SK287869B6

SK287869B6 - Beta-carboline pharmaceutical compositions

Info

Publication number: SK287869B6
Application number: SK173-2002A
Authority: SK
Inventors: Peter L. Oren; Neil R. Anderson; Martha A. Kral
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2012-02-03
Also published as: EA200200118A1; CA2379948C; JP2003505509A; DK1200090T3; CN1365282A; EP2338491A3; WO2001008687A1; BR0012863A; MXPA02001196A; NZ516616A; HRP20020090A2; HU230660B1; EA004872B1; NO20020532D0; JP2010163464A; ES2435816T3; SI1200090T1; CN1213754C; CZ2002386A3; CZ304624B6

Abstract

Formulations containing a PDE5 inhibitor, a water-soluble diluent, a lubricant, a hydrophilic binder, a disintegrant, and optional microcrystalline cellulose and/or a wetting agent, and their use in treating sexual dysfunction.

Description

Tento vynález sa týka oblastí farmaceutickej a organickej chémie týkajúcich sa β-karbolínových zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe rôznych zdravotných indikácii, kde je žiaduca inhibícia fosfodiesterázy špecifickej pre cGMP typu 5. Konkrétnejšie, formulujú sa β-karbolínové zlúčeniny spôsobom zabezpečujúcim rovnomernú účinnosť a žiadané vlastnosti stability a biologickej dostupnosti.

Doterajší stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibítorov fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP-špecifická PDE) naznačujú svoju použiteľnosť pri rade chorobných stavov, v ktorých je žiaduca modulácia funkcie hladkej svaloviny a renálnej, hemostatickej, zápalovej a/alebo endokrinnej funkcie. cGMP-špecifická fosfodisteráza typu 5 (PDE5) je významným enzýmom hydrolyzujúcim cGMP vo vaskulámej hladkej svalovine a bola publikovaná jej expresia v dutinkatom telese penisu (A. Taher et al., J. U- rol, 149, s. 285A (1993)).

PDE5 je teda atraktívnym cieľom pri liečbe sexuálnej dysfunkcie (K. J. Murray, DN&P 6 (3), s. 150-56 (1993)).

Daugan v americkom patente č. 5,859,006 publikuje triedu β-karbolínov a ich farmaceutické kompozície, ktoré sú užitočné pri liečbe stavov, kde je žiaduca inhibícia PDE5. Pozrite aj PCT publikáciu WO 97/03675 uvádzajúcu použitie takých β-karbolínov na liečbu sexuálnej dysfunkcie.

Slabá rozpustnosť mnohých β-karbolínov užitočných ako inhibítory PDE5 iniciovala vývoj koprecipitátových prípravkov, ktoré sú uvedené v Butlerovom americkom patente č. 5,985,326. Stručne, boli pripravené koprecipitáty β-karbolínov s polymérom, napr. hydroxypropylmetylcelulózoftalátom, potom sa pomleli, pomiešali s excipientmi a lisovali do tabliet na orálne podávanie. Štúdie však odhalili určité ťažkosti pri vytváraní presne reprodukovateľných šarži koprecipitovaného produktu, čo robí použitie koprecipitátov nie práve ideálnym vo farmaceutických formuláciách.

Okrem toho klinické štúdie zahŕňajúce podávanie tabliet, ktoré obsahujú taký koprecipitát predbežne odhalili, že maximálna krvná koncentrácia β-karbolínu sa dosahuje za 3 až 4 hodiny, pričom ešte nie je presne určený priemerný čas nástupu terapeutického účinku. Pri použití na liečbu sexuálnej dysfunkcie, napríklad mužskej erektilnej dysfunkcie alebo poruchy ženskej vzrušivosti, však jednotlivci s potrebou bezprostrednejších účinkov potrebujú rýchlejšie dosiahnutie maximálnej krvnej koncentrácie spolu s lepším predpokladom na rýchly nástup terapeutického účinku. Vzhľadom na uvedené v danej oblasti techniky naďalej pretrváva potreba orálnych liekových foriem β-karbolínov a ich farmaceutických kompozícií užitočných pri liečbe stavov, kde je prospešná inhibícia PDE5.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I):

s názvom (6R-trans)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metylpyrazino-[ľ,2':l,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión, alternatívny názov (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino-[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty, pričom zlúčenina je výhodne poskytnutá ako voľné liečivo v zmesi s riedidlom, mazadlom, hydrofilným spojivom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z derivátu celulózy, povidónu a ich zmesí, dezintegrátorom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z krospovidónu, kroskarmelózy sodnej a ich zmesí, a voliteľne mikrokryštalickej celulózy a/alebo zmáčadla. Formulácia voliteľne ďalej obsahuje druhé riedidlo.

Najvýhodnejšia farmaceutická formulácia podľa predloženého vynálezu obsahuje: (a) približne 1 až približne 5, s väčšou výhodou približne 2 až približne 4 hmotnostné percentá zlúčeniny štruktúrneho vzorca (1) poskytnutej ako voľné liečivo; (b) približne 50 až približne 85 hmotnostných percent, výhodne približne 50 až približne 75 percent laktózy; (c) približne 0,25 až približne 2 hmotnostné percentá stearanu horečnatého; (d) približne 1 až približne 5 hmotnostných percent hydroxypropylcelulózy; (e) približne 3 až približne 15 hmotnostných percent kroskarmelózy sodnej; (f) 0 až približne 40 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy; a (g) 0 až približne 5 hmotnostných percent laurylsulfátud sodného.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia takých formulácií na liečbu sexuálnej dysfunkcie, napr. mužskej erektilnej dysfunkcie a poruchy ženskej vzrušivosti. Formulácie možno podávať orálne ako lisovanú tabletu alebo ako suché sypké prášky uzavreté v tvrdom puzdre, napríklad želatínovom puzdre.

Podrobný opis vynálezu

Na účely predloženého vynálezu tak, ako je tu publikovaný a nárokovaný, majú nasledujúce termíny a skratky nasledujúci význam:

Pojem „liečba“ zahŕňa prevenciu, zníženie, zastavenie alebo zvrátenie progresu alebo závažnosti liečeného stavu alebo symptómu. Predložený vynález samotný zahŕňa medicínske terapeutické a/alebo profylaktické podávanie podľa vhodnosti.

Pojem „účinné množstvo“ je množstvo farmaceutickej formulácie, ktoré je účinné pri liečbe príslušného stavu alebo symptómu. Účinné množstvo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na liečbu sexuálnej dysfunkcie u muža je množstvo dostatočné na zabezpečenie a udržanie erekcie schopnej umožniť penetráciu do partnerky. Účinné množstvo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, najmä poruchy ženskej vzrušivosti, je množstvo dostatočné na zlepšenie schopnosti pacientky dosiahnuť alebo udržať stav vzrušenia.

Pojem „voľné liečivo“ sa vzťahuje na tuhé častice pozostávajúce v zásade zo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) v protiklade k zlúčenine zabudovanej do polymémeho koprecipitátu.

Pojem „mazadlo“ sa týka farmaceutický prijateľných prostriedkov, ktoré sa bežne používajú v danej oblasti techniky ako mazadlá alebo látky podporujúce kĺzanie pri príprave tuhých farmaceutických formulácií. Medzi reprezentatívne mazadlá patria okrem iných prostriedky ako mastenec, stearan horečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová, koloidný oxid kremičitý, kremičitan vápenatý, škrob, minerálny olej, vosk, glycerylbehenát, polyetylénglykol, benzoan sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rastlinné oleje. Mazadlo je výhodne vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo stearanu horečnatého, stearylfumarátu sodného a kyseliny stearovej. S najväčšou výhodou je mazadlom stearan horečnatý.

Pojem „solvát“ označuje jednu alebo viacero molekúl solútu asociovanú s molekulou zlúčeniny, napríklad zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) asociovanú s molekulou vody alebo kyseliny octovej.

Pojem „tuhá orálna lieková forma“ sa používa vo všeobecnom zmysle na označenie tuhých farmaceutických výrobkov podávaných orálne. Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že tuhé orálne liekové formy zahŕňajú formy ako napríklad tablety a kapsuly.

Pojem „vo vode rozpustné riedidlo“ označuje zlúčeniny typicky používané pri formulácii farmaceutík na doplnenie objemu pri výrobe tablety praktickej veľkosti. Medzi vo vode rozpustné riedidlá patria okrem iných cukry (vrátane laktózy, sacharózy a dextrózy), polysacharidy (vrátane dextrátov a maltodextrínu), polyoly (vrátane manitolu, xylitolu a sorbitolu) a cyklodextríny.

Pojem „zmáčadlo“ označuje aniónové, katiónové a neiónové povrchovo aktívne látky. Medzi reprezentatívne zmáčadlá okrem iných patria laurylsulfát sodný, docusate sodium (t. j. bis(2-etylhexyl)sulfosukcinát sodný), etoxylovaný ricínový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery s mastnými kyselinami, poloxaméry, polyoxyetylénové sorbitanové estery s mastnými kyselinami, polyoxyetylénové deriváty, monoglyceridy a ich etoxylované deriváty a diglyceridy a ich etoxylované deriváty. Povrchovo aktívnou látkou je výhodne laurylsulfát sodný alebo polyoxyetylénové sorbitanové estery s mastnými kyselinami, najmä polysorbát 80.

Názvoslovie opisujúce veľkosť častíc sa tu bežne označuje ako „d90“. d90 s hodnotou 40 znamená, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrónov.

Ako bolo uvedené, predložený vynález poskytuje farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I), ktorá je publikovaná v Dauganovom americkom patente č. 5,859,006, a jej farmaceutický prijateľné solváty. Výhodné rozpúšťadlo vhodné na prípravu zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) zahŕňa kyselinu octovú.

Prihlasovatelia zistili, že rovnomernosť, stabilita a biologická dostupnosť dávky sa zlepšuje formulovaním (6R-trans)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino-[ľ,2':l,6]pyrido[3,4-b]indol-l,4-diónu (t. j. zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I), tu tiež označovanej ako zlúčenina A), ako účinnej zlúčeniny s konkrétnou kombináciou farmaceutických excipientov. Formulácie podľa predloženého vynálezu obsahujú zmesi aktívnej zlúčeniny s vo vode rozpustným riedidlom, mazadlom, hydrofilným spojivom, kroskarmelózou sodnou alebo krospovidónom ako dezintegrátorom a voliteľne mikrokryštalickú celulózu a/alebo zmáčadlo.

Celkové množstvo aktívnej zlúčeniny A vo farmaceutických formuláciách je približne 0,1 % až približne 45 %, výhodne približne 0,5 % až približne 10 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Vo výhodnejších uskutočneniach je aktívna zlúčenina prítomná v množstve približne 1 % až približne 4 % a s najväčšou výhodou približne 2 % až približne 4 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) možno pripraviť podľa zavedených postupov, napríklad tých, ktoré sú uvedené v Dauganovom americkom patente č. 5,859,006, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom.

Zistilo sa, že aj veľkosť častíc aktívnej zlúčeniny zlepšuje biologickú dostupnosť a manipuláciu s týmito formuláciami. Veľkosť častíc zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) pred formuláciou sa upravuje mletím surovej zlúčeniny (vo forme kryštálov, amorfnej zrazeniny alebo ich zmesi) tak, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne 40 mikrónov (d90 = 40) a výhodne menej ako približne 30 mikrónov. S väčšou výhodou najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne 25 mikrónov, s ešte väčšou výhodou menej ako približne 15 mikrónov, a s najväčšou výhodou menej ako približne 10 mikrometrov.

Spôsoby určovania veľkosti častíc sú známe v danej oblasti techniky. Možno napríklad použiť aj metódu amerického patentu č. 4,605,517, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom. Konkrétne, laserová analýza distribúcie veľkostí častíc rozptylom sa vykoná na malej vzorke drveného materiálu, ktorý je suspendovaný v približne 180 ml dispergačného roztoku. Vzorka sa pridáva do dispergátora, kým sa nezíska prijateľná úroveň clonenia laserového svetla, kedy sa zmeria distribúcia veľkosti častíc. Pred suspendovaním vzorky sa pripraví roztok dispergačného činidla prípravou roztoku 0,1 % SPAN 80 (oleát sorbitanu) v cyklohexáne, ktorý sa predbežne nasýti zlúčeninou. Dispergačný roztok sa prefiltruje cez 0,2 mikrónový mikroporézny membránový filter, aby sa získal potrebný častice neobsahujúci dispergačný roztok. Uskutočnia sa minimálne trojnásobné merania, (a) aby sa získali spoľahlivejšie merania a (b) aby sa skontroloval ekvivalentný odber vzoriek suspendovaného materiálu. Výsledky sa automaticky zaznamenávajú a graficky zobrazujú, čím sa získa závislosť kumulatívnej percentuálnej podlimitnej veľkosti oproti priemeru a frekvenčného percenta oproti priemeru pre danú vzorku. Z týchto dát sa odvodí mediánový ekvivalentný sférický objemový priemer a d90 (90 % podlimitná veľkosť) spolu so štandardnou odchýlkou distribúcie vypočítanej, ako je uvedené.

Vo formulácii sa nachádza vo vode rozpustné riedidlo v množstve dostatočnom na zabezpečenie objemu formulácie a uskutočnenie výroby tabliet. Výhodným vo vode rozpustným riedidlom je laktóza, ktorá je prítomná v množstve približne 50 % až približne 85 % a výhodne približne 50 % až približne 75 % hmotnostných.

Pridá sa aj hydrofílné spojivo v množstve dostatočnom na pôsobenie ako lepidlo na udržanie zlúčeniny A a excipientov spolu v tablete. Hydrofílné spojivo je prítomné aj v práškovej formulácii plnenej do tvrdého želatínového puzdra. V suchých práškových formuláciách hydrofílné spojivo uľahčuje výrobu prášku a manipuláciu a zlepšuje stabilitu aktívnej zlúčeniny.

Výhodným hydrofilným spojivom je celulózový derivát, napríklad hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Medzi ďalšie hydrofílné celulózové deriváty patrí (ale nielen) hydroxyetylcelulóza a hydroxybutylmetylcelulóza. Ďalším nelimitujúcim hydrofilným spojivom je povidón. Množstvo hydrofilného spojiva prítomného vo formulácii je výhodne približne 1 % až približne 5 % vzhľadom na hmotnosť formulácie.

Zatiaľ čo spojivá ako povidón poskytujú vhodné adhezívne charakteristiky, zistilo sa, že spojivo je dôležité vzhľadom na stabilitu β-karbolínovej zlúčeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza ponúkajú prijateľnú adhéziu, pričom nedochádza k oxidatívnej nestabilite pripisovanej povidónu a sú preto výhodnými spojivami.

Kroskarmelóza sodná a krospovidón podporujú dezintegráciu formulácie a najmä tabletovej liekovej formy po podaní a pri kontakte s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidón sú osobitne výhodné, keď sa použijú v množstve približne 3 % až približne 15 % a najmä približne 3 % až približne 10 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Kroskarmelóza sodná, inak zosietená nátrium karboxymetylcelulóza, je výhodným dezintegrátorom. Krospovidón je zosieťovaný povidón.

Mazadlo sa pridáva v množstve dostatočnom na zníženie trenia stien raznice počas lisovania formulácie do tabliet. Mazadlom je výhodne stearan horečnatý prítomný v množstve približne 0,25 % až približne 2,0 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Mazadlo tiež uľahčuje manipuláciu so suchou práškovou formou formulácie.

Mikrokryštalická celulóza je v týchto kompozíciách prítomná v množstve 0 až približne 40 % hmotnostných. Mikrokryštalická celulóza môže vo formulácii plniť viacero funkcií, napr. dezintegračnú a/alebo funkciu druhého riedidlá popri vo vode rozpustnom riedidle.

V prípade potreby sa pridávajú zmáčadlá v množstve dostatočnom na zníženie medzifázového napätia medzi časticami liečiva a rozpúšťacím médiom (napr. žalúdočnými šťavami) a tým sa zlepšuje rozpúšťanie a absorpcia liečiva. Povrchovo aktívnou látkou je výhodne laurylsulfát sodný alebo polyoxyetylénový sorbita4 nový ester s mastnou kyselinou, najmä polysorbát 80, v množstve 0 % až približne 5 %, výhodne približne 0,1 % až približne 5 % vzhľadom na hmotnosť formulácie.

Ďalšie voliteľné zložky, napríklad farbivá alebo príchute, možno zabudovať do formulácie v množstve dostatočnom na uskutočnenie určenej funkcie bez nepriaznivého dopadu na práškovú formuláciu alebo tablety z nej vyrábané.

Vo výhodných uskutočneniach je relatívne percento (hmotnostné) komponentov formulácie nasledovné:

	Množstvo (% hmotnostné)
Zlúčenina štruktúrneho vzorca (I)	1 až 4
Laktóza (riedidlo)	50 až 85
Hydrofilné spojivo	1 až 5
kroskarmelóza sodná (dezintegrátor)	3 až 15
Laurylsulfát sodný (zmáčadlo)	0 až 5
Mikrokryštalická celulóza (riedidlo/dezintegrátor)	0 až 40
Stearan horečnatý (mazadlo)	0,25 až 2

Formulácie podľa predloženého vynálezu možno pripraviť radom techník uznávaných v danej oblasti techniky. Medzi také techniky patrí napríklad mokrá granulácia nasledovaná sušením, mletím a lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, suchá granulácia nasledovaná mletím, lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, miešanie nasucho nasledované lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, lisované tablety, granulácia zamokra, sušenie a plnenie do želatínových kapsúl, miešanie zasucha a plnenie do želatínových kapsúl, alebo suspendovanie a plnenie do želatínových kapsúl. Kompozície majú vo všeobecnosti identifikačné značky vo forme reliéfu alebo vtlačenia na povrchu.

Popri zlepšenom rozpúšťaní a absorpcii in vivo je ďalšou dôležitou fyzikálnou vlastnosťou stabilita. Predložený vynález poskytuje formulácie so zlepšenou stabilitou v porovnaní s formuláciami podľa doterajšieho stavu techniky.

Konkrétna dávka zlúčeniny A podaná podľa predloženého vynálezu je určená konkrétnymi okolnosťami prípadu vrátane napríklad cesty podania, liekovej formy, stavu pacienta a liečeného patologického stavu. Typická denná dávka v liekovej forme obsahuje dávkovú úroveň od približne 1 do približne 20 mg/deň zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I). Výhodnými dennými dávkami sú vo všeobecnosti približne 1 až približne 10 mg/deň, najmä približne 5 mg alebo približne 10 mg tablety alebo kapsuly podávané raz denne. Najvýhodnejšou liekovou formou je tableta. Možno vziať viacero dávok, aby sa dosiahla celková dávka až do 20 mg/deň zlúčeniny štruktúrneho vzorca (1). O výbere úrovne dávky rozhoduje ošetrujúci lekár.

Jednou z užitočných liekových foriem je tvrdá kapsula obsahujúca práškovú formu formulácie v tvrdom, rozpustnom puzdre. Podľa predloženého vynálezu sú tvrdé kapsuly tuhá lieková forma, ktorá je naplnená suchými sypkými časticami formulácie liečiva v tvrdom puzdre pozostávajúcom zo želatíny, škrobu alebo iných kapsulových materiálov známych odborníkom v danej oblasti. Želatína má jedinečné vlastnosti, ktoré robia želatínu primárnym materiálom na výrobu tvrdých kapsulových puzdier. Ďalším príkladom vhodného materiálu na kapsuly je zemiakový škrob.

Tvrdé kapsuly poskytujú určité výhody oproti tuhým liekovým formám, ako sú tablety. Napríklad mnohí pacienti dávajú prednosť kapsuliam, pretože kapsuly sa ľahšie prehítajú. Preto sa kapsľové formy lieku často poskytujú popri tabletových formách.

Tvrdá kapsula má tvrdé puzdro celkom obaľujúce suchú formuláciu. Väčšinou sa suchá lieková formulácia nasype do prvej časti kapsuly a potom sa druhá časť kapsuly nasunie na otvorený koniec prvej časti, aby obklopila liekovú formuláciu. Veľkosť a tvar tvrdého puzdra sa môže meniť, ale väčšinou je valcovitý so zaoblenými koncami. Veľkosť kapsly súvisí s úrovňou dávky liečiva obaleného puzdrom a s konkrétnou formuláciou liečiva.

Orálna lieková forma tvrdej kapsuly sa obyčajne pripravuje tak, že puzdro praskne alebo sa rozpustí a tým uvoľní vnútri uzavretú formuláciu liečiva v priebehu piatich až desiatich minút po požití. Výroba tvrdého puzdra a kapsúl sa vykonáva podľa metód známych v danej oblasti techniky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady formulácií sú len ilustratívne a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. Nasledujúce príklady sa konkrétne týkajú tabliet, ale totožné formulácie v suchej sypkej čiastočkovej alebo práškovej forme možno použiť aj v tvrdej kapsule.

Príklad 1

Šarža 1 zlúčeniny A bola pripravená pomocou 12 palcového horizontálneho prúdového mlyna s podávaním rýchlosťou 28 až 30 kg/h s dostatočným mlecím tlakom na získanie materiálu s d90 v hodnote 4 mikróny.

Nasledujúci návod bol použitý na prípravu hotovej liekovej formy, t. j. tablety poskytujúcej 10,0 mg zlúčeniny A z materiálu šarže 1.

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A (d90 = 4)	10,0
Monohydrát laktózy	153,8
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,0
Hydroxypropylcelulóza	4,0
Kroskarmelóza sodná	9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,7
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-1 02)	37,5
Kroskarmelóza sodná	7,0
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Pri výrobe tabliet bola použitá vyčistená voda USP. Voda sa počas spracovania odstránila a v hotovom produkte ostali minimálne úrovne.

Tablety boli vyrobené pomocou procesu mokrej granulácie. Nasleduje opis postupu krok za krokom: Zlúčenina A a excipienty sa bezpečne preosiali. Selektívny inhibítor PDE5 (t. j. zlúčenina A) sa zasucha pomieša s monohydrátom laktózy (sušeným rozprašovaním), hydroxypropylcelulózou, kroskarmeluózou sodnou a monohydrátom laktózy. Získaná prášková zmes sa granulovala s vodným roztokom hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátu sodného pomocou granulátora Powrex alebo iného vhodného granulátora s vysokou šmykovou silou. Aby sa dosiahol požadovaný stav, možno pridať ďalšiu vodu. Na rozbitie hrúd mokrého granulátu a uľahčenie sušenia možno použiť mlyn. Mokrý granulát sa vysušil buď pomocou fluidnej sušičky, alebo sušiacej pece. Po vysušení možno materiál preosiať, aby sa odstránili veľké aglomeráty.

Mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearan horečnatý sa bezpečne preosiali a pridali k suchým osiatym granulám. Tieto excipienty a suchý granulát sa miešali do homogénnosti pomocou bubnovej miešačky, pásového miešadla alebo iného vhodného miešacieho zariadenia. Proces miešania možno rozdeliť na dve fázy: (a) mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a sušený granulát sa pridali do miešačky a pomiešali sa a potom nasledovalo (b) pridanie stearanu horečnatého k tomuto granulátu a druhá fáza miešania.

Zmiešaný granulát sa potom lisoval do tabliet pomocou rotačného lisovacieho stroja. Jadrá tabliet možno v prípade potreby obaliť filmom vodnou suspenziou vhodnej farebnej zmesi v obaľovacej panvici (napr. Accela Cota). Obalené tablety možno zľahka poprášiť mastencom, aby sa zlepšili charakteristiky manipulácie s tabletami.

Tablety možno plniť do plastových nádob (30 tabliet/nádoba) a priložiť príbalovú informáciu opisujúcu bezpečnosť a účinnosť zlúčeniny.

Príklad 2

Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 5 mg zlúčeniny A zo šarže 1.

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A (d90 = 4)	5,00
Monohydrát laktózy	109,655
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	17,50
Hydroxypropylcelulóza	2,80
Kroskarmelóza sodná	6,30
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,225
Laurylsulfát sodný	0,49
Vonkajšie prášky

Zložka	Množstvo (mg)
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	26,25
Kroskarmelóza sodná	4,90
Stearan horečnatý (rastlinný)	0,88
Spolu	175 mg

Príklad 3

Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	2,50
Monohydrát laktózy	79,395
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	12,50
Hydroxypropylcelulóza	2,00
Kroskarmelóza sodná	4,50
Hydroxypropylcelulóza (EF)	0,875
Laurylsulfát sodný	0,35
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	18,75
Kroskarmelóza sodná	3,5
Stearan horečnatý (rastlinný)	0,63
Spolu	125 mg

Príklad 4

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Kyselina stearová (prášková)	3,75
Spolu	252,5 mg

Príklad 5

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Manitol	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky

Zložka	Množstvo (mg)
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 6

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Povidón	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Povidón	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 7

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Povidón	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Povidón	1,75
Polysorbát 80	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 8

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	157,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylmetylcelulóza	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50

Zložka	Množstvo (mg)
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 9

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Sacharóza	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 10

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearylfúlmarát sodný	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 11

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Kroskarmelóza sodná	7,00

Zložka	Množstvo (mg)
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	212,50 mg

Príklad 12

Zložka	Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Krospovidón	27,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	19,50
Krospovidón	7,00
Stearan horečnatý (rastlinný)	1,25
Spolu	250 mg

Príklad 13

Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia fdmom.

Zložka	mg/tableta
Granulácia
Zlúčenina A	10,00
Monohydrát laktózy	154,50
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan horečnatý	1,75
Spolu	250,0 mg

V predchádzajúcej špecifikácii boli opísané princípy, výhodné uskutočnenia a režimy funkcie predloženého vynálezu. Vynález, ktorý má byť týmto chránený, sa však nemá vysvetľovať ako obmedzený na konkrétne uvedené formy, pretože tie sú ilustratívne a nie obmedzujúce. Odborníci môžu uskutočniť variácie a zmeny bez toho, aby sa odchýlili od predmetu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

20 1. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aktívnu zlúčeninu majúcu štruktúrny vzorec , že ďalej obsahuje mikrokryštalickú ce-

vyznačuj úca s a t ý m vyznačujúca s a t ý m vyznačujúca s a t ý m

s a t ý m , že vo vode rozpustné riedidlo je vykde táto zlúčenina je k dispozícii ako voľné liečivo vo forme tuhých častíc nezabudovaných do polymémeho koprecipitátu, pričom aspoň 90 % z častíc uvedenej zlúčeniny má veľkosť menšiu než 40 μ; od 50 % do 85 % hmotn. vo vode rozpustného riedidlá; mazadlo; hydrofilné spojivo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z celulózového derivátu, povidónu a ich zmesi; a dezintegračné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kroskarmelózy sodnej, krospovidónu a ich zmesí.
2. Formulácia podľa nárok lulózu.
3. Formulácia podľa nárok
4. Formulácia podľa nárok prítomná v množstve 0,5 % až 10 % hmotnostných.
5. Formulácia podľa nároku 1, vyznačuj úca brané zo skupiny pozostávajúcej z cukru, polysacharidu, polyolu, cyklodextrínu a ich zmesí.
6. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustné riedidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, sacharózy, dextrózy, dextrátu, maltodextrínu, manitolu, xylitolu, sorbitolu, cyklodextrínu a ich zmesí.
7. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že mazadlo je prítomné v množstve 0,25 % až 2 % hmotnostné.
8. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že mazadlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí mastenec, stearan horečnatý, stearan vápenatý, kyselina steárová, koloidný oxid kremičitý, kremičitan vápenatý, škrob, minerálny olej, vosk, glycerylbehenát, polyetylénglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfúmarát sodný, hydrogenované rastlinné oleje a ich zmesi.
9. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že hydrofilné spojivo je prítomné v množstve 1 % až 5 % hmotnostných.
10. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že derivát celulózy je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy a ich zmesí.
11. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa v množstve 3 % až 10 % hmotnostných.
12. Formulácia podľa nároku 2, vyznačujúc tomná v množstve 5 % až 40 % hmotnostných.
13. Formulácia podľa nároku 3,vyznačujúca 0,1 % až 5 % hmotnostných.
14. Formulácia podľa nároku 13, vyznačujúca sa a sa t ý m , že dezintegračné činidlo je prítomné t ý m , že mikrokryštalická celulóza je prít ý m , že zmáčadlo je prítomné v množstve t ý m , že zmáčadlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí laurylsulfát sodný, dokusát sodný, etoxylovaný ricínový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, sorbitanový ester mastnej kyseliny, poloxamér, polyoxyetylénový sorbitanový ester mastnej kyseliny, polyoxyetylén, jeho monoglyceridové a etoxylované deriváty, diglycerid ajeho etoxylované deriváty a ich zmesi.
15. Formulácia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že zmáčadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z laurylsulfátu sodného, polysorbátu 80 a ich zmesí.
16. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii vo forme častíc voľného liečiva, kde aspoň 90 % častíc má veľkosť menej ako 10 mikrónov.
17. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) 1 % až 4 % hmotnostné aktívnej zlúčeniny;

b) 50 % až 75 % hmotnostných laktózy;

c) 0,25 % až 2 % hmotnostných stearanu horečnatého;

d) 1 % až 5 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy; a

e) 3 % až 10 % hmotnostných kroskarmelózy sodnej.
18. Formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým hmotnostných mikrokryštalickej celulózy.
19. Formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým hmotnostných laurylsulfátu sodného.
20. Tableta obsahujúca formuláciu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 1 až 20 mg na jednu tabletu.
21. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 5 až 15 mg na jednu tabletu.
22. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 5 mg na tabletu.
23. Kapsula pozostávajúca z tvrdého puzdra obaľujúceho formuláciu podľa nároku 1 vo forme suchých sypkých čiastočiek, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 1 až 20 mg na jednu kapsulu.

že ďalej obsahuje 5 % až 40 % že ďalej obsahuje 0,1% až 5 %
24. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii ako častice voľného liečiva, pričom aspoň 90 % častíc má veľkosť menšiu než 30 μ.
25. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii ako častice voľného liečiva, pričom aspoň 90 % častíc má veľkosť menšiu než 25 μ.

5
26. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii ako častice voľného liečiva, pričom aspoň 90 % častíc má veľkosť menšiu než 15 μ.
27. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 10 mg na tabletu.
28. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, 10 že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve od 1 mg do 5 mg na tabletu.
29. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 2,5 mg na tabletu.
30. Tableta podľa nároku 20 obsahujúca formuláciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve 20 mg na tabletu.

15
31. Použitie formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 a 24 až 26 na prípravu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie u pacienta s potrebou takejto liečby
32. Použitie podľa nároku 31, kde sexuálnou dysfunkciou je mužská erektilná dysfunkcia.