０〜９０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質５〜５０重量％を含有する外殻部とからなるニフェジピン含有有核錠剤であって、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
２時間後１０〜４０％、
４時間後３０〜６５％、
６時間後５５％以上
であり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
３時間後２０〜４５％、
４時間後３０〜６５％
であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤を提供するものである。
【０００９】
本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤は、特許文献１に記載の芯部とそれを被覆する外殻部とから構成される有核錠剤における芯部にさらに崩壊抑制作用物質を配合することに最大の特徴を有するものであり、この点を除けば、使用できる各配合成分は基本的には特許文献１に記載のものをそのまま使用することができ、その製造方法も基本的にはそのまま使用することができる。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のニフェジピン有核錠剤の芯部は、ニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質の３成分を必須成分として含有するものである。
【００１２】
芯部に使用されるニフェジピンの性状は特に制限されるものではなく、通常、沈降法又はレーザー回折散乱式粒度分布測定において、メディアン径が１〜３０μｍ程度、又はガス吸着法による測定で比表面積が０．５〜１０ｍ２／ｇ程度の微粉砕されたニフェジピン結晶が好適に使用される。また、ポリビニルピロリドン等と共に非晶質化又は固溶体化して粉砕したニフェジピン、一旦有機溶媒に溶解した後軽質無水ケイ酸等の多孔質物質に吸着させたニフェジピン等も使用することができる。
【００１３】
芯部におけるニフェジピンの含有率は、芯部の重量を基準にして、８〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、さらに好ましくは１２〜６５重量％の範囲内とすることができる。
【００１４】
芯部に使用される親水性ゲル形成性高分子物質としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニルアルコール等が挙げられる。中でも、ＨＰＣ又はＨＰＭＣが好ましい。これらの親水性ゲル形成性高分子物質は単独で又は複数組み合わせて使用することができ、また、異なる粘度グレードの親水性ゲル形成性高分子物質を複数組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
これらの親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、芯部の重量を基準にして、１５〜８０重量％、好ましくは２５〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％の範囲内とすることができる。
【００１６】
本発明に従い芯部に使用される崩壊抑制作用物質は、ニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにｐＨ非依存性マトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる物質であって、芯部に適度の強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下での安定な崩壊を可能ならしめるものであり、これを芯部に配合することによりニフェジピンの溶出特性に変化をきたさずに親水性ゲル形成性高分子物質その他の添加物の配合量を少なくでき、結果的に芯部の体積を約５０％まで小型化することが可能となる。
【００１７】
芯部に配合される崩壊抑制作用物質としては、特許文献１に記載の有核錠剤において外殻部に使用されているものと同じものを単独で又は複数組み合わせて使用することができる。それらの例としては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマーを使用することができる。なかでも、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される３つの繰返し単位よりなるアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（以下、「アミノアルキルメタクリレート共重合体」という）が特に好ましい。
【００１８】
【化１】
【００１９】
上記アミノアルキルメタクリレート共重合体としては、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰返し単位の重量比（Ｉ）／（ＩＩ）／（ＩＩＩ）が１／２／０．１〜０．２であるものが好ましく、また、粘度が約１〜約４センチストークスの範囲内にあるものが好ましい。そのようなアミノアルキルメタクリレート共重合体は市販されており、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ又はＲＬなる商品名［ドイツ、レーム・ファーマ社（Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）製］で入手することができる。
【００２０】
芯部に配合される崩壊抑制作用物質は、芯部の重量を基準にして、２〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは８〜２０重量％の範囲内とすることができる。
【００２１】
また、ニフェジピン結晶の濡れを改善したり、芯部内への水や胃腸管液の浸透を促して、芯部からのニフェジピンの溶出を促進するために、芯部には界面活性剤を配合するのが好ましい。配合しうる界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０、ラウリル硫酸ナトリウム、各種のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種以上を適宜選択、組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の配合量は、芯部の重量を基準として、通常、０．０３〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２２】
また、芯部には必要に応じて流動化剤を配合することができ、配合しうる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらの流動化剤の配合量は、芯部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２３】
芯部にはまた必要に応じて滑沢剤を配合することができ、配合しうる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの滑沢剤の配合量は、芯部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２４】
さらに、芯部には、場合により、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；各種の食用色素等や三二酸化鉄等の着色剤（顔料）；などの医薬品添加物を配合することができる。
【００２５】
しかしながら、芯部の小型のためには、これら医薬品添加物の配合量は必要最小限にとどめることが望ましいことは言うまでもない。
【００２６】
芯部の最終的組成は、該芯部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用しない溶出試験（以下、「局方第２法溶出試験（シンカー不使用）」という）において、一般に、４５分後２０〜７０％、好ましくは２５〜６５％、より好ましくは３０〜６０％、２時間後６５％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上となるように調節することが望ましい。
【００２７】
ここで、局方第２法溶出試験（シンカー不使用）は、下記の条件下で実施されたものである。
【００２８】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝
液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分７５回転。
なお、上記溶出試験に用いる芯部と同一組成の錠剤としては、有核錠剤の芯部の打錠条件と同じ条件下で打錠することによって調製されたものを使用する。
【００２９】
一方、上記芯部の表面に圧縮被覆により形成される外殻部は、芯部と同様に、ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質、さらにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにｐＨ非依存性のマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質を必須成分として含有し、さらに必要に応じて、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物を含有するものである。
【００３０】
外殻部におけるこれらニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質、崩壊抑制作用物質、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物としては、いずれも、芯部に用いるものとして前記したものの中から同一又は異なるものを適宜選択して使用することができる。
【００３１】
外殻部におけるニフェジピンの含有率は、外殻部の重量を基準にして、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％の範囲内とすることができ、親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、外殻部の重量を基準にして、３０〜９０重量％、好ましくは４５〜８５重量％、さらに好ましくは５５〜７５重量％の範囲内とすることができ、そして崩壊抑制作用物質の配合量は、外殻部の重量を基準にして、５〜５０重量％、好ましくは７．５〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％の範囲内とすることができる。
【００３２】
また、ニフェジピン結晶の濡れを改善したり、錠剤内部への水や胃腸管液の浸透を促してニフェジピンの溶出を促進するために、外殻部には界面活性剤を配合することが好ましい。その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３３】
外殻部に流動化剤を配合する場合、その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３４】
外殻部に滑沢剤を配合する場合、その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３５】
さらに、外殻部には、上記成分のほか、必要に応じて、芯部と同様の種々の医薬品添加物を配合することができる。
【００３６】
外殻部の最終的な組成は、該外殻部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験（以下、「局方第２法溶出試験（シンカー使用）」という）において、
２時間後２０〜５０％、好ましくは２５〜４５％、より好ましくは３０〜４０％、
４時間後４０〜９０％、好ましくは４５〜８５％、より好ましくは５０〜８０％、
６時間後７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上であり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験（以下、「局方崩壊試験装置法」という）において、
３時間後３０〜６０％、好ましくは３５〜５５％、より好ましくは４０〜５０％、
４時間後４０〜９０％、好ましくは４５〜８５％、より好ましくは５０〜８０％
となるように調節することが望ましい。
【００３７】
本明細書において、局方第２法溶出試験（シンカー使用）は下記の条件下で実施されたものである。
【００３８】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
【００３９】
また、局方崩壊試験装置法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００４０】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・補助盤使用。
【００４１】
なお、上記溶出試験に用いる外殻部と同一組成の錠剤は、有核錠剤の打錠条件と同じ条件下で、ただし、芯部を用いることなく、打錠することによって調製されたものを使用する。
【００４２】
以上に述べた芯部と外殻部とからなる有核錠剤は、例えば、それ自体既知の方法で芯部となる内核錠をつくり、次いで、有核打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組成の外殻部で被覆することにより製造することができる。その際の打錠条件は厳密に制限されるものではなく、最終錠剤に望まれる溶出特性等に応じて変えることができるが、通常、芯部内核錠の打錠圧は１００〜１０００ｋｇｆ程度が適当であり、また有核錠の打錠圧は５００〜２０００ｋｇｆ程度が適当である。
【００４３】
かくして、本発明によれば、特許文献１に記載の有核錠剤よりも芯部を小型化することができ、芯部の直径は２．５〜４．８ｍｍ、好ましくは３〜４．７ｍｍ、より好ましくは３．５〜４．５ｍｍの範囲内に、また、芯部の厚さは１．０〜２．５ｍｍ、好ましくは１．３〜２．２ｍｍ、より好ましくは１．５〜２．０ｍｍの範囲内にすることができる。そしてこれに外殻部を圧縮被覆（打錠）して製した有核錠剤（裸錠）は、一般に、直径を４．５〜８．５ｍｍ、好ましくは５．０〜８ｍｍ以下、より好ましくは５．５〜７．５ｍｍの範囲内にすることができ、また、厚さは３．５〜５．５ｍｍ、好ましくは３．８〜５．２ｍｍ、より好ましくは４．０〜５．０ｍｍの範囲内にすることができる。
【００４４】
上記芯部には外殻部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング基剤；メタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００４５】
上記のようにして製造される有核錠剤は、有核錠剤に成形した後にさらに外側に少なくとも１層の遮光性のフィルムコーティングを設けてもよい。そのような遮光性のフィルムコーティングとしては、例えば、三二酸化鉄及び／又は酸化チタン等の遮光剤を適量配合したセルロース系水溶性コーティングが挙げられる。該セルロース系水溶性コーティングとしては、中でも、造膜性の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐ以下、特に１５ｃｐ以下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができる。
【００４６】
このようにして調製される本発明のニフェジピン有核錠剤は、小型化されているにもかかわらず、特許文献１に開示されている１日１回投与型のニフェジピン有核錠剤と同等のニフェジピンの溶出特性を発揮する。すなわち、本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤からのニフェジピンの溶出率は、
（ａ）局方第２法（シンカー使用）溶出試験において、
２時間後１０〜４０％、好ましくは１５〜３５％、より好ましくは２０〜２９％、
４時間後３０〜６５％、好ましくは３５〜６０％、より好ましくは３９〜５６％、
６時間後５５％以上、好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上であり、そして
（ｂ）局方崩壊試験装置法において、
３時間後２０〜４５％、好ましくは２５〜４０％、より好ましくは２８〜３５％、
４時間後３０〜６５％、好ましくは３５〜６０％、より好ましくは４０〜５５％
である。
【００４７】
本発明のニフェジピン含有有核錠剤は、ニフェジピンの有効血中濃度を長時間（少なくとも２４時間）にわたって持続させることができるだけでなく、小型化されているので、従来の市販品に比べて患者の嚥下・服用が極めて容易である。
【００４８】
また、本発明により提供されるニフェジピン含有有核錠剤は、前記のとおり小型化することができるので、該ニフェジピン含有有核錠剤上に第２医薬成分を含有する速放部を設けて、ニフェジピンと第２医薬成分との合剤とすることができる。かくして、本発明によれば、以上に述べたニフェジピン含有有核錠剤に、その少なくとも一部表面が露出するようにして、第２医薬成分を含有する速放部が部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤（以下、合剤という）が提供される。
【００４９】
本発明の合剤は、本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分を含有する速放部とからなる錠剤であって、該ニフェジピン含有有核錠剤の上面、底面及び側面の３面のうちの少なくとも一面を外部に露出させて該速放部が配置された構成からなる。
【００５０】
このような錠剤としては、具体的には、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤をベースとして、その上、下面いずれか片面もしくは両面に速放部を圧縮被覆した単純な平行二層もしくは三層錠、又は上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を芯とし、その底面及び側面が第２医薬成分含有の速放部で包囲され且つ該有核錠剤の上面が該速放部の上面に実質的に同心状に露出するよう圧縮した錠剤（別名“ｂｕｌｌ’ｓ ｅｙｅ ｔａｂｌｅｔ”）を挙げることができる。なお、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を芯として、この全面を第２医薬成分含有の速放部で圧縮被覆して有核３重錠とすることもできるが、そうするとサイズが大きくなりすぎて患者の利便を害する可能性がある。
【００５１】
本発明の合剤に使用しうる第２医薬成分としては、ニフェジピンとの間で有害な相互作用のない薬物であって、速溶性が求められ、かつ１日１回経口投与型のものであれば特に制限されないが、ニフェジピンと併用されたときに互いに相乗的に作用する薬剤が望ましい。
そのような第２医薬成分としては、例えば、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタン・カリウム、バルサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、テルミサルタン及びイルベサルタンよりなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル及び塩酸デラプリルよりなる群から選ばれるアンジオテンシン変換酵素阻害薬が挙げられる。なかでも、カンデサルタン・シレキセチル及びマレイン酸エナラプリルは、その用量が少なく速放部の体積を小さくすることができるので、本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤との組合わせに特に好適である。
また、緩除な降圧効果を有するために降圧薬として古くから使用されている利尿薬も第２医薬成分として用いることができる。この目的のために使用される利尿薬としては、例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチジド、クロロチアジド、シクロチアジド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ベンドロフルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；アセタゾラミド、アゾセミド、エタクリン酸、エタクリン酸ナトリウム、キネサゾン、クロフェナミド、クロルタリドン、スピロノラクトン、トリアムテレン、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、メフルシド、アミロライド、インダパミド、チクリナフェン、トリパミド、トルセミド、メチクラン、アミノフィリンなどの非サイアザイド系利尿薬が挙げられる。
【００５２】
本発明の合剤に使用される第２医薬成分の配合量は、該第２医薬成分の用法用量、成形性、嵩密度などに依存するが、通常、１５０ｍｇ以下、好ましくは１２０ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下、さらにより好ましくは８０ｍｇ以下である。
【００５３】
第２医薬成分を含有する速放部には、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などの必要な医薬品添加物が配合される。これら医薬品添加物としては、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤について前記したものと同様のものを使用することができる。速放部の特徴は、服用後、胃内で短い時間内に崩壊して第２医薬成分を放出することである。このため、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などの必要な医薬品添加物を適宜選択し又はこれらを組み合わせて速放部の組成を決定する。速放部での第２医薬成分の含有率は、第２医薬成分の用量、物理化学的性質、特に溶解性やぬれ性などを勘案して決定することができる。
【００５４】
速放部からの第２医薬成分の溶出率は、日本薬局方の溶出試験第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）において、１時間後８０％以上になるよう製剤設計することが望ましい。ここで、局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）とは、下記の条件下で実施されたものである。
【００５５】
・試験液：ポルソルベート８０を０．３％含有する精製水９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分５０回転。
【００５６】
本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有の速放部との接合には、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤の製造に用いた有核打錠機（プレスコーター）と同一又は類似の打錠機を使用することができる。市販の機械をそのまま用いてもよいし、改造して用いてもよい。打錠は、具体的には、例えば、以下に述べる３つの方法のいずれかによって行なうことができ、使用する有核打錠機（プレスコーター）の性能に合わせて適宜選択すればよい。
（１） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ（＋０．０５〜０．２ｍｍ程度）の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第２充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
【００５７】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の底面のみに第２医薬成分を含有した速放部が層状に接合され、ニフェジピン含有有核錠剤の上面と側面が外部に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量が十分に少量の場合（例えば１０ｍｇ以下）で、速放部を小型に設計できる場合に、特に有用である。
（２） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ（＋０．０５〜０．２ｍｍ程度）の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、さらに速放部用打錠末を充填して、臼の中で圧縮成形する方法。
【００５８】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の上面と底面に第２医薬成分含有速放部が層状に接合され、ニフェジピン含有有核錠剤の側面のみが外部に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量が十分に少量の場合（例えば１０ｍｇ以下）で、速放部を小型に設計できる場合に、特に有用である。（３） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤よりも大きいサイズ（通常、直径が＋２．４ｍｍ以上のもの；円形でも楕円でも可）の臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第２充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
【００５９】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の底面と側面に第２医薬成分含有速放部が凹状に接合され、実質的にニフェジピン含有有核錠剤の上面のみが速放部の上面に同心状に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量による制約を受けにく、柔軟に合剤を製剤設計できるという利点を有するので、より多くの種類の第２医薬成分を対象にすることができ、最も広範囲に利用可能な方法である。
【００６０】
上記（１）〜（３）いずれの場合も、ニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有速放部との良好な接合を得るために、ニフェジピン含有有核錠剤にあらかじめフィルムコーティングすることを避けるのが望ましい。
【００６１】
圧縮被覆（プレスコーティング）のための打錠圧は、ニフェジピン含有有核錠剤を実質的に破壊しない限度の圧力範囲で、速放部が適切な硬度や崩壊性を示すように調節すればよい。通常、プレスコーティングに要する打錠圧は５００〜２０００ｋｇｆ程度とすることができる。
【００６２】
また、最終合剤のサイズは、大きいと、特に高齢の患者にとっては嚥下が困難になる場合があるので、患者が無理なく嚥下できるようなサイズに設計することが望まれる。円形錠の場合、最終錠剤の直径は、通常、１２ｍｍ以下、好ましくは１０ｍｍ以下、より好ましくは９．５ｍｍ以下とし、錠剤の厚さは、通常、６ｍｍ以下、好ましくは５．８ｍｍ以下、より好ましくは５．６ｍｍ以下の範囲内にする。速放部を大きくせざるを得ない場合には、オブロング型、オーバル（楕円）型にし且つ短径を９ｍｍ程度に設計することが望ましい。
【００６３】
本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有速放部からなる合剤は、必要に応じて、通常のフィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングの組成は、前述の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤に用いるものと同様のものが挙げられる。
【００６４】
上記のように製造される、ニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分を含有する速放部とからなる合剤は、ヒトに経口投与されると、まず速放部が速やかに崩壊し、第２医薬成分が溶出される。続いて、ニフェジピン含有有核錠剤からは（特許文献１記載のとおり）ニフェジピンが安定に溶出し、２４時間にわたって有効血中濃度を維持する。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明の好ましい態様を実施例及び比較例によって更に詳細に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、実施例及び比較例に使用したＨＰＣッＬ及びＨＰＣッＭは、それぞれ日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース、粘度６．０〜１０．０ｃｐ（２％水溶液、２０℃）及び日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース、粘度１５０〜４００ｃｐ（２％水溶液、２０℃）である。また、ＨＰＭＣとしては、信越化学工業（株）製の各種粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた。「オイドラギットＲＬＰＯ」はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体に対するドイツ、レーム・ファーマ社の商品名である。
【００６６】
実施例１
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２６４．４ｇ（２６．４４％）
ＨＰＣ−Ｌ ３４０．０ｇ（３４．００％）
オイドラギットＲＬＰＯ ２４０．０ｇ（２４．００％）
ポリソルベート８０ １．２ｇ（ ０．１２％）
三二酸化鉄（赤色） ０．４ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、ロータリープレス（打錠機）を用いて打錠圧４００ｋｇｆで打錠し、１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する重量２５ｍｇの内核錠（直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００６７】
ニフェジピンを５．２重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １２５ｇ（ ５．２０８％）
ＨＰＣ−Ｌ ８８４ｇ（３６．８３３％）
ＨＰＣ−Ｍ ９００ｇ（３７．５００％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ ３ｇ（ ０．１２５％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、外殻部用打錠末とした。直径７ｍｍの臼と７ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）を用い、前記内核錠と外殻部用打錠末１２０ｍｇとを打錠圧１，０００ｋｇｆにて打錠し、１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００６８】
さらに、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００６９】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ３．６ｍｇ（６０．０００％）
ポリエチレングリコール４０００ １．２ｍｇ（２０．０００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１ｍｇ（ １．６６７％）
三二酸化鉄（黄色） ０．２ｍｇ（ ３．３３３％）
酸化チタン ０．９ｍｇ（１５．０００％）
【００７０】
実施例２
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ７５．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １７９．０ｇ（３５．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １１９．４ｇ（２３．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ １００．０ｇ（２０．００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７１】
この内核錠に、実施例１と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを同様に圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに同じく遮光性のフィルムコーティングを施して、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７２】
比較例１
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ７５．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２３９．０ｇ（４７．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １５９．４ｇ（３１．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７３】
この内核錠に、実施例１と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを同様に圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに同じく遮光性のフィルムコーティングを施して、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７４】
実施例３
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２４９．６ｇ（２４．９６％）
ＨＰＣ−Ｌ ２８４．０ｇ（２８．４０％）
オイドラギットＲＬＰＯ １６０．０ｇ（１６．００％）
ポリソルベート８０ ２．０ｇ（ ０．２０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．４ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７５】
ニフェジピンを１０．４重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ２５０ｇ（１０．４１６％）
ＨＰＣ−Ｌ ７９２ｇ（３３．０００％）
ＨＰＣ−Ｍ ８６０ｇ（３５．８３３％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ １０ｇ（ ０．４１７％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
実施例１と同様の方法により、上記組成の外殻部用打錠末を調製した。前記内核錠とこの外殻部用打錠末１２０ｍｇとを実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００７６】
さらに、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７７】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ３．６０ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．２０ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２４ｍｇ（ ４．０％）
酸化チタン ０．９６ｍｇ（１６．０％）
【００７８】
実施例４
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １４６．０ｇ（２９．２０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ ９７．４ｇ（１９．４８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ ８０．０ｇ（１６．００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例３と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７９】
これに実施例３と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに実施例３と同様の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８０】
比較例２
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １９４．０ｇ（３８．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １２９．４ｇ（２５．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例３と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８１】
これに実施例３と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに実施例３と同様の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８２】
実施例５
１錠中にニフェジピン６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ７１．８ｇ（１４．３６％）
ＨＰＣ−Ｌ ８４．０ｇ（１６．８０％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４０．０ｇ（ ８．００％）
ポリソルベート８０ ２．０ｇ（ ０．４０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８３】
ニフェジピンを２０．８重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ５００ｇ（２０．８３３％）
ＨＰＣ−Ｌ ７０２ｇ（２９．２５０％）
ＨＰＣ−Ｍ ７００ｇ（２９．１６７％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ １０ｇ（ ０．４１７％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
実施例１と同様の方法により、上記組成の外殻部用打錠末を調製した。前記内核錠とこの外殻部用打錠末１２０ｍｇとを実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００８４】
さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８５】
実施例６
１錠中にニフェジピンを６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ５９．４ｇ（１１．８８％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃｐ ７０．０ｇ（１４．００％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４４．０ｇ（ ８．８０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８６】
この内核錠と実施例５と同じ外殻部用の打錠末１２０ｍｇとを、実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８７】
比較例３
１錠中にニフェジピンを６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ７９．４ｇ（１５．８８％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ ９４．０ｇ（１８．８０％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８８】
この内核錠と実施例５と同じ組成の外殻部用の打錠末１２０ｍｇとを、実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８９】
実施例１〜６及び比較例１〜３で得られたニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ）の体積はいずれも約１５０ｍｍ３であり、市販品（直径約９ｍｍ）の体積（約３１０ｍｍ３）の約４８％であった。
【００９０】
試験例
実施例１〜６及び比較例１〜３で得られたニフェジピン含有有核錠剤の溶出性を２種類の溶出試験法、すなわち局方第２法溶出試験（シンカー使用）と局方崩壊試験装置法で比較検討した。なお、比較標準品として市販のアダラートＣＲ錠１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ（バイエル薬品株式会社）を用いた。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）は以下の条件下で実施されたものである。
【００９１】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
また、局方崩壊試験装置法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００９２】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・補助盤使用。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）の結果：
実施例１〜６及び比較例１〜３の各有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤（アダラートＣＲ錠１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ）とほぼ同一の溶出パターンを示した（図１、３、５参照）。
局方崩壊試験装置法による溶出試験の結果：
実施例１〜６の有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤とほぼ同一の溶出パターンを示したが、比較例１〜３の有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤に比べて溶出後半（３時間以降）部分の溶出がかなり速かった（図２、４、６参照）。
【００９３】
以上の試験結果から、崩壊抑制作用物質を芯部に含有することの有用性が示された。
【００９４】
実施例７
ロサルタン・カリウム５０ｍｇを含有する速放部の組成：
ロサルタン・カリウム １５０．０ｇ（２７．７７８％）
乳糖 １２７．８ｇ（２３．６６７％）
結晶セルロース １０８．０ｇ（２０．０００％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３５．０ｇ（２５．０００％）
ラウリル硫酸ナトリウム １．２ｇ（ ０．２２２％）
ＨＰＭＣ２９１０６ｍｍ２／ｓ １２．０ｇ（ ２．２２２％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ（ ０．５５６％）
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ（ ０．５５６％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末１８０ｍｇを、直径９．５ｍｍの臼と９．５ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量３２５ｍｇ、直径９．５ｍｍ、厚さ５．４ｍｍであった。さらに、この錠剤の表面に、次の組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３３５ｍｇの錠剤を得た。
【００９５】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ６．００ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ ２．００ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１５ｍｇ（ １．５％）
三二酸化鉄（黄色） ０．２５ｍｇ（ ２．５％）
酸化チタン １．６０ｍｇ（１６．０％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びロサルタン・カリウムを５０ｍｇ含有し、その直径は９．６ｍｍ、厚さは５．５ｍｍ、そして体積は約３２０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）とほぼ同等であり、服用可能な大きさであった。
【００９６】
実施例８
バルサルタン８０ｍｇを含有する速放部の組成：
バルサルタン １６０ｇ（４０．０％）
結晶セルロース ６０ｇ（１５．０％）
Ｄ−マンニトール ６０ｇ（１５．０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｇ（１５．０％）
クロスポビドン ４０ｇ（１０．０％）
ラウリル硫酸ナトリウム ２ｇ（ ０．５％）
軽質無水ケイ酸 ６ｇ（ １．５％）
フマル酸ステアリルナトリウム １２ｇ（ ３．０％）
フマル酸ステアリルナトリウムの一部を含む上記原料を均一に混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製）とロールグラニューレーター（日本ロールグラニューレーター製）を用いて乾式造粒・整粒した。これに残りのフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末２００ｍｇを、直径１０ｍｍの臼と１０ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，８００ｋｇｆで打錠した。
【００９７】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量３４５ｍｇ、直径１０ｍｍ、厚さ５．６ｍｍであった。これにさらに実施例７と同様の遮光性フィルムコーティングを施し、総重量３５５ｍｇの錠剤を得た。この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びバルサルタンを８０ｍｇ含有し、直径は１０．１ｍｍ、厚さは５．７ｍｍ、そして体積は約３６０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）に比べてもわずか１５％程度の増大であり、服用可能な大きさであった。
【００９８】
実施例９
カンデサルタン・シレキシル８ｍｇを含有する速放部の組成：
カンデサルタン・シレキシル １６．０ｇ（ ５．３３％）
乳糖 ９７．４ｇ（３２．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ（４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ（ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ（１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ（ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。
【００９９】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに次の組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
【０１００】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ５．４０ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．８０ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１７ｍｇ（ １．９％）
三二酸化鉄（黄色） ０．１９ｍｇ（ ２．１％）
酸化チタン １．４ｍｇ （１６．０％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを８ｍｇ含有し、直径は９．１ｍｍ、厚さは５．４ｍｍ、そして体積は約２９０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１０１】
実施例１０
カンデサルタン・シレキシルの含有率が１０重量％である速放部の組成：
カンデサルタン・シレキシル ４０ｇ（１０．００％）
乳糖 １１１ｇ（２７．７５％）
結晶セルロース １６０ｇ（４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ（ ０．２５％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｇ（１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ ２０ｇ（ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ４ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、速放部用打錠末とした。この打錠末４０ｍｇを、直径７ｍｍの臼と７ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた単発打錠機（ＫｏｒｓｃｈＥＫ−０）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，０００ｋｇｆで打錠した。
【０１０２】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤部分と速放部が見かけ上平行に２層となっており、重量１８５ｍｇ、直径７ｍｍ、厚さ４．８ｍｍであった。これにさらに次のような組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１９２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０３】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ４．２０ｍｇ（６０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．４０ｍｇ（２０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１４ｍｇ（ ２％）
三二酸化鉄（黄色） ０．１４ｍｇ（ ２％）
酸化チタン １．１２ｍｇ（１６％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを４ｍｇ含有し、直径は７．１ｍｍ、厚さは４．９ｍｍ、そして体積は約１７０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約５５％であり、無理なく嚥下できる大きさであった。
【０１０４】
実施例１１
実施例１０で得た錠剤（但し、フィルムコーティングの前）において、さらに同じ打錠末４０ｍｇを上から充填し、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。得られた錠剤は、見かけ上ニフェジピン含有有核錠剤の上下両面を第２医薬成分含有速放部が挟んだ３層となっており、重量２２５ｍｇ、直径７ｍｍ、厚さ５．４ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量２３２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０５】
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを８ｍｇ含有し、直径は７．１ｍｍ、厚さは５．５ｍｍ、また体積は１９６．２ｍｍ３と、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約６３％であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１０６】
実施例１２
直径７．５ｍｍの臼と７．５ｍｍφ１１ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）を用い、実施例１と同様の方法で、１錠中にニフェジピンを１０ｍｇ含有する有核錠剤（重量：１４５ｍｇ、直径：７．５ｍｍ、厚さ：３．８ｍｍ）を調製し、さらに、このニフェジピン含有有核錠剤の底面に、実施例１０と同じ速溶部用打錠末４０ｍｇを同様に層状にプレスコーティング（圧縮成形）した。
【０１０７】
得られた２層錠剤は、重量１８５ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ４．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１９２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０８】
この錠剤はニフェジピンを１０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを４ｍｇ含有し、直径は７．６ｍｍ、厚さは４．４ｍｍ、そして体積は約１７０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約５５％であり、高齢の患者にも無理なく嚥下できる大きさであった。
【０１０９】
実施例１３
メフルシド１２．５ｍｇを含有する速放部の組成：
メフルシド ２５．０ｇ （ ８．３３％）
乳糖 ８８．４ｇ （２９．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ （４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ （ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ （１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ （ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
【０１１０】
この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ ｋｇｆで打錠した。
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びメフルシドを１２．５ｍｇ含有し、直径は９．１ｍｍ、厚さは５．４ｍｍ、そして体積は約２９０ ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１１１】
実施例１４
ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを含有する速放部の組成：
ヒドロクロロチアジド ２５．０ｇ （ ８．３３％）
乳糖 ８８．４ｇ （２９．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ （４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ （ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ （１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ （ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
【０１１２】
この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ ｋｇｆで打錠した。
【０１１３】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
【０１１４】
この錠剤はニフェジピンを２０ｍ、そしてまた体積は約２９０ ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１１５】
実施例７〜９で得た錠剤の溶出性を以下の局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）と局方第２法溶出試験（シンカー使用）の２通りの溶出試験法で比較検討した。
（１）局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）とは、下記の条件下で実施されるもので、錠剤からの第２医薬成分の溶出性を調べるための溶出試験条件である。
【０１１６】
・試験液：ポルソルベート８０を０．３％含有する精製水９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分５０回転。
（２）局方第２法溶出試験（シンカー使用）は以下の条件下で実施されるもので、錠剤からのニフェジピンの溶出性を調べるための溶出試験条件である。
【０１１７】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁
から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）の結果：
実施例７で得た錠剤からのロサルタン・カリウムの溶出性は市販のニューロタン錠５０ｍｇ（萬有製薬株式会社製）とほぼ同等であり（図７参照）、実施例８で得た錠剤からのバルサルタンの溶出性は市販のディオバン錠８０ｍｇ（ノバルティスファーマ株式会社）とほぼ同等であり（図９参照）、実施例９で得た錠剤からのカンデサルタン・シレキシルの溶出性は市販のブロプレス錠８ｍｇ（武田薬品工業株式会社）とほぼ同等であった（図１１参照）。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）の結果：
実施例７〜９で得た錠剤からのニフェジピンの溶出性は市販のアダラートＣＲ錠２０ｍｇ（バイエル薬品株式会社）と同等であった（図８、図１０、図１２参照）。
【０１１８】
以上の結果から、本発明のニフェジピン有核錠剤錠剤は第２医薬成分との合剤にも有用であることが示された。
【０１１９】
【発明の効果】
本発明によりニフェジピン含有有核錠の芯部を小型化することに成功した結果、ニフェジピン含有有核錠としての体積が、従来品（市販品）に比べ体積比で最大約５０％小さくなり、単品での服薬の便宜性が高まった。さらに、本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を用いることにより、従来ニフェジピンと併用投与されることの多かったアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬等の第２医薬成分を、それぞれの生物学的同等性を維持しつつ１剤にまとめ、かつ経口投与に適した大きさとしたニフェジピンとこれら第２医薬成分との合剤を簡便に提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】アダラートＣＲ錠１０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例１、実施例２及び比較例１で得た有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図２】アダラートＣＲ錠１０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例１、実施例２及び比較例１で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図３】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例３、実施例４及び比較例２で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図４】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例３、実施例４及び比較例２で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図５】アダラートＣＲ錠４０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例５、実施例６及び比較例３で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図６】アダラートＣＲ錠４０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例５、実施例６及び比較例３で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図７】ニューロタン錠５０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例７で得た錠剤からのロサルタン・カリウムの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図８】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例７で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図９】ディオバン錠８０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例８で得た錠剤からのバルサルタンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１０】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例８で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１１】ブロプレス錠８ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例９で得た錠剤からのカンデサルタン・シレキシルの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１２】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例９で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【発明の属する技術】
本発明は小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤並びに該錠剤を用いた第２医薬成分との合剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】
発明者らは先に１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を開発し、特許文献１に開示した。該ニフェジピン含有有核錠剤（商品名：アダラートＣＲ錠）は現在日本で高血圧症患者に広く臨床使用されている。しかしながら、該有核錠剤は、圧縮被覆有核錠剤固有の特徴としてややサイズが大きい（直径約９ｍｍ、厚さ約５．５ｍｍ、体積約３１０ｍｍ３）ため、高齢者や嚥下障害のある患者にとって必ずしも服用しやすいとは言えず、小型化が望まれている。
【０００３】
また、上記有核錠剤を処方されている高血圧症患者のうち、およそ半数は他の降圧薬の併用投与を受けていると推定されている。実際、ＩＭＳの統計（２００１年）によれば、アダラートＣＲ錠とエナラプリル、リシノプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬との併用率は約１５％、カンデサルタン、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用率は約２０％にのぼる。このように併用が多い理由は、▲１▼それぞれの降圧薬の単剤療法で満足できる降圧・血圧維持が得られない患者が少なくないこと、▲２▼降圧薬の単剤療法で十分に満足できる降圧・血圧維持を得ようとすると投与量を増やさざるを得ず、副作用発現の危険が増大すること、▲３▼作用機序の異なる降圧薬を複数低用量で組み合わせた併用療法の方が安全と考えられること、などである。
【０００４】
こうした併用療法の場合、錠剤サイズが大きめの上記ニフェジピン含有有核錠剤に加えて、少なくとももう１種類の薬剤を服用することとなり、患者の負担はさらに増大するため、ニフェジピン含有有核錠剤の小型化のニーズは併用療法において特に高い。そして、１日１回投与型のニフェジピン含有有核錠剤を十分に小型化することができれば、ニフェジピンと上記の如き第２医薬成分とを１剤にまとめていわゆる合剤とすることも可能となり、患者の身体的負担の軽減に大きく寄与することが期待される。
【０００５】
圧縮被覆による有核錠剤の場合、そのサイズは芯部サイズに依存するため（通常、芯部に被覆される外殻部の厚さは最低でも錠剤の直径方向に１．５ｍｍ、側面方向に１．２ｍｍ程度必要）、小型化のためには、まず、芯部を小型化する必要がある。一方、患者にとって望ましい最終錠剤サイズは直径７〜８ｍｍ、厚さ４〜５ｍｍ程度と見積もられることから、芯部のサイズはできれば直径４ｍｍ、厚さ２ｍｍ程度に留めることが求められる。そのうえ、小型化するといえども、１日１回投与型のニフェジピン製剤としての有効性・安全性を保証するためには、市販のニフェジピン有核錠剤のニフェジピン溶出特性と異なるものであってはならず、これをそのまま維持している必要がある。
【０００６】
特許文献１の有核錠剤の芯部では、ニフェジピンを種々の粘度の親水性ゲル形成性高分子物質と組合わせ、又はこれに適宜賦形剤等他の添加物を加えるなどしてニフェジピンの溶出が制御されているが、その小型化のためには、配合される親水性ゲル形成性高分子物質その他の添加物（例えば乳糖など）を極力控えることが必要である。常法に従い、適当な粘度の親水性ゲル形成性高分子物質を選択しもしくは組合わせ又は他の添加物の配合量を少なくするなどにより、芯部に求められる溶出特性を維持したままそのサイズを上記目標まで小型化することは十分に可能であった。しかし、これに外殻部を圧縮被覆して完成錠剤とし、その溶出を調べたところ、局方溶出試験第２法（シンカー使用）では所期の溶出特性を達成できたものの、局方崩壊試験装置法では溶出の後半（約３〜４時間後）に急速なニフェジピンの溶出が見られるとともにその再現性が悪く、１日１回投与型有核錠剤として不適であった。この原因は、小型化された芯部が長時間の溶出試験中に脆弱となり、所期のニフェジピンの溶出特性を発揮せずに崩壊してしまったためと考えられ、特許文献１に記載のニフェジピンと親水性ゲル形成性高分子物質からなる芯部を使用する限り、芯部の小型化と完成錠剤のニフェジピン溶出特性維持の両立は困難であると結論された。
【特許文献１】特許第３，２２０，３７３号公報
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、発明者らは、特許文献１に記載された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤の小型化について鋭意検討した結果、今回、芯部への親水性ゲル形成性高分子物質の配合量を少なくする代わりに、従来外殻部にのみ配合すべきものと考えられていた「崩壊抑制作用性物質」を芯部にも配合すると、意外にも、ニフェジピンの溶出に影響を与えることなく芯部を小型化することができることを発見し、該芯部に従来と同様の外殻部を圧縮被覆することにより、体積比で従来の有核錠剤の約５０％に小型化された１日１回投与型ニフェジピン含有有核錠剤を得ることに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
かくして、本発明は、ニフェジピン８〜８０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質１５〜８０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質２〜３０重量％を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部と、該芯部上に圧縮被覆することにより形成される、ニフェジピン５〜５０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質３０〜９０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質５〜５０重量％を含有する外殻部とからなるニフェジピン含有有核錠剤であって、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
２時間後１０〜４０％、
４時間後３０〜６５％、
６時間後５５％以上
であり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
３時間後２０〜４５％、
４時間後３０〜６５％
であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤を提供するものである。
【０００９】
本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤は、特許文献１に記載の芯部とそれを被覆する外殻部とから構成される有核錠剤における芯部にさらに崩壊抑制作用物質を配合することに最大の特徴を有するものであり、この点を除けば、使用できる各配合成分は基本的には特許文献１に記載のものをそのまま使用することができ、その製造方法も基本的にはそのまま使用することができる。
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のニフェジピン有核錠剤の芯部は、ニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質の３成分を必須成分として含有するものである。
【００１２】
芯部に使用されるニフェジピンの性状は特に制限されるものではなく、通常、沈降法又はレーザー回折散乱式粒度分布測定において、メディアン径が１〜３０μｍ程度、又はガス吸着法による測定で比表面積が０．５〜１０ｍ２／ｇ程度の微粉砕されたニフェジピン結晶が好適に使用される。また、ポリビニルピロリドン等と共に非晶質化又は固溶体化して粉砕したニフェジピン、一旦有機溶媒に溶解した後軽質無水ケイ酸等の多孔質物質に吸着させたニフェジピン等も使用することができる。
【００１３】
芯部におけるニフェジピンの含有率は、芯部の重量を基準にして、８〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、さらに好ましくは１２〜６５重量％の範囲内とすることができる。
【００１４】
芯部に使用される親水性ゲル形成性高分子物質としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニルアルコール等が挙げられる。中でも、ＨＰＣ又はＨＰＭＣが好ましい。これらの親水性ゲル形成性高分子物質は単独で又は複数組み合わせて使用することができ、また、異なる粘度グレードの親水性ゲル形成性高分子物質を複数組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
これらの親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、芯部の重量を基準にして、１５〜８０重量％、好ましくは２５〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％の範囲内とすることができる。
【００１６】
本発明に従い芯部に使用される崩壊抑制作用物質は、ニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにｐＨ非依存性マトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる物質であって、芯部に適度の強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環境下での安定な崩壊を可能ならしめるものであり、これを芯部に配合することによりニフェジピンの溶出特性に変化をきたさずに親水性ゲル形成性高分子物質その他の添加物の配合量を少なくでき、結果的に芯部の体積を約５０％まで小型化することが可能となる。
【００１７】
芯部に配合される崩壊抑制作用物質としては、特許文献１に記載の有核錠剤において外殻部に使用されているものと同じものを単独で又は複数組み合わせて使用することができる。それらの例としては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用されるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマーを使用することができる。なかでも、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される３つの繰返し単位よりなるアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（以下、「アミノアルキルメタクリレート共重合体」という）が特に好ましい。
【００１８】
【化１】
上記アミノアルキルメタクリレート共重合体としては、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の繰返し単位の重量比（Ｉ）／（ＩＩ）／（ＩＩＩ）が１／２／０．１〜０．２であるものが好ましく、また、粘度が約１〜約４センチストークスの範囲内にあるものが好ましい。そのようなアミノアルキルメタクリレート共重合体は市販されており、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ又はＲＬなる商品名［ドイツ、レーム・ファーマ社（Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）製］で入手することができる。
【００２０】
芯部に配合される崩壊抑制作用物質は、芯部の重量を基準にして、２〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは８〜２０重量％の範囲内とすることができる。
【００２１】
また、ニフェジピン結晶の濡れを改善したり、芯部内への水や胃腸管液の浸透を促して、芯部からのニフェジピンの溶出を促進するために、芯部には界面活性剤を配合するのが好ましい。配合しうる界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０、ラウリル硫酸ナトリウム、各種のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種以上を適宜選択、組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の配合量は、芯部の重量を基準として、通常、０．０３〜３重量％、好ましくは０．０５〜２重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２２】
また、芯部には必要に応じて流動化剤を配合することができ、配合しうる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらの流動化剤の配合量は、芯部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２３】
芯部にはまた必要に応じて滑沢剤を配合することができ、配合しうる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの滑沢剤の配合量は、芯部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００２４】
さらに、芯部には、場合により、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；各種の食用色素等や三二酸化鉄等の着色剤（顔料）；などの医薬品添加物を配合することができる。
【００２５】
しかしながら、芯部の小型のためには、これら医薬品添加物の配合量は必要最小限にとどめることが望ましいことは言うまでもない。
【００２６】
芯部の最終的組成は、該芯部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用しない溶出試験（以下、「局方第２法溶出試験（シンカー不使用）」という）において、一般に、４５分後２０〜７０％、好ましくは２５〜６５％、より好ましくは３０〜６０％、２時間後６５％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上となるように調節することが望ましい。
【００２７】
ここで、局方第２法溶出試験（シンカー不使用）は、下記の条件下で実施されたものである。
【００２８】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝
液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分７５回転。
なお、上記溶出試験に用いる芯部と同一組成の錠剤としては、有核錠剤の芯部の打錠条件と同じ条件下で打錠することによって調製されたものを使用する。
【００２９】
一方、上記芯部の表面に圧縮被覆により形成される外殻部は、芯部と同様に、ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質、さらにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにｐＨ非依存性のマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質を必須成分として含有し、さらに必要に応じて、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物を含有するものである。
【００３０】
外殻部におけるこれらニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質、崩壊抑制作用物質、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物としては、いずれも、芯部に用いるものとして前記したものの中から同一又は異なるものを適宜選択して使用することができる。
【００３１】
外殻部におけるニフェジピンの含有率は、外殻部の重量を基準にして、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％の範囲内とすることができ、親水性ゲル形成性高分子物質の配合量は、外殻部の重量を基準にして、３０〜９０重量％、好ましくは４５〜８５重量％、さらに好ましくは５５〜７５重量％の範囲内とすることができ、そして崩壊抑制作用物質の配合量は、外殻部の重量を基準にして、５〜５０重量％、好ましくは７．５〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％の範囲内とすることができる。
【００３２】
また、ニフェジピン結晶の濡れを改善したり、錠剤内部への水や胃腸管液の浸透を促してニフェジピンの溶出を促進するために、外殻部には界面活性剤を配合することが好ましい。その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３３】
外殻部に流動化剤を配合する場合、その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３４】
外殻部に滑沢剤を配合する場合、その配合量は、外殻部の重量を基準にして、通常、０．０２〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲内とすることができる。
【００３５】
さらに、外殻部には、上記成分のほか、必要に応じて、芯部と同様の種々の医薬品添加物を配合することができる。
【００３６】
外殻部の最終的な組成は、該外殻部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験（以下、「局方第２法溶出試験（シンカー使用）」という）において、
２時間後２０〜５０％、好ましくは２５〜４５％、より好ましくは３０〜４０％、
４時間後４０〜９０％、好ましくは４５〜８５％、より好ましくは５０〜８０％、
６時間後７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上であり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験（以下、「局方崩壊試験装置法」という）において、
３時間後３０〜６０％、好ましくは３５〜５５％、より好ましくは４０〜５０％、
４時間後４０〜９０％、好ましくは４５〜８５％、より好ましくは５０〜８０％
となるように調節することが望ましい。
【００３７】
本明細書において、局方第２法溶出試験（シンカー使用）は下記の条件下で実施されたものである。
【００３８】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
【００３９】
また、局方崩壊試験装置法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００４０】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・補助盤使用。
【００４１】
なお、上記溶出試験に用いる外殻部と同一組成の錠剤は、有核錠剤の打錠条件と同じ条件下で、ただし、芯部を用いることなく、打錠することによって調製されたものを使用する。
【００４２】
以上に述べた芯部と外殻部とからなる有核錠剤は、例えば、それ自体既知の方法で芯部となる内核錠をつくり、次いで、有核打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組成の外殻部で被覆することにより製造することができる。その際の打錠条件は厳密に制限されるものではなく、最終錠剤に望まれる溶出特性等に応じて変えることができるが、通常、芯部内核錠の打錠圧は１００〜１０００ｋｇｆ程度が適当であり、また有核錠の打錠圧は５００〜２０００ｋｇｆ程度が適当である。
【００４３】
かくして、本発明によれば、特許文献１に記載の有核錠剤よりも芯部を小型化することができ、芯部の直径は２．５〜４．８ｍｍ、好ましくは３〜４．７ｍｍ、より好ましくは３．５〜４．５ｍｍの範囲内に、また、芯部の厚さは１．０〜２．５ｍｍ、好ましくは１．３〜２．２ｍｍ、より好ましくは１．５〜２．０ｍｍの範囲内にすることができる。そしてこれに外殻部を圧縮被覆（打錠）して製した有核錠剤（裸錠）は、一般に、直径を４．５〜８．５ｍｍ、好ましくは５．０〜８ｍｍ以下、より好ましくは５．５〜７．５ｍｍの範囲内にすることができ、また、厚さは３．５〜５．５ｍｍ、好ましくは３．８〜５．２ｍｍ、より好ましくは４．０〜５．０ｍｍの範囲内にすることができる。
【００４４】
上記芯部には外殻部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コーティング基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性コーティング基剤；メタアクリル酸コポリマー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００４５】
上記のようにして製造される有核錠剤は、有核錠剤に成形した後にさらに外側に少なくとも１層の遮光性のフィルムコーティングを設けてもよい。そのような遮光性のフィルムコーティングとしては、例えば、三二酸化鉄及び／又は酸化チタン等の遮光剤を適量配合したセルロース系水溶性コーティングが挙げられる。該セルロース系水溶性コーティングとしては、中でも、造膜性の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｃｐ以下、特に１５ｃｐ以下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可塑剤を添加することができる。
【００４６】
このようにして調製される本発明のニフェジピン有核錠剤は、小型化されているにもかかわらず、特許文献１に開示されている１日１回投与型のニフェジピン有核錠剤と同等のニフェジピンの溶出特性を発揮する。すなわち、本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤からのニフェジピンの溶出率は、
（ａ）局方第２法（シンカー使用）溶出試験において、
２時間後１０〜４０％、好ましくは１５〜３５％、より好ましくは２０〜２９％、
４時間後３０〜６５％、好ましくは３５〜６０％、より好ましくは３９〜５６％、
６時間後５５％以上、好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上であり、そして
（ｂ）局方崩壊試験装置法において、
３時間後２０〜４５％、好ましくは２５〜４０％、より好ましくは２８〜３５％、
４時間後３０〜６５％、好ましくは３５〜６０％、より好ましくは４０〜５５％
である。
【００４７】
本発明のニフェジピン含有有核錠剤は、ニフェジピンの有効血中濃度を長時間（少なくとも２４時間）にわたって持続させることができるだけでなく、小型化されているので、従来の市販品に比べて患者の嚥下・服用が極めて容易である。
【００４８】
また、本発明により提供されるニフェジピン含有有核錠剤は、前記のとおり小型化することができるので、該ニフェジピン含有有核錠剤上に第２医薬成分を含有する速放部を設けて、ニフェジピンと第２医薬成分との合剤とすることができる。かくして、本発明によれば、以上に述べたニフェジピン含有有核錠剤に、その少なくとも一部表面が露出するようにして、第２医薬成分を含有する速放部が部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤（以下、合剤という）が提供される。
【００４９】
本発明の合剤は、本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分を含有する速放部とからなる錠剤であって、該ニフェジピン含有有核錠剤の上面、底面及び側面の３面のうちの少なくとも一面を外部に露出させて該速放部が配置された構成からなる。
【００５０】
このような錠剤としては、具体的には、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤をベースとして、その上、下面いずれか片面もしくは両面に速放部を圧縮被覆した単純な平行二層もしくは三層錠、又は上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を芯とし、その底面及び側面が第２医薬成分含有の速放部で包囲され且つ該有核錠剤の上面が該速放部の上面に実質的に同心状に露出するよう圧縮した錠剤（別名“ｂｕｌｌ’ｓ ｅｙｅ ｔａｂｌｅｔ”）を挙げることができる。なお、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を芯として、この全面を第２医薬成分含有の速放部で圧縮被覆して有核３重錠とすることもできるが、そうするとサイズが大きくなりすぎて患者の利便を害する可能性がある。
【００５１】
本発明の合剤に使用しうる第２医薬成分としては、ニフェジピンとの間で有害な相互作用のない薬物であって、速溶性が求められ、かつ１日１回経口投与型のものであれば特に制限されないが、ニフェジピンと併用されたときに互いに相乗的に作用する薬剤が望ましい。
そのような第２医薬成分としては、例えば、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタン・カリウム、バルサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、テルミサルタン及びイルベサルタンよりなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル及び塩酸デラプリルよりなる群から選ばれるアンジオテンシン変換酵素阻害薬が挙げられる。なかでも、カンデサルタン・シレキセチル及びマレイン酸エナラプリルは、その用量が少なく速放部の体積を小さくすることができるので、本発明の小型化されたニフェジピン有核錠剤との組合わせに特に好適である。
また、緩除な降圧効果を有するために降圧薬として古くから使用されている利尿薬も第２医薬成分として用いることができる。この目的のために使用される利尿薬としては、例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチジド、クロロチアジド、シクロチアジド、フルメチアジド、ベンズチアジド、ベンドロフルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；アセタゾラミド、アゾセミド、エタクリン酸、エタクリン酸ナトリウム、キネサゾン、クロフェナミド、クロルタリドン、スピロノラクトン、トリアムテレン、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、メフルシド、アミロライド、インダパミド、チクリナフェン、トリパミド、トルセミド、メチクラン、アミノフィリンなどの非サイアザイド系利尿薬が挙げられる。
【００５２】
本発明の合剤に使用される第２医薬成分の配合量は、該第２医薬成分の用法用量、成形性、嵩密度などに依存するが、通常、１５０ｍｇ以下、好ましくは１２０ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下、さらにより好ましくは８０ｍｇ以下である。
【００５３】
第２医薬成分を含有する速放部には、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などの必要な医薬品添加物が配合される。これら医薬品添加物としては、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤について前記したものと同様のものを使用することができる。速放部の特徴は、服用後、胃内で短い時間内に崩壊して第２医薬成分を放出することである。このため、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤などの必要な医薬品添加物を適宜選択し又はこれらを組み合わせて速放部の組成を決定する。速放部での第２医薬成分の含有率は、第２医薬成分の用量、物理化学的性質、特に溶解性やぬれ性などを勘案して決定することができる。
【００５４】
速放部からの第２医薬成分の溶出率は、日本薬局方の溶出試験第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）において、１時間後８０％以上になるよう製剤設計することが望ましい。ここで、局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）とは、下記の条件下で実施されたものである。
【００５５】
・試験液：ポルソルベート８０を０．３％含有する精製水９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分５０回転。
【００５６】
本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有の速放部との接合には、上記小型化されたニフェジピン含有有核錠剤の製造に用いた有核打錠機（プレスコーター）と同一又は類似の打錠機を使用することができる。市販の機械をそのまま用いてもよいし、改造して用いてもよい。打錠は、具体的には、例えば、以下に述べる３つの方法のいずれかによって行なうことができ、使用する有核打錠機（プレスコーター）の性能に合わせて適宜選択すればよい。
（１） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ（＋０．０５〜０．２ｍｍ程度）の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第２充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
【００５７】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の底面のみに第２医薬成分を含有した速放部が層状に接合され、ニフェジピン含有有核錠剤の上面と側面が外部に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量が十分に少量の場合（例えば１０ｍｇ以下）で、速放部を小型に設計できる場合に、特に有用である。
（２） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤の直径と同じか、あるいはわずかに大きめ（＋０．０５〜０．２ｍｍ程度）の直径を有する臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、さらに速放部用打錠末を充填して、臼の中で圧縮成形する方法。
【００５８】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の上面と底面に第２医薬成分含有速放部が層状に接合され、ニフェジピン含有有核錠剤の側面のみが外部に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量が十分に少量の場合（例えば１０ｍｇ以下）で、速放部を小型に設計できる場合に、特に有用である。（３） 本発明のニフェジピン含有有核錠剤よりも大きいサイズ（通常、直径が＋２．４ｍｍ以上のもの；円形でも楕円でも可）の臼と杵をセットした有核打錠機（プレスコーター）を準備し、速放部用打錠末を臼の中に充填し、その上にニフェジピン含有有核錠剤を載せ、第２充填のないまま臼の中で圧縮成形する方法。
【００５９】
この方法では、ニフェジピン含有有核錠剤の底面と側面に第２医薬成分含有速放部が凹状に接合され、実質的にニフェジピン含有有核錠剤の上面のみが速放部の上面に同心状に露出した状態の錠剤が得られる。この方法は、第２医薬成分の用量による制約を受けにく、柔軟に合剤を製剤設計できるという利点を有するので、より多くの種類の第２医薬成分を対象にすることができ、最も広範囲に利用可能な方法である。
【００６０】
上記（１）〜（３）いずれの場合も、ニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有速放部との良好な接合を得るために、ニフェジピン含有有核錠剤にあらかじめフィルムコーティングすることを避けるのが望ましい。
【００６１】
圧縮被覆（プレスコーティング）のための打錠圧は、ニフェジピン含有有核錠剤を実質的に破壊しない限度の圧力範囲で、速放部が適切な硬度や崩壊性を示すように調節すればよい。通常、プレスコーティングに要する打錠圧は５００〜２０００ｋｇｆ程度とすることができる。
【００６２】
また、最終合剤のサイズは、大きいと、特に高齢の患者にとっては嚥下が困難になる場合があるので、患者が無理なく嚥下できるようなサイズに設計することが望まれる。円形錠の場合、最終錠剤の直径は、通常、１２ｍｍ以下、好ましくは１０ｍｍ以下、より好ましくは９．５ｍｍ以下とし、錠剤の厚さは、通常、６ｍｍ以下、好ましくは５．８ｍｍ以下、より好ましくは５．６ｍｍ以下の範囲内にする。速放部を大きくせざるを得ない場合には、オブロング型、オーバル（楕円）型にし且つ短径を９ｍｍ程度に設計することが望ましい。
【００６３】
本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分含有速放部からなる合剤は、必要に応じて、通常のフィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングの組成は、前述の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤に用いるものと同様のものが挙げられる。
【００６４】
上記のように製造される、ニフェジピン含有有核錠剤と第２医薬成分を含有する速放部とからなる合剤は、ヒトに経口投与されると、まず速放部が速やかに崩壊し、第２医薬成分が溶出される。続いて、ニフェジピン含有有核錠剤からは（特許文献１記載のとおり）ニフェジピンが安定に溶出し、２４時間にわたって有効血中濃度を維持する。
【００６５】
【実施例】
以下、本発明の好ましい態様を実施例及び比較例によって更に詳細に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、実施例及び比較例に使用したＨＰＣッＬ及びＨＰＣッＭは、それぞれ日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース、粘度６．０〜１０．０ｃｐ（２％水溶液、２０℃）及び日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセルロース、粘度１５０〜４００ｃｐ（２％水溶液、２０℃）である。また、ＨＰＭＣとしては、信越化学工業（株）製の各種粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた。「オイドラギットＲＬＰＯ」はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体に対するドイツ、レーム・ファーマ社の商品名である。
【００６６】
実施例１
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２６４．４ｇ（２６．４４％）
ＨＰＣ−Ｌ ３４０．０ｇ（３４．００％）
オイドラギットＲＬＰＯ ２４０．０ｇ（２４．００％）
ポリソルベート８０ １．２ｇ（ ０．１２％）
三二酸化鉄（赤色） ０．４ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、ロータリープレス（打錠機）を用いて打錠圧４００ｋｇｆで打錠し、１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する重量２５ｍｇの内核錠（直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００６７】
ニフェジピンを５．２重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １２５ｇ（ ５．２０８％）
ＨＰＣ−Ｌ ８８４ｇ（３６．８３３％）
ＨＰＣ−Ｍ ９００ｇ（３７．５００％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ ３ｇ（ ０．１２５％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、外殻部用打錠末とした。直径７ｍｍの臼と７ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）を用い、前記内核錠と外殻部用打錠末１２０ｍｇとを打錠圧１，０００ｋｇｆにて打錠し、１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００６８】
さらに、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００６９】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ３．６ｍｇ（６０．０００％）
ポリエチレングリコール４０００ １．２ｍｇ（２０．０００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１ｍｇ（ １．６６７％）
三二酸化鉄（黄色） ０．２ｍｇ（ ３．３３３％）
酸化チタン ０．９ｍｇ（１５．０００％）
【００７０】
実施例２
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ７５．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １７９．０ｇ（３５．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １１９．４ｇ（２３．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ １００．０ｇ（２０．００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７１】
この内核錠に、実施例１と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを同様に圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに同じく遮光性のフィルムコーティングを施して、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７２】
比較例１
１錠中にニフェジピンを１５重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ７５．０ｇ（１５．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２３９．０ｇ（４７．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １５９．４ｇ（３１．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを３．７５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７３】
この内核錠に、実施例１と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを同様に圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを１０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに同じく遮光性のフィルムコーティングを施して、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７４】
実施例３
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ２４９．６ｇ（２４．９６％）
ＨＰＣ−Ｌ ２８４．０ｇ（２８．４０％）
オイドラギットＲＬＰＯ １６０．０ｇ（１６．００％）
ポリソルベート８０ ２．０ｇ（ ０．２０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．４ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 ２．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７５】
ニフェジピンを１０．４重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ２５０ｇ（１０．４１６％）
ＨＰＣ−Ｌ ７９２ｇ（３３．０００％）
ＨＰＣ−Ｍ ８６０ｇ（３５．８３３％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ １０ｇ（ ０．４１７％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
実施例１と同様の方法により、上記組成の外殻部用打錠末を調製した。前記内核錠とこの外殻部用打錠末１２０ｍｇとを実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００７６】
さらに、この有核錠剤の表面に、次の組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００７７】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ３．６０ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．２０ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２４ｍｇ（ ４．０％）
酸化チタン ０．９６ｍｇ（１６．０％）
【００７８】
実施例４
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １４６．０ｇ（２９．２０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ ９７．４ｇ（１９．４８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ ８０．０ｇ（１６．００％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例３と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００７９】
これに実施例３と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに実施例３と同様の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８０】
比較例２
１錠中にニフェジピンを３０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） １５０．０ｇ（３０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ １９４．０ｇ（３８．８０％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ １２９．４ｇ（２５．８８％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例３と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを７．５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８１】
これに実施例３と同じ組成の外殻部用打錠末１２０ｍｇを圧縮被覆して１錠中ニフェジピンを２０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製し、さらに実施例３と同様の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８２】
実施例５
１錠中にニフェジピン６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ７１．８ｇ（１４．３６％）
ＨＰＣ−Ｌ ８４．０ｇ（１６．８０％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４０．０ｇ（ ８．００％）
ポリソルベート８０ ２．０ｇ（ ０．４０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８３】
ニフェジピンを２０．８重量％含有する外殻部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ５００ｇ（２０．８３３％）
ＨＰＣ−Ｌ ７０２ｇ（２９．２５０％）
ＨＰＣ−Ｍ ７００ｇ（２９．１６７％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４８０ｇ（２０．０００％）
ポリソルベート８０ １０ｇ（ ０．４１７％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ ０．１６７％）
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ（ ０．１６７％）
実施例１と同様の方法により、上記組成の外殻部用打錠末を調製した。前記内核錠とこの外殻部用打錠末１２０ｍｇとを実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。
【００８４】
さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８５】
実施例６
１錠中にニフェジピンを６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ５９．４ｇ（１１．８８％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃｐ ７０．０ｇ（１４．００％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
オイドラギットＲＬＰＯ ４４．０ｇ（ ８．８０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８６】
この内核錠と実施例５と同じ外殻部用の打錠末１２０ｍｇとを、実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８７】
比較例３
１錠中にニフェジピンを６０重量％含有する芯部の組成：
ニフェジピン（微粉砕結晶） ３００．０ｇ（６０．００％）
ＨＰＭＣ２９１０、３ｃＰ ７９．４ｇ（１５．８８％）
ＨＰＭＣ２９０６、４０００ｃＰ ９４．０ｇ（１８．８０％）
ＨＰＣ−Ｌ ２４．４ｇ（ ４．８８％）
三二酸化鉄（赤色） ０．２ｇ（ ０．０４％）
軽質無水ケイ酸 １．０ｇ（ ０．２０％）
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ（ ０．２０％）
実施例１と同様の方法により、上記原料をもとに１錠中ニフェジピンを１５ｍｇ含有する内核錠（重量２５ｍｇ、直径４ｍｍ、厚さ１．８ｍｍ）を作製した。この内核錠を局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で評価したところ、４５分後に約４５％、２時間後には１００％のニフェジピンが溶出していた。
【００８８】
この内核錠と実施例５と同じ組成の外殻部用の打錠末１２０ｍｇとを、実施例１と同様に打錠し、１錠中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量１４５ｍｇの有核錠（直径７ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を作製した。さらに、この有核錠剤の表面に、実施例３と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１５１ｍｇ、体積約１５０ｍｍ３の錠剤を得た（市販品の体積の約４８％）。
【００８９】
実施例１〜６及び比較例１〜３で得られたニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ）の体積はいずれも約１５０ｍｍ３であり、市販品（直径約９ｍｍ）の体積（約３１０ｍｍ３）の約４８％であった。
【００９０】
試験例
実施例１〜６及び比較例１〜３で得られたニフェジピン含有有核錠剤の溶出性を２種類の溶出試験法、すなわち局方第２法溶出試験（シンカー使用）と局方崩壊試験装置法で比較検討した。なお、比較標準品として市販のアダラートＣＲ錠１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ（バイエル薬品株式会社）を用いた。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）は以下の条件下で実施されたものである。
【００９１】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
また、局方崩壊試験装置法は、下記の条件下で実施されたものである。
【００９２】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・補助盤使用。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）の結果：
実施例１〜６及び比較例１〜３の各有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤（アダラートＣＲ錠１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ）とほぼ同一の溶出パターンを示した（図１、３、５参照）。
局方崩壊試験装置法による溶出試験の結果：
実施例１〜６の有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤とほぼ同一の溶出パターンを示したが、比較例１〜３の有核錠はいずれも対応する市販のニフェジピン有核錠剤に比べて溶出後半（３時間以降）部分の溶出がかなり速かった（図２、４、６参照）。
【００９３】
以上の試験結果から、崩壊抑制作用物質を芯部に含有することの有用性が示された。
【００９４】
実施例７
ロサルタン・カリウム５０ｍｇを含有する速放部の組成：
ロサルタン・カリウム １５０．０ｇ（２７．７７８％）
乳糖 １２７．８ｇ（２３．６６７％）
結晶セルロース １０８．０ｇ（２０．０００％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３５．０ｇ（２５．０００％）
ラウリル硫酸ナトリウム １．２ｇ（ ０．２２２％）
ＨＰＭＣ２９１０６ｍｍ２／ｓ １２．０ｇ（ ２．２２２％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ（ ０．５５６％）
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ（ ０．５５６％）
ステアリン酸マグネシウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末１８０ｍｇを、直径９．５ｍｍの臼と９．５ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量３２５ｍｇ、直径９．５ｍｍ、厚さ５．４ｍｍであった。さらに、この錠剤の表面に、次の組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３３５ｍｇの錠剤を得た。
【００９５】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ６．００ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ ２．００ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１５ｍｇ（ １．５％）
三二酸化鉄（黄色） ０．２５ｍｇ（ ２．５％）
酸化チタン １．６０ｍｇ（１６．０％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びロサルタン・カリウムを５０ｍｇ含有し、その直径は９．６ｍｍ、厚さは５．５ｍｍ、そして体積は約３２０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）とほぼ同等であり、服用可能な大きさであった。
【００９６】
実施例８
バルサルタン８０ｍｇを含有する速放部の組成：
バルサルタン １６０ｇ（４０．０％）
結晶セルロース ６０ｇ（１５．０％）
Ｄ−マンニトール ６０ｇ（１５．０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｇ（１５．０％）
クロスポビドン ４０ｇ（１０．０％）
ラウリル硫酸ナトリウム ２ｇ（ ０．５％）
軽質無水ケイ酸 ６ｇ（ １．５％）
フマル酸ステアリルナトリウム １２ｇ（ ３．０％）
フマル酸ステアリルナトリウムの一部を含む上記原料を均一に混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製）とロールグラニューレーター（日本ロールグラニューレーター製）を用いて乾式造粒・整粒した。これに残りのフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末２００ｍｇを、直径１０ｍｍの臼と１０ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，８００ｋｇｆで打錠した。
【００９７】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量３４５ｍｇ、直径１０ｍｍ、厚さ５．６ｍｍであった。これにさらに実施例７と同様の遮光性フィルムコーティングを施し、総重量３５５ｍｇの錠剤を得た。この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びバルサルタンを８０ｍｇ含有し、直径は１０．１ｍｍ、厚さは５．７ｍｍ、そして体積は約３６０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）に比べてもわずか１５％程度の増大であり、服用可能な大きさであった。
【００９８】
実施例９
カンデサルタン・シレキシル８ｍｇを含有する速放部の組成：
カンデサルタン・シレキシル １６．０ｇ（ ５．３３％）
乳糖 ９７．４ｇ（３２．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ（４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ（ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ（１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ（ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠末とした。この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。
【００９９】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに次の組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
【０１００】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ５．４０ｍｇ（６０．０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．８０ｍｇ（２０．０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１７ｍｇ（ １．９％）
三二酸化鉄（黄色） ０．１９ｍｇ（ ２．１％）
酸化チタン １．４ｍｇ （１６．０％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを８ｍｇ含有し、直径は９．１ｍｍ、厚さは５．４ｍｍ、そして体積は約２９０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１０１】
実施例１０
カンデサルタン・シレキシルの含有率が１０重量％である速放部の組成：
カンデサルタン・シレキシル ４０ｇ（１０．００％）
乳糖 １１１ｇ（２７．７５％）
結晶セルロース １６０ｇ（４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ（ ０．２５％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｇ（１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ ２０ｇ（ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ４ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ４ｇ（ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、速放部用打錠末とした。この打錠末４０ｍｇを、直径７ｍｍの臼と７ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた単発打錠機（ＫｏｒｓｃｈＥＫ−０）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，０００ｋｇｆで打錠した。
【０１０２】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤部分と速放部が見かけ上平行に２層となっており、重量１８５ｍｇ、直径７ｍｍ、厚さ４．８ｍｍであった。これにさらに次のような組成を有する遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１９２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０３】
１錠当りのフィルムコーティングの組成：
ＨＰＭＣ２９１０（１５ｃＰ） ４．２０ｍｇ（６０％）
ポリエチレングリコール４０００ １．４０ｍｇ（２０％）
三二酸化鉄（赤色） ０．１４ｍｇ（ ２％）
三二酸化鉄（黄色） ０．１４ｍｇ（ ２％）
酸化チタン １．１２ｍｇ（１６％）
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを４ｍｇ含有し、直径は７．１ｍｍ、厚さは４．９ｍｍ、そして体積は約１７０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約５５％であり、無理なく嚥下できる大きさであった。
【０１０４】
実施例１１
実施例１０で得た錠剤（但し、フィルムコーティングの前）において、さらに同じ打錠末４０ｍｇを上から充填し、打錠圧１，５００ｋｇｆで打錠した。得られた錠剤は、見かけ上ニフェジピン含有有核錠剤の上下両面を第２医薬成分含有速放部が挟んだ３層となっており、重量２２５ｍｇ、直径７ｍｍ、厚さ５．４ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量２３２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０５】
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを８ｍｇ含有し、直径は７．１ｍｍ、厚さは５．５ｍｍ、また体積は１９６．２ｍｍ３と、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約６３％であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１０６】
実施例１２
直径７．５ｍｍの臼と７．５ｍｍφ１１ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）を用い、実施例１と同様の方法で、１錠中にニフェジピンを１０ｍｇ含有する有核錠剤（重量：１４５ｍｇ、直径：７．５ｍｍ、厚さ：３．８ｍｍ）を調製し、さらに、このニフェジピン含有有核錠剤の底面に、実施例１０と同じ速溶部用打錠末４０ｍｇを同様に層状にプレスコーティング（圧縮成形）した。
【０１０７】
得られた２層錠剤は、重量１８５ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ４．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量１９２ｍｇの錠剤を得た。
【０１０８】
この錠剤はニフェジピンを１０ｍｇ及びカンデサルタン・シレキシルを４ｍｇ含有し、直径は７．６ｍｍ、厚さは４．４ｍｍ、そして体積は約１７０ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約５５％であり、高齢の患者にも無理なく嚥下できる大きさであった。
【０１０９】
実施例１３
メフルシド１２．５ｍｇを含有する速放部の組成：
メフルシド ２５．０ｇ （ ８．３３％）
乳糖 ８８．４ｇ （２９．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ （４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ （ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ （１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ （ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
【０１１０】
この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ ｋｇｆで打錠した。
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
この錠剤はニフェジピンを２０ｍｇ及びメフルシドを１２．５ｍｇ含有し、直径は９．１ｍｍ、厚さは５．４ｍｍ、そして体積は約２９０ ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１１１】
実施例１４
ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを含有する速放部の組成：
ヒドロクロロチアジド ２５．０ｇ （ ８．３３％）
乳糖 ８８．４ｇ （２９．４７％）
結晶セルロース １２０．０ｇ （４０．００％）
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６ｇ （ ０．２０％）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５．０ｇ （１５．００％）
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ １５．０ｇ （ ５．００％）
軽質無水ケイ酸 ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウム ３．０ｇ （ １．００％）
フマル酸ステアリルナトリウムを除く上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。これにフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、打錠末とした。
【０１１２】
この打錠末１５０ｍｇを、直径９ｍｍの臼と９ｍｍφ１０ｍｍＲの上杵・下杵を取り付けた有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８ＤＣ）の臼に充填し、その上に実施例３のニフェジピン含有有核錠剤（直径７ｍｍ；但し、フィルムコーティングなし）を載置して、打錠圧１，５００ ｋｇｆで打錠した。
【０１１３】
得られた錠剤は、ニフェジピン含有有核錠剤の上面が外殻の表面に同心状に露出しており、重量２９５ｍｇ、直径９ｍｍ、厚さ５．３ｍｍであった。これにさらに実施例１０と同じ組成の遮光性のフィルムコーティングを施し、総重量３０４ｍｇの錠剤を得た。
【０１１４】
この錠剤はニフェジピンを２０ｍ、そしてまた体積は約２９０ ｍｍ３であって、ニフェジピン単剤の市販品（アダラートＣＲ錠）の約９割であり、十分に服用可能な大きさであった。
【０１１５】
実施例７〜９で得た錠剤の溶出性を以下の局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）と局方第２法溶出試験（シンカー使用）の２通りの溶出試験法で比較検討した。
（１）局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）とは、下記の条件下で実施されるもので、錠剤からの第２医薬成分の溶出性を調べるための溶出試験条件である。
【０１１６】
・試験液：ポルソルベート８０を０．３％含有する精製水９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分５０回転。
（２）局方第２法溶出試験（シンカー使用）は以下の条件下で実施されるもので、錠剤からのニフェジピンの溶出性を調べるための溶出試験条件である。
【０１１７】
・試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ
・温 度：３７℃
・回転数：毎分１００回転
・シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との中間で且つ容器壁
から１０ｍｍ離れた位置に、線径１．０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
局方第２法による溶出試験（５０ｒｐｍ）の結果：
実施例７で得た錠剤からのロサルタン・カリウムの溶出性は市販のニューロタン錠５０ｍｇ（萬有製薬株式会社製）とほぼ同等であり（図７参照）、実施例８で得た錠剤からのバルサルタンの溶出性は市販のディオバン錠８０ｍｇ（ノバルティスファーマ株式会社）とほぼ同等であり（図９参照）、実施例９で得た錠剤からのカンデサルタン・シレキシルの溶出性は市販のブロプレス錠８ｍｇ（武田薬品工業株式会社）とほぼ同等であった（図１１参照）。
局方第２法溶出試験（シンカー使用）の結果：
実施例７〜９で得た錠剤からのニフェジピンの溶出性は市販のアダラートＣＲ錠２０ｍｇ（バイエル薬品株式会社）と同等であった（図８、図１０、図１２参照）。
【０１１８】
以上の結果から、本発明のニフェジピン有核錠剤錠剤は第２医薬成分との合剤にも有用であることが示された。
【０１１９】
【発明の効果】
本発明によりニフェジピン含有有核錠の芯部を小型化することに成功した結果、ニフェジピン含有有核錠としての体積が、従来品（市販品）に比べ体積比で最大約５０％小さくなり、単品での服薬の便宜性が高まった。さらに、本発明の小型化されたニフェジピン含有有核錠剤を用いることにより、従来ニフェジピンと併用投与されることの多かったアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬等の第２医薬成分を、それぞれの生物学的同等性を維持しつつ１剤にまとめ、かつ経口投与に適した大きさとしたニフェジピンとこれら第２医薬成分との合剤を簡便に提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】アダラートＣＲ錠１０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例１、実施例２及び比較例１で得た有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図２】アダラートＣＲ錠１０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例１、実施例２及び比較例１で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図３】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例３、実施例４及び比較例２で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図４】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例３、実施例４及び比較例２で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図５】アダラートＣＲ錠４０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例５、実施例６及び比較例３で得られた有核錠剤の溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図６】アダラートＣＲ錠４０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例５、実施例６及び比較例３で得た有核錠剤の溶出パターンを局方崩壊試験装置法で比較検討した結果を示すグラフ。
【図７】ニューロタン錠５０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例７で得た錠剤からのロサルタン・カリウムの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図８】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例７で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図９】ディオバン錠８０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例８で得た錠剤からのバルサルタンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１０】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例８で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１１】ブロプレス錠８ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例９で得た錠剤からのカンデサルタン・シレキシルの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー不使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
【図１２】アダラートＣＲ錠２０ｍｇ（市販品）を標準製剤とし、実施例９で得られた錠剤からのニフェジピンの溶出パターンを局方第２法溶出試験（シンカー使用）で比較検討した結果を示すグラフ。
Claims (21)
- ニフェジピン８〜８０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質１５〜８０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質２〜３０重量％を含有するニフェジピンの溶出が遅延化された芯部と、該芯部上に圧縮被覆することにより形成される、ニフェジピン５〜５０重量％、親水性ゲル形成性高分子物質３０〜９０重量％、並びにニフェジピン及び該親水性ゲル形成性高分子物質とともにマトリックスを形成する水不溶性高分子よりなる崩壊抑制作用物質５〜５０重量％を含有する外殻部とからなるニフェジピン含有有核錠剤であって、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
２時間後１０〜４０％、
４時間後３０〜６５％、
６時間後５５％以上
であり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
３時間後２０〜４５％、
４時間後３０〜６５％
であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤。 - 芯部におけるニフェジピンの含有率が芯部の重量を基準にして、１０〜７０重量％の範囲内である請求項１に記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 親水性ゲル形成性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１又は２に記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 芯部における親水性ゲル形成性高分子物質の含有率が、芯部の重量を基準にして、２５〜７０重量％である請求項１〜３のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 崩壊抑制作用物質がアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である請求項１〜４のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 芯部における崩壊抑制作用物質の含有率が、芯部の重量を基準にして、５〜２５重量％である請求項１〜５のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 芯部及び／又は外殻部が界面活性剤をさらに含有する請求項１〜６のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 芯部の直径が２．５〜４．８ｍｍであり且つ厚さが１．０〜２．５ｍｍである請求項１〜７のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 芯部の組成が、該芯部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用しない溶出試験において、
４５分後２０〜７０％、
２時間後６５％以上
となるようなものである請求項１〜８のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。 - 外殻部におけるニフェジピンの含有率が、外殻部の重量を基準にして、５〜４０重量％の範囲内である請求項１〜９のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部における親水性ゲル形成性高分子物質の含有率が、外殻部の重量を基準にして、４５〜８５重量％である請求項１〜１０のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部における崩壊抑制作用物質の含有率が、外殻部の重量を基準にして、７．５〜４０重量％である請求項１〜１１のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 外殻部の組成が、該外殻部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
２時間後２０〜５０％、
４時間後４０〜９０％、
６時間後７５％以上、
となり、そして
（ｂ）日本薬局方の崩壊試験法による溶出試験において、
３時間後３０〜６０％、
４時間後４０〜９０％、
となるようなものである請求項１〜１２のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。 - 裸錠の状態で、直径が４．５〜８．５ｍｍであり且つ厚さが３．５〜５．５ｍｍである請求項１〜１３のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。
- 錠剤からのニフェジピンの溶出率が、
（ａ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
２時間後１５〜３５％、
４時間後３５〜６０％、
６時間後６０％以上、
であり、そして
（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶出試験において、
３時間後２５〜４０％、
４時間後３５〜６０％、
である請求項１〜１４のいずれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤。 - 請求項１〜１５のいづれかに記載のニフェジピン含有有核錠剤に、該有核錠剤の少なくとも一部表面が露出するようにして、第２医薬成分を含有する速溶部が部分的に圧縮被覆されてなることを特徴とする錠剤。
- ニフェジピン含有有核錠剤の上面、底面及び側面の３面のうちの少なくとも一面を外部に露出させて速放部が配置された構成からなる請求項１６に記載の錠剤。
- 第２医薬成分がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又は利尿薬である請求項１６又は１７に記載の錠剤。
- 第２医薬成分がカンデサルタン・シレキセチル又はマレイン酸エナラプリルある請求項１６〜１８のいずれかに記載の錠剤。
- 第２医薬成分を含有する速放部からの第２医薬成分の溶出率が、日本薬局方の溶出試験第２法による溶出試験において、１時間後８０％以上である請求項１６〜１９のいずれかに記載の錠剤。
- 錠剤の直径が１２ｍｍ以下であり且つ厚さが６ｍｍ以下である請求項１６〜２０のいずれかに記載の錠剤。
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