PL199137B1 - Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczneInfo
- Publication number
- PL199137B1 PL199137B1 PL353304A PL35330400A PL199137B1 PL 199137 B1 PL199137 B1 PL 199137B1 PL 353304 A PL353304 A PL 353304A PL 35330400 A PL35330400 A PL 35330400A PL 199137 B1 PL199137 B1 PL 199137B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- weight
- amount
- active compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 38
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 fatty acid sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Polymers 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 34
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 26
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 26
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 10
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 10
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-bis(2-ethylhexyl)-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCC(CC)CC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CC(CC)CCCC FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Ujawniono kompozycj e zawieraj ac a zwi azek o podanym wzorze, rozpuszczalny w wodzie rozcie nczalnik, hydrofilowy srodek wi azacy, sro- dek u latwiaj acy rozpadanie i ewentualnie mi- krokrystaliczn a celuloz e i/lub srodek zwil zaj acy oraz jej zastosowanie do leczenia zaburze n sek- sualnych. PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy należy do dziedziny farmacji i chemii organicznej związków β-karbolinowych, które są użyteczne w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie fosfodiesterazy typu 5 swoistej wobec cGMP. Bardziej konkretnie, ze związków β-karbolinowych sporządza się kompozycje farmaceutyczne w sposób zapewniający jednolite działanie, żądaną stabilność i biodostępność.
Podstawa wynalazku
Biochemiczne, fizjologiczne i kliniczne skutki działania inhibitorów fosfodiesterazy swoistej wobec cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (cGMP-swoista PDE) sugerują ich przydatność w różnych stanach chorobowych, w których pożądane jest modulowanie funkcji mięśni gładkich, nerek, funkcji hemostatycznych, zapalnych i/lub wewnątrzwydzielniczych. Fosfodiesteraza typu 5 swoista wobec cGMP (PDE5) jest głównym enzymem hydrolizującym cGMP w mięśniach gładkich naczyń i jak donoszono, jest wyrażana w ciele jamistym prącia (A. Taher i in., J. Urol., 149:285A (1993)). A zatem, PDE5 jest atrakcyjnym celem w leczeniu dysfunkcji seksualnych (Murray, DN&P 6(3) : 150-156 (1993)).
W opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana ujawniono klasę związków β-karbolinowych oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, które są użyteczne w leczeniu stanów, w których pożądane jest hamowanie PDE5.
W publikacji PCT WO 97/03675 ujawniono zastosowanie takich β-karbolin, inhibitorów cGMP-swoistej PDE, do leczenia dysfunkcji seksualnych. Ujawnione tu kompozycje zawierają wyżej wymienione związki aktywne w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Przykładowe kompozycje opisane na stronach 12-16 publikacji WO 97/03675 mają skład jakościowy i ilościowy znacznie różniący się od składu kompozycji według niniejszego wynalazku.
Jak ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera, słaba rozpuszczalność wielu β-karbolin użytecznych jako inhibitory PDE5 przyspieszyła prace nad preparatami koprecypitatowymi. Pokrótce, wytworzono na przykład koprecypitaty β-karbolin z polimerem, np. z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy, które zmielono, zmieszano z substancjami pomocniczymi i sprasowano na tabletki do podawania doustnego. Jednakże, badania wykazały pewne trudności w wytworzeniu precyzyjnie odtwarzalnego produktu w postaci koprecypitatu, co powoduje, że zastosowanie koprecypitatów w kompozycjach farmaceutycznych nie jest rozwiązaniem idealnym.
Ponadto, badania kliniczne obejmujące podawanie tabletek zawierających taki koprecipitat wykazały wstępnie, że maksymalne stężenie β-karboliny we krwi uzyskuje się w ciągu 3 do 4 godzin, przy czym nie określono jeszcze precyzyjnie średniego czasu początku działania leczniczego. Jednakże, w leczeniu dysfunkcji seksualnych, takich jak zaburzenia erekcji u mężczyzn lub zaburzenia popędu seksualnego u kobiet, u pacjentów, którzy preferują natychmiastowe działanie, pożądane jest szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia we krwi wraz ze zwiększoną możliwością uzyskania szybkiego początku działania.
W opisie WO 96/38131, dotyczącym problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością w wodzie leków, takich pochodna β-karboliny stosowana w niniejszym wynalazku (m.in. ich słabej biodostępności), również ujawnione są kompozycje farmaceutyczne zawierające koprecypitat tego związku z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy. W opisie WO 96/38131 opisane są techniki koprecypitacji pomocne w przezwyciężeniu problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością leków w postaci wolnego leku. W cyt. publikacji zawarte jest pouczenie, że wskazane tam problemy można przezwyciężyć przez zastosowanie stałych dyspersji słabo rozpuszczalnych w wodzie leków, co prowadzi do wniosku, że nie należy stosować wolnej postaci słabo rozpuszczalnego leku, jeśli biodostępność i stabilność ma być poprawiona.
A zatem, nadal istnieje zapotrzebowanie na postaci użytkowe pochodnych β-karboliny do podawania doustnego i kompozycje farmaceutyczne, które mogłyby zapewnić działanie terapeutyczne w stanach, w których korzystne jest hamowanie PDE typu 5.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) :
PL 199 137 B1
o nazwie (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1'2,':1,6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, alternatywnie określaną jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',1':6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, w których pochodna β-karboliny jest w postaci wolnego leku, w mieszaninie z rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, środkiem ułatwiającym rozpadanie oraz, ewentualnie, mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym. Kompozycja ewentualnie zawiera dodatkowo drugi rozcieńczalnik.
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze oraz, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I)
która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerycznym koprecypitacie.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę, jak również środek zwilżający.
W kompozycji według wynalazku związek aktywny zawarty jest zazwyczaj w ilości od 0,5% do 10% wagowych.
W korzystnym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
W innym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
Korzystnie ilość środka smarującego w kompozycji według wynalazku wynosi od 0,25% do 2% wagowych.
Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.
Jeśli kompozycja według wynalazku zawiera, jako środek wiążący, pochodną celulozy, korzystnie jest ona wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.
Korzystnie, zawartość środka ułatwiającego rozpadanie wynosi od 3% do 10% wagowych.
PL 199 137 B1
Jeśli kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę, korzystnie jest ona obecna w ilości od 5% do 40% wagowych.
Jeśli kompozycja zawiera środek zwilżający, korzystnie jest on obecny w ilości od 0,1% do 5% wagowych.
Korzystnie, środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny, a zwłaszcza z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.
W korzystnym wykonaniu, zwią zek aktywny jest obecny w postaci czą stek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 μm, korzystniej poniżej 30 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 25 μm, jeszcze korzystniej poniżej 15 μm, a zwłaszcza poniżej 10 um.
W jednym z konkretnych wykonań wynalazku kompozycja obejmuje:
(a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;
(b) od 50% do 75% wagowych laktozy;
(c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;
(d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
Kompozycja według wynalazku może mieć postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę, w tym w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę albo w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.
W szczególności, związek aktywny jest obecny w ilości 5 mg na tabletkę, 10 mg na tabletkę albo 20 mg na tabletkę.
Kompozycja według wynalazku może mieć też postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przeznaczona do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, obejmujących zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
Najkorzystniejsza kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera: (a) około 1 do około 5, a korzystnie około 2 do około 4% wagowych związku o strukturalnym wzorze (I), dostarczonego w postaci wolnego leku; (b) około 50 do około 85, a korzystnie około 50 do około 75% laktozy; (c) około 0,25 do około 2% wagowych stearynianu magnezu; (d) około 1 do około 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; (e) około 3 do około 15% wagowych soli sodowej kroskarmelozy; (f) 0 do około 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy; oraz (g) 0 do około 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
Ponadto, wynalazek niniejszy dotyczy również zastosowania opisanych kompozycji wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia dysfunkcji seksualnych, np. zaburzeń erekcji u mężczyzn i zaburzeń popędu u kobiet. Kompozycje można podawać doustnie jako sprasowane tabletki, albo w postaci suchych sypkich cząstek zamkniętych w twardych osłonkach, na przykład, w osłonkach żelatynowych.
Szczegółowy opis wynalazku
Dla celów niniejszego wynalazku w opisie stosuje się następujące określenia i skróty.
Określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie, zmniejszenie, zatrzymanie lub odwrócenie postępu lub zaawansowania leczonego stanu lub objawów. W tym rozumieniu, wynalazek obejmuje, w zależności od potrzeb, podawanie terapeutyczne i/lub profilaktyczne.
Określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość kompozycji farmaceutycznej, która jest skuteczna w leczeniu danego stanu lub objawów. W leczeniu zaburzeń seksualnych u mężczyzn za skuteczną ilość związku o wzorze (I) uważa się ilość wystarczającą do utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji. W leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet, a zwłaszcza zaburzeń popędu seksualnego, skuteczną ilością jest ilość wystarczająca do zwiększenia zdolności kobiety do osiągnięcia lub utrzymania stanu pobudzenia.
Określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek składających się zasadniczo ze związku o strukturalnym wzorze (I), w przeciwieństwie do związku osadzonego całkowicie w polimerowym koprecypitacie.
Określenie „środek smarujący” odnosi się do dopuszczalnych farmaceutycznie środków, powszechnie znanych w technice wytwarzania stałych kompozycji farmaceutycznych jako środki smarujące lub poślizgowe. Reprezentatywne środki smarujące obejmują, ale nie wyłącznie, talk, stearynian
PL 199 137 B1 magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian glicerolu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu oraz uwodornione oleje roślinne. Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej stearynian magnezu, sól sodową fumaranu stearylu i kwas stearynowy. Najkorzystniej, środkiem smarującym jest stearynian magnezu.
Określenie „solwaty” oznacza jedną lub więcej cząsteczek substancji, takiej jak woda lub kwas octowy, zasocjowanej z cząsteczką związku, np. związku o wzorze strukturalnym (I).
Określenie „stała doustna postać użytkowa stosuje się w ogólnym znaczeniu do produktów farmaceutycznych podawanych doustnie. Jak wiadomo specjalistom w tej dziedzinie techniki, stałe postaci do podawania doustnego obejmują, na przykład tabletki i kapsułki.
Określenie „rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik” odnosi się do związków typowo stosowanych przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, które, przy wytwarzaniu tabletek o stosowanej w praktyce wielkoś ci, mają wpł yw na masę . Rozpuszczalne w wodzie rozcień czalniki obejmują , ale nie wyłącznie, cukry (obejmujące laktozę, sacharozę i dekstrozę), polisacharydy (obejmujące dekstrany i maltodekstrynę ), poliole (obejmują ce mannitol, ksylitol i sorbitol) oraz cyklodekstryny.
Określenie „środek zwilżający” oznacza anionowe, kationowe i niejonowe środki powierzchniowo czynne. Nieograniczające przykłady takich środków obejmują laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu (tj. sól sodową sulfobursztynianu bis (2-etyloheksylu), etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowane glicerydy, acetylowane monoglicerydy, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, poloksamery, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu, pochodne polioksyetylenu, monoglicerydy i ich etoksylowane pochodne oraz diglicerydy i ich etoksylowane pochodne. Korzystnym środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80.
Wielkość cząstek związku określa się tu zgodnie z powszechną nomenklaturą jako „d90”. Przykładowo, d90 40 oznacza, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 40 μm.
Jak już wspomniano, wynalazek niniejszy dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o strukturalnym wzorze (I), jak ujawniony w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. Korzystnym rozpuszczalnikiem do wytworzenia solwatu związku o strukturalnym wzorze (I) jest kwas octowy.
Zgłaszający stwierdził, że jednorodność, stabilność i biodostępność postaci użytkowej można zwiększyć przez sporządzenie kompozycji zawierającej jako składnik aktywny (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1',2':1:6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion (tj. związek o strukturalnym wzorze (I), określany tu również jako związek A), w połączeniu z konkretną kombinacją farmaceutycznych substancji pomocniczych. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają mieszaniny związku aktywnego z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, solą sodową kroskarmelozy lub krospowidonem jako czynnikiem ułatwiającym rozpadanie, oraz ewentualnie, z mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym.
Łączna ilość związku aktywnego A w kompozycjach farmaceutycznych wynosi około 0,1% do około 45%, a korzystnie około 0,5% do około 10%, w odniesieniu do ciężaru kompozycji. W bardziej korzystnych wykonaniach, związek aktywny jest obecny w ilości około 1% do około 4%, a najkorzystniej około 2% do około 4% wagowych w odniesieniu do ciężaru kompozycji. Związek o strukturalnym wzorze (I) można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak ujawnione w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, który powołuje się tutaj jako stan techniki.
Stwierdzono również, że wielkość cząstek może poprawić biodostępność i manipulowanie kompozycjami według wynalazku. A zatem, przed wytworzeniem kompozycji, wielkość cząstek związku o strukturalnym wzorze (I) kontroluje się przez mielenie surowego związku (w postaci krystalicznej, amorficznego precypitatu lub ich mieszaniny) tak, aby co najmniej 90% cząstek miało wielkość poniżej około 40 μm (d90=40), a korzystnie poniżej około 30 μm. Bardziej korzystnie, co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 25 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej około 15 um, a jeszcze korzystniej poniżej około 10 um.
W technice są dobrze znane sposoby określania wielkości cząstek. W opisie patentowym USA nr 4,605,517, wprowadzonym tu jako stan techniki, ujawniono następujące, nieograniczające sposoby.
Przykładowo, analizę rozkładu wielkości cząstek za pomocą analizatora laserowego prowadzi się na małej próbce materiału o zmniejszonych cząstkach, które zawiesza się w około 180 ml roztworu środka dyspergującego. Próbkę dodaje się do środka dyspergującego aż do uzyskania żądanego poziomu
PL 199 137 B1 zaciemnienia światła laserowego i w tym momencie mierzy się rozkład wielkości cząstek. Przed zawieszeniem próbki przygotowuje się roztwór środka dyspergującego przez wytworzenie roztworu 0,1%
SPAN 80 (oleinian sorbitanu) w cykloheksanie, który wstępnie nasyca się związkiem. Roztwór środka dyspergującego sączy się przez mikroporowaty filtr membranowy 0,2 μm i otrzymuje się wolny od cząstek roztwór środka dyspergującego. Pomiary prowadzi się co najmniej trzykrotnie, aby a) uzyskać pomiary bardziej wiarygodne i b) kontrolować równoważne pobieranie próbek zawieszonego materiału. Wyniki zapisuje się automatycznie i wyświetla graficznie, uzyskując łączny % cząstek podwymiarowych w funkcji średnicy i procentową częstość występowania w funkcji średnicy dla próbki. Z tej wartości oblicza się medianę średnicy równoważnych objętościowo cząstek kulistych oraz d90 (90% łącznej wartości podwymiarów) oraz standardowe odchylenie rozkładu.
Rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest obecny w kompozycji w ilości wystarczającej do dostarczania masy odpowiedniej do wytworzenia kompozycji i tabletek. Korzystnym rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem jest laktoza, która obecna jest w ilości około 50% do około 85%, a korzystnie około 50% do około 75% wagowych.
Hydrofilowy środek wiążący obecny jest w ilości wystarczającej, aby pełnił funkcję czynnika wiążącego i utrzymywał związek A i substancje pomocnicze razem w tabletce. Hydrofilowy środek wiążący jest również obecny w kompozycji w postaci proszku, który wprowadza się do twardych osłonek żelatynowych. W suchych kompozycjach proszkowych hydrofilowy środek wiążący ułatwia wytwarzanie i manipulowanie oraz zwiększa stabilność związku aktywnego.
Jak wskazano powyżej, korzystnym hydrofilowym środkiem wiążącym jest pochodna celulozy, w tym, na przykład, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Inne hydrofilowe pochodne celulozy obejmują, ale nie wyłącznie, hydroksyetylocelulozę i hydroksybutylometylocelulozę. Jeszcze innym nieograniczającym przykładem hydrofilowego środka wiążącego jest powidon. Korzystnie, hydrofilowy środek wiążący jest obecny w kompozycji w ilości od około 1% do około 5% wagowych.
Aczkolwiek środki wiążące, takie jak powidon, zapewniają odpowiednie charakterystyki wiązania, stwierdzono, że środek wiążący jest również ważny, jeśli chodzi o stabilność związku β-karbolinowego. Korzystnymi środkami wiążącymi są hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, które zapewniają odpowiednie wiązanie, przy jednoczesnym wyeliminowaniu niestabilności pod wpływem utleniania właściwej dla powidonu.
Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon ułatwiają rozpadanie kompozycji, zwłaszcza w postaci tabletek, po podaniu i po kontakcie z wodą. Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon są szczególnie korzystne, gdy stosuje się je w ilościach około 3% do około 15%, a zwłaszcza około 3% do około 10% wagowych kompozycji. Sól sodowa kroskarmelozy, znana również jako usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, jest korzystnym środkiem ułatwiającym rozpadanie. Krospowidon jest usieciowanym powidonem.
Środek smarujący obecny jest w ilości wystarczającej do zmniejszenia tarcia o ściany dyszy podczas sprasowywania kompozycji na tabletki. Korzystnie, środkiem smarującym jest stearynian magnezu, który obecny jest w ilości od około 0,25% do około 2,0% wagowych kompozycji. Środek smarujący ułatwia również manipulowanie kompozycją w postaci suchego proszku.
W kompozycjach według wynalazku zawierających mikrokrystaliczną celulozę, jej zawartość wynosi do około 40% wagowych. Mikrokrystaliczna celuloza w kompozycji może pełnić wiele funkcji, np. może być środkiem ułatwiającym rozpadanie i/lub drugim rozcieńczalnikiem oprócz rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie.
Jak wskazano powyżej, w razie potrzeby, w kompozycji według wynalazku mogą być również obecne środki zwilżające. Stosuje się je w ilości wystarczającej do zmniejszenia napięcia międzyfazowego pomiędzy cząstkami leku i ośrodkiem rozpuszczającym (np. płynami żołądkowymi), a tym samym - zwiększania rozpuszczania i absorpcji leku. Korzystnie, jak środek powierzchniowo czynny stosuje się laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80, w ilości od 0% do około 5%, a korzystnie od około 0,1% do około 5% wagowych kompozycji.
Do kompozycji można również wprowadzić inne ewentualne składniki, takie jak barwniki i substancje smakowo-zapachowe, w ilościach wystarczających do spełnienia przypisanych im funkcji, które nie mają ubocznego wpływu, zarówno na kompozycję w postaci proszku, jak i tabletki wytworzone z tych składników.
W korzystnych wykonaniach, procentowy stosunek składników kompozycji (wagowo) jest następujący:
PL 199 137 B1
Ilość (% wagowe) | |
Związek o strukturalnym wzorze (1) | 1 do 4 |
Laktoza (rozcieńczalnik) | 50 do 85 |
Hydrofitowy środek wiążący | 1 do 5 |
Sól sodowa kroskarmelozy (środek ułatwiający rozpadanie) | 3 do 15 |
Laurylosiarczan sodu (środek zwilżający) | 0 do 5 |
Mikrokrystaliczna celuloza (rozcieńczalnik/środek ułatwiający rozpadanie) | 0 do 40 |
Stearynian magnezu (środek smarujący) | 0,25 do 2 |
Kompozycje według wynalazku można wytworzyć wieloma znanymi w technice sposobami. Sposoby te obejmują, na przykład, granulowanie na mokro, a następnie suszenie, mielenie i sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; granulowanie na sucho, a następnie mielenie, sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; mieszanie na sucho, a następnie sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką i; formowane tabletki; granulowanie na mokro, suszenie i napełnianie kapsułek żelatynowych; mieszanie na sucho i napełnianie kapsułek żelatynowych; lub napełnianie kapsułek żelatynowych roztworem lub zawiesiną. Na ogół, kompozycje mają oznakowanie identyfikujące, które jest wytłoczone lub nadrukowane na powierzchni.
Oprócz poprawionej rozpuszczalności i absorpcji in vivo, inną ważną własnością fizyczną jest stabilność. Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji o stabilności poprawionej w porównaniu z kompozycjami znanymi ze stanu techniki.
Konkretna dawka związku A podawanego zgodnie z wynalazkiem zależy oczywiście od konkretnych okoliczności związanych z danym przypadkiem, obejmujących, na przykład, drogę podawania, postać użytkową, stan zdrowia pacjenta, stan chorobowy poddawany leczeniu. Typowa dawka dzienna zawiera od około 1 do około 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). Korzystne dawki dzienne zwykle mieszczą się w zakresie około od 1 do około 10 mg/dzień, a zwłaszcza od około 5 mg lub około 10 mg w postaci tabletek lub kapsułek podawanych raz dziennie. Najkorzystniejszą postacią użytkową jest tabletka. Dawki wielokrotne należy przyjmować tak, aby uzyskać dawkę łączną do 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). O doborze dawki decyduje lekarz prowadzący.
Jedną z użytecznych postaci użytkowych jest twarda kapsułka zawierająca kompozycję w postaci sproszkowanej, w twardej, rozpuszczalnej osłonce. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, twarde kapsułki stanowią stałą postać użytkową, w której suchymi, sypkimi cząstkami kompozycji leku napełniony jest twardy pojemniczek lub osłonka z żelatyny, skrobi lub innych materiałów do wytwarzania kapsułek znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki. Żelatyna ma wyjątkowe własności, które stawiają na pierwszym miejscu wśród materiałów do wytwarzania twardych osłonek kapsułkowych. Innym przykładem materiału na kapsułki jest również skrobia ziemniaczana.
Twarde kapsułki mają pewne zalety w porównaniu z innymi stałymi postaciami użytkowymi, takimi jak tabletki. Przykładowo, wielu pacjentów woli kapsułki, ponieważ są one łatwiejsze do połknięcia. A zatem, często oprócz leku w postaci tabletek dostępny jest również lek w postaci kapsułek.
Twarda kapsułka zawiera twardą otoczkę całkowicie otaczającą suchą kompozycję. Na ogół, kompozycję suchego leku dodaje się do pierwszej części kapsułki, a następnie otwarty koniec pierwszej części wsuwa się do drugiej części kapsułki, zamykając kompozycję leku. Wielkość i kształt twardych kapsułek mogą zmieniać się, ale typowo kapsułki mają kształt cylindryczny z zaokrąglonymi końcami. Wielkość kapsułki jest zgodna z poziomem dawki leku zawartego w osłonce i z konkretnym lekiem zawartym w kompozycji.
Twarde kapsułki do podawania doustnego na ogól wytwarza się w taki sposób, aby osłonka przerywała się lub rozpuszczała, uwalniając lek zawarty w kompozycji w ciągu pięciu do dziesięciu minut po spożyciu. Twarde osłonki i kapsułki wytwarza się sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Następujące przykłady zamieszczono jedynie w celu ilustracji i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku. Aczkolwiek podane przykłady dotyczą tabletek, identyczne składniki można stosować w suchych sypkich kompozycjach w postaci cząstek lub w postaci proszku w twardych kapsułkach.
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 1
Partię 1 związku A przygotowano stosując młyn strumieniowy z 12-calowym płaskim cylindrem, przy szybkości wsadu 28 do 30 kg/godzinę i ciśnieniu rozdrabniania wystarczającym do wytworzenia materiału o d90 = 4 um.
Do wytworzenia końcowej postaci użytkowej, tj. tabletki zawierającej 10 mg związku A z partii 1 stosowano następujące składniki:
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A (d90 = 4) | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,8 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,0 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,0 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,0 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,7 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,5 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,0 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
Do wytwarzania tabletek stosowano oczyszczoną wodę, USP. Wodę usuwano podczas obróbki i w końcowym produkcie pozostały minimalne jej ilości.
Tabletki wytworzono sposobem granulowania na mokro. Poniżej podano opis sposobu krok po kroku. Związek A i substancje pomocnicze, dokładnie przesiano przez sito. Selektywny inhibitor PDE5 (tj. związek A) zmieszano na sucho z monohydratem laktozy (wysuszonym rozpyłowo), hydroksypropylocelulozą, solą sodową kroskarmelozy i monohydratem laktozy. Otrzymaną sproszkowaną mieszankę granulowano z wodnym roztworem hydroksypropylocelulozy i laurylosiarczanu sodu, stosując Powrex lub inne urządzenie do granulowania z wysokim ścinaniem. W celu osiągnięcia żądanego punktu końcowego dodano jeszcze dodatkową ilość wody. Aby uniknąć zbrylania się podczas granulowania na mokro i aby ułatwić suszenie, można zastosować mielenie. Mokry granulat wysuszono, stosując suszarkę ze złożem fluidalnym lub piec. Po wysuszeniu materiał można przesortować w celu wyeliminowania dużych agregatów.
Do suchego posortowanego granulatu dodano dokładnie przesianą mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i stearynian magnezu. Te substancje pomocnicze i suchy granulat zmieszano aż do jednorodności, stosując młyn bębnowy, młyn taśmowy lub inne odpowiednie urządzenie mieszające. Proces mieszania można podzielić na dwie fazy: (a) do mieszarki dodano mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i suchy granulat i mieszano, a następnie (b) do granulatu dodano stearynianu magnezu i prowadzono drugą fazę mieszania .
Następnie zmieszany granulat sprasowano na tabletki, stosując obrotową maszynę do tabletkowania. W razie potrzeby rdzenie tabletek można pokryć powłoczką z wodnej zawiesiny mieszaniny o odpowiednim kolorze w misie do powlekania (np. Accela Cota). W celu łatwiejszego manipulowania, powleczone tabletki opylono lekko talkiem.
Tabletki zapakowano w plastikowe pojemniki (30 tabletek/pojemnik) i zaopatrzono w ulotkę opisującą bezpieczeństwo i skuteczność związku.
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 2
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 5 mg związku A z partii 1.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A (d90 = 4) | 5,00 |
Monohydrat laktozy | 109,655 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 17,50 |
Hydroksypropyloceluloza | 2,80 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 6,30 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,225 |
Laurylosiarczan sodu | 0,49 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 26,25 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 4,90 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 0,88 |
Łącznie | 175 mg |
P r z y k ł a d 3
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 2,5 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 2,50 |
Monohydrat laktozy | 79,395 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 12,50 |
Hydroksypropyloceluloza | 2,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 4,50 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 0,875 |
Laurylosiarczan sodu | 0,35 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 18,75 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 3,5 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 0,63 |
Łącznie | 125 mg |
P r z y k ł a d 4
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
PL 199 137 B1
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Kwas stearynowy (sproszkowany) | 3,75 |
Łącznie | 252,5mg |
P r z y k ł a d 5
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Mannitol | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 6
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
1 | 2 |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
PL 199 137 B1 cd. tabeli
1 | 2 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Powidon | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Powidon | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 7
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Powidon | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Powidon | 1,75 |
Polysorbate 80 | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 8
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
1 | 2 |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropylometyloceluloza | 1,75 |
PL 199 137 B1 cd. tabeli
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 9
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Sacharoza | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 10
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
1 | 2 |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
PL 199 137 B1 cd. tabeli
1 | 2 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearylofumaran sodu | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
P r z y k ł a d 11
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 212,50 mg |
P r z y k ł a d 12
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 153,80 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Krospowidon | 27,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Laurylosiarczan sodu | 0,70 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 19,50 |
Krospowidon | 7,00 |
Stearynian magnezu (roślinny) | 1,25 |
Łącznie | 250 mg |
PL 199 137 B1
P r z y k ł a d 13
Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg zwią zku A.
Składnik | Ilość (mg) |
Granulowanie | |
Związek A | 10,00 |
Monohydrat laktozy | 154,50 |
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo) | 25,00 |
Hydroksypropyloceluloza | 4,00 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 9,00 |
Hydroksypropyloceluloza (EF) | 1,75 |
Proszki zewnętrzne | |
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102) | 37,50 |
Sól sodowa kroskarmelozy | 7,00 |
Stearynian magnezu | 1,75 |
Łącznie | 250,0 mg |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (34)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerowym koprecypitacie.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek zwilżający.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 0,5% do 10% wagowych.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.PL 199 137 B1
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek smarujący w ilości od 0,25% do 2% wagowych.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna celulozy jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek ułatwiający rozpadanie w ilości od 3% do 10% wagowych.
- 11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera mikrokrystaliczną celulozę w ilości od 5% do 40% wagowych.
- 12. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera środek zwilżający w ilości od 0,1% do 5% wagowych.
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny.
- 14. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w postaci cząstek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 um.
- 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 30 um.
- 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 25 um.
- 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 15 um.
- 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 10 um.
- 20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje:(a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;(b) od 50% do 75% wagowych laktozy;(c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;(d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
- 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 5% do 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy.
- 22. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 0,1% do 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
- 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę.
- 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.
- 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.
- 26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 5 mg na tabletkę.
- 27. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 10 mg na tabletkę.
- 28. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 20 mg na tabletkę.
- 29. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 20 mg na kapsułkę.PL 199 137 B1
- 30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest zahamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, korzystnie wybranych spośród zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
- 31. Kompozycja według zastrz. 30 do stosowania przez podawanie doustne.
- 32. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia dysfunkcji seksualnych.
- 33. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym dysfunkcja obejmuje zaburzenie erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
- 34. Zastosowanie według zastrz. 32 albo 33, w którym lek stosuje się doustnie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14692499P | 1999-08-03 | 1999-08-03 | |
PCT/US2000/011130 WO2001008686A1 (en) | 1999-08-03 | 2000-04-26 | Beta-carboline pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL353304A1 PL353304A1 (pl) | 2003-11-03 |
PL199137B1 true PL199137B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=22519593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL353304A PL199137B1 (pl) | 1999-08-03 | 2000-04-26 | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7182958B1 (pl) |
EP (3) | EP2338491A3 (pl) |
JP (2) | JP2003505509A (pl) |
KR (2) | KR20060093355A (pl) |
CN (1) | CN1213754C (pl) |
AT (1) | ATE399554T1 (pl) |
AU (2) | AU4491200A (pl) |
BR (1) | BR0012863A (pl) |
CA (1) | CA2379948C (pl) |
CZ (1) | CZ304624B6 (pl) |
DE (1) | DE60039357D1 (pl) |
DK (1) | DK1200090T3 (pl) |
DZ (1) | DZ3179A1 (pl) |
EA (1) | EA004872B1 (pl) |
ES (2) | ES2310166T3 (pl) |
HK (1) | HK1044277B (pl) |
HR (1) | HRP20020090B1 (pl) |
HU (1) | HU230660B1 (pl) |
IL (2) | IL147641A0 (pl) |
MX (1) | MXPA02001196A (pl) |
NO (1) | NO321649B1 (pl) |
NZ (1) | NZ516616A (pl) |
PL (1) | PL199137B1 (pl) |
PT (1) | PT1200090E (pl) |
SI (1) | SI1200090T1 (pl) |
SK (1) | SK287869B6 (pl) |
UA (1) | UA72922C2 (pl) |
WO (2) | WO2001008687A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200200823B (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4491200A (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-19 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline pharmaceutical compositions |
US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
WO2002088123A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Lilly Icos Llc | Chemical compounds |
EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
DE10207160A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
KR100882156B1 (ko) | 2003-08-08 | 2009-02-06 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
AU2006275702A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
RU2009103660A (ru) * | 2006-07-07 | 2010-08-20 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) | Твердые фармацевтические композиции, включающие тадалафил и по меньшей мере один носитель |
EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
WO2008134557A2 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid dosage forms |
DE102007028869A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
WO2010099323A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalization of pharmaceutical compounds |
DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
WO2011030351A2 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-17 | Rubicon Research Private Limited | Taste - masked pharmaceutical compositions |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
WO2011075801A1 (pt) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Acef S.A. | Cubebina, lignana dibenzilbutirolactólica, seus derivados semi-sintéticos e sintéticos, bem como outras lignanas e neolignanas como agente vasodilatador na terapia da disfunção erétil |
WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
WO2014027979A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine |
WO2014027981A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014027975A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
WO2014027982A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014125343A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Tadalafil tablet composition with reduced dose strength |
KR102223105B1 (ko) | 2013-04-11 | 2021-03-04 | 주식회사 씨티씨바이오 | 분산안정화제로 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및/또는 비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 타다라필 유리염기 함유 필름 제형 |
CA2953917C (en) | 2013-07-01 | 2021-10-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to combat obesity |
GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
EP3157529B1 (en) | 2014-06-17 | 2021-08-04 | The Research Foundation for The State University of New York | Ship inhibition to induce activation of natural killer cells |
ES2784251T3 (es) | 2014-06-30 | 2020-09-23 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As | Formulaciones de disgregación por vía oral de tadalafilo |
EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
KR101648051B1 (ko) | 2014-09-01 | 2016-08-12 | 주식회사 인트로팜텍 | 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법 |
KR101538985B1 (ko) | 2014-09-02 | 2015-07-24 | 주식회사 서울제약 | 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법 |
CN104758941A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂 |
GB201514758D0 (en) * | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
WO2017104862A1 (ko) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 동국제약 주식회사 | 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 |
KR101716878B1 (ko) * | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
EP3554507A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
IT201700015145A1 (it) * | 2017-02-10 | 2018-08-10 | Altergon Sa | Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità |
CN106821991A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-06-13 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种微粒径他达拉非的制备方法 |
JP2019065006A (ja) | 2017-09-29 | 2019-04-25 | ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 生産性及び均一性が改善されたタダラフィルを含む固形製剤、及びその製造方法 |
CA3086881A1 (en) | 2017-12-26 | 2019-07-04 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid oral formulations for pde v inhibitors |
HUE052118T2 (hu) | 2018-01-10 | 2021-04-28 | Gap S A | Tadalafil szuszpenziót tartalmazó lágy zselatinkapszulák |
KR20200118462A (ko) * | 2018-02-07 | 2020-10-15 | 스마와 게엠베하 | 약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법 및 이를 포함하는 의약 |
CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
WO2023227185A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
JPH0347124A (ja) * | 1989-04-20 | 1991-02-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口吸収用製剤 |
JPH0818985B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1996-02-28 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
FR2710153B1 (fr) * | 1993-09-17 | 1995-12-01 | Alpha Mos Sa | Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications. |
EP0649651B1 (en) * | 1993-09-28 | 2000-12-13 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9511220D0 (en) | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
JP2001504502A (ja) | 1996-11-28 | 2001-04-03 | ノボ ノルディスク アクティー ゼルスカブ | 薬学的製剤 |
JP4292588B2 (ja) * | 1997-01-31 | 2009-07-08 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン化合物類の経口製剤 |
DK1000029T3 (da) * | 1997-07-11 | 2004-02-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Norcisaprid nyttig med hensyn til 5-HT3- og 5-HT4- medierede lidelser |
ES2258300T3 (es) * | 1997-12-16 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia. |
JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
CA2362918A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Elizabeth Stoner | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
IL135817A0 (en) * | 1999-04-30 | 2001-05-20 | Lilly Icos Llc | Phosphodiesterase enzyme inhibitors and their use in pharmaceutical articles |
JP2002543128A (ja) * | 1999-04-30 | 2002-12-17 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 雌性覚醒障害の処置 |
US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
AU4491200A (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-19 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-04-26 AU AU44912/00A patent/AU4491200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-26 BR BR0012863-5A patent/BR0012863A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 JP JP2001513416A patent/JP2003505509A/ja active Pending
- 2000-04-26 SI SI200031076T patent/SI1200090T1/sl unknown
- 2000-04-26 UA UA2002010772A patent/UA72922C2/uk unknown
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011136 patent/WO2001008687A1/en active Application Filing
- 2000-04-26 NZ NZ516616A patent/NZ516616A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 IL IL14764100A patent/IL147641A0/xx unknown
- 2000-04-26 KR KR1020067015696A patent/KR20060093355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 DZ DZ003179A patent/DZ3179A1/xx active
- 2000-04-26 SK SK173-2002A patent/SK287869B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 PT PT926368T patent/PT1200090E/pt unknown
- 2000-04-26 DK DK00926368.2T patent/DK1200090T3/da active
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011130 patent/WO2001008686A1/en active Search and Examination
- 2000-04-26 CZ CZ2002-386A patent/CZ304624B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 US US10/031,464 patent/US7182958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 DE DE60039357T patent/DE60039357D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 PL PL353304A patent/PL199137B1/pl unknown
- 2000-04-26 AT AT00926371T patent/ATE399554T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 EA EA200200118A patent/EA004872B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 EP EP10012886A patent/EP2338491A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-26 ES ES00926371T patent/ES2310166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 ES ES00926368T patent/ES2435816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 KR KR1020027001406A patent/KR100738861B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-04-26 EP EP00926371A patent/EP1200091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 US US10/031,531 patent/US6841167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 HU HU0202513A patent/HU230660B1/hu unknown
- 2000-04-26 MX MXPA02001196A patent/MXPA02001196A/es active IP Right Grant
- 2000-04-26 CA CA002379948A patent/CA2379948C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 AU AU44909/00A patent/AU776722B2/en not_active Expired
- 2000-04-26 CN CNB008110360A patent/CN1213754C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 EP EP00926368.2A patent/EP1200090B1/en not_active Revoked
-
2002
- 2002-01-15 IL IL147641A patent/IL147641A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-29 HR HRP20020090AA patent/HRP20020090B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ZA ZA200200823A patent/ZA200200823B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020532A patent/NO321649B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 HK HK02104539.8A patent/HK1044277B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106264A patent/JP2010163464A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL199137B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne | |
JP2023112149A (ja) | パルボシクリブの固形剤形 | |
AU776099B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release | |
US20040047908A1 (en) | Modified released formulations containing a hypnotic agent | |
PL199469B1 (pl) | Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca | |
KR20210147082A (ko) | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 | |
KR960004857B1 (ko) | 지속성 약제 | |
CZ286913B6 (cs) | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu | |
WO2010144339A2 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
CN101340882A (zh) | 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂 | |
KR102486126B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
JP7218949B2 (ja) | 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法 | |
JPS6136217A (ja) | 経口投与用持効性製剤 | |
WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine |