PL199137B1 - Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne

Info

Publication number
PL199137B1
PL199137B1 PL353304A PL35330400A PL199137B1 PL 199137 B1 PL199137 B1 PL 199137B1 PL 353304 A PL353304 A PL 353304A PL 35330400 A PL35330400 A PL 35330400A PL 199137 B1 PL199137 B1 PL 199137B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
composition according
weight
amount
active compound
Prior art date
Application number
PL353304A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353304A1 (pl
Inventor
Peter L. Oren
Neil R. Anderson
Martha A. Kral
Original Assignee
Lilly Icos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22519593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199137(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Icos Llc filed Critical Lilly Icos Llc
Publication of PL353304A1 publication Critical patent/PL353304A1/pl
Publication of PL199137B1 publication Critical patent/PL199137B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ujawniono kompozycj e zawieraj ac a zwi azek o podanym wzorze, rozpuszczalny w wodzie rozcie nczalnik, hydrofilowy srodek wi azacy, sro- dek u latwiaj acy rozpadanie i ewentualnie mi- krokrystaliczn a celuloz e i/lub srodek zwil zaj acy oraz jej zastosowanie do leczenia zaburze n sek- sualnych. PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy należy do dziedziny farmacji i chemii organicznej związków β-karbolinowych, które są użyteczne w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie fosfodiesterazy typu 5 swoistej wobec cGMP. Bardziej konkretnie, ze związków β-karbolinowych sporządza się kompozycje farmaceutyczne w sposób zapewniający jednolite działanie, żądaną stabilność i biodostępność.
Podstawa wynalazku
Biochemiczne, fizjologiczne i kliniczne skutki działania inhibitorów fosfodiesterazy swoistej wobec cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (cGMP-swoista PDE) sugerują ich przydatność w różnych stanach chorobowych, w których pożądane jest modulowanie funkcji mięśni gładkich, nerek, funkcji hemostatycznych, zapalnych i/lub wewnątrzwydzielniczych. Fosfodiesteraza typu 5 swoista wobec cGMP (PDE5) jest głównym enzymem hydrolizującym cGMP w mięśniach gładkich naczyń i jak donoszono, jest wyrażana w ciele jamistym prącia (A. Taher i in., J. Urol., 149:285A (1993)). A zatem, PDE5 jest atrakcyjnym celem w leczeniu dysfunkcji seksualnych (Murray, DN&P 6(3) : 150-156 (1993)).
W opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana ujawniono klasę związków β-karbolinowych oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, które są użyteczne w leczeniu stanów, w których pożądane jest hamowanie PDE5.
W publikacji PCT WO 97/03675 ujawniono zastosowanie takich β-karbolin, inhibitorów cGMP-swoistej PDE, do leczenia dysfunkcji seksualnych. Ujawnione tu kompozycje zawierają wyżej wymienione związki aktywne w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Przykładowe kompozycje opisane na stronach 12-16 publikacji WO 97/03675 mają skład jakościowy i ilościowy znacznie różniący się od składu kompozycji według niniejszego wynalazku.
Jak ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera, słaba rozpuszczalność wielu β-karbolin użytecznych jako inhibitory PDE5 przyspieszyła prace nad preparatami koprecypitatowymi. Pokrótce, wytworzono na przykład koprecypitaty β-karbolin z polimerem, np. z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy, które zmielono, zmieszano z substancjami pomocniczymi i sprasowano na tabletki do podawania doustnego. Jednakże, badania wykazały pewne trudności w wytworzeniu precyzyjnie odtwarzalnego produktu w postaci koprecypitatu, co powoduje, że zastosowanie koprecypitatów w kompozycjach farmaceutycznych nie jest rozwiązaniem idealnym.
Ponadto, badania kliniczne obejmujące podawanie tabletek zawierających taki koprecipitat wykazały wstępnie, że maksymalne stężenie β-karboliny we krwi uzyskuje się w ciągu 3 do 4 godzin, przy czym nie określono jeszcze precyzyjnie średniego czasu początku działania leczniczego. Jednakże, w leczeniu dysfunkcji seksualnych, takich jak zaburzenia erekcji u mężczyzn lub zaburzenia popędu seksualnego u kobiet, u pacjentów, którzy preferują natychmiastowe działanie, pożądane jest szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia we krwi wraz ze zwiększoną możliwością uzyskania szybkiego początku działania.
W opisie WO 96/38131, dotyczącym problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością w wodzie leków, takich pochodna β-karboliny stosowana w niniejszym wynalazku (m.in. ich słabej biodostępności), również ujawnione są kompozycje farmaceutyczne zawierające koprecypitat tego związku z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy. W opisie WO 96/38131 opisane są techniki koprecypitacji pomocne w przezwyciężeniu problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością leków w postaci wolnego leku. W cyt. publikacji zawarte jest pouczenie, że wskazane tam problemy można przezwyciężyć przez zastosowanie stałych dyspersji słabo rozpuszczalnych w wodzie leków, co prowadzi do wniosku, że nie należy stosować wolnej postaci słabo rozpuszczalnego leku, jeśli biodostępność i stabilność ma być poprawiona.
A zatem, nadal istnieje zapotrzebowanie na postaci użytkowe pochodnych β-karboliny do podawania doustnego i kompozycje farmaceutyczne, które mogłyby zapewnić działanie terapeutyczne w stanach, w których korzystne jest hamowanie PDE typu 5.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) :
PL 199 137 B1
o nazwie (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1'2,':1,6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, alternatywnie określaną jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',1':6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, w których pochodna β-karboliny jest w postaci wolnego leku, w mieszaninie z rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, środkiem ułatwiającym rozpadanie oraz, ewentualnie, mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym. Kompozycja ewentualnie zawiera dodatkowo drugi rozcieńczalnik.
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze oraz, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I)
która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerycznym koprecypitacie.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę, jak również środek zwilżający.
W kompozycji według wynalazku związek aktywny zawarty jest zazwyczaj w ilości od 0,5% do 10% wagowych.
W korzystnym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
W innym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
Korzystnie ilość środka smarującego w kompozycji według wynalazku wynosi od 0,25% do 2% wagowych.
Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.
Jeśli kompozycja według wynalazku zawiera, jako środek wiążący, pochodną celulozy, korzystnie jest ona wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.
Korzystnie, zawartość środka ułatwiającego rozpadanie wynosi od 3% do 10% wagowych.
PL 199 137 B1
Jeśli kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę, korzystnie jest ona obecna w ilości od 5% do 40% wagowych.
Jeśli kompozycja zawiera środek zwilżający, korzystnie jest on obecny w ilości od 0,1% do 5% wagowych.
Korzystnie, środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny, a zwłaszcza z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.
W korzystnym wykonaniu, zwią zek aktywny jest obecny w postaci czą stek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 μm, korzystniej poniżej 30 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 25 μm, jeszcze korzystniej poniżej 15 μm, a zwłaszcza poniżej 10 um.
W jednym z konkretnych wykonań wynalazku kompozycja obejmuje:
(a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;
(b) od 50% do 75% wagowych laktozy;
(c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;
(d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
Kompozycja według wynalazku może mieć postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę, w tym w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę albo w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.
W szczególności, związek aktywny jest obecny w ilości 5 mg na tabletkę, 10 mg na tabletkę albo 20 mg na tabletkę.
Kompozycja według wynalazku może mieć też postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przeznaczona do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, obejmujących zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
Najkorzystniejsza kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera: (a) około 1 do około 5, a korzystnie około 2 do około 4% wagowych związku o strukturalnym wzorze (I), dostarczonego w postaci wolnego leku; (b) około 50 do około 85, a korzystnie około 50 do około 75% laktozy; (c) około 0,25 do około 2% wagowych stearynianu magnezu; (d) około 1 do około 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; (e) około 3 do około 15% wagowych soli sodowej kroskarmelozy; (f) 0 do około 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy; oraz (g) 0 do około 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
Ponadto, wynalazek niniejszy dotyczy również zastosowania opisanych kompozycji wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia dysfunkcji seksualnych, np. zaburzeń erekcji u mężczyzn i zaburzeń popędu u kobiet. Kompozycje można podawać doustnie jako sprasowane tabletki, albo w postaci suchych sypkich cząstek zamkniętych w twardych osłonkach, na przykład, w osłonkach żelatynowych.
Szczegółowy opis wynalazku
Dla celów niniejszego wynalazku w opisie stosuje się następujące określenia i skróty.
Określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie, zmniejszenie, zatrzymanie lub odwrócenie postępu lub zaawansowania leczonego stanu lub objawów. W tym rozumieniu, wynalazek obejmuje, w zależności od potrzeb, podawanie terapeutyczne i/lub profilaktyczne.
Określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość kompozycji farmaceutycznej, która jest skuteczna w leczeniu danego stanu lub objawów. W leczeniu zaburzeń seksualnych u mężczyzn za skuteczną ilość związku o wzorze (I) uważa się ilość wystarczającą do utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji. W leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet, a zwłaszcza zaburzeń popędu seksualnego, skuteczną ilością jest ilość wystarczająca do zwiększenia zdolności kobiety do osiągnięcia lub utrzymania stanu pobudzenia.
Określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek składających się zasadniczo ze związku o strukturalnym wzorze (I), w przeciwieństwie do związku osadzonego całkowicie w polimerowym koprecypitacie.
Określenie „środek smarujący” odnosi się do dopuszczalnych farmaceutycznie środków, powszechnie znanych w technice wytwarzania stałych kompozycji farmaceutycznych jako środki smarujące lub poślizgowe. Reprezentatywne środki smarujące obejmują, ale nie wyłącznie, talk, stearynian
PL 199 137 B1 magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian glicerolu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu oraz uwodornione oleje roślinne. Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej stearynian magnezu, sól sodową fumaranu stearylu i kwas stearynowy. Najkorzystniej, środkiem smarującym jest stearynian magnezu.
Określenie „solwaty” oznacza jedną lub więcej cząsteczek substancji, takiej jak woda lub kwas octowy, zasocjowanej z cząsteczką związku, np. związku o wzorze strukturalnym (I).
Określenie „stała doustna postać użytkowa stosuje się w ogólnym znaczeniu do produktów farmaceutycznych podawanych doustnie. Jak wiadomo specjalistom w tej dziedzinie techniki, stałe postaci do podawania doustnego obejmują, na przykład tabletki i kapsułki.
Określenie „rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik” odnosi się do związków typowo stosowanych przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, które, przy wytwarzaniu tabletek o stosowanej w praktyce wielkoś ci, mają wpł yw na masę . Rozpuszczalne w wodzie rozcień czalniki obejmują , ale nie wyłącznie, cukry (obejmujące laktozę, sacharozę i dekstrozę), polisacharydy (obejmujące dekstrany i maltodekstrynę ), poliole (obejmują ce mannitol, ksylitol i sorbitol) oraz cyklodekstryny.
Określenie „środek zwilżający” oznacza anionowe, kationowe i niejonowe środki powierzchniowo czynne. Nieograniczające przykłady takich środków obejmują laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu (tj. sól sodową sulfobursztynianu bis (2-etyloheksylu), etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowane glicerydy, acetylowane monoglicerydy, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, poloksamery, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu, pochodne polioksyetylenu, monoglicerydy i ich etoksylowane pochodne oraz diglicerydy i ich etoksylowane pochodne. Korzystnym środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80.
Wielkość cząstek związku określa się tu zgodnie z powszechną nomenklaturą jako „d90”. Przykładowo, d90 40 oznacza, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 40 μm.
Jak już wspomniano, wynalazek niniejszy dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o strukturalnym wzorze (I), jak ujawniony w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. Korzystnym rozpuszczalnikiem do wytworzenia solwatu związku o strukturalnym wzorze (I) jest kwas octowy.
Zgłaszający stwierdził, że jednorodność, stabilność i biodostępność postaci użytkowej można zwiększyć przez sporządzenie kompozycji zawierającej jako składnik aktywny (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1',2':1:6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion (tj. związek o strukturalnym wzorze (I), określany tu również jako związek A), w połączeniu z konkretną kombinacją farmaceutycznych substancji pomocniczych. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają mieszaniny związku aktywnego z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, solą sodową kroskarmelozy lub krospowidonem jako czynnikiem ułatwiającym rozpadanie, oraz ewentualnie, z mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym.
Łączna ilość związku aktywnego A w kompozycjach farmaceutycznych wynosi około 0,1% do około 45%, a korzystnie około 0,5% do około 10%, w odniesieniu do ciężaru kompozycji. W bardziej korzystnych wykonaniach, związek aktywny jest obecny w ilości około 1% do około 4%, a najkorzystniej około 2% do około 4% wagowych w odniesieniu do ciężaru kompozycji. Związek o strukturalnym wzorze (I) można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak ujawnione w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, który powołuje się tutaj jako stan techniki.
Stwierdzono również, że wielkość cząstek może poprawić biodostępność i manipulowanie kompozycjami według wynalazku. A zatem, przed wytworzeniem kompozycji, wielkość cząstek związku o strukturalnym wzorze (I) kontroluje się przez mielenie surowego związku (w postaci krystalicznej, amorficznego precypitatu lub ich mieszaniny) tak, aby co najmniej 90% cząstek miało wielkość poniżej około 40 μm (d90=40), a korzystnie poniżej około 30 μm. Bardziej korzystnie, co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 25 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej około 15 um, a jeszcze korzystniej poniżej około 10 um.
W technice są dobrze znane sposoby określania wielkości cząstek. W opisie patentowym USA nr 4,605,517, wprowadzonym tu jako stan techniki, ujawniono następujące, nieograniczające sposoby.
Przykładowo, analizę rozkładu wielkości cząstek za pomocą analizatora laserowego prowadzi się na małej próbce materiału o zmniejszonych cząstkach, które zawiesza się w około 180 ml roztworu środka dyspergującego. Próbkę dodaje się do środka dyspergującego aż do uzyskania żądanego poziomu
PL 199 137 B1 zaciemnienia światła laserowego i w tym momencie mierzy się rozkład wielkości cząstek. Przed zawieszeniem próbki przygotowuje się roztwór środka dyspergującego przez wytworzenie roztworu 0,1%
SPAN 80 (oleinian sorbitanu) w cykloheksanie, który wstępnie nasyca się związkiem. Roztwór środka dyspergującego sączy się przez mikroporowaty filtr membranowy 0,2 μm i otrzymuje się wolny od cząstek roztwór środka dyspergującego. Pomiary prowadzi się co najmniej trzykrotnie, aby a) uzyskać pomiary bardziej wiarygodne i b) kontrolować równoważne pobieranie próbek zawieszonego materiału. Wyniki zapisuje się automatycznie i wyświetla graficznie, uzyskując łączny % cząstek podwymiarowych w funkcji średnicy i procentową częstość występowania w funkcji średnicy dla próbki. Z tej wartości oblicza się medianę średnicy równoważnych objętościowo cząstek kulistych oraz d90 (90% łącznej wartości podwymiarów) oraz standardowe odchylenie rozkładu.
Rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest obecny w kompozycji w ilości wystarczającej do dostarczania masy odpowiedniej do wytworzenia kompozycji i tabletek. Korzystnym rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem jest laktoza, która obecna jest w ilości około 50% do około 85%, a korzystnie około 50% do około 75% wagowych.
Hydrofilowy środek wiążący obecny jest w ilości wystarczającej, aby pełnił funkcję czynnika wiążącego i utrzymywał związek A i substancje pomocnicze razem w tabletce. Hydrofilowy środek wiążący jest również obecny w kompozycji w postaci proszku, który wprowadza się do twardych osłonek żelatynowych. W suchych kompozycjach proszkowych hydrofilowy środek wiążący ułatwia wytwarzanie i manipulowanie oraz zwiększa stabilność związku aktywnego.
Jak wskazano powyżej, korzystnym hydrofilowym środkiem wiążącym jest pochodna celulozy, w tym, na przykład, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Inne hydrofilowe pochodne celulozy obejmują, ale nie wyłącznie, hydroksyetylocelulozę i hydroksybutylometylocelulozę. Jeszcze innym nieograniczającym przykładem hydrofilowego środka wiążącego jest powidon. Korzystnie, hydrofilowy środek wiążący jest obecny w kompozycji w ilości od około 1% do około 5% wagowych.
Aczkolwiek środki wiążące, takie jak powidon, zapewniają odpowiednie charakterystyki wiązania, stwierdzono, że środek wiążący jest również ważny, jeśli chodzi o stabilność związku β-karbolinowego. Korzystnymi środkami wiążącymi są hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, które zapewniają odpowiednie wiązanie, przy jednoczesnym wyeliminowaniu niestabilności pod wpływem utleniania właściwej dla powidonu.
Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon ułatwiają rozpadanie kompozycji, zwłaszcza w postaci tabletek, po podaniu i po kontakcie z wodą. Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon są szczególnie korzystne, gdy stosuje się je w ilościach około 3% do około 15%, a zwłaszcza około 3% do około 10% wagowych kompozycji. Sól sodowa kroskarmelozy, znana również jako usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, jest korzystnym środkiem ułatwiającym rozpadanie. Krospowidon jest usieciowanym powidonem.
Środek smarujący obecny jest w ilości wystarczającej do zmniejszenia tarcia o ściany dyszy podczas sprasowywania kompozycji na tabletki. Korzystnie, środkiem smarującym jest stearynian magnezu, który obecny jest w ilości od około 0,25% do około 2,0% wagowych kompozycji. Środek smarujący ułatwia również manipulowanie kompozycją w postaci suchego proszku.
W kompozycjach według wynalazku zawierających mikrokrystaliczną celulozę, jej zawartość wynosi do około 40% wagowych. Mikrokrystaliczna celuloza w kompozycji może pełnić wiele funkcji, np. może być środkiem ułatwiającym rozpadanie i/lub drugim rozcieńczalnikiem oprócz rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie.
Jak wskazano powyżej, w razie potrzeby, w kompozycji według wynalazku mogą być również obecne środki zwilżające. Stosuje się je w ilości wystarczającej do zmniejszenia napięcia międzyfazowego pomiędzy cząstkami leku i ośrodkiem rozpuszczającym (np. płynami żołądkowymi), a tym samym - zwiększania rozpuszczania i absorpcji leku. Korzystnie, jak środek powierzchniowo czynny stosuje się laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80, w ilości od 0% do około 5%, a korzystnie od około 0,1% do około 5% wagowych kompozycji.
Do kompozycji można również wprowadzić inne ewentualne składniki, takie jak barwniki i substancje smakowo-zapachowe, w ilościach wystarczających do spełnienia przypisanych im funkcji, które nie mają ubocznego wpływu, zarówno na kompozycję w postaci proszku, jak i tabletki wytworzone z tych składników.
W korzystnych wykonaniach, procentowy stosunek składników kompozycji (wagowo) jest następujący:
PL 199 137 B1
Ilość (% wagowe)
Związek o strukturalnym wzorze (1) 1 do 4
Laktoza (rozcieńczalnik) 50 do 85
Hydrofitowy środek wiążący 1 do 5
Sól sodowa kroskarmelozy (środek ułatwiający rozpadanie) 3 do 15
Laurylosiarczan sodu (środek zwilżający) 0 do 5
Mikrokrystaliczna celuloza (rozcieńczalnik/środek ułatwiający rozpadanie) 0 do 40
Stearynian magnezu (środek smarujący) 0,25 do 2
Kompozycje według wynalazku można wytworzyć wieloma znanymi w technice sposobami. Sposoby te obejmują, na przykład, granulowanie na mokro, a następnie suszenie, mielenie i sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; granulowanie na sucho, a następnie mielenie, sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; mieszanie na sucho, a następnie sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką i; formowane tabletki; granulowanie na mokro, suszenie i napełnianie kapsułek żelatynowych; mieszanie na sucho i napełnianie kapsułek żelatynowych; lub napełnianie kapsułek żelatynowych roztworem lub zawiesiną. Na ogół, kompozycje mają oznakowanie identyfikujące, które jest wytłoczone lub nadrukowane na powierzchni.
Oprócz poprawionej rozpuszczalności i absorpcji in vivo, inną ważną własnością fizyczną jest stabilność. Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji o stabilności poprawionej w porównaniu z kompozycjami znanymi ze stanu techniki.
Konkretna dawka związku A podawanego zgodnie z wynalazkiem zależy oczywiście od konkretnych okoliczności związanych z danym przypadkiem, obejmujących, na przykład, drogę podawania, postać użytkową, stan zdrowia pacjenta, stan chorobowy poddawany leczeniu. Typowa dawka dzienna zawiera od około 1 do około 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). Korzystne dawki dzienne zwykle mieszczą się w zakresie około od 1 do około 10 mg/dzień, a zwłaszcza od około 5 mg lub około 10 mg w postaci tabletek lub kapsułek podawanych raz dziennie. Najkorzystniejszą postacią użytkową jest tabletka. Dawki wielokrotne należy przyjmować tak, aby uzyskać dawkę łączną do 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). O doborze dawki decyduje lekarz prowadzący.
Jedną z użytecznych postaci użytkowych jest twarda kapsułka zawierająca kompozycję w postaci sproszkowanej, w twardej, rozpuszczalnej osłonce. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, twarde kapsułki stanowią stałą postać użytkową, w której suchymi, sypkimi cząstkami kompozycji leku napełniony jest twardy pojemniczek lub osłonka z żelatyny, skrobi lub innych materiałów do wytwarzania kapsułek znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki. Żelatyna ma wyjątkowe własności, które stawiają na pierwszym miejscu wśród materiałów do wytwarzania twardych osłonek kapsułkowych. Innym przykładem materiału na kapsułki jest również skrobia ziemniaczana.
Twarde kapsułki mają pewne zalety w porównaniu z innymi stałymi postaciami użytkowymi, takimi jak tabletki. Przykładowo, wielu pacjentów woli kapsułki, ponieważ są one łatwiejsze do połknięcia. A zatem, często oprócz leku w postaci tabletek dostępny jest również lek w postaci kapsułek.
Twarda kapsułka zawiera twardą otoczkę całkowicie otaczającą suchą kompozycję. Na ogół, kompozycję suchego leku dodaje się do pierwszej części kapsułki, a następnie otwarty koniec pierwszej części wsuwa się do drugiej części kapsułki, zamykając kompozycję leku. Wielkość i kształt twardych kapsułek mogą zmieniać się, ale typowo kapsułki mają kształt cylindryczny z zaokrąglonymi końcami. Wielkość kapsułki jest zgodna z poziomem dawki leku zawartego w osłonce i z konkretnym lekiem zawartym w kompozycji.
Twarde kapsułki do podawania doustnego na ogól wytwarza się w taki sposób, aby osłonka przerywała się lub rozpuszczała, uwalniając lek zawarty w kompozycji w ciągu pięciu do dziesięciu minut po spożyciu. Twarde osłonki i kapsułki wytwarza się sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Następujące przykłady zamieszczono jedynie w celu ilustracji i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku. Aczkolwiek podane przykłady dotyczą tabletek, identyczne składniki można stosować w suchych sypkich kompozycjach w postaci cząstek lub w postaci proszku w twardych kapsułkach.
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 1
Partię 1 związku A przygotowano stosując młyn strumieniowy z 12-calowym płaskim cylindrem, przy szybkości wsadu 28 do 30 kg/godzinę i ciśnieniu rozdrabniania wystarczającym do wytworzenia materiału o d90 = 4 um.
Do wytworzenia końcowej postaci użytkowej, tj. tabletki zawierającej 10 mg związku A z partii 1 stosowano następujące składniki:
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A (d90 = 4) 10,00
Monohydrat laktozy 153,8
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,0
Hydroksypropyloceluloza 4,0
Sól sodowa kroskarmelozy 9,0
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,7
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,5
Sól sodowa kroskarmelozy 7,0
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
Do wytwarzania tabletek stosowano oczyszczoną wodę, USP. Wodę usuwano podczas obróbki i w końcowym produkcie pozostały minimalne jej ilości.
Tabletki wytworzono sposobem granulowania na mokro. Poniżej podano opis sposobu krok po kroku. Związek A i substancje pomocnicze, dokładnie przesiano przez sito. Selektywny inhibitor PDE5 (tj. związek A) zmieszano na sucho z monohydratem laktozy (wysuszonym rozpyłowo), hydroksypropylocelulozą, solą sodową kroskarmelozy i monohydratem laktozy. Otrzymaną sproszkowaną mieszankę granulowano z wodnym roztworem hydroksypropylocelulozy i laurylosiarczanu sodu, stosując Powrex lub inne urządzenie do granulowania z wysokim ścinaniem. W celu osiągnięcia żądanego punktu końcowego dodano jeszcze dodatkową ilość wody. Aby uniknąć zbrylania się podczas granulowania na mokro i aby ułatwić suszenie, można zastosować mielenie. Mokry granulat wysuszono, stosując suszarkę ze złożem fluidalnym lub piec. Po wysuszeniu materiał można przesortować w celu wyeliminowania dużych agregatów.
Do suchego posortowanego granulatu dodano dokładnie przesianą mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i stearynian magnezu. Te substancje pomocnicze i suchy granulat zmieszano aż do jednorodności, stosując młyn bębnowy, młyn taśmowy lub inne odpowiednie urządzenie mieszające. Proces mieszania można podzielić na dwie fazy: (a) do mieszarki dodano mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i suchy granulat i mieszano, a następnie (b) do granulatu dodano stearynianu magnezu i prowadzono drugą fazę mieszania .
Następnie zmieszany granulat sprasowano na tabletki, stosując obrotową maszynę do tabletkowania. W razie potrzeby rdzenie tabletek można pokryć powłoczką z wodnej zawiesiny mieszaniny o odpowiednim kolorze w misie do powlekania (np. Accela Cota). W celu łatwiejszego manipulowania, powleczone tabletki opylono lekko talkiem.
Tabletki zapakowano w plastikowe pojemniki (30 tabletek/pojemnik) i zaopatrzono w ulotkę opisującą bezpieczeństwo i skuteczność związku.
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 2
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 5 mg związku A z partii 1.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A (d90 = 4) 5,00
Monohydrat laktozy 109,655
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 17,50
Hydroksypropyloceluloza 2,80
Sól sodowa kroskarmelozy 6,30
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,225
Laurylosiarczan sodu 0,49
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 26,25
Sól sodowa kroskarmelozy 4,90
Stearynian magnezu (roślinny) 0,88
Łącznie 175 mg
P r z y k ł a d 3
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 2,5 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 2,50
Monohydrat laktozy 79,395
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 12,50
Hydroksypropyloceluloza 2,00
Sól sodowa kroskarmelozy 4,50
Hydroksypropyloceluloza (EF) 0,875
Laurylosiarczan sodu 0,35
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 18,75
Sól sodowa kroskarmelozy 3,5
Stearynian magnezu (roślinny) 0,63
Łącznie 125 mg
P r z y k ł a d 4
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
PL 199 137 B1
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Kwas stearynowy (sproszkowany) 3,75
Łącznie 252,5mg
P r z y k ł a d 5
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Mannitol 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 6
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
1 2
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
PL 199 137 B1 cd. tabeli
1 2
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Powidon 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Powidon 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 7
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Powidon 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Powidon 1,75
Polysorbate 80 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 8
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
1 2
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropylometyloceluloza 1,75
PL 199 137 B1 cd. tabeli
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 9
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Sacharoza 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 10
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
1 2
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
PL 199 137 B1 cd. tabeli
1 2
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearylofumaran sodu 1,25
Łącznie 250 mg
P r z y k ł a d 11
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 212,50 mg
P r z y k ł a d 12
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Krospowidon 27,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Laurylosiarczan sodu 0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 19,50
Krospowidon 7,00
Stearynian magnezu (roślinny) 1,25
Łącznie 250 mg
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 13
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg zwią zku A.
Składnik Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A 10,00
Monohydrat laktozy 154,50
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) 25,00
Hydroksypropyloceluloza 4,00
Sól sodowa kroskarmelozy 9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF) 1,75
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) 37,50
Sól sodowa kroskarmelozy 7,00
Stearynian magnezu 1,75
Łącznie 250,0 mg
Zastrzeżenia patentowe

Claims (34)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerowym koprecypitacie.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek zwilżający.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 0,5% do 10% wagowych.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
    PL 199 137 B1
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek smarujący w ilości od 0,25% do 2% wagowych.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna celulozy jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek ułatwiający rozpadanie w ilości od 3% do 10% wagowych.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera mikrokrystaliczną celulozę w ilości od 5% do 40% wagowych.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera środek zwilżający w ilości od 0,1% do 5% wagowych.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w postaci cząstek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 um.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 30 um.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 25 um.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 15 um.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 10 um.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje:
    (a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;
    (b) od 50% do 75% wagowych laktozy;
    (c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;
    (d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 5% do 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 0,1% do 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 5 mg na tabletkę.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 10 mg na tabletkę.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 20 mg na tabletkę.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 20 mg na kapsułkę.
    PL 199 137 B1
  30. 30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest zahamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, korzystnie wybranych spośród zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
  31. 31. Kompozycja według zastrz. 30 do stosowania przez podawanie doustne.
  32. 32. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia dysfunkcji seksualnych.
  33. 33. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym dysfunkcja obejmuje zaburzenie erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
  34. 34. Zastosowanie według zastrz. 32 albo 33, w którym lek stosuje się doustnie.
PL353304A 1999-08-03 2000-04-26 Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne PL199137B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14692499P 1999-08-03 1999-08-03
PCT/US2000/011130 WO2001008686A1 (en) 1999-08-03 2000-04-26 Beta-carboline pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353304A1 PL353304A1 (pl) 2003-11-03
PL199137B1 true PL199137B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=22519593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353304A PL199137B1 (pl) 1999-08-03 2000-04-26 Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7182958B1 (pl)
EP (3) EP2338491A3 (pl)
JP (2) JP2003505509A (pl)
KR (2) KR20060093355A (pl)
CN (1) CN1213754C (pl)
AT (1) ATE399554T1 (pl)
AU (2) AU4491200A (pl)
BR (1) BR0012863A (pl)
CA (1) CA2379948C (pl)
CZ (1) CZ304624B6 (pl)
DE (1) DE60039357D1 (pl)
DK (1) DK1200090T3 (pl)
DZ (1) DZ3179A1 (pl)
EA (1) EA004872B1 (pl)
ES (2) ES2310166T3 (pl)
HK (1) HK1044277B (pl)
HR (1) HRP20020090B1 (pl)
HU (1) HU230660B1 (pl)
IL (2) IL147641A0 (pl)
MX (1) MXPA02001196A (pl)
NO (1) NO321649B1 (pl)
NZ (1) NZ516616A (pl)
PL (1) PL199137B1 (pl)
PT (1) PT1200090E (pl)
SI (1) SI1200090T1 (pl)
SK (1) SK287869B6 (pl)
UA (1) UA72922C2 (pl)
WO (2) WO2001008687A1 (pl)
ZA (1) ZA200200823B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4491200A (en) * 1999-08-03 2001-02-19 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions
US6821975B1 (en) 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
WO2002088123A1 (en) * 2001-04-25 2002-11-07 Lilly Icos Llc Chemical compounds
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
KR100882156B1 (ko) 2003-08-08 2009-02-06 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
JP5383183B2 (ja) * 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
AU2006275702A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
RU2009103660A (ru) * 2006-07-07 2010-08-20 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) Твердые фармацевтические композиции, включающие тадалафил и по меньшей мере один носитель
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008134557A2 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid dosage forms
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
WO2009091777A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
WO2010099323A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalization of pharmaceutical compounds
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
WO2011075801A1 (pt) 2009-12-21 2011-06-30 Acef S.A. Cubebina, lignana dibenzilbutirolactólica, seus derivados semi-sintéticos e sintéticos, bem como outras lignanas e neolignanas como agente vasodilatador na terapia da disfunção erétil
WO2012095151A1 (en) 2010-12-23 2012-07-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
RU2013141446A (ru) 2011-02-10 2015-03-20 Синтон Бв Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин
WO2012107090A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
EP2535049A1 (en) 2011-06-17 2012-12-19 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. Tadalafil for the treatment of dementia
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014027975A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
WO2014027982A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014125343A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Tadalafil tablet composition with reduced dose strength
KR102223105B1 (ko) 2013-04-11 2021-03-04 주식회사 씨티씨바이오 분산안정화제로 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및/또는 비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 타다라필 유리염기 함유 필름 제형
CA2953917C (en) 2013-07-01 2021-10-19 The Research Foundation For The State University Of New York Ship inhibition to combat obesity
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
AR099416A1 (es) 2014-02-28 2016-07-20 Lilly Co Eli Terapia combinada para la hipertensión resistente
EP3157529B1 (en) 2014-06-17 2021-08-04 The Research Foundation for The State University of New York Ship inhibition to induce activation of natural killer cells
ES2784251T3 (es) 2014-06-30 2020-09-23 Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As Formulaciones de disgregación por vía oral de tadalafilo
EP2962684A1 (en) 2014-06-30 2016-01-06 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of tadalafil
KR101648051B1 (ko) 2014-09-01 2016-08-12 주식회사 인트로팜텍 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법
KR101538985B1 (ko) 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
CN104758941A (zh) * 2015-04-27 2015-07-08 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂
GB201514758D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
WO2017104862A1 (ko) * 2015-12-16 2017-06-22 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
EP3554507A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
CN106821991A (zh) * 2017-03-21 2017-06-13 南京正科医药股份有限公司 一种微粒径他达拉非的制备方法
JP2019065006A (ja) 2017-09-29 2019-04-25 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 生産性及び均一性が改善されたタダラフィルを含む固形製剤、及びその製造方法
CA3086881A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Ftf Pharma Private Limited Liquid oral formulations for pde v inhibitors
HUE052118T2 (hu) 2018-01-10 2021-04-28 Gap S A Tadalafil szuszpenziót tartalmazó lágy zselatinkapszulák
KR20200118462A (ko) * 2018-02-07 2020-10-15 스마와 게엠베하 약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법 및 이를 포함하는 의약
CN110638770B (zh) * 2019-10-25 2022-04-05 株洲千金药业股份有限公司 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂
WO2023227185A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Rontis Hellas S.A. Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8328929D0 (en) * 1983-10-29 1983-11-30 Sterwin Ag Steroid compounds
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
JPH0347124A (ja) * 1989-04-20 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口吸収用製剤
JPH0818985B2 (ja) * 1989-05-30 1996-02-28 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
US5294615A (en) * 1993-04-29 1994-03-15 Abbott Laboratories Terazosin polymorph and pharmaceutical composition
FR2710153B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Alpha Mos Sa Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications.
EP0649651B1 (en) * 1993-09-28 2000-12-13 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
JP2001504502A (ja) 1996-11-28 2001-04-03 ノボ ノルディスク アクティー ゼルスカブ 薬学的製剤
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
DK1000029T3 (da) * 1997-07-11 2004-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Norcisaprid nyttig med hensyn til 5-HT3- og 5-HT4- medierede lidelser
ES2258300T3 (es) * 1997-12-16 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia.
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
CA2362918A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Elizabeth Stoner Methods and compositions for treating erectile dysfunction
IL135817A0 (en) * 1999-04-30 2001-05-20 Lilly Icos Llc Phosphodiesterase enzyme inhibitors and their use in pharmaceutical articles
JP2002543128A (ja) * 1999-04-30 2002-12-17 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 雌性覚醒障害の処置
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
UA71629C2 (en) * 1999-08-03 2004-12-15 Lilli Icos Llc Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction
AU4491200A (en) * 1999-08-03 2001-02-19 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DZ3179A1 (fr) 2001-02-08
KR100738861B1 (ko) 2007-07-16
AU776722B2 (en) 2004-09-16
PL353304A1 (pl) 2003-11-03
ES2435816T3 (es) 2013-12-23
US6841167B1 (en) 2005-01-11
PT1200090E (pt) 2013-11-25
KR20060093355A (ko) 2006-08-24
MXPA02001196A (es) 2003-02-12
SK287869B6 (sk) 2012-02-03
NO321649B1 (no) 2006-06-19
EA004872B1 (ru) 2004-08-26
SK1732002A3 (en) 2002-05-09
AU4491200A (en) 2001-02-19
NO20020532D0 (no) 2002-02-01
NZ516616A (en) 2003-07-25
CN1213754C (zh) 2005-08-10
JP2003505509A (ja) 2003-02-12
EA200200118A1 (ru) 2002-06-27
DK1200090T3 (da) 2013-11-25
CZ2002386A3 (cs) 2002-07-17
CZ304624B6 (cs) 2014-08-13
HU230660B1 (hu) 2017-06-28
EP2338491A3 (en) 2011-11-30
EP1200090A1 (en) 2002-05-02
UA72922C2 (uk) 2005-05-16
WO2001008686A1 (en) 2001-02-08
HRP20020090A2 (en) 2003-12-31
IL147641A0 (en) 2002-08-14
JP2010163464A (ja) 2010-07-29
EP2338491A2 (en) 2011-06-29
EP1200091A1 (en) 2002-05-02
ATE399554T1 (de) 2008-07-15
EP1200091B1 (en) 2008-07-02
EP1200090B1 (en) 2013-09-11
BR0012863A (pt) 2002-04-16
AU4490900A (en) 2001-02-19
ZA200200823B (en) 2003-04-30
KR20020014843A (ko) 2002-02-25
HRP20020090B1 (hr) 2014-03-28
CA2379948C (en) 2008-03-25
CA2379948A1 (en) 2001-02-08
IL147641A (en) 2007-12-03
WO2001008687A1 (en) 2001-02-08
NO20020532L (no) 2002-03-26
CN1365282A (zh) 2002-08-21
HUP0202513A3 (en) 2004-06-28
HUP0202513A2 (en) 2002-10-28
DE60039357D1 (de) 2008-08-14
ES2310166T3 (es) 2009-01-01
US7182958B1 (en) 2007-02-27
SI1200090T1 (sl) 2013-12-31
HK1044277B (zh) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199137B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne
JP2023112149A (ja) パルボシクリブの固形剤形
AU776099B2 (en) Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release
US20040047908A1 (en) Modified released formulations containing a hypnotic agent
PL199469B1 (pl) Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
KR20210147082A (ko) 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
KR960004857B1 (ko) 지속성 약제
CZ286913B6 (cs) Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu
WO2010144339A2 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
CN101340882A (zh) 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
KR102486126B1 (ko) 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
JP7218949B2 (ja) 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法
JPS6136217A (ja) 経口投与用持効性製剤
WO2016042566A1 (en) Extended release formulation of trimetazidine