PL199137B1

PL199137B1 - Kompozycja farmaceutyczna pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie terapeutyczne

Info

Publication number: PL199137B1
Application number: PL353304A
Authority: PL
Inventors: Peter L. Oren; Neil R. Anderson; Martha A. Kral
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2008-08-29
Also published as: DZ3179A1; KR100738861B1; AU776722B2; PL353304A1; ES2435816T3; US6841167B1; PT1200090E; KR20060093355A; MXPA02001196A; SK287869B6; NO321649B1; EA004872B1; SK1732002A3; AU4491200A; NO20020532D0; NZ516616A; CN1213754C; JP2003505509A; EA200200118A1; DK1200090T3

Abstract

Ujawniono kompozycj e zawieraj ac a zwi azek o podanym wzorze, rozpuszczalny w wodzie rozcie nczalnik, hydrofilowy srodek wi azacy, sro- dek u latwiaj acy rozpadanie i ewentualnie mi- krokrystaliczn a celuloz e i/lub srodek zwil zaj acy oraz jej zastosowanie do leczenia zaburze n sek- sualnych. PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy należy do dziedziny farmacji i chemii organicznej związków β-karbolinowych, które są użyteczne w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie fosfodiesterazy typu 5 swoistej wobec cGMP. Bardziej konkretnie, ze związków β-karbolinowych sporządza się kompozycje farmaceutyczne w sposób zapewniający jednolite działanie, żądaną stabilność i biodostępność.

Podstawa wynalazku

Biochemiczne, fizjologiczne i kliniczne skutki działania inhibitorów fosfodiesterazy swoistej wobec cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (cGMP-swoista PDE) sugerują ich przydatność w różnych stanach chorobowych, w których pożądane jest modulowanie funkcji mięśni gładkich, nerek, funkcji hemostatycznych, zapalnych i/lub wewnątrzwydzielniczych. Fosfodiesteraza typu 5 swoista wobec cGMP (PDE5) jest głównym enzymem hydrolizującym cGMP w mięśniach gładkich naczyń i jak donoszono, jest wyrażana w ciele jamistym prącia (A. Taher i in., J. Urol., 149:285A (1993)). A zatem, PDE5 jest atrakcyjnym celem w leczeniu dysfunkcji seksualnych (Murray, DN&P 6(3) : 150-156 (1993)).

W opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana ujawniono klasę związków β-karbolinowych oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, które są użyteczne w leczeniu stanów, w których pożądane jest hamowanie PDE5.

W publikacji PCT WO 97/03675 ujawniono zastosowanie takich β-karbolin, inhibitorów cGMP-swoistej PDE, do leczenia dysfunkcji seksualnych. Ujawnione tu kompozycje zawierają wyżej wymienione związki aktywne w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Przykładowe kompozycje opisane na stronach 12-16 publikacji WO 97/03675 mają skład jakościowy i ilościowy znacznie różniący się od składu kompozycji według niniejszego wynalazku.

Jak ujawniono w opisie patentowym USA nr 5,985,326 na rzecz Butlera, słaba rozpuszczalność wielu β-karbolin użytecznych jako inhibitory PDE5 przyspieszyła prace nad preparatami koprecypitatowymi. Pokrótce, wytworzono na przykład koprecypitaty β-karbolin z polimerem, np. z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy, które zmielono, zmieszano z substancjami pomocniczymi i sprasowano na tabletki do podawania doustnego. Jednakże, badania wykazały pewne trudności w wytworzeniu precyzyjnie odtwarzalnego produktu w postaci koprecypitatu, co powoduje, że zastosowanie koprecypitatów w kompozycjach farmaceutycznych nie jest rozwiązaniem idealnym.

Ponadto, badania kliniczne obejmujące podawanie tabletek zawierających taki koprecipitat wykazały wstępnie, że maksymalne stężenie β-karboliny we krwi uzyskuje się w ciągu 3 do 4 godzin, przy czym nie określono jeszcze precyzyjnie średniego czasu początku działania leczniczego. Jednakże, w leczeniu dysfunkcji seksualnych, takich jak zaburzenia erekcji u mężczyzn lub zaburzenia popędu seksualnego u kobiet, u pacjentów, którzy preferują natychmiastowe działanie, pożądane jest szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia we krwi wraz ze zwiększoną możliwością uzyskania szybkiego początku działania.

W opisie WO 96/38131, dotyczącym problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością w wodzie leków, takich pochodna β-karboliny stosowana w niniejszym wynalazku (m.in. ich słabej biodostępności), również ujawnione są kompozycje farmaceutyczne zawierające koprecypitat tego związku z ftalanem hydroksypropylometylocelulozy. W opisie WO 96/38131 opisane są techniki koprecypitacji pomocne w przezwyciężeniu problemów związanych ze słabą rozpuszczalnością leków w postaci wolnego leku. W cyt. publikacji zawarte jest pouczenie, że wskazane tam problemy można przezwyciężyć przez zastosowanie stałych dyspersji słabo rozpuszczalnych w wodzie leków, co prowadzi do wniosku, że nie należy stosować wolnej postaci słabo rozpuszczalnego leku, jeśli biodostępność i stabilność ma być poprawiona.

A zatem, nadal istnieje zapotrzebowanie na postaci użytkowe pochodnych β-karboliny do podawania doustnego i kompozycje farmaceutyczne, które mogłyby zapewnić działanie terapeutyczne w stanach, w których korzystne jest hamowanie PDE typu 5.

Streszczenie wynalazku

Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) :

PL 199 137 B1

o nazwie (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1'2,':1,6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, alternatywnie określaną jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylo-6-(3,4-metylenodioksyfenylo)pirazyno[2',1':6,1]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion, albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, w których pochodna β-karboliny jest w postaci wolnego leku, w mieszaninie z rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, środkiem ułatwiającym rozpadanie oraz, ewentualnie, mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym. Kompozycja ewentualnie zawiera dodatkowo drugi rozcieńczalnik.

Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze oraz, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I)

która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerycznym koprecypitacie.

Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę, jak również środek zwilżający.

W kompozycji według wynalazku związek aktywny zawarty jest zazwyczaj w ilości od 0,5% do 10% wagowych.

W korzystnym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.

W innym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.

Korzystnie ilość środka smarującego w kompozycji według wynalazku wynosi od 0,25% do 2% wagowych.

Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.

Jeśli kompozycja według wynalazku zawiera, jako środek wiążący, pochodną celulozy, korzystnie jest ona wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.

Korzystnie, zawartość środka ułatwiającego rozpadanie wynosi od 3% do 10% wagowych.

PL 199 137 B1

Jeśli kompozycja zawiera mikrokrystaliczną celulozę, korzystnie jest ona obecna w ilości od 5% do 40% wagowych.

Jeśli kompozycja zawiera środek zwilżający, korzystnie jest on obecny w ilości od 0,1% do 5% wagowych.

Korzystnie, środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny, a zwłaszcza z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.

W korzystnym wykonaniu, zwią zek aktywny jest obecny w postaci czą stek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 μm, korzystniej poniżej 30 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej 25 μm, jeszcze korzystniej poniżej 15 μm, a zwłaszcza poniżej 10 um.

W jednym z konkretnych wykonań wynalazku kompozycja obejmuje:

(a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;

(b) od 50% do 75% wagowych laktozy;

(c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;

(d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.

Kompozycja według wynalazku może mieć postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę, w tym w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę albo w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.

W szczególności, związek aktywny jest obecny w ilości 5 mg na tabletkę, 10 mg na tabletkę albo 20 mg na tabletkę.

Kompozycja według wynalazku może mieć też postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przeznaczona do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest hamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, obejmujących zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.

Najkorzystniejsza kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera: (a) około 1 do około 5, a korzystnie około 2 do około 4% wagowych związku o strukturalnym wzorze (I), dostarczonego w postaci wolnego leku; (b) około 50 do około 85, a korzystnie około 50 do około 75% laktozy; (c) około 0,25 do około 2% wagowych stearynianu magnezu; (d) około 1 do około 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; (e) około 3 do około 15% wagowych soli sodowej kroskarmelozy; (f) 0 do około 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy; oraz (g) 0 do około 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.

Ponadto, wynalazek niniejszy dotyczy również zastosowania opisanych kompozycji wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia dysfunkcji seksualnych, np. zaburzeń erekcji u mężczyzn i zaburzeń popędu u kobiet. Kompozycje można podawać doustnie jako sprasowane tabletki, albo w postaci suchych sypkich cząstek zamkniętych w twardych osłonkach, na przykład, w osłonkach żelatynowych.

Szczegółowy opis wynalazku

Dla celów niniejszego wynalazku w opisie stosuje się następujące określenia i skróty.

Określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie, zmniejszenie, zatrzymanie lub odwrócenie postępu lub zaawansowania leczonego stanu lub objawów. W tym rozumieniu, wynalazek obejmuje, w zależności od potrzeb, podawanie terapeutyczne i/lub profilaktyczne.

Określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość kompozycji farmaceutycznej, która jest skuteczna w leczeniu danego stanu lub objawów. W leczeniu zaburzeń seksualnych u mężczyzn za skuteczną ilość związku o wzorze (I) uważa się ilość wystarczającą do utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji. W leczeniu zaburzeń seksualnych u kobiet, a zwłaszcza zaburzeń popędu seksualnego, skuteczną ilością jest ilość wystarczająca do zwiększenia zdolności kobiety do osiągnięcia lub utrzymania stanu pobudzenia.

Określenie „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek składających się zasadniczo ze związku o strukturalnym wzorze (I), w przeciwieństwie do związku osadzonego całkowicie w polimerowym koprecypitacie.

Określenie „środek smarujący” odnosi się do dopuszczalnych farmaceutycznie środków, powszechnie znanych w technice wytwarzania stałych kompozycji farmaceutycznych jako środki smarujące lub poślizgowe. Reprezentatywne środki smarujące obejmują, ale nie wyłącznie, talk, stearynian

PL 199 137 B1 magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian glicerolu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu oraz uwodornione oleje roślinne. Korzystnie, środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej stearynian magnezu, sól sodową fumaranu stearylu i kwas stearynowy. Najkorzystniej, środkiem smarującym jest stearynian magnezu.

Określenie „solwaty” oznacza jedną lub więcej cząsteczek substancji, takiej jak woda lub kwas octowy, zasocjowanej z cząsteczką związku, np. związku o wzorze strukturalnym (I).

Określenie „stała doustna postać użytkowa stosuje się w ogólnym znaczeniu do produktów farmaceutycznych podawanych doustnie. Jak wiadomo specjalistom w tej dziedzinie techniki, stałe postaci do podawania doustnego obejmują, na przykład tabletki i kapsułki.

Określenie „rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik” odnosi się do związków typowo stosowanych przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, które, przy wytwarzaniu tabletek o stosowanej w praktyce wielkoś ci, mają wpł yw na masę . Rozpuszczalne w wodzie rozcień czalniki obejmują , ale nie wyłącznie, cukry (obejmujące laktozę, sacharozę i dekstrozę), polisacharydy (obejmujące dekstrany i maltodekstrynę ), poliole (obejmują ce mannitol, ksylitol i sorbitol) oraz cyklodekstryny.

Określenie „środek zwilżający” oznacza anionowe, kationowe i niejonowe środki powierzchniowo czynne. Nieograniczające przykłady takich środków obejmują laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu (tj. sól sodową sulfobursztynianu bis (2-etyloheksylu), etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowane glicerydy, acetylowane monoglicerydy, estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu, poloksamery, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu, pochodne polioksyetylenu, monoglicerydy i ich etoksylowane pochodne oraz diglicerydy i ich etoksylowane pochodne. Korzystnym środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80.

Wielkość cząstek związku określa się tu zgodnie z powszechną nomenklaturą jako „d90”. Przykładowo, d90 40 oznacza, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 40 μm.

Jak już wspomniano, wynalazek niniejszy dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o strukturalnym wzorze (I), jak ujawniony w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne solwaty. Korzystnym rozpuszczalnikiem do wytworzenia solwatu związku o strukturalnym wzorze (I) jest kwas octowy.

Zgłaszający stwierdził, że jednorodność, stabilność i biodostępność postaci użytkowej można zwiększyć przez sporządzenie kompozycji zawierającej jako składnik aktywny (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylopirazyno-[1',2':1:6]pirydo[3,4-b]indolo-1,4-dion (tj. związek o strukturalnym wzorze (I), określany tu również jako związek A), w połączeniu z konkretną kombinacją farmaceutycznych substancji pomocniczych. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają mieszaniny związku aktywnego z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, środkiem smarującym, hydrofilowym środkiem wiążącym, solą sodową kroskarmelozy lub krospowidonem jako czynnikiem ułatwiającym rozpadanie, oraz ewentualnie, z mikrokrystaliczną celulozą i/lub środkiem zwilżającym.

Łączna ilość związku aktywnego A w kompozycjach farmaceutycznych wynosi około 0,1% do około 45%, a korzystnie około 0,5% do około 10%, w odniesieniu do ciężaru kompozycji. W bardziej korzystnych wykonaniach, związek aktywny jest obecny w ilości około 1% do około 4%, a najkorzystniej około 2% do około 4% wagowych w odniesieniu do ciężaru kompozycji. Związek o strukturalnym wzorze (I) można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak ujawnione w opisie patentowym USA nr 5,859,006 na rzecz Daugana, który powołuje się tutaj jako stan techniki.

Stwierdzono również, że wielkość cząstek może poprawić biodostępność i manipulowanie kompozycjami według wynalazku. A zatem, przed wytworzeniem kompozycji, wielkość cząstek związku o strukturalnym wzorze (I) kontroluje się przez mielenie surowego związku (w postaci krystalicznej, amorficznego precypitatu lub ich mieszaniny) tak, aby co najmniej 90% cząstek miało wielkość poniżej około 40 μm (d90=40), a korzystnie poniżej około 30 μm. Bardziej korzystnie, co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej około 25 μm, jeszcze bardziej korzystnie poniżej około 15 um, a jeszcze korzystniej poniżej około 10 um.

W technice są dobrze znane sposoby określania wielkości cząstek. W opisie patentowym USA nr 4,605,517, wprowadzonym tu jako stan techniki, ujawniono następujące, nieograniczające sposoby.

Przykładowo, analizę rozkładu wielkości cząstek za pomocą analizatora laserowego prowadzi się na małej próbce materiału o zmniejszonych cząstkach, które zawiesza się w około 180 ml roztworu środka dyspergującego. Próbkę dodaje się do środka dyspergującego aż do uzyskania żądanego poziomu

PL 199 137 B1 zaciemnienia światła laserowego i w tym momencie mierzy się rozkład wielkości cząstek. Przed zawieszeniem próbki przygotowuje się roztwór środka dyspergującego przez wytworzenie roztworu 0,1%

SPAN 80 (oleinian sorbitanu) w cykloheksanie, który wstępnie nasyca się związkiem. Roztwór środka dyspergującego sączy się przez mikroporowaty filtr membranowy 0,2 μm i otrzymuje się wolny od cząstek roztwór środka dyspergującego. Pomiary prowadzi się co najmniej trzykrotnie, aby a) uzyskać pomiary bardziej wiarygodne i b) kontrolować równoważne pobieranie próbek zawieszonego materiału. Wyniki zapisuje się automatycznie i wyświetla graficznie, uzyskując łączny % cząstek podwymiarowych w funkcji średnicy i procentową częstość występowania w funkcji średnicy dla próbki. Z tej wartości oblicza się medianę średnicy równoważnych objętościowo cząstek kulistych oraz d90 (90% łącznej wartości podwymiarów) oraz standardowe odchylenie rozkładu.

Rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest obecny w kompozycji w ilości wystarczającej do dostarczania masy odpowiedniej do wytworzenia kompozycji i tabletek. Korzystnym rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem jest laktoza, która obecna jest w ilości około 50% do około 85%, a korzystnie około 50% do około 75% wagowych.

Hydrofilowy środek wiążący obecny jest w ilości wystarczającej, aby pełnił funkcję czynnika wiążącego i utrzymywał związek A i substancje pomocnicze razem w tabletce. Hydrofilowy środek wiążący jest również obecny w kompozycji w postaci proszku, który wprowadza się do twardych osłonek żelatynowych. W suchych kompozycjach proszkowych hydrofilowy środek wiążący ułatwia wytwarzanie i manipulowanie oraz zwiększa stabilność związku aktywnego.

Jak wskazano powyżej, korzystnym hydrofilowym środkiem wiążącym jest pochodna celulozy, w tym, na przykład, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Inne hydrofilowe pochodne celulozy obejmują, ale nie wyłącznie, hydroksyetylocelulozę i hydroksybutylometylocelulozę. Jeszcze innym nieograniczającym przykładem hydrofilowego środka wiążącego jest powidon. Korzystnie, hydrofilowy środek wiążący jest obecny w kompozycji w ilości od około 1% do około 5% wagowych.

Aczkolwiek środki wiążące, takie jak powidon, zapewniają odpowiednie charakterystyki wiązania, stwierdzono, że środek wiążący jest również ważny, jeśli chodzi o stabilność związku β-karbolinowego. Korzystnymi środkami wiążącymi są hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, które zapewniają odpowiednie wiązanie, przy jednoczesnym wyeliminowaniu niestabilności pod wpływem utleniania właściwej dla powidonu.

Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon ułatwiają rozpadanie kompozycji, zwłaszcza w postaci tabletek, po podaniu i po kontakcie z wodą. Sól sodowa kroskarmelozy i krospowidon są szczególnie korzystne, gdy stosuje się je w ilościach około 3% do około 15%, a zwłaszcza około 3% do około 10% wagowych kompozycji. Sól sodowa kroskarmelozy, znana również jako usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, jest korzystnym środkiem ułatwiającym rozpadanie. Krospowidon jest usieciowanym powidonem.

Środek smarujący obecny jest w ilości wystarczającej do zmniejszenia tarcia o ściany dyszy podczas sprasowywania kompozycji na tabletki. Korzystnie, środkiem smarującym jest stearynian magnezu, który obecny jest w ilości od około 0,25% do około 2,0% wagowych kompozycji. Środek smarujący ułatwia również manipulowanie kompozycją w postaci suchego proszku.

W kompozycjach według wynalazku zawierających mikrokrystaliczną celulozę, jej zawartość wynosi do około 40% wagowych. Mikrokrystaliczna celuloza w kompozycji może pełnić wiele funkcji, np. może być środkiem ułatwiającym rozpadanie i/lub drugim rozcieńczalnikiem oprócz rozcieńczalnika rozpuszczalnego w wodzie.

Jak wskazano powyżej, w razie potrzeby, w kompozycji według wynalazku mogą być również obecne środki zwilżające. Stosuje się je w ilości wystarczającej do zmniejszenia napięcia międzyfazowego pomiędzy cząstkami leku i ośrodkiem rozpuszczającym (np. płynami żołądkowymi), a tym samym - zwiększania rozpuszczania i absorpcji leku. Korzystnie, jak środek powierzchniowo czynny stosuje się laurylosiarczan sodu lub ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, zwłaszcza polysorbate 80, w ilości od 0% do około 5%, a korzystnie od około 0,1% do około 5% wagowych kompozycji.

Do kompozycji można również wprowadzić inne ewentualne składniki, takie jak barwniki i substancje smakowo-zapachowe, w ilościach wystarczających do spełnienia przypisanych im funkcji, które nie mają ubocznego wpływu, zarówno na kompozycję w postaci proszku, jak i tabletki wytworzone z tych składników.

W korzystnych wykonaniach, procentowy stosunek składników kompozycji (wagowo) jest następujący:

PL 199 137 B1

	Ilość (% wagowe)
Związek o strukturalnym wzorze (1)	1 do 4
Laktoza (rozcieńczalnik)	50 do 85
Hydrofitowy środek wiążący	1 do 5
Sól sodowa kroskarmelozy (środek ułatwiający rozpadanie)	3 do 15
Laurylosiarczan sodu (środek zwilżający)	0 do 5
Mikrokrystaliczna celuloza (rozcieńczalnik/środek ułatwiający rozpadanie)	0 do 40
Stearynian magnezu (środek smarujący)	0,25 do 2

Kompozycje według wynalazku można wytworzyć wieloma znanymi w technice sposobami. Sposoby te obejmują, na przykład, granulowanie na mokro, a następnie suszenie, mielenie i sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; granulowanie na sucho, a następnie mielenie, sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką; mieszanie na sucho, a następnie sprasowanie na tabletki bez powłoczki lub pokryte powłoczką i; formowane tabletki; granulowanie na mokro, suszenie i napełnianie kapsułek żelatynowych; mieszanie na sucho i napełnianie kapsułek żelatynowych; lub napełnianie kapsułek żelatynowych roztworem lub zawiesiną. Na ogół, kompozycje mają oznakowanie identyfikujące, które jest wytłoczone lub nadrukowane na powierzchni.

Oprócz poprawionej rozpuszczalności i absorpcji in vivo, inną ważną własnością fizyczną jest stabilność. Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji o stabilności poprawionej w porównaniu z kompozycjami znanymi ze stanu techniki.

Konkretna dawka związku A podawanego zgodnie z wynalazkiem zależy oczywiście od konkretnych okoliczności związanych z danym przypadkiem, obejmujących, na przykład, drogę podawania, postać użytkową, stan zdrowia pacjenta, stan chorobowy poddawany leczeniu. Typowa dawka dzienna zawiera od około 1 do około 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). Korzystne dawki dzienne zwykle mieszczą się w zakresie około od 1 do około 10 mg/dzień, a zwłaszcza od około 5 mg lub około 10 mg w postaci tabletek lub kapsułek podawanych raz dziennie. Najkorzystniejszą postacią użytkową jest tabletka. Dawki wielokrotne należy przyjmować tak, aby uzyskać dawkę łączną do 20 mg/dzień związku o strukturalnym wzorze (I). O doborze dawki decyduje lekarz prowadzący.

Jedną z użytecznych postaci użytkowych jest twarda kapsułka zawierająca kompozycję w postaci sproszkowanej, w twardej, rozpuszczalnej osłonce. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, twarde kapsułki stanowią stałą postać użytkową, w której suchymi, sypkimi cząstkami kompozycji leku napełniony jest twardy pojemniczek lub osłonka z żelatyny, skrobi lub innych materiałów do wytwarzania kapsułek znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki. Żelatyna ma wyjątkowe własności, które stawiają na pierwszym miejscu wśród materiałów do wytwarzania twardych osłonek kapsułkowych. Innym przykładem materiału na kapsułki jest również skrobia ziemniaczana.

Twarde kapsułki mają pewne zalety w porównaniu z innymi stałymi postaciami użytkowymi, takimi jak tabletki. Przykładowo, wielu pacjentów woli kapsułki, ponieważ są one łatwiejsze do połknięcia. A zatem, często oprócz leku w postaci tabletek dostępny jest również lek w postaci kapsułek.

Twarda kapsułka zawiera twardą otoczkę całkowicie otaczającą suchą kompozycję. Na ogół, kompozycję suchego leku dodaje się do pierwszej części kapsułki, a następnie otwarty koniec pierwszej części wsuwa się do drugiej części kapsułki, zamykając kompozycję leku. Wielkość i kształt twardych kapsułek mogą zmieniać się, ale typowo kapsułki mają kształt cylindryczny z zaokrąglonymi końcami. Wielkość kapsułki jest zgodna z poziomem dawki leku zawartego w osłonce i z konkretnym lekiem zawartym w kompozycji.

Twarde kapsułki do podawania doustnego na ogól wytwarza się w taki sposób, aby osłonka przerywała się lub rozpuszczała, uwalniając lek zawarty w kompozycji w ciągu pięciu do dziesięciu minut po spożyciu. Twarde osłonki i kapsułki wytwarza się sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.

Następujące przykłady zamieszczono jedynie w celu ilustracji i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku. Aczkolwiek podane przykłady dotyczą tabletek, identyczne składniki można stosować w suchych sypkich kompozycjach w postaci cząstek lub w postaci proszku w twardych kapsułkach.

PL 199 137 B1

P r z y k ł a d 1

Partię 1 związku A przygotowano stosując młyn strumieniowy z 12-calowym płaskim cylindrem, przy szybkości wsadu 28 do 30 kg/godzinę i ciśnieniu rozdrabniania wystarczającym do wytworzenia materiału o d90 = 4 um.

Do wytworzenia końcowej postaci użytkowej, tj. tabletki zawierającej 10 mg związku A z partii 1 stosowano następujące składniki:

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A (d90 = 4)	10,00
Monohydrat laktozy	153,8
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,0
Hydroksypropyloceluloza	4,0
Sól sodowa kroskarmelozy	9,0
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,7
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,5
Sól sodowa kroskarmelozy	7,0
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

Do wytwarzania tabletek stosowano oczyszczoną wodę, USP. Wodę usuwano podczas obróbki i w końcowym produkcie pozostały minimalne jej ilości.

Tabletki wytworzono sposobem granulowania na mokro. Poniżej podano opis sposobu krok po kroku. Związek A i substancje pomocnicze, dokładnie przesiano przez sito. Selektywny inhibitor PDE5 (tj. związek A) zmieszano na sucho z monohydratem laktozy (wysuszonym rozpyłowo), hydroksypropylocelulozą, solą sodową kroskarmelozy i monohydratem laktozy. Otrzymaną sproszkowaną mieszankę granulowano z wodnym roztworem hydroksypropylocelulozy i laurylosiarczanu sodu, stosując Powrex lub inne urządzenie do granulowania z wysokim ścinaniem. W celu osiągnięcia żądanego punktu końcowego dodano jeszcze dodatkową ilość wody. Aby uniknąć zbrylania się podczas granulowania na mokro i aby ułatwić suszenie, można zastosować mielenie. Mokry granulat wysuszono, stosując suszarkę ze złożem fluidalnym lub piec. Po wysuszeniu materiał można przesortować w celu wyeliminowania dużych agregatów.

Do suchego posortowanego granulatu dodano dokładnie przesianą mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i stearynian magnezu. Te substancje pomocnicze i suchy granulat zmieszano aż do jednorodności, stosując młyn bębnowy, młyn taśmowy lub inne odpowiednie urządzenie mieszające. Proces mieszania można podzielić na dwie fazy: (a) do mieszarki dodano mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy i suchy granulat i mieszano, a następnie (b) do granulatu dodano stearynianu magnezu i prowadzono drugą fazę mieszania .

Następnie zmieszany granulat sprasowano na tabletki, stosując obrotową maszynę do tabletkowania. W razie potrzeby rdzenie tabletek można pokryć powłoczką z wodnej zawiesiny mieszaniny o odpowiednim kolorze w misie do powlekania (np. Accela Cota). W celu łatwiejszego manipulowania, powleczone tabletki opylono lekko talkiem.

Tabletki zapakowano w plastikowe pojemniki (30 tabletek/pojemnik) i zaopatrzono w ulotkę opisującą bezpieczeństwo i skuteczność związku.

PL 199 137 B1

P r z y k ł a d 2

Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 5 mg związku A z partii 1.

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A (d90 = 4)	5,00
Monohydrat laktozy	109,655
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	17,50
Hydroksypropyloceluloza	2,80
Sól sodowa kroskarmelozy	6,30
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,225
Laurylosiarczan sodu	0,49
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	26,25
Sól sodowa kroskarmelozy	4,90
Stearynian magnezu (roślinny)	0,88
Łącznie	175 mg

P r z y k ł a d 3

Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcowe formy użytkowe w postaci tabletek zawierających 2,5 mg związku A.

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	2,50
Monohydrat laktozy	79,395
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	12,50
Hydroksypropyloceluloza	2,00
Sól sodowa kroskarmelozy	4,50
Hydroksypropyloceluloza (EF)	0,875
Laurylosiarczan sodu	0,35
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	18,75
Sól sodowa kroskarmelozy	3,5
Stearynian magnezu (roślinny)	0,63
Łącznie	125 mg

P r z y k ł a d 4

Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg związku A.

PL 199 137 B1

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Kwas stearynowy (sproszkowany)	3,75
Łącznie	252,5mg

P r z y k ł a d 5

Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierają cej 10 mg związku A.

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Mannitol	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 6

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
1	2
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80

PL 199 137 B1 cd. tabeli

1	2
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Powidon	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Powidon	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 7

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Powidon	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Powidon	1,75
Polysorbate 80	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 8

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
1	2
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropylometyloceluloza	1,75

PL 199 137 B1 cd. tabeli

Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 9

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Sacharoza	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 10

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
1	2
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50

PL 199 137 B1 cd. tabeli

1	2
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearylofumaran sodu	1,25
Łącznie	250 mg

P r z y k ł a d 11

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	212,50 mg

P r z y k ł a d 12

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	153,80
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Krospowidon	27,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Laurylosiarczan sodu	0,70
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	19,50
Krospowidon	7,00
Stearynian magnezu (roślinny)	1,25
Łącznie	250 mg

PL 199 137 B1

P r z y k ł a d 13

Analogicznymi sposobami z następujących składników wytworzono końcową formę użytkową w postaci tabletki bez powłoczki, zawierającej 10 mg zwią zku A.

Składnik	Ilość (mg)
Granulowanie
Związek A	10,00
Monohydrat laktozy	154,50
Monohydrat laktozy (suszony rozpyłowo)	25,00
Hydroksypropyloceluloza	4,00
Sól sodowa kroskarmelozy	9,00
Hydroksypropyloceluloza (EF)	1,75
Proszki zewnętrzne
Mikrokrystaliczna celuloza (Granulat-102)	37,50
Sól sodowa kroskarmelozy	7,00
Stearynian magnezu	1,75
Łącznie	250,0 mg

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako substancję czynną, pochodną β-karboliny oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera pochodną β-karboliny o wzorze strukturalnym (I) która jest w postaci wolnego leku; 50% do 85% rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika; środek smarujący; 1% do 5% hydrofilowego środka wiążącego wybranego z grupy obejmującej pochodną celulozy, powidon i ich mieszaninę; środek ułatwiający rozpadanie wybrany z grupy obejmującej sól sodową kroskarmelozy, krospowidon i ich mieszaninę, przy czym „wolny lek” odnosi się do stałych cząstek, które nie są całkowicie osadzone w polimerowym koprecypitacie.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto mikrokrystaliczną celulozę.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek zwilżający.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 0,5% do 10% wagowych.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej cukier, polisacharyd, poliol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej laktozę, sacharozę, dekstrozę, dekstran, maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, sorbitol, cyklodekstrynę i ich mieszaniny.

PL 199 137 B1
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek smarujący w ilości od 0,25% do 2% wagowych.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek smarujący jest wybrany z grupy obejmującej talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, koloidalny ditlenek krzemu, krzemian wapnia, skrobię, olej mineralny, wosk, behenian gliceryny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, octan sodu, sól sodową fumaranu stearylu, uwodornione oleje roślinne oraz ich mieszaniny.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna celulozy jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek ułatwiający rozpadanie w ilości od 3% do 10% wagowych.
11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera mikrokrystaliczną celulozę w ilości od 5% do 40% wagowych.
12. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera środek zwilżający w ilości od 0,1% do 5% wagowych.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, dokuzanian sodu, etoksylowany olej rycynowy, poliglikozylowany gliceryd, acetylowany monogliceryd, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, poloksamer, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylen, monogliceryd i jego etoksylowane pochodne oraz digliceryd i jego etoksylowane pochodne i ich mieszaniny.
14. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 i ich mieszaninę.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w postaci cząstek wolnego leku, z których co najmniej 90% ma wielkość poniżej 40 um.
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 30 um.
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 25 um.
18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 15 um.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość poniżej 10 um.
20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje:

(a) od 1% do 4% wagowych związku aktywnego;

(b) od 50% do 75% wagowych laktozy;

(c) od 0,25% do 2% wagowych stearynianu magnezu;

(d) od 1% do 5% wagowych hydroksypropylocelulozy; oraz (e) od 3% do 10% wagowych soli sodowej kroskarmelozy.
21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 5% do 40% wagowych mikrokrystalicznej celulozy.
22. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto od 0,1% do 5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki, w której związek aktywny jest obecny w ilości od 1 do 20 mg na tabletkę.
24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 5 do 15 mg na tabletkę.
25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości od 1 do 5 mg na tabletkę.
26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 5 mg na tabletkę.
27. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 10 mg na tabletkę.
28. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że zawiera związek aktywny w ilości 20 mg na tabletkę.
29. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać kapsułki z twardą osłonką, w której związek aktywny jest obecny w postaci suchych sypkich cząstek w ilości od 5 do 20 mg na kapsułkę.

PL 199 137 B1
30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do stosowania w różnych wskazaniach medycznych, w których pożądane jest zahamowanie cGMP-swoistej fosfodiesterazy typu 5, w tym w leczeniu dysfunkcji seksualnych, korzystnie wybranych spośród zaburzenia erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
31. Kompozycja według zastrz. 30 do stosowania przez podawanie doustne.
32. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia dysfunkcji seksualnych.
33. Zastosowanie według zastrz. 32, w którym dysfunkcja obejmuje zaburzenie erekcji u mężczyzn i zaburzenia popędu u kobiet.
34. Zastosowanie według zastrz. 32 albo 33, w którym lek stosuje się doustnie.