KR20200118462A - 약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법 및 이를 포함하는 의약 - Google Patents

약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법 및 이를 포함하는 의약 Download PDF

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KR20200118462A
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옌스 브로스키트
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스마와 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 성분인 타다라필 또는 이의 염, 중합체 및 계면활성제를 포함하는 협측, 설하, 잇몸 또는 비내 약학 제형뿐 아니라, 이를 제조하기 위한 방법, 그리고 성기능 장애를 치료하기 위한 의약에 있어 이 제형의 용도를 제공한다.　활성 성분의 평균 입도는 8 nm 내지 500　nm의 범위 이내이고, 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중 합체(KVA)이다.　계면활성제는, 예를 들어 소듐 도데실　설페이트(SDS)일 수 있다. 활성 성분의 최고 혈청 중 농도는 이 의약 투여 후　단지 1　시간　이내에 도달한다.

Description

약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법 및 이를 포함하는 의약
본 발명은 약학 제형, 약학 제형을 제조하기 위한 방법, 이러한 방법에 의해 수득 가능한 약학 제형, 그리고 약학 제형을 포함하는 의약에 관한 것이다.
활성 성분 타다라필(tadalafil)(IUPAC 명칭: ((6R, 12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2- 메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타하이드로피라지노-[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)은 발기부전 치료를 위한 경구 제형으로서 사용되는 PDE-V(포스포로디에스테라아제　V) 억제제　군에 속한다. 이　의약은 정제 형태로 제공되며, 장내 흡수되는데, 즉 장을 통해 흡수된다. 장을 통한 흡수는 소장(공장(jejunum))의 장 점막을 통해 일어난다. 한편, 타다라필은 친지성을 가지는(log P　=　+1.7) "소분자"(분자량 =　389　g/몰) 군에 속하며, 보통 임의의 막을 통해 자유로이 확산될 수 있다. 다른 한편, 타다라필은 막에 도달할 수 있어야 하고, 그에 따라서 막에서 발견되는 수성 매질에 용해될 수 있어야 한다.　타다라필의 강력한 결정화 성향으로 말미암아, 이 타다라필의 수중 용해도는 고작 약 2 μg/ml ~ 약 3.2　μg/ml에 불과하므로, 물에　잘 녹지 않는 성분 군에 속한다.
경구 투여된 타다라필의 생체이용률은 수중 용해도에 직접적으로 의존한다.　타다라필 경구 제형의 활성 성분 용해성이 작음에도 불구 이의 생체이용률을 충분히 높게 만들기 위해서는 수중 용해성을 개선해야할 필요가 있다. 이 방향에서 중요한 단계는　미분화(micronization)에　의해 고체의 결정 구조를 붕괴시키는 것,　즉　평균 입도를 200　μm　이하가 되도록　기계적으로 유의미하게　감소시키는　것이다.　이러한 미세 입자를 제조하기 위한 고전적 방법은 밀링(milling)이다.　그러나, 이 방법의 성공은 미분화된 성분이 수용액에서 재결정화되는 것을 방지할 수 있는 정도에 달려있다.
여기서 문제가 되는 것은, 미분화된 입자가　응집체를　형성하는 경향이 있다는 것이다.　이는 입도의 불균일한 분포를 초래하며, 결국에는 용해성의 가변화로서 반영된다.　분쇄 공정으로 인해 활성 성분에 생성되는 정전기적 전하는 또한 가공성에 악영향을 미친다.　추가의 잠재적 단점은, 밀링된 활성 성분의 유동성이 나쁘다는 점이다.　이는, 특히 활성 성분이 정제로 압축되거나 캡슐내에 충전될 때, 과립화와 같은 추가 가공 단계가 필요하다는 것을 의미한다.　미국 특허 출원 제2015/0359735호 A1의 약동학 데이터에는, 미분화 타다라필, 계면활성제 및 셀룰로스계 중합체를 포함하는 현탁액으로 제조된 필름이 사용되었을 때, 타다라필 활성 성분은 투여 후 2.50 시간보다 더 늦게 최고 혈청 중 농도(t최장일 때)에 도달한다고 개시되어 있다. 이와 같은 긴 시간은, 예를 들어 가능한 한 가장 짧은 지연 시간(latency time) 달성을 우선시하면서 충분한 발기 기능을 보장하기 위한 예방적 사용 및/또는 치료 결과의 신속한 발현이 요망되는, 급성 발기부전 치료의 경우, 활성 성분인 타다라필로 성기능 장애를 치료할 때 특히 만족스럽지 못하다. 여기서 "지연 시간"은 의약의 섭취부터 작용의 개시까지의　기간이다.
그러므로 본 발명의 근간을 이루는 목적은, 활성 성분인 타다라필 또는 이의 염의 용해도와 용해 속도가 개선되어, 더 신속한 작용 개시 및 생체이용률 증가를 통해 약리학적 효율이 증가한 약학 제형을 제조하는 것이다.
이 목적은 주요 청구항에 청구된 바와 같은 약학 제형에 의해 달성된다.　따라서 본 발명은,　특히 하기　성분들, 즉
a)　활성 성분인 타다라필 또는 이의 염[상기 제형 중 활성 성분의 평균 입도는 8 nm 내지 500　nm의 범위임],
b)　폴리비닐피롤리돈(PVP) 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(KVA)인 중합체, 및
c)　계면활성제
를 포함하는 협측, 설하, 잇몸 또는 비내 약학 제형에 관한 것이다.
종속항에서 추가의 유리한 구현예들이 확인될 수 있다.
우선, 본 발명의 내용 중에 사용된 일부 용어가 설명될 것이다.
이하에 더욱 상세히 기술된 본 발명의 내용 중 상기 언급된 중합체 PVP 및 KVA도 포함하기도 하는 용어 "미분화 중합체"는, 활성 성분 입자의 분쇄를 위해 계면활성제와 함께 사용되는 중합체를 의미하는 것으로 이해된다.　여기서 이 용어는 본 발명의 내용 중에 기술된 것으로서 필름의 제조를 위해　사용되는 "필름 형성 중합체"와 구별되어야 한다.　특히　하이드록시프로필　메틸셀룰로스와 같은 몇몇 중합체들은 두 가지 역할을 수행할 수 있는데, 이 점은 이러한 몇몇 중합체들이 본 발명의 내용 중 미분화 중합체 및 필름 형성 중합체 둘 다로서 사용될　수 있도록 허용함에 주목해야한다.　그러나 이는 일반적이지 않은 경우이다.
본 발명은 미분화 중합체, 특히 PVP 및/또는 KVA, 그리고 계면활성제의 조합의 첨가가,　평균 입도가 500　nm보다 훨씬 이하, 특히 390　nm　이하인　분쇄 활성 성분 입자를 문제없이 안정화하는 것을 허용한다는 것을 인지하였다.　놀랍게도, 재결정화 및 응집체의 형성 및/또는 활성 성분에의 정전기 전하의 축적과 같이 종래 기술에 기술된 문제들은 본 발명에 따른 약학 제형에서는 발생하지 않는다.　이는, 미분화 중합체가 활성 성분의 입체 안정화에 상당히 기여하는 한편, 계면활성제(SDS)의 첨가가 활성 성분 입자상에 바람직하지 않은 정전기 전하의 축적을 방해하기 때문이다.　따라서, 본 발명의 약학 제형은 간단한 방식으로 취급될 수 있으므로, 개선된 저장 안정성, 상당히 증가한 일반적인 용해성 및 활성 성분의 더 빠른 용해 속도를 보인다.　활성 성분의 증가한 용해성은, 특히 PVP 및 KVA가 사용될 때 더욱 신속한 작용의 개시 및 증가한 생체이용률로 말미암아 약리학적 효율의 놀라운 개선을 달성한다.　이 시점에서, 청구된 성분 a), b) 및 c)의 특정 조합은 t최장를 달성하였는데, 즉 40분 미만이 경과한 후 종래의 투여, 즉 미국 특허출원 제2015/0359735호에 개시된 필름, 즉 활성 성분인 타다라필 및 계면활성제 이외에　셀룰로스계 중합체는　함유하지만 PVP는 또는 KVA는 함유하지 않는　필름 또는 시판중인 Cialis® 정제(도 4 참조) 투여시보다 몇 배나 더 신속하게 혈장 중 타다라필 최고 농도(Cmax)에 도달하였음에 주목해야한다.
　본 발명의 내용 중에서 활성 성분의 평균 입도는 10 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 더욱 바람직하게는 100 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 가장 바람직하게는 200 nm 내지 350　nm의　범위 이내인 것이 바람직하다.
미분화 중합체 PVP 및/또는 KVA 이외에도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추가의 중합체가 포함될 수 있는 것도 또한 바람직하다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제인 것이 또한 바람직하다.　더욱더 바람직하게, 음이온성 계면활성제는 알킬　설페이트, 알킬 설포네이트, 아릴　설페이트, 아릴 설포네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.　특히 바람직한 구현예에서, 음이온성 계면활성제는 소듐 도데실　설페이트이다.
특히 바람직한 약학 제형은 활성 성분인 타다라필 성분 a) 이외에도, 중합체 성분 및 계면활성제 성분이 하기, 즉
-　성분 b)에 따른 상기 중합체 PVP 및 성분 c)에 따른 상기 계면활성제 SDS, 또는
-　성분 b)에 따른 상기 중합체 KVA 및 성분 c)에 따른 상기 계면활성제 SDS, 또는
-　성분 b)에 따른 상기 중합체, 즉 PVP 및 KVA의 혼합물 및 성분 c)에 따른 상기 계면활성제 SDS
와 같이 선택되는 것이다.
또한, 본 약학 제형은
i) 필름,
ii) 에어로졸,
iii) 수성 현탁액, 용액, 팅크, 크림, 페이스트, 로션, 연고, 겔, 또는 구강 내에서 이러한 제형들을 방출하는 캡슐,
iv) 구강붕해성(orodispersible) 정제, 로진즈 또는 협측 정제
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 언급된 제형들은, 바람직하게 점막 접착성 제형(점막에 부착되는 제형)인 것이 바람직하다.
이들 약학 제형에서, 제형 중 활성 성분 타다라필은 전신 작용을 위하여 구강 또는 코의 점막을 통해 혈류에 공급된다.　특히 중요한 이점은, 활성 성분이 위장관을 우회할 수 있어서, 종래의 Cialis® 정제와 연관된 긴 지연 시간이 해결되고, 불편할 뿐만 아니라 잘못 수행될 경우 바람직하지 않은 여러 문제들(투여량, 감염 등)이 동반될 수 있는 정맥내 투여를 수행하지 않고도 제공될 수 있다는 점이다.
바람직한 구현예에서, 혈청 중 활성 성분의 최고 농도는　생체내 약학 제형 투여 후　120분 이하 이내, 더욱 바람직하게는 90분 이하 이내, 더욱더 바람직하게는 60분　이하 이내에　도달한다.
약학 제형의 추가 성분은 가소제 및 필름 형성 중합체로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.　바람직한 가소제의 예는 글리세롤이다.　바람직한 필름 형성 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스다.
또한, 본 약학 제형 중 계면활성제의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 0.001 중량% 내지 0.5 중량%, 더욱　바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.3 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.025 중량% 내지 0.1 중량%인 것이 바람직하다.
본 약학 제형 중 미분화 중합체의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 0.1 중량% 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1 중량%인 것이 또한 바람직하다.
본 약학 제형 중 활성 성분의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 0.5 중량% 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 3 중량%인 것이 바람직하다.
본 약학 제형 중 필름 형성 중합체의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 2 중량% 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 7 중량% 내지 17 중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 약학 제형 중 가소제의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량%인 것이 또한 바람직하다.
본 약학 제형 중 물의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 20 중량% 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 내지 85 중량%인 것이 바람직하다.
　본 발명은 활성 성분인 타다라필이　미분화 중합체(PVP 및/또는 KVA) 및 계면활성제(예를 들어 SDS)와 적어도 함께　분쇄되는,　전술된 바와 같은 약학 제형을 제조하기 위한 방법을 추가로 제공한다.　본 발명의 내용 중,　미분화 중합체 및 계면활성제와 적어도 함께 활성 성분을 분쇄함은, 미분화 중합체 및 계면활성제가 본 방법의 분쇄 단계 동안에 활성 성분과 함께 본 조성물 중에 이미 존재해야 함을 의미한다.　약학 제형의 추가 성분은 활성 성분의 분쇄 동안 약학 제형에 이미 존재할 수 있거나, 또는　분쇄하고 나서 훨씬 이후에　첨가될 수 있다.
이미 전술된 바와 같이, 본 제형은 또한 미분화 중합체인 폴리비닐피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 이외에도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제인 것이 또한 바람직하다.　더욱더 바람직하게 음이온성 계면활성제는 알킬　설페이트, 알킬 설포네이트, 아릴　설페이트, 아릴 설포네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.　특히 바람직한 구현예에서, 음이온성 계면활성제는 소듐 도데실　설페이트이다.
분쇄 후 활성 성분의 평균 입도는 8 nm 내지 500　nm의 범위 이내, 더욱 바람직하게는 10 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 더욱 바람직하게는 100 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 가장 바람직하게는 200 nm 내지 350　nm의 범위 이내인 것이 또한 바람직하다.
　분쇄는, 바람직하게 100분 내지 260분의 기간 동안, 바람직하게는 140분 내지 180분의 기간 동안 수행된다.
또한 분쇄는 밀링법인 것이 바람직하고, 습식 밀링이 더욱 바람직하다.
분쇄는 볼 밀에서, 더욱 바람직하게는 교반 볼 밀에서 이루어지는 것이 또한 바람직한데, 이 경우 교반 볼 밀에서의 밀링은, 바람직하게 4　m/s　초과, 바람직하게는 5 m/s ~ 15　m/s, 더욱 바람직하게는 7 m/s　~ 11 m/s, 특히 바람직하게는 9　m/s의 주변 교반기 속도(peripheral stirrer speed)로 수행되는　것이 바람직하다.
추가 성분은 본 약학 제형의 성분들 a), b) 및 c)의 조합 분쇄 동안에, 그리고/또는 그 후에 여기에 첨가될 수 있다.　예를 들어
i)　교반 볼 밀에서 성분 a), b) 및 c)의 조합 분쇄 후, 필름을 생성하기 위한 추가 성분이 교반 볼 밀에 첨가되고, 상기 추가 성분은, 바람직하게 수용성 셀룰로스 유도체를 포함할 수 있으며,
ii)　생성된 전체 혼합물을 교반 볼 밀에서 균질화한 다음,
iii)　수득된 균질물을 코팅 화합물로서 필름에 적용하거나, 그 자체를 필름으로 가공하는 것이 가능하다.
상기 언급된 균질화 단계　ii)는 교반 볼 밀에서 2　m/s　초과, 바람직하게는 3 m/s ~ 12　m/s, 더욱 바람직하게는 4 m/s ~ 8　m/s, 특히 바람직하게는 6　m/s의 주변 교반기 속도로 수행될 수 있다.
본 약학 제형 중 계면활성제의 함량은 본 약학 제형의 전체 조성을 기준으로 0.001 중량% 내지 0.5 중량%, 더욱　바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.3 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.025 중량% 내지 0.1 중량%인 것이 또한 바람직하다.
본 발명은 전술된 바와 같은 약학 제형을 제조하기 위한 방법으로서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 약학 제형을 추가로 제공한다.
　본 발명은 본 발명에 따른 약학 제형을 포함하는 의약, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 약학 제형을 추가로 제공한다.　본 의약은 약학 제형에 대해 전술된 바와 같이, 예를 들어 구강붕해성　정제, 로진즈 또는 협측 정제, 내부에 담겨있던 수성 현탁액, 용액, 팅크, 크림, 페이스트, 로션, 연고 또는 겔을 구강에 방출하는 캡슐로서 제형될 수 있거나, 또는 캡슐화되지 않은 형태를 가지는 제형 그 자체, 에어로졸 또는 필름으로서 제형될 수 있다. 필름 형태의 제형이　특히 바람직하다. 이는, 본 발명에 따른 약학 제형의 상기 언급된 특성들이, 이 약학 제형을 필름 상에 균일하게 분포시키는 것을 허용하기 때문이다. 또한, 필름의 경구 투여 또는 경구 섭취는 활성 성분의 구내 점막을 통한 특히 신속한 흡수를 허용한다.
　본 발명은 성기능 장애, 바람직하게 발기부전의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 본 발명에 따른 의약을 추가로 제공한다.
　또한, 활성 성분의 혈청 중 최고 농도(t최장일 때)는 본 약학 제형 투여 후 생체 내에서 120분 이하 이내, 더욱 바람직하게는 90분 이하 이내, 더욱더 바람직하게는 60분 이하 이내, 특히 바람직하게는 45분 이하 이내에 도달한다.
　지금부터 본 발명은　본원에 포함된 도면을 참조하여 유리한 구현예들을 바탕으로 설명될 것이다. 도면에 있어서,
도　1은 첨가제와 타다라필의 분쇄에 대한 시험 결과를 보여준다.
도　2는 타다라필이 분쇄되는 동안 입도의 변화를 보여준다.
도　3은 타다라필 필름 제제의 방출 프로필 대 시판 제품 Cialis®(5 mg)의 타다라필 방출 프로필을 보여준다.
도 4 ~ 도 7은 혈장 중 농도의 확정을 위한 교차 연구 시험 결과에 관한 플롯(y 축 = 농도(ng/ml); x축 = 시간(분))을 보여준다.
1.　첨가제와 타다라필의 분쇄에 관한 연구
분쇄 동안 입자 응집에 대한 타다라필 제형에 관한 연구를 유성 볼 밀(PM400,　Retsch)에서 수행하였다.　상이한 입체 및　전기 입체　제형 총 11개를 시험하였다.　이는, 산화지르코늄으로 제작되고, 밀링 구획 부피(milling compartment volume)가 1　ml인　밀링 구획을 사용하여 수행하였다.　상이하게 제형한 현탁액들을 이트륨 안정화 산화지르코늄(결정 ZrO2,　 Sigmund Lindner) 밀링 매체(직경 d50,MN　=　475　μm이고, 이 밀링 매체의 충전 수준　φMM　=　0.5임)를 사용하여 분쇄하였다. 썬휠 속도 V썬 400 rpm으로 2시간 동안 밀에서 타다라필 입자에 응력을 가하였다. 그 다음, 동적 광 산란(Nanophox,　SympaTec)에　의해 현탁액을 분석하였다.　동적 광 산란(DLS)의 원리는 입도의 특성규명을 위해 이용되며, 열 운동시 입자의 산란되는 빛의 세기를 검출하는 것을 기반으로 한다. 이를 위해,　각각의 현탁액 200　μl씩을 증류수　1　ml에 희석시켰다.　그 다음, 희석한 현탁액을 아크릴 유리 셀로 옮기고, 실온 및 표준 압력에서 측정을 위한 기구의 빔 경로에 놓아 두었다.
　제형에 사용된 첨가제, 이의 약어 및 첨가제의 공급 업체를 표　1에　제시하였다.
Figure pct00001
상기 언급한 첨가제들로 증류수 중 제형을 제조하였다.　현탁액 중 타다라필 농도 cm　은 항상0.05였다.　입체적으로 안정화된 제형의 경우, 첨가제 농도　c첨가제는 0.4로 선택하였다(모든 첨가제 함량은 고체의 농도를 기준으로 함).　전기 입체적으로 안정화된 시료에서, 중합체 함량 c중합체는 0.3이었고, 계면활성제 함량 c계면활성제는 　0.1이었다.　시험 결과를 도 1에 보였다. 모든 결과는 2회 확정한 결과를 기반으로 한다.
첨가제가 없을 때의 분쇄를, 입자의 안정화가 이루어지지 않고는　평균 입도가 x50　이하, 즉 7　μm로　달성될 수 없음을　분명히 보여주는 참조로서 수행하였다.　분쇄 결과는,　선택한 첨가제를 거의 모두 사용하여　분쇄 시간 2시간 이내에 입도가 x50　이하, 즉 700　nm로 달성될 수 있음을　보여준다.　셀룰로스 HPC 및 MC로 평균 입도가 x50　이하, 즉 410 nm로 달성될 수 있었다.　그러나, 최상의 결과는 오로지 계면활성제의 추가 첨가를 통해서만 달성되었는데, 이 계면활성제는 정전기적 전하의 축적을 방해함으로써 타다라필 입자의 추가 안정화를 달성하였다.　계면활성제에 의해 야기된 입자상의 추가 전하는 분쇄 동안 응집에 대해 훨씬 더 효율적인 안정화를 제공하였다.　평균 입도를 x50, 즉 230　nm로 만들 수 있었던 제제로서 가장 적합한 것은 중합체 PVP와 계면활성제 SDS의 조합이었다.
2. 타다라필의 분쇄
약학 활성 성분 타다라필(x50　=　6.4　μm)을　중합체 PVP 또는 KVA와, 계면활성제 SDS를 포함하는 2개의 상이한 제형과 함께 교반 볼 밀 (MiniCer,　Netzsch)에서　분쇄하였다.　첨가제 및 공급 업체의 상표명을 표　1에 제시하였다.
6 cm2의 구강붕해성 필름(ODF)내 활성 성분 부하량 10 mg을 달성하기 위해, 처음에 현탁액 중 고체 함량(m총 = 500 g) cm = 0.033이 되도록 만들었다. 농도　c중합체 = 0.25만큼의 중합체와, 농도　cSDS = 0.025만큼의 계면활성제(둘 다 현탁액 중의 고체 함량을 기준으로 함)를 첨가하여, 분쇄 동안의 응집에 대해 현탁액을 안정화하였다.　분쇄 동안 사용된 공정 매개변수를 표　2에 제시하였다.
Figure pct00002
도　2는, 분쇄 공정 동안 밀의 비 에너지 인풋(specific energy input)과 관련된 평균 입도의 변화를 보여준다. 두 제형 모두에서, 분쇄 시 처음 수 분 이내에 입자 분말도(particle finess)의 신속한 증가(x50　초기 입도, 즉 6.4　μm → x50　이하, 즉 430　nm)가 관찰되었다. 분쇄 시간이 증가함에 따라, KVA 및 SDS를 포함하는 제형에 대해서는 267 nm, 그리고 PVS 및 SDS를 포함하는 제형에 대해서는 342 nm에 대한 에너지 인풋 Em은 55,000 kJ kg-1 이하로 떨어졌다. 이후 입자의 경미한 응집이 관찰되었는데, 이 현상은 새로 형성된 표면이 더 이상 충분치 못한 결과로서 일어나는 입자의 안정화로 말미암을 수 있다. KVA 및 SDS를 포함하는 제형은 수성 현탁액 중 타다라필 입자에 특히 적합함이 분명한데, 그 이유는 분쇄 동안 동일한 에너지 인풋으로 더 작은 평균 입도가 달성될 수 있기 때문이다.
　분쇄가 완료된 후,　추가 시험을 위해　현탁액 115　ml를 밀에서 제거하였다.　남은 현탁액을 밀 내부의 코팅 화합물에 직접 처리하였다.　이는 Steiner 등의 방법["Efficient production of nanoparticle-loaded orodispersible films by process integration in a stirred media mill", International Journal of Pharmaceutics, 2016, vol.　511, pp.　804-813]을 이용하여 수행하였다.　필름 결합 중합체 HPMC(Pharmacoat　606,　ShinEtsu)를 밀 내부의 현탁액에 직접 첨가하였고(cHPMC　=　0.15),　중합체가 용해되었을 때　균질화를 20분 동안 수행하였다.　그 다음, 가소제 글리세롤(c글리 =　0.05)을 첨가하고, 코팅 조성물을　다시 밀에서　5분 더 균질화하였다.　그 다음 시료를 밀로부터 꺼내어 기밀 밀봉하였다.
3. 필름의 제조
재료
Figure pct00003
필름의 제조
필름당 용량: 8.12 mg
필름 두께(습식): 500 μm
필름 크기: 6 cm2
Figure pct00004
a)　활성 성분의 분쇄
활성 성분을 교반 볼 밀(MiniCer,　Netzsch, Germany)에서 분쇄하였다.　이를 위해, 각각의 제형에 상응하는 입체 안정화를 위한 중합체 PVP 또는 KVA와, 정전기 안정화를 위한 SDS를 증류수에 넣고 교반하면서 용해하였다.　그 다음, 활성 성분 타다라필을 첨가하였다.　타다라필, KVA 및 SDS를　포함하는 현탁액을 140분 동안　습식 밀링하고, 타다라필, PVP 및 SDS를 포함하는 현탁액을 산화지르코늄(325　μm; 밀링 매체로 80% 충전)을　사용하여　180분 동안　9 m/s의 속도로　습식 밀링하였다.
　b)　필름의 제조
활성 성분의 매 분쇄 후, 필름 형성 중합체 HPMC 및 가소제 글리세롤을 교반 볼 밀 내에 담긴 각각의 현탁액에 첨가하였다.　혼합물을 6　m/s의　속도로　20분　더 균질화하였다.　혼합물을 12시간 동안　천천히　교반하여(50 rpm), 기포를 제거하였다.　실온에서　자동화 필름 연신 벤치(Coatmaster　500,　Erichsen)를 사용하여　폴리에틸렌 테레프탈레이트　필름 상에　6　mm/s의　속도로 블레이드 높이 500　μm만큼 필름을 형성하였다.　실온에서　12　시간 동안　필름을 건조한 후, 생성된 필름을 직사각형 조각(2 cm　x　3　cm)으로 손수 절단하였다.
　분석 방법
a)　입도 확정
동적 광 산란(Nanophox,　SympaTec)에　의해 현탁액의 입도 분포를 확정하였다.　이를 위해, 각각의 필름 현탁액 약　200　μl씩을 증류수　2　ml로 희석하고, 실온 및 표준 압력에서 측정하였다.　
b)　용해
패들 교반 장치(DT700,　Erweka, Ph.　Eur.　Apparatus　1)를 사용하여 100　rpm의 속도로 37　±　0.5℃ 및 증류수　900　ml에서 용해 시험을 수행하였다.　이를 위해, 필름을 양면 접착 테이프로 유리판(Ø　7　cm)에 부착하고 나서, 이 유리판을 용기 바닥에 놓아 필름이 패들 교반기 아래 중앙에 위치하도록 하였다.　공지의 Cialis® 정제(5　mg)의 경우, 유리판에의 부착은 생략하였다.　지정된 시간에 손수 시료채취를 실시하였다. 시료(4　ml)를, 프릿(frit)(공극 직경 100　μm) 및 시린지 필터(Puradisc®　25, Whatman, PVDF 막, Ø　25　mm, 공극 직경 0.2　μm)를 통해 5 ml들이 1회용 시린지(Soft-Ject　® 5　ml)로 수집하고 나서, HPLC 바이알로　여과하였는데, 이때 여과물 중 처음 얻은 3 ml만큼은 폐기하였다. 용기로부터 제거한 액체 대신에, 예열한(37　±　0.5℃) 증류수　4　ml를 채워넣었다.　시료 5개를 모두 수집한 후 필터를 교체하였다.　시료 농도는 HPLC-MS/MS에 의해 확정하였다.
　결과
a)　입도 확정
초기 입도는 6.4 μm(x50%(Q3))였다.　x50(Q3)은 하기 식, 즉
누적 주파수 Q3i =
Figure pct00005
을 사용한 입자 부피의 확정 결과를 기반으로 하는, 누적 분포 Q3으로부터 확정한 평균 입도(중앙 입도)를 나타낸다.
단지 몇 분이 지났을 때　평균 입도는 분쇄 동안 430　μm 이하(x50%(Q3))로 감소하였다.　KVA 및 SDS와 조합된 타다라필의 경우　입도는 267　nm(x50%(Q3))로,　PVP 및 SDS와　조합된 타다라필의 경우 입도는 342　nm(x50%(Q3))로 감소하였다(도　2　참조).
b)　용해
침전물을 동반하는 포화 용액이 형성된 것으로 보아, 모든 경우에 용해 시험은 비 침수 조건(non-sink condition), 즉 수성 매질 중 타다라필 포화 농도를 초과하는 조건에서 수행하였다. 이에 따라 방출된 타다라필의 양은 용해 매질(증류수) 중 활성 성분의 용해성에 의존한다.　도　3은, 두 필름 제제의 용해 곡선과 공지의 Cialis® 정제(5　mg)의 용해 곡선을 보여준다.　이는, 필름 제형 및 정제 둘 다 신속하게 붕해되는 약학 제형이기 때문에, 상이한 제형의 용해 속도는 거의 상이하지 않음을 보여준다.　필름 제제는 시판 제품인 Cialis®보다　활성 성분 타다라필을　약간 더 신속하게(처음 60분　이내에) 방출하였다.　그러나, 필름 제제는 상당히 더 높은 최고 농도에 도달함이 명확하게 확인될 수 있었다.　이러한 결과는, 특히 타다라필, KVA 및 SDS를 포함하는 필름에서 현저하였다.　이는 필름 중 활성 성분 입자의 크기가 상당히 감소한 것이 원인일 수 있으며, 이러한 감소는 일반적인 용해도를 상당히 증가시켜서 활성 성분의 더 빠른 용해 속도를 달성하였다.
건강한 지원자를 대상으로 한 침투 연구
a)　방법
연구에의 포함 기준은 다음과 같았다: 18세 이상의 연령　및 중증 동반 질환의 부재.　연구로부터의 배제 기준은 연구 단계 개시시(t0) 타다라필의 검출이었다.
b)　연구 대상 의약의 약동학
이하와 같은 제품들을 본 연구에서 사용하였다.
-　비교예로서, Lilly Pharma의 시판 제품 Cialis®　10 mg(발기부전 치료를 위한 일반적인 용량)
-　타다라필, KVA 및 SDS를 포함하는 필름(필름 제조 시 전술된 바와 같이 제조, 8　mg)
-　타다라필, PVP 및 SDS를 포함하는 필름(필름 제조 시 전술된 바와 같이 제조, 8　mg)
　c)　교차 연구 - 혈장 중 농도 확정
교차 연구는 치료 형태 또는 혈장 중 농도와 같은 목표 매개변수의 비교를 허용하였다.　이러한 연구에서, 연구 대상인 제제를 동일한 대상체에게 순차적으로 투여하였다.　교차 연구는 동시병행 비교 군을 통한 종래의 연구와 비교하였을 때 목표 매개 변수(예를 들어　혈장 중 농도)의 더 작은 차이가 통계적으로 유의미하게 된다거나, 또는 유의미한 차이를 입증하기 위해 더 적은 참가자가 필요할 따름이라는 이점을 가진다.
교차 연구에서는, 소위 이월 효과(carryover effect), 즉 첫 번째 제제의 투여 효과를 다음 투여 단계에 이월할 때의 효과를 고려해야 한다.　 첫 번째 제제의 효과가 더 이상 발휘되지 않도록 보장하기 위해서, 아무것도 투여되지 않는 동안의 치료 단계들 사이에 간격을 두어야 한다.　따라서, 혈장 중 활성 성분 농도는 각 연구 단계 개시 시(시간 t0) 확정되고,　활성 성분이 검출될 수 없으면(즉 t0　=　0) 연구에서 관찰한 결과가 평가된다.
결과:
도　4 ~ 도 7은, 혈장 중 농도 확정을 위한 교차 연구의 시험 결과에 관한 플롯(y축 = 농도(ng/ml); x축 = 시간(분))을 보여준다.
도　4 및 도 5는, 4명의 상이한 대상체에서 혈청 중 농도의 평균값을 보여준다.　라인　A는　미분화 중합체 PVP 및 계면활성제 SDS와 함께 필름 코팅 정제(ODF)로 제형한　타다라필(용량　8　mg)을 투여한 후의 혈청 중 농도를 보여주는 것인데,　도 4에서는 더욱 신속한 개관을 도모하기 위해 t최장 값(40분 미만)을 포함시켜　독립적으로　이 라인을 표지하였다. 이와 유사하게　도　4에는　미분화 중합체 KVA 및 계면활성제 SDS와 함께 필름 코팅 정제(ODF)로서 제형한　타다라필(용량 8　mg)을 투여한 후의 혈청 중 농도를 표지하였는데, 이때도 마찬가지로 더욱 신속한 개관을 도모하기 위해 t최장 값(40분 미만)을 포함시켰다. 도　5의　라인　B는 시판중인 정제 Cialis®(Lilly Pharma)로서 제형한 타다라필(용량 10 mg) 투여 후의 혈청 중 농도를 보여주고 있는 반면에, 도 4에서는　더욱 신속한 개관을 도모하기 위해 t최장 값(240분 초과)을 포함시켜　독립적으로　이 라인을 표지하였다.
도 6 및 도 7은, 개별 대상체 DS와 JB에 대한 각각의 값들을 보여준다.　라인 A는　미분화 중합체 PVP 및 계면활성제 SDS와 함께 필름 코팅 정제(ODF)로 제형한　타다라필(용량 = 8　mg) 투여 후의 혈청 중 농도를 보여주고 있다.　라인 B는　시판중인 정제 Cialis®(Lilly Pharma)로서 제형한 타다라필(용량 10 mg) 투여 후의 혈청 중 농도를 보여주고 있다.
결론
예시적 구현예에서, 미분화 중합체 및 계면활성제의 조합의 첨가는,　교반 볼 밀이 사용될 때 평균 입도가 500　nm보다 훨씬 이하, 특히 390　nm　이하인,　분쇄　활성 성분 입자를 문제없이 안정화시키는 것을 허용하는　것으로 보였다. Steiner외 다수의 방법[Steiner et al., "Efficient production of nanoparticle-loaded orodispersible films by process integration in a stirred media mill," International Journal of Pharmaceutics, 2016, vol.　511, pp.　804-813]에 따라교반 볼 밀에서 필름 덩어리를 인라인 제조하는 것은 용이하게 수행되었다. 필름은 이러한 방식으로 문제없이 제조될 수 있었다. 활성 성분의 용해에 관한 대응 시험은, 활성 성분 타다라필의 수성 매질 중 일반적인　용해성 및 용해 속도 둘 다는, 활성 성분 입자의 분쇄에 의해 상당히 증가할 수 있음을 보여준다. 추가의 연구에서, 이는 PVP 또는 KVA가 사용될 때, 더욱 신속한 작용 개시 및 생체이용률 증가를 통해 약리학적 효율의 증가를 달성한다는 것이 추가로 확인되었다.

Claims (15)

  1. 하기　성분들, 즉
    a)　활성 성분인 타다라필 또는 이의 염,
    b)　폴리비닐피롤리돈(PVP) 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(KVA)인 중합체, 및
    c)　계면활성제
    를 포함하는 협측, 설하, 잇몸 또는 비내 약학 제형으로서, 상기 제형 중 활성 성분의 평균 입도는 8 nm 내지 500　nm의 범위인 약학 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 성분 a)에 따른 활성 성분의 평균 입도는 10 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 더욱 바람직하게는 100 nm 내지 390　nm의 범위 이내, 가장 바람직하게는 200 nm 내지 350　nm의　범위 이내인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형은 상기 성분 b)에 따른 중합체 이외에도 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 추가의 중합체 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 c)에 따른 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 바람직하게 알킬 설페이트, 알킬 설포네이트, 아릴 설페이트, 아릴 설포네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 계면활성제, 더욱 바람직하게 소듐 도데실 설페이트(SDS)인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 성분 b)에 따른 중합체는 PVP이고, 상기 성분 c)에 따른 계면활성제는 SDS이거나,
    - 상기 성분 b)에 따른 중합체는 KVA이고, 상기 성분 c)에 따른 계면활성제는 SDS이거나, 또는
    - 상기 성분 b)에 따른 중합체는 PVP와 KVA의 혼합물이고, 상기 성분 c)에 따른 계면활성제는 SDS인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제형은
    i) 필름,
    ii) 에어로졸,
    iii) 수성 현탁액, 용액, 팅크, 크림, 페이스트, 로션, 연고, 겔, 또는 구강 내에서 이러한 제형들을 방출하는 캡슐,
    iv) 구강붕해성 정제, 로진즈 또는 협측 정제
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 언급된 제형들은, 바람직하게 점막 접착성 제형인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 중 활성 성분은 전신 작용을 위하여 구강 또는 코의 점막을 통해 혈류에 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  8. 성분 a)에 따른 활성 성분의 분쇄는 성분 b)에 따른 중합체 및 성분 c)에 따른 계면활성제와 적어도 함께　수행되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 약학 제형을 제조하기 위한 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 분쇄는 100분 내지 260분의 기간, 바람직하게 140분 내지 180분의 기간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 분쇄는 밀링법, 더욱 바람직하게 습식 밀링이고, 상기 밀링은 4　m/s　초과, 바람직하게는 5 m/s ~ 15　m/s, 더욱 바람직하게는 7 m/s　~ 11 m/s, 특히 바람직하게는 9　m/s의 주변 교반기 속도로 교반 볼 밀에서 바람직하게 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분들 a), b) 및 c)의 조합 분쇄 동안에, 그리고/또는 그 후에 여기에 추가 성분이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    i)　교반 볼 밀에서 성분 a), b) 및 c)의 조합 분쇄 후, 필름을 제조하기 위한 추가 성분이 상기 교반 볼 밀에 첨가되고, 상기 추가 성분은, 바람직하게 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하며,
    ii)　생성된 전체 혼합물을 교반 볼 밀에서 균질화한 다음,
    iii)　수득된 균질물을 코팅 화합물로서 필름에 적용하거나, 그 자체를 필름으로 가공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 균질화 단계 ii)는 상기 교반 볼 밀에서 2　m/s　초과, 바람직하게는 3 m/s ~ 12　m/s, 더욱 바람직하게는 4 m/s ~ 8　m/s, 특히 바람직하게는 6　m/s의 주변 교반기 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 약학 제형 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 의한 방법에 의해 수득 가능한 약학 제형을 포함하는, 성기능 장애, 바람직하게 발기부전 치료에 사용하기 위한 의약.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분의 혈청 중 최고 농도(t최장일 때)는 상기 약학 제형 투여 후 120분 이하 이내, 바람직하게는 90분 이하 이내, 더욱 바람직하게는 60분 이하 이내, 특히 바람직하게는 45분 이하 이내에 도달하는, 상기 치료에 사용하기 위한 의약.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020249757A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Philogen S.P.A Immunoconjugates comprising a single chain diabody and interleukin-15 or interleukin-15 and a sushi domain of interleukin-15 receptor alpha
US20230312726A1 (en) 2020-04-14 2023-10-05 Philogen S.P.A. Dosage units and regimen, uses, methods or formulations of compositions comprising a recombinant protein comprising interleukin-12 and an antibody binding the extra-domain b of fibronectin
WO2023227185A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Rontis Hellas S.A. Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof
CN117505021A (zh) * 2023-11-28 2024-02-06 诺泽流体科技(上海)有限公司 一种应用于他达拉非原料药的气流粉碎方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2187234A1 (es) * 1999-04-30 2003-05-16 Lilly Icos Llc Forma de dosificacion oral para tratar la disfuncion sexual.
SK287869B6 (sk) * 1999-08-03 2012-02-03 Icos Corporation Beta-carboline pharmaceutical compositions
US7125565B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in the solubility or oral absorbability
JP2004099442A (ja) * 2002-09-04 2004-04-02 Nisshin Pharma Inc 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法
WO2006087919A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 難水溶性物質含有微細化組成物
WO2007033239A2 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
CA2685184A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid dosage forms
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
WO2012085927A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-28 Mylan Laboratories, Limited Tadalafil compositions
WO2013023775A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Labtec Gmbh Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production
WO2014003677A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil
FR2999086B1 (fr) 2012-12-10 2015-04-10 Ethypharm Sa Composition orale et/ou buccale sous forme de film fin d'un principe actif faiblement soluble, son procede de preparation et son utilisation
US20160000720A1 (en) * 2013-02-14 2016-01-07 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil
AP2015008840A0 (en) * 2013-04-11 2015-11-30 Ctc Bio Inc Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer
CN103191075B (zh) * 2013-04-28 2015-04-08 南京海融医药科技有限公司 他达拉非的口服药物制剂
EP3111929B1 (en) * 2014-06-24 2018-08-29 Wooshin Labottach Co., Ltd. Oral disintegrating film formulation containing tadalafil and preparation method therefor

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