CZ304624B6

CZ304624B6 - Farmaceutická formulace obsahující beta-karbolinovou sloučeninu a její použití pro výrobu léčiva k léčení zejména sexuální dysfunkce

Info

Publication number: CZ304624B6
Application number: CZ2002-386A
Authority: CZ
Inventors: Peter L. Oren; Neil R. Anderson; Martha A. Kral
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2014-08-13
Also published as: DZ3179A1; KR100738861B1; AU776722B2; PL353304A1; ES2435816T3; US6841167B1; PT1200090E; KR20060093355A; MXPA02001196A; SK287869B6; NO321649B1; EA004872B1; SK1732002A3; AU4491200A; NO20020532D0; NZ516616A; CN1213754C; PL199137B1; JP2003505509A; EA200200118A1

Abstract

Farmaceutická formulace obsahující .beta.-karbolinovou účinnou sloučeninu vzorce I, která je ve formě částic volného léčiva, z nichž alespoň 90 % má velikost částic nižší než 10 .mi.m; 50 až 85 % hmotnostních vodorozpustného ředidla; mazadlo; 1 až 5 % hmotnostních hydrofilního pojiva vybraného ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon a jejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon a jejich směs, přičemž pod pojmem volné léčivo se rozumí pevné částice, které nejsou těsně uloženy v polymerním koprecipitátu. Tato formulace pro použití při léčení sexuální dysfunkce, zvolené zejména ze samčí erektilní dysfunkce a poruchy samičí vzrušivosti.

Description

Oblast techniky

Farmaceutická formulace obsahující β-karbolinovou sloučeninu a její použití pro výrobu léčiva k léčení různých lékařských indikací, u nichž je požadována inhibice cGMP-specifické fosfodiesterázy typu 5, jako je zejména sexuální dysfunkce. β-Karbolinové sloučeniny jsou přitom formulovány způsobem, který poskytuje jednotnou sílu, požadovanou stabilitu a biodostupnost.

Dosavadní stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterázy specifické vůči cyklickému guanosin 3',5'-monofosfátu (cGMP-specifícké PDE) ukazují na jejich užitečnost při různých chorobných stavech, kde je požadována modulace hladkých svalů, renální, hemostatická, zánětlivá a/nebo endokrinní funkce. cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je hlavní cGMP hydro lyžující enzym ve vaskulámím hladkém svalstvu a jeho vylučování v houbovitých tělískách penisu bylo popsáno (A. Taher a kol., J. Urol., 149, str. 285A (1993)). Proto je PDE5 důležitým cílem při léčbě sexuální dysfunkce (K. J. Murray, DN&P 6(3), str. 150-56 (1993)).

Daugan, U.S. patent 5 859 006 popisuje třídu β-karbolinů a jejich farmaceutických prostředků, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde je žádána inhibice PDE5. Viz také PCT publikaci WO 97/03675 popisující použití takových β-karbolinů pro léčbu sexuální dysfunkce.

Spatná rozpustnost řady β-karbolinů užitečných jako inhibitory PDE5 podněcuje vývoj koprecipitátových prostředků, jak popsal Butler v US patentu 5 985 326. Stručně řečeno, připraví se koprecipitáty β-karbolinů s polymerem, například fitalátem hydroxypropylmethylcelulózy, které se potom melou, smísí se s excipienty a lisují se do tablet pro orální podávání. Nicméně studie odhalily některé problémy při generování přesně reprodukovatelných podílů koprecipitátového produktu, což činí použití koprecipitátů méně než ideální pro farmaceutické formulace.

Dále, klinické studie, zahrnující podávání tablet obsahující takový koprecipitát předběžně naznačily, že maximální koncentrace β-karbolinu v krvi je po 3 a 4 hodinách, přičemž průměrný čas pro počátek terapeutického účinku nebyl dosud určen. Pokud se použije pro léčení sexuální dysfunkce, jako je erektilní dysfunkce u mužů nebo porucha vzrušení u žen, rychlejší, dosažení maximální koncentrace v krvi spolu s větší nadějí na rychlejší nástup terapeutického účinku je žádán pacienty, kteří preferují okamžité účinky. Proto existuje potřeba pro orální dávkové formy β-karbolinů a pro farmaceutické prostředky které je obsahují, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde se požaduje inhibice PDE5.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu v hlavním provedení i) je farmaceutická formulace, která obsahuje účinnou sloučeninu mající strukturní vzorec 1

- 1 CZ 304624 B6

která je ve formě částic volného léčiva, z nichž alespoň 90 % má velikost částic nižší než 10 pm; 50 až 85 % hmotnostních vodorozpustného ředidla; mazadlo; 1 až 5 % hmotnostních hydrofilní5 ho pojivá vybraného ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon a jejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon a jejich směs, přičemž pod pojmem volné léčivo se rozumí pevné částice, které nejsou těsně uloženy v polymemím koprecipitátu; přičemž formulace nepředstavuje tabletu obsahující 10 mg sloučeniny vzorce I

Složka	Množství (mg)
Granulát
Sloučenina vzorce I (šarže 1, d90 = 4 μτη)	10,00
Laktóza, monohydrát	153,80
Laktóza, monohydrát (sušená rozprašováním)	25,00
Hydroxypropylcelulóza (EF Extra Fine)	4,00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulóza (Granular-102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearan hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

a formulace nepředstavuje tabletu obsahující 5 mg sloučeniny vzorce I

-2CZ 304624 B6

Složka	Množství (mg)
Granulát
Sloučenina vzorce I (šarže 1, d90 = 4 pm)	5,00
Laktóza, monohydrát	109,66
Laktóza, monohydrát (sušená rozprašováním)	17,50
Hydroxypropylcelulóza (EF Extra Fine)	2,80
Kroskarmelóza sodná	6,30
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,22
Laurylsulfát sodný	0,49
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulóza (Granular-102)	26,25
Kroskarmelóza sodná	4,90
Stearan hořečnatý (rostlinný)	0,88
Celkem	175 mg

Sloučenina výše uvedeného vzorce I se může označovat jako (6R-trans)-6-(l,3-benzodioxol-5y 1)—2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino-[ 1 ',2'; 1,6]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion a alternativně jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2',l ':6,1 ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty.

Z přednostních provedení formulace podle vynálezu je možno uvést zejména ii) formulaci podle provedení i), která dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu;

iii) formulaci podle provedení i), která dále obsahuje smáčedlo;

iv) formulaci podle provedení i), ve které je účinná sloučenina přítomna v množství od 0,5 do 10 % hmotnostních;

v) formulaci podle provedení i), ve které je ve vodě rozpustné ředidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří cukr, polysacharid, polyol, cyklodextrin a jejich směs;

vi) formulaci podle provedení i), ve které je ve vodě rozpustné ředidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, sacharóza, dextróza, dextran, maltodextrin, mannitol, xylitol, sorbitol, cyklodextrin a jejich směs;

vii) formulaci podle provedení i), ve které je mazadlo přítomno v množství od 0,25 % do 2 % hmotnostních;

viii) formulaci podle provedení i), v níž je mazadlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří mastek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, benzoan sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje a jejich směsi;

-3 CZ 304624 B6 ix) formulaci podle provedení i), ve které je derivát celulózy vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a jejich směs;

x) formulaci podle provedení i), ve které je dezintegrační činidlo přítomno v množství od 3 do 10 % hmotnostních;

xi) formulaci podle provedení ii), ve které je mikrokrystalická celulóza přítomna v množství od 5 do 40 % hmotnostních;

xii) formulaci podle provedení iii), ve které je smáčedlo přítomno v množství od 0,1 do 5 % hmotnostních;

xiii) formulaci podle provedení xii), ve které je smáčedlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, sorbitanester mastné kyseliny, poloxamer, polyoxyethylenovaný sorbitanester mastné kyseliny, polyoxyethylen, monoglycerid a jeho ethoxylované deriváty, diglycerid a jeho ethoxylované deriváty a jejich směsi;

xiv) formulaci podle provedení iii), ve které je smáčedlo zvoleno ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a jejich směs;

xv) formulaci podle provedení i), která obsahuje (a) 1 až 4 % hmotnostní účinné sloučeniny (b) 50 až 75 % hmotnostních laktózy;

(c) 0,25 až 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého;

(d) 1 až 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; a (e) 3 až 10 % hmotnostních kroskarmelózy sodné.

xvi) formulaci podle provedení xv) která dále obsahuje 5 až 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy;

xvii) formulaci podle provedení xv), která dále obsahuje 0,1 až 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného;

xviii) formulaci podle provedení i), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 1 až 20 mg;

xix) formulaci podle provedení xviii), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 5 až 15 mg;

xx) formulaci podle provedení xviii), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 1 až 5 mg;

xxi) formulaci podle provedení xviii), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 5 mg;

xxii) formulaci podle provedení xviii), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 10 mg;

xxiii) formulaci podle provedení xix), která má formu tablety, ve které je účinná sloučenina přítomna množství 20 mg; a

-4CZ 304624 B6 xxiv) formulaci podle provedení i), která má formu suché sypké částicové formulace umístěné ve tvrdé tobolce, přičemž tobolka obsahuje účinnou sloučeninu v množství 1 až 20 mg.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu xxv)) formulace podle kteréhokoliv z provedení i) až xxiv) pro použití při léčení sexuální dysfunkce, zvolené zejména ze samčí erektilní dysfunkce a poruchy samičí vzrušivosti.

Ve výhodném provedení xxvi) je předmětem vynálezu formulace podle provedení xxv), kde léčení se provádí perorálním podáváním.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu xxvii)) použití formulace podle kteréhokoliv z provedení i) až xxiv) pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce.

Ve výhodném provedení xxviii) je předmětem vynálezu použití podle provedení xxvii), kde sexuální dysfunkce, je zvolena zejména ze samčí erektilní dysfunkce a poruchy samičí vzrušivosti.

Konečně, ve výhodném provedení xxix) je předmětem vynálezu použití podle provedení xxvii) nebo xxviii) kde léčení se provádí perorálním podáváním.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pro účely předkládaného vynálezu mají dále uvedené výrazy a zkratky následující význam.

Výraz „léčba“ zahrnuje prevenci, snížení, zastavení nebo obrácení postupu nebo vážnosti stavu nebo symptomu, který se má léčit. Předkládaný vynález zahrnuje jak lékařsky terapeutické a/nebo proíylaktické podání, jakje to vhodné.

Výraz „účinné množství“ je množství farmaceutické formulace, které je účinné při léčbě žádaného stavu nebo symptomu. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u mužů je množství, které je dostatečné k poskytnutí a udržení erekce, takže muž je schopen pronikat do své partnerky. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u žen, zejména chorob v dosažení vzrušení, je množství, které zvýší pacientům schopnost dosáhnout nebo udržet vzrušení.

Výraz „volné léčivo“ se týká pevných částic, obsahujících v podstatě sloučeninu vzorce I, jako protiklad vůči sloučenině, která je bezprostředně uložena v polymemím koprecipitátu.

Výraz „mazadlo“ se týká farmaceuticky přijatelných činidel, které se obvykle používají v oboru jako mazadla nebo kluzné látky pro přípravu pevných farmaceutických formulací. Reprezentativní mazadla zahrnují, nikoli však s omezením, mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, polyethylenglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rostlinné oleje. Výhodně se mazadlo vybere ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný a kyselina stearová. Nej výhodnějším mazadlem je stearát hořečnatý.

Výraz „solvát“ se týká jedné nebo více molekul solutu spojené s molekulou sloučeniny strukturního vzorce I, spojené s molekulou vody nebo kyseliny octové.

Výraz „pevná orální dávková forma“ se obecně používá ve smyslu vztahujícím se k farmaceutickým produktům podávaným orálně. Za pevné orální dávkové formy odborník pokládá takové formy, jako jsou například tablety a kapsle.

Výraz „ve vodě rozpustné ředidlo“ se týká sloučenin, které se typicky používají ve formulaci farmaceutických prostředků, k dodání objemu při přípravě tablety praktické velikosti. Ve vodě

-5CZ 304624 B6 rozpustná ředidla zahrnují, nikoli však s omezením, cukry (zahrnující laktózu, sacharózu a dextrózu), polysacharidy (zahrnující dextráty a maltodextrin), polyoly (zahrnující manitol, xylitol a sorbitol) a cyklodextriny.

Výraz „smáčedlo“ se týká aniontových, kationtových a neiontových povrchově aktivních látek. Neomezující příklady smáčedel zahrnují laurylsulfát sodný, dokusát sodný (tj. bis(2-ethylhexyl)sulfosukcinát sodný), ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, poloxamery, polyoxyethylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové deriváty, monoglyceridy a jejich ethoxylované deriváty a diglyceridy a jejich ethoxylované deriváty. Výhodnou povrchově aktivní látkou je laurylsulfát sodný nebo polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny, zejména polysorbát 80.

Nomenklatura popisující velikost částic se zde obvykle uvádí jako „d90“. Hodnota 40 u d90 znamená, že alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 mikronů.

Jak bylo uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, jak uvádí Daugan v US patentu 5 859 006, a její farmaceuticky přijatelné solváty. Výhodné rozpouštědlo vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje kyselinu octovou.

Přihlašovatel zjistil, že jednotnost dávky, stabilita a biologická dostupnost se zvýší formulací (6R-trans)-6-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[ 1 ',2': 1,6]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dionu (tj. sloučeniny obecného vzorce 1, také zde nazývané jako sloučenina A), jako aktivní sloučeniny se specifickou kombinací farmaceutických excipientů. Formulace podle předkládaného vynálezu zahrnují směsi aktivní sloučeniny s ředidlem, které je rozpustné ve vodě, mazadlem, hydrofilním pojivém, sodnou kroskarmelózou nebo krospovidonem jako denzitegračním činidlem a případně mikrokrystalickou celulózou a/nebo smáčedlem.

Celkové množství aktivní sloučeniny A ve farmaceutické formulaci je okolo 0,1 % až okolo 45 %, výhodně okolo 0,5 % až okolo 10 % hmotnostních formulace. Ve výhodnějším provedení je aktivní sloučenina přítomna v množství okolo 1 % do okolo 4 %, nejvýhodněji od okolo 2 % do 4 % hmotnostních formulace. Sloučenina strukturního vzorce I se může připravit podle ustálených postupů, jako jsou ty, které popsal Daugan v US patentu 5 859 006, uváděný zde jako odkaz.

Bylo zjištěno, že velikost částic aktivní sloučeniny také zvyšuje biologickou dostupnost a manipulaci formulací podle předkládaného vynálezu. Velikost částic sloučeniny strukturního vzorce I je před formulací regulována mletím surové sloučeniny (jako je krystal, amorfní sraženina nebo jejich směs) tak, že alespoň 90 % částic má velikost částice menší než okolo 40 mikronů (d90 = 40) a výhodně menší než 30 mikronů. Výhodněji má alespoň 90 % částic velikost menší než okolo 25 mikronů, ještě výhodněji menší než okolo 15 mikronů a nejvýhodněji menší než okolo 10 mikronů.

Metody pro stanovení velikosti částic jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Může se použít následující neomezující metoda popsaná v US patentu 4 605 517, uváděný zde jako odkaz. Zejména analýza distribuce velikosti částic využívající rozptylu laseru je účinná na malý vzorek redukovaného materiálu, který je suspendován v přibližně 180 ml dispergačního roztoku. Vzorek se přidá k dispergátoru dokud se nedosáhne akceptovatelné úrovně zastínění laserového světla, což je okamžik, kdy se měří distribuce velikosti částic. Suspenzi vzorku předchází příprava dispergačního roztoku, který se připraví přípravou roztoku 0,1% SPÁN 80 (sorbitanoleát) v cyklohexanu, který je předem nasycen sloučeninou. Dispergační roztok se filtruje přes 0,2 mikronový mikroporézní membránový filtr k získání čistého média bez částic. Provádí se minimálně trojnásobné měření (a) k získání spolehlivých měření a (b) ke kontrole ekvivalentního vzorkování suspendovaného materiálu. Výsledky se automaticky zapisují a graficky zobrazují, aby se získaly

-6CZ 304624 B6 kumulativní % nedostatečné velikosti vůči průměru a procentové frekvence vůči průměru pro vzorek. Z těchto dat se odvodí hodnoty středního ekvivalentního průměru a d90 se standardní odchylkou distribuce vypočtenou jak je uvedeno shora.

Ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné ve formulaci v množství, které je dostatečné k poskytnutí adekvátního objemu formulace a ke zlepšení přípravy tablet. Výhodné ve vodě rozpustné ředidlo je laktóza, která je přítomná v množství od okolo 50 % do okolo 85 % a výhodně od okolo 50 % do okolo 75 % hmotn.

Hydrofilní pojivo je přítomné v množství, které je dostatečné, aby spojilo sloučeninu A a pomocné látky do tablety. Hydrofilní pojivo je také přítomné v práškové formulaci, která se vloží do tvrdých želatinových obalů. V suchých práškových formulacích usnadňuje hydrofilní pojivo přípravu prášku a manipulaci s práškem a zvyšuje stabilitu aktivní sloučeniny.

Výhodné hydrofilní pojivo je derivát celulózy, zahrnující například hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Další hydrofilní deriváty zahrnují, nikoli však s omezením, hydroxyethylcelulózu a hydroxybutylmethylcelulózu. Dalším neomezujícím hydrofilním pojivém je povidon. Výhodně je ve formulaci přítomno okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.

Zatímco pojivá jako povidon poskytují vhodné adhezivní charakteristiky, bylo zjištěno, že pojivo je důležité s ohledem na stabilitu β-karbolinové sloučeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza dodává přijatelnou adhezi, přičemž při jejich použití nedochází k oxidační nestabilitě způsobené povidonem a jsou proto výhodnými pojivý.

Kroskarmelóza sodná a krospovidon podporují dezintegraci formulace, zejména tabletové formulace po podání a po kontaktu s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidon jsou zejména výhodné, pokud se použijí v množství okolo 3 % do okolo 15 %, zejména v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních formulace. Kroskarmelóza sodná, také známá jako zesítěná karboxymethylcelulóza sodná je výhodné dezintegrační činidlo. Krospovidon je síťovaný povidon.

Mazadlo se použije v množství, které je dostatečné ke snížení tření se stěnou lisovacího zařízení při přípravě tablet. Výhodným mazadlem je stearát hořeěnatý, který je přítomen v množství od okolo 0,25 % do okolo 2,0 % hmotnostních formulace. Mazadlo také může usnadňovat manipulaci suché práškové formy formulace.

Mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 0 do okolo 40 % hmotnostních v prostředku podle vynálezu. Mikrokrystalická celulóza může plnit násobné funkce, například jako dezintegrační činidlo a/nebo jako další ředidlo vedle vody.

Je-li to žádoucí, použije se smáčedlo v množství, které je dostatečné ke snížení interfaciální tenze mezi částicemi léčiva a rozpouštěcím prostředím (například gastrická tekutina) a tím se zvýší rozpuštění a absorpce. Výhodným povrchově aktivním činidlem je laurylsíran sodný nebo polyoxyethylensorbitan mastné kyseliny, zejména polysorbát 80, v množství od 0 % do okolo 5 % a výhodně od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.

Do formulace mohou být případně začleněny další složky, jako jsou barviva nebo aromáty, v množství, které je dostatečné k tomu, aby splnily požadovanou funkci bez nepříznivých účinků na práškovou formulaci nebo tablety vyráběné za použití této formulace.

Ve výhodných provedeních jsou jednotlivé složky formulace přítomné v následujících procentech (hmotnostně)

-7CZ 304624 B6

	Množství (% hmotnostní)
Sloučenina strukturního vzorce I	1 až 4
Laktóza (ředidlo)	50 až 85
Hydrofilní pojivo	1 až 5
Kroskarmelóza sodná (dezintegrační činidlo)	1 až 5
Laurylsulfát sodný (smáčedlo)	0 až 5
Mikrokrystalická celulóza (ředidlo/dezintegrační činidlo)	0 až 40
Stearát hořečnatý (mazadlo)	0,25 až 2

Formulace podle předkládaného vynálezu se mohou připravit různými technikami známými ve stavu techniky. Takové techniky zahrnují například granulaci za vlhka a následné sušení, mletí a lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, granulaci za sucha následovanou mletím, lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, míšení za sucha a následné lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, tablety formované lisováním, granulaci za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí, suché směsi plněné do želatinových kapslí nebo suspenze nebo roztoky plněné do želatinových kapslí. Obecně, prostředky mají identifikující značky, které jsou vyznačeny nebo vyraženy na povrchu.

Další důležitá fyzikální vlastnost, vedle zlepšeného rozpouštění a in vivo absorpce, je stabilita. Předkládaný vynález poskytuje formulace se zlepšenou stabilitou vůči formulacím známým ve stavu techniky.

Specifická dávka sloučeniny A, podávaná podle vynálezu je určena na základě konkrétních okolností, zahrnující například cestu podání, dávkovou formu, stav pacienta a patologický stav, který se má léčit. Typická denní dávka obsahuje dávkovou úroveň od okolo 1 do okolo 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výhodné denní dávka jsou obecně od okolo 1 mg do okolo 10 mg/den, zejména od okolo 5 mg nebo okolo 10 mg ve formě tablet nebo kapslí, podávané jednou denně. Nej výhodnější dávková forma je tableta. Mohou se použít násobné dávky, aby se dosáhlo celkové dávky do 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výběr dávkové úrovně záleží na ošetřujícím lékaři.

Jedna z užitečných dávkových forem je tvrdá kapsle, obsahující práškovou formulaci v tvrdém, rozpustném obalu. V souladu s předkládaným vynálezem, tvrdé kapsle jsou pevné dávkové formy, které jsou volně tekoucí částice léčiva naplněny do tvrdého zásobníku složeného z želatiny, škrobu nebo jiného materiálu pro kapsle, které jsou dobře známé odborníkovi. Dalším příkladem užitečného materiálu pro kapsle je bramborový škrob.

Tvrdé kapsle mají některé výhody, vůči jiným pevným dávkovým formám, jako jsou tablety. Například řada pacientů dává přednost kapslím, vzhledem k jejich snadnějšímu polykání. Tak jsou často dostupné vedle tablet i kapsle obsahující léčivo.

Tvrdé kapsle mají tvrdý obal, který zcela obklopuje práškovou formulaci. Typicky, se suchá formulace léčiva přidá do první sekce kapsle a potom se druhá sekce kapsle překryje přes otevřený konec první sekce a léčivá formulace se tak uzavře. Velikost a tvar tvrdé kapsle se může lišit, obvykle je však válcového tvaru se zaoblenými konci. Velikost kapsle je závislá na dávkovaném množství léčiva, které je zapouzdřeno obalem a na dávkové formulaci.

-8CZ 304624 B6

Tvrdá kapsle obsahující orální dávkovou formu se připraví obvykle tak, aby k porušení obalu nebo k jeho rozpuštění a tím k uvolnění léčiva došlo v průběhu 5 až 10 minut po požití. Výroba tvrdých obalů a kapslí se provádí způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Zejména se příklady týkají tablet, ale identické formulace se mohou použít ve formě suchých volně tekoucích částí nebo v práškové formě pro tvrdé kapsle.

Příklady provedení vynálezu

1. Šarže sloučeniny A se připraví za použití 12 palcového kolového tryskového mlýnu, plněného rychlostí 28 až 30 kg/hodinu s dostatečným tlakem při mletí, aby se dosáhlo d90 = 4 mikrony.

K přípravě finální dávkové formy, tj. tablety poskytující 10,0 mg sloučeniny A z první šarže se použije následující materiál:

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A (d90 = 4)	10, 0
Monohydrát laktózy	153, 8
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 0
Hydroxypropylcelulóza	4,0
Kroskarmelóza sodná	9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,7
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,5
Kroskarmelóza sodná	7,0
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Pro přípravu tablet se použije čištěná voda, USP. Voda se odstraní během zpracování a ve finálním produktu zůstává minimální množství vody.

Tablety se vyrábějí za použití vlhkého granulačního postupu. Postup vyjádřený krok za krokem je následující: Sloučeniny A a pomocné látky se řádně prosejí. Selektivní inhibitor PDE5 (tj. sloučenina A) se za sucha smísí s monohydrátem laktózy (sprejově sušený), hydroxypropylcelulózou, kroskarmelózou sodnou a monohydrátem laktózy. Vzniklá prášková směs se granuluje s vodným roztokem hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátem sodným za použití Powrex nebo jiného vhodného střihového granulátoru. K dosažení žádaného konečného bodu se může přidat další voda. K odstranění hrudek vlhkého granulátu a k usnadnění sušení se může použít mlýn. Vlhký granulát se suší za použití sušiče s fluidním ložem nebo sušárny. Po vysušení se materiál třídí, aby se odstranily velké aglomeráty.

-9CZ 304624 B6

Mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý se řádně prosejí a přidají se k suchým roztříděným granulím. Tyto pomocné látky a suchý granulát se smíchají do homogenní směsi za použití bubnového zásobníku, páskového mixéru nebo jiného vhodného mísícího zařízení. Mísící postup se může rozdělit do dvou fází: (a) mikrokrystalická celulóza, sodná kroskarmelóza a suchý granulát se přidají do mixéru a smísí se, poté následuje (b) přidání stearátu hořečnatého k tomuto granulátu a provede se druhá fáze míšení.

Směsný granulát se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisovacího zařízení. Jádro tablet se může, je-li to žádoucí, povléci filmem vodnou suspenzí vhodná barevné směsi v povlékací pánvi (například Accela Cota). Povlečené tablety se mohou lehce poprášit mastkem, aby se zlepšily manipulační charakteristiky.

Tablety se potom mohou plnit do plastových zásobníčků (30 tablet/zásobníček) a doplnit návodem k použití.

Příklad 2

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 5 mg sloučeniny A šarže 1.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A (d90 = 4)	5, 0
Monohydrát laktózy	109,655
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	17, 50
Hydroxypropylcelulóza	2,80
Kroskarmelóza sodná	6,30
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,225
Laurylsulfát sodný	0,49
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	26,25
Kroskarmelóza sodná	4,90
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0, 88
Celkem	175 mg

Příklad 3

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 2,5 mg sloučeniny A.

- 10CZ 304624 B6

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	2,50
Monohydrát laktózy	79,395
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	12, 50
Hydroxypropylcelulóza	2, 00
Kroskarmelóza sodná	4,50
Hydroxypropylcelulóza (EF)	0, 875
Laurylsulfát sodný	0, 35
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	18, 75
Kroskarmelóza sodná	3, 75
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0, 63
Celkem	125 mg

Příklad 4

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Kyselina stearový (prášek)	3,75
Celkem	252,5 mg

-11 CZ 304624 B6

Příklad 5

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu 5 poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Mannitol	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

ío Příklad 6

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Povidon	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Povidin	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70

- 12CZ 304624 B6

Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7, 00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 7

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Povidon	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Povidin	1,75
Polysorbát 80	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 8

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu 15 poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

- 13 CZ 304624 B6

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	157,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Kroskarmelóza sodná	9,00
Hydroxypropylmethylcelulóza	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 9

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Sacharóza	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

-14CZ 304624 B6

Příklad 10

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25,00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmělóza sodná	7,00
Stearylfumarát sodný	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 11

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Kroskarmelóza sodná	7, 00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	212,50 mg

- 15CZ 304624 B6

Příklad 12

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Krospovidon	27,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	19, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Krospovidon	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 13

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	154,50
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky

- 16CZ 304624 B6

Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý	1,75
Celkem	250 mg

Principy, výhodná provedení a pracovní postupy podle vynálezu jsou popsány v předkládaném vynálezu. Tyto konkrétní formy mají však pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborník může provést řadu změn, aniž by došlo k odchylce od myšlenky vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou sloučeninu mající strukturní vzorec I kteráje ve formě částic volného léčiva, z nichž alespoň 90 % má velikost částic nižší než 10 pm; 50 až 85 % hmotnostních vodorozpustného ředidla; mazadlo; 1 až 5 % hmotnostních hydrofilního pojivá vybraného ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon ajejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon ajejich směs, přičemž pod pojmem volné léčivo se rozumí pevné částice, které nejsou těsně uloženy v polymemím koprecipitátu;

přičemž formulace nepředstavuje tabletu obsahující 10 mg sloučeniny vzorce I

- 17CZ 304624 B6

Složka Množství (mg) Granulát Sloučenina vzorce (I), šarže 1, d90 = 4 pm 10,00 Laktóza, monohydrát 153,80 Laktóza, monohydrát, sušená rozprašováním 25,00 Hydroxypropylcelulóza EF Extra Fine 4,00 Kroskarmelóza sodná 9,00 Hydroxypropylcelulóza EF 1,75 Laurylsulfát sodný 0,70 Vnější prášky Mikrokrystalická celulóza, Granular-102 37,50 Kroskarmelóza sodná 7,00 Stearan hořečnatý, rostlinný 1,25 Celkem 250 mg

a formulace nepředstavuje tabletu obsahující 5 mg sloučeniny vzorce I

Složka Množství (mg) Granulát Sloučenina vzorce (I), šarže 1, d90 = 4 pm 5,00 Laktóza, monohydrát 109,66 Laktóza, monohydrát, sušená rozprašováním 17,50 Hydroxypropylcelulóza EF Extra Fine 2,80 Kroskarmelóza sodná 6,30 Hydroxypropylcelulóza EF 1,22 Laurylsulfát sodný 0,49 Vnější prášky Mikrokrystalická celulóza, Granular-102 26,25 Kroskarmelóza sodná 4,90 Stearan hořečnatý, rostlinný 0,88 Celkem 175 mg

2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu.

-18CZ 304624 B6
3. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje smáčedlo.
4. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná sloučenina je přítomna v množství od 0,5 do 10 % hmotnostních.
5. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří cukr, polysacharid, polyol, cyklodextrin ajejich směs.
6. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, sacharóza, dextróza, dextran, maltodextrin, mannitol, xylitol, sorbitol, cyklodextrin ajejich směs.
7. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlo je přítomné v množství od 0,25 % do 2 % hmotnostních.
8. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří mastek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, benzoan sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje ajejich směsi.
9. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát celulózy je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza ajejich směs.
10. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomné v množství od 3 do 10 % hmotnostních.
11. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od 5 do 40 % hmotnostních.
12. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčedlo je přítomné v množství od 0,1 do 5 % hmotnostních.
13. Formulace podle nároku 12, vyznačující se tím, že smáčedlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, sorbitanester mastné kyseliny, poloxamer, polyoxyethylenovaný sorbitanester mastné kyseliny, polyoxyethylen, monoglycerid a jeho ethoxylované deriváty, diglycerid a jeho ethoxylované deriváty ajejich směsi.
14. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčedlo se zvolí ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, polysorbát 80 ajejich směs.
15. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) 1 až 4 % hmotnostní účinné sloučeniny (b) 50 až 75 % hmotnostních laktózy;

(c) 0,25 až 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého;

(d) 1 až 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; a (e) 3 až 10 % hmotnostních kroskarmelózy sodné.
16. Formulace podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje 5 až 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
17. Formulace podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje 0,1 až 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.

- 19CZ 304624 B6
18. Formulace podle nároku 1, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 1 až 20 mg.
19. Formulace podle nároku 18, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 5 až 15 mg.
20. Formulace podle nároku 18, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 1 až 5 mg.
21. Formulace podle nároku 18, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 5 mg.
22. Formulace podle nároku 18, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 10 mg.
23. Formulace podle nároku 18, vyznačující účinná sloučenina přítomna množství 20 mg.

se tím, že má formu tablety, ve které je se tím, že má formu tablety, ve které je se tím, že má formu tablety, ve které je se tím, že má formu tablety, ve které je se tím, že má formu tablety, ve které je se tím, že má formu tablety, ve které je
24. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu suché sypké částicové formulace umístěné ve tvrdé tobolce, přičemž tobolka obsahuje účinnou sloučeninu v množství 1 až 20 mg.
25. Farmaceutická formulace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití při léčení sexuální dysfunkce, zvolené zejména ze samčí erektilní dysfunkce a poruchy samičí vzrušivosti.
26. Formulace podle nároku 25, kde léčení se provádí perorálním podáváním.
27. Použití formulace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce.
28. Použití podle nároku 27, kde sexuální dysfunkce, zvolena zejména ze samčí erektilní dysfunkce a poruchy samičí vzrušivosti.
29. Použití podle nároku 27 nebo 28, kde léčení se provádí perorálním podáváním.