DE69833671T2

DE69833671T2 - KOMBINATION AUS EINEM ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR ANTAGONISTEN UND EINEM CGM PDEv HEMMER ZUR BEHANDLUNG VON IMPOTENZ

Info

Publication number: DE69833671T2
Application number: DE69833671T
Authority: DE
Inventors: Grant Michael WYLLIE
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2018-10-30
Also published as: CZ20002199A3; HRP20000407A2; DE69833671D1; AU9455898A; AP9801414A0; ES2258300T3; TR200001733T2; IL136515A0; OA11423A; NO20003065D0; EP1037616B1; ATE318602T1; WO1999030697A3; MA26586A1; ZA9811507B; HUP0100705A3; BR9813699A; IS5504A; TNSN98227A1; NZ504487A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Impotenz, die die Coverabreichung von (1) einem α₁-Adrenozeptorantagonisten und (2) einem Mittel, das einen cyclisches-Guanosin-3',5'-monophosphat(cGMP)-PDE_v-Inhibitor ist, umfasst. Die Kombination ist insbesondere zur Behandlung von Patienten, die an Impotenz oder erektiler Dysfunktion leiden, geeignet.
Hintergrund der Erfindung
Impotenz ist die Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen und/oder beizubehalten, die zur Penetration der Vagina und/oder zu Koitus ausreichend ist. Daher wird Impotenz auch als "erektile Insuffizienz" oder "erektile Dysfunktion" bezeichnet. Es wurde geschätzt, dass 10-12 Millionen amerikanische Männer eines Alters zwischen 18 und 75 an chronischer Impotenz leiden, wobei der Großteil eines Alters von über 55 ist.
Der Penis wird normalerweise steif, wenn bestimmte Gewebe, insbesondere die Corpora cavernosa im Zentralbereich des Penis, mit Blut verstopft werden, wodurch bewirkt wird, dass sie weniger schlaff werden und wiederum eine Erektion bewirkt wird.
Impotenz kann von psychologischen Störungen (psychogen), von physiologischen Anomalitäten (organisch) oder von einer Kombination von beiden herrühren. Daher kann bei einigen Männern erektile Dysfunktion auf Angst oder Depression ohne eine offensichtliche somatische oder organische Beeinträch tigung beruhen. In anderen Fällen ist erektile Dysfunktion mit Atherosklerose der Arterien, die dem Penis Blut zuführen, verbunden. In noch anderen Fällen kann die Dysfunktion auf einer venösen Leckage oder anomalen Drainage beruhen, wobei eine Leckage der Venen im Penis derart besteht, dass ein ausreichender Druck für eine Erektion weder erreicht noch aufrechterhalten werden kann. In noch anderen Fällen ist die Dysfunktion mit einer Neuropathie verbunden oder sie beruht auf einer Nervenschädigung aufgrund von beispielsweise einer Chirurgie oder Beckenläsion. Typischerweise sind mehrere Faktoren für Impotenz verantwortlich.
α-Adrenorezeptoren (hier auch als "α-Adrenozeptoren" oder "α-Rezeptoren" bezeichnet) sind spezifische Proteinerkennungsstellen, die im peripherem und Zentralnervensystem und anderen Geweben im ganzen Körper lokalisiert sind. Neurotransmitter, wie Norepinephrin, kontrollieren viele physiologische Funktionen über eine Wirkung auf diese Rezeptoren und sie übertragen dadurch Information zwischen Zellen oder beeinflussen biochemische Prozesse in der Zelle. Viele Mittel mit der Fähigkeit der Modifizierung der Norepinephrinaktivität auf α-Adrenorezeptoren wurden während der letzten 40 Jahre entwickelt.
An α-Adrenozeptoren aktive Arzneimittel können in zwei Hauptklassen, Agonisten und Antagonisten, unterteilt werden. Agonisten, für die Clonidin und Naphazolin Beispiele sind, aktivieren das Rezeptorsystem auf die gleiche Weise wie die endogenen Neurotransmitter Norepinephrin und Epinephrin. Antagonisten, für die Phenoxybenzamin und Prazosin Beispiele sind, aktivieren den Rezeptor nicht, sondern blockieren die Wirkungen der endogenen Neurotransmitter.
Über die Jahre wurden unterschiedliche α-Adrenozeptortypen entwickelt, die α₁-Adrenozeptoren und α₂-Adrenozeptoren umfassen. Diese Rezeptortypen werden nun in Subtypen, die 1A, 1B, 1D, 1H, 1L, 1N, 2A, 2B und 2C umfassen, weiter unterteilt.
Von α₂-Adrenozeptoren, die an Nervenenden lokalisiert sind, ist bekannt, dass sie durch eine mindestens teilweise von der Neurotransmitterfreisetzung abhängige Wirkung die Aktivität im sympathischen Nervensystem verringern und die Aktivität im parasympathischen Nervensystem, insbesondere im Nervus vagus erhöhen. Ferner kontrollieren α₂-Adrenozeptoren an anderen Geweben im Körper Plättchenaggregation, Lipolyse und Metabolisierung. α₂-Adrenozeptorantagonisten wurden für eine breite Vielzahl von Therapien, die die Aufhebung des Zustands einer Anästhesie ( US 5 636 204 ) umfassen, zur Behandlung von Glaukom ( US 4 590 202 ), zur Behandlung kognitiver Störungen, wie endogene Depression, altersabhängige Gedächtnisschwäche und Alzheimer-Krankheit ( US 5 498 623 ), und zur Behandlung zahlreicher anderer neurodegenerativer Störungen ( US 5 281 607 ) offenbart.
Von α₁-Adrenozeptoren ist bekannt, dass sie die Kontraktion der glatten Arterien- und Venenmuskulatur vermitteln. α₁-Adrenozeptorantagonisten wurden in weitem Umfang als vorrangige Therapie zur Behandlung von Hypertonie und in noch jüngerer Zeit zur symptomatischen Linderung von benigner Prostatahyperplasie, BPH, verwendet. Siehe Kenny et al, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995) 4(10), S. 915-923. Einige Verbindungen, die α₁-Adrenozeptorantagonistenaktivität aufweisen, wie Phentolamin und Trazodon, werden zur Behandlung von Impotenz verwendet, obwohl der Mechanismus (oder die Mechanismen) der Förderung der erektilen Funktion nicht vollständig verstanden sind. Es wird angenommen, dass derartige Verbindungen mindestens teilweise durch Blockierung der Wirkung von Norepinephrin wirken, das, ohne dass es blockiert wird, sonst eine Kontraktion der glatten Muskulatur des Schwellkörpers bewirkt, was ermöglicht, dass venöses Blut den Penis verlässt, und dadurch Abschwellen und Erschlaffung des Organs hervorruft. Viele derartige Verbindungen wurden lokal durch intrakavernosale Injektion zugeführt und sind häufig mit Komplikationen, wie Priapismus (verlängerte und schmerzhafte Erektion), Schmerz und Infektion an der Injektionsstelle und langzeitig Gewebefibrose, verbunden. Abgesehen von den offensichtlichen Beschwerden besteht ein damit verbundener Spontaneitätsverlust.
α-Adrenozeptoren können auch eine Verringerung der Kontraktion der glatten Muskulatur des Schwellkörpers indirekt durch eine Verringerung der sympathischen Nervenaktivität durch zentrale Wirkungen vermitteln, wobei eine derartige Wirkung für Trazadon und bestimmte zentral aktive α₂-Rezeptoragonisten, wie Clonidin, bekannt ist, oder durch eine direkte Wirkung auf die glatten Muskelzellen, wofür Papaverin ein Beispiel ist, vermitteln.
Mittel, die cGMP-Spiegel erhöhen, sind ebenfalls bekannt und können durch einen von mehreren Mechanismen wirken. Mittel, die selektiv ein Enzym, das vorwiegend am cGMP-Abbau beteiligt ist, hemmen, beispielsweise eine cGMP-Phosphordiesterase (cGMP PDE), bilden ein Beispiel. Andere Phosphordiesterasen können cGMP ebenfalls hydrolysieren, und Inhibitoren dieser Enzyme, die Verbindungen wie Rolipram, Zaprinast und Xanthinderivate, wie Coffein, Theophyllin und Theobromin, umfassen, können daher cGMP-Spiegel beeinflussen. Andere Verbindungen, die cGMP-Spiegel erhöhen, können dies durch verschiedene Mechanismen tun, die die Aktivierung von löslicher Guanylatcyclase oder membrangebundener Guanylatcyclase entweder direkt, wie im Falle von atrialen natriuretischem Faktor, oder indirekt umfassen. Andere Verbindungen bewirken eine Erhöhung zellulärer cGMP-Spiegel durch Modulation von Cytokinen. Andere Klassen von cGMP steigernden Mitteln umfassen Muscarinagonisten, die cGMP-Spiegel ohne Änderung der Phosphodiesteraseaktivität erhöhen können. Einige Prostaglandine, wie PGE₁, sind ebenfalls bekannte, cGMP steigernde Mittel. Kanba et al, J. Neurochem., Band 57, Nr. 6, 1991.
Cyclisches-Guanosin-3',5'-monophosphatphosphodiesterase (cGMP PDE)-Inhibitoren sind in weitem Umfang als kardiovaskuläre Mittel zur Behandlung von Zuständen wie Angina, Hypertonie und dekompensierter Herzinsuffizienz bekannt. In jüngerer Zeit wurde ermittelt, dass cGMP-PDE-Inhibitoren zur Behandlung von Impotenz, bedeutsamerweise durch orale Verabreichung wirksam sind. Siehe beispielsweise PCT/EP 94/01580, veröffentlicht als WO 94/28902. Es wird angenommen, dass derartige Verbindungen ihre therapeutischen Wirkungen durch das Erreichen hoher cGMP-Spiegel durch Hemmung von Phosphodiesterase manifestieren können, wodurch Schwellkörperzellen relaxiert und expandiert werden und das Ausströmen von Blut aus dem Penis blockiert wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung von:

(1) einer Verbindung, die aus α₁-Adrenozeptorantagonisten (hier auch als α₁-Antagonisten bezeichnet) ausgewählt ist, und
(2) einer Verbindung, die ein cGMP-PDE_v-Inhibitor ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impotenz (einschlägig auch als "männliche erektile Dysfunktion" bekannt und hier derart bezeichnet), insbesondere bei Menschen.

Der Verweis auf eine Verbindung oder ein Mittel im Rahmen von obigem (1) oder (2), beispielsweise einen α₁-Antagonisten und/oder einen cGMP-PDE_v-Inhibitor, sowohl in dieser Offenbarung als auch den angehängten Ansprüchen, soll in allen Fällen so verstanden werden, dass alle aktiven Formen derartiger Mittel einschließlich der freien Formen derselben (beispielsweise der Form der freien Säure oder Base) und auch alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, Prodrugs, Polymorphe, Hydrate, Solvate, Stereoisomere (beispielsweise Diastereomere und Enantiomere) und dgl. umfasst sind. Aktive Metabolite von entweder dem α₁-Antagonisten oder dem cGMP-PDE_v-Inhibitor in jeder beliebigen Form werden ebenfalls umfasst.
Im Kontext der bekannten α₁-Adrenozeptorsubtypen sind Antagonisten an 1A, 1B, 1D, 1H, 1N und 1L in gleicher Weise bevorzugt.
cGMP-PDE-Inhibitoren, die selektive Inhibitoren des cGMP-PDE_v-Isoenzyms sind, sind in den US-Patenten 5 250 534, 5 346 901, 5 272 147 und in der als WO 94/28902 veröffentlichten internationalen Patentanmeldung, die unter anderem die US benennt, offenbart.
Bevorzugte Kombinationen eines α₁-Adrenozeptorantagonisten und eines cGMP-PDE_v-Inhibitors, die hier verwendbar sind, sind "synergistisch", was bedeutet, dass die therapeutische Wirkung einer Coverabreichung von Verbindungen, die aus (1) und (2) wie oben definiert ausgewählt sind, größer als additiv ist. Daher ruft die Coverabreichung beider therapeutischer Mittel eine Wirkung hervor, die größer als die Summe der Wirkungen von jedem allein verabreichten Mittel ist. Eine derartige Synergie ist insofern vorteilhaft, dass sie es ermöglicht, dass jedes therapeutische Mittel typischerweise in einer geringeren Menge verabreicht wird, als wenn die kombinierten therapeutischen Wirkungen additiv wären. Daher kann eine Therapie für Patienten, die beispielsweise nicht adäquat auf die Verwendung von einer Komponente mit einer als Dosis maximaler Stärke betrachteten Dosis reagieren, bewirkt werden. Ferner können durch die Verabreichung der Komponenten in niedrigeren Dosen in Bezug auf den Fall, bei dem die kombinierten Wirkungen additiv sind, Nebenwirkungen, wie Priapismus oder Schmerz an der Injektionsstelle, in vielen Fällen minimiert oder vermieden werden. Eine derartige Synergie kann durch die im folgenden offenbarten Tests belegt werden.
Weitere bevorzugte Kombinationen umfassen diejenigen, die "bei Bedarf" genommen werden können, im Gegensatz zur Notwendigkeit einer chronischen Einnahme. Derartige bevorzugte Kombinationen umfassen diejenigen, die die sexuelle Reaktion derart modulieren, dass der Patient auf eine sexuelle (beispielsweise optische) Stimulation anspricht, im Gegensatz zu Zusammensetzungen, die durch Bewirken einer Erektion in Abwesenheit einer sexuellen Stimulation wirken.
Weitere bevorzugte Kombinationen umfassen diejenigen, die "schnell wirken", was bedeutet, dass die Zeit, die von der Verabreichung bis zu dem Zeitpunkt, an dem die sexuelle Reaktion moduliert werden kann, reicht, weniger als etwa 2 h, vorzugsweise weniger als etwa 1 h, noch besser die Größenordnung von einer halben Stunde oder weniger und noch bevorzugter innerhalb von 10 oder 15 min beträgt.
Der Ausdruck "Coverabreichung" bedeutet, wenn er in dieser Offenbarung und den angehängten Ansprüchen verwendet wird, beispielsweise in Bezug auf eine Kombination eines α₁-Antagonisten und eines cGMP-PDE_v-Inhibitors, dass die individuellen Komponenten zusammen als Zusammensetzung verabreicht werden können, wenn der Verabreichungsweg für jede Komponente der gleiche ist. Daher stellt die Erfindung ferner eine Zusammensetzung bereit, die

(1) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung aus α₁-Adrenozeptorantagonisten ausgewählt ist,
(2) eine zweite Verbindung, die ein cGMP-PDE_v-Inhibitor ist, und
(3) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

Eine bevorzugte Gruppe von Zusammensetzungen ist synergistisch.
"Coverabreichung" umfasst auch die Verabreichung von jeder der Verbindungen (1) und (2) getrennt, jedoch als Teil des gleichen therapeutischen Behandlungsprogramms oder -protokolls, und es wird angenommen, dass eine getrennte Verabreichung jeder Verbindung zu verschiedenen Zeitpunkten und auf verschiedenen Wegen manchmal empfohlen ist. Daher müssen die zwei Verbindungen nicht zwangsläufig zur im wesentlichen gleichen Zeit verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verabreichung zeitlich so geplant, dass der Spitzenwert der pharmakokinetischen Wirkung einer Verbindung mit dem Spitzenwert der pharmakokinetischen Wirkung für die andere zusammen fällt. Bei getrennter Coverabreichung ist es ebenfalls bevorzugt, wenn beide Verbindungen (1) und (2) in einer oralen Dosierungsform verabreicht werden.
Der hier angegebene Verweis auf eine "Kombination" bedeutet die Coverabreichung einer Verbindung, die aus (1) ausgewählt ist, und einer Verbindung, die aus (2) ausgewählt ist, entweder als Zusammensetzung oder getrennt, beispielsweise auf verschiedenen Verabreichungswegen.
Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, der die Behandlung von Impotenz durch eine Behandlung mit einer Kombination von Verbindungen, die getrennt coverabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung ferner die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: (1) eine Zusammensetzung, die eine Verbindung, die aus α₁-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt ist, plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, und (2) eine Zusammensetzung, die eine Verbindung, die aus Mitteln, die cGMP-PDE_v-Inhibitoren sind, ausgewählt ist, plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst. Die Mengen von (1) und (2) sind derart, dass bei getrennter Coverabreichung der Impotenzzustand behandelt und/oder geheilt wird. Das Kit umfasst einen Behälter zur Aufnahme der getrennten Zusammensetzungen, wie eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpaket, wobei jede Abteilung eine Mehrzahl von Dosierungsformen (beispielsweise Tabletten), die (1) oder (2) umfassen, enthält. Alternativ kann das Kit statt einer Trennung der Wirkstoffe enthaltenden Dosierungsformen getrennte Abteilungen enthalten, von denen jede eine Gesamtdosierung enthält, die wiederum getrennte Dosierungsformen umfasst. Ein Beispiel für diesen Kittyp ist eine Blisterpackung, wobei jedes individuelle Blister zwei (oder mehr) Tabletten enthält, wobei eine (oder mehrere) Tabletten die pharmazeutische Zusammensetzung (1) umfassen und die zweite (oder mehrere) Tabletten die pharmazeutische Zusammensetzung (2) umfassen. Typischerweise umfasst das Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in verschiedenen Dosierungsabständen verabreicht werden oder wenn eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird. Im Falle der vorlie genden Erfindung umfasst ein Kit daher

(1) eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, die aus α₁-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt ist, plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, in einer ersten Dosierungsform,
(2) eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die eine Verbindung, die aus Verbindungen, die cGMP-PDEv-Inhibitoren sind, ausgewählt ist, plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, in einer zweiten Dosierungsform, und
(3) einen Behälter zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosierungsform.

Ein Beispiel für ein derartiges Kit, das sich auf das obige bezieht, ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden in weitem Umfang zur Verpackung pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln und dgl., verwendet. Blisterpackungen bestehen allgemein aus einer Lage eines relativ steifen Materials, die mit einer Folie eines vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterials bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden Vertiefungen in der Kunststofffolie gebildet. Die Vertiefungen weisen die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln auf. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gegeben und die Lage eines relativ steifen Materials wird gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie, die der Richtung, in der die Vertiefungen gebildet wurden, entgegengesetzt ist, gesiegelt. Infolgedessen sind die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage versiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Lage derart, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelle Anwendung von Druck auf die Vertiefungen, wodurch eine Öffnung in der Lage am Ort der Vertiefung gebildet wird, entfernt werden können. Eine Tablette(n) oder Kapsel(n) können dann über diese Öffnung entfernt werden.
Es kann günstig sein, eine Gedächtnishilfe auf dem Kit, beispielsweise in der Form von Zahlen in der Nähe der Tabletten oder Kapseln anzubringen, wobei die Zahlen den Tagen des Protokolls entsprechen, während dem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie im folgenden "erste Woche, Montag, Dienstag, und dgl., zweite Woche, Montag, Dienstag und dgl.". Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres offensichtlich. Eine "Tagesdosis" können eine Einzeltablette oder -kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln sein, die an einem gegebenen Tag einzunehmen sind. Auch kann eine Tagesdosis der ersten Verbindung aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies widerspiegeln.
Weitere pharmazeutische Komponenten können ebenfalls optional als Teil der in dieser Erfindung verwendbaren Kombinationen eingearbeitet werden, sofern sie die Wirkungen der α₁-Antagonist/cGMP-PDE_v-Inhibitor-Kombination nicht stören oder nachteilig beeinflussen.
Für das PDE_v-Isoenzym selektive Verbindungen sind beispielsweise in PCT/EP 94/01580 veröffentlicht als WO 94/28902, das unter anderem die Vereinigten Staaten benennt, offenbart und charakterisiert.
Bevorzugte cGMP-PDE_v-Inhibitoren umfassen Sildenafil, das die Struktur
aufweist, und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben und die Verbindung der Struktur
und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Die zweite Verbindung ist beispielsweise in den US-Patenten 5 272 147 und 5 426 107 offenbart.
Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz von Sildenafil zur Verwendung in dieser Erfindung ist das Citratsalz, das in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung 08/944 546, eingereicht am 7. Oktober 1997, offenbart ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Offenbarung in PCT/EP 95/00183, veröffentlich als WO 95/19978, die unter anderem die Vereinigten Staaten benennt, wobei die Verbindungen die Formel
aufweisen, und Salze und Solvate derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C₂_₆-Alkinyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
der über eines der Benzolringkohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht, oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenylkette stehen.
Ein bevorzugter Teilsatz von Verbindungen der Formel Ia (auch in WO 95/19978 offenbart) umfasst Verbindungen der Formel
und Salze und Solvate derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
der über eines der Benzolringkohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht.
Eine spezielle Verbindung innerhalb der Formel (1) ist:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion.
Bevorzugte α-Antagonisten umfassen Doxazosin, Terazosin, Abanoquil und Prazosin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (insbesondere Doxazosinmesylat, Terazosinhydrochlorid und Prazosinhydrochlorid), die für α₁-Adrenozeptoren selektiv sind. Bevorzugte spezielle Kombinationen umfassen beliebige von diesen in Kombination mit Sildenafil oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben, insbensondere dem Citratsalz. Bevorzugt ist Sildenafilcitrat in Kombination mit Doxazosinmesylat oder Abanoquilmesylat. Beispiele für weitere α-Antagonisten umfassen Alfuzosin, Indoramin, Naftopidil, Tamsulosin, Dapiprazol und auch pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Für die obigen speziellen Verbindungen wird berichtet, dass sie für α₁-Rezeptoren selektiv sind.
Weitere α-Antagonisten, für die berichtet wird, dass sie für α₁ spezifisch sind, umfassen:
Recordati 15/2739, das die folgende Struktur aufweist
SNAP 1069, das die folgende Struktur aufweist
SNAP 5089, das die folgende Struktur aufweist
RS 17053, das die folgende Struktur aufweist
und
SL 890591, das die folgende Struktur aufweist
Kombinationen von Sildenafil, insbesondere Sildenafilcitrat, mit einem α₁-selektiven Antagonisten, der einen beliebigen der zuvor angegebenen umfasst, sind bevorzugt.
Detaillierte Beschreibung
Die cGMP-PDE-Inhibitoren, die in dieser Erfindung als cGMP steigernde Mittel verwendbar sind, können in weitem Umfang aus den bereits einschlägig bekannten oder anschließend entdeckten und/oder hiernach entwickelten gewählt werden. Geeignete cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen diejenigen, die in einem der folgenden US-Patente offenbart sind:
ein 5-substituiertes Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on gemäß der Offenbarung in US 4 666 908 ,
ein Griseolsäurederivat gemäß der Offenbarung in einer beliebigen von US 4 634 706 , 4 783 532, 5 498 819, 5 532 369, 5 556 975 und 5 616 600,
ein 2-Phenylpurinonderivat gemäß der Offenbarung in US 4 885 301 ,
ein Phenylpyridonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 254 571 ,
ein fusionierten Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 047 404 ,
ein kondensiertes Pyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 075 310 ,
ein Pyrimidopyrimidinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 162 316 ,
eine Purinverbindung gemäß der Offenbarung in US 5 073 559 ,
ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 147 857 ,
ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 118 686 ,
ein Imidazochinoxalinonderivat oder dessen Azaanalogon gemäß der Offenbarung in US 5 055 465 und 5 166 344 ,
ein Phenylpyrimidonderivat gemäß der Offenbarung in US 5 290 933 ,
ein 4-Aminochinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 436 233 oder 5 439 895 ,
ein 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxalinderivat gemäß der Offenbarung in US 5 405 847 ,
ein polycyclisches Guaninderivat gemäß der Offenbarung in US 5 393 755 ,
eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung gemäß der Offenbarung in US 5 576 322 ,
ein Chinazolinderivat gemäß der Offenbarung in US 4 060 615 und
ein 6-Heterocyclyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on gemäß der Offenbarung in US 5 294 612 .
Andere Offenbarungen von cGMP-PDE-Inhibitoren umfassen die folgenden, die alle hier als Bezug aufgenommen sind:
die veröffentlichte europäische Patentanmeldung (EPA) 0428268,
das europäische Patent 0442204,
die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 94/19351,
die japanische Patentanmeldung 5-222000, European Journal Of Pharmacology, 251 (1994), 1, und
die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 94/22855.
α-Antagonisten und Salze derselben zusätzlich zu den oben spezifisch identifizierten sind in weitem Umfang in der Patentliteratur offenbart, wobei diese die US-Patente 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 und 2 599 000 umfassen.
Der α-Antagonismus einer Verbindung und daher deren Eignung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung einer Anzahl herkömmlicher Tests in vitro bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen die in US-Patent 5 599 810 offenbarten, die Kaninchenaorta zur Bestimmung von α₁-Adrenozeptorantagonistenaktivität und linkes Atrium von Meerschweinchen zur Bestimmung von α₂ verwenden, und die in US 5 340 814 offenbarten, die Rattenhirncortexmembranen zur Bestimmung von sowohl α₁- als auch α₂-Antagonistenaktivität verwenden.
Die cGMP-PDE-Hemmung einer Verbindung kann auch durch einschlägig bekannte Standardtests, beispielsweise gemäß der Offenbarung in US 5 250 534 , das hier als Bezug aufgenommen ist, bestimmt werden. Verbindungen, die selektive Inhibitoren von cGMP-PDE gegenüber cAMP-PDE sind, sind bevorzugt, und die Bestimmung derartiger Verbindungen wird auch in US 5 250 534 gelehrt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die das PDE_v-Isoenzym selektiv hemmen, die in der im vorhergehenden genannten PCT/EP 94/01580, die als WO 94/28902 veröffentlicht ist, offenbart sind.
Wie oben offenbart, werden individuelle Verbindungen der in dieser Erfindung verwendbaren Kombinationen allgemein getrennt, jede auf ihren eigenen üblichen und bekannten Weg verabreicht und in bestimmten Fällen können die Verabreichungswege verschieden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verabreichung allgemein zeitlich so durchgeführt, dass sowohl der α₁-Antagonist als auch der cGMP-PDE_v-Inhibitor beide zusammenfallen oder nahezu zusammenfallen im Hinblick auf das Erreichen ihrer maximalen pharmakokinetischen Wirkung. Die Verabreichungswege können beliebige der einschlägig bekannten, beispielsweise oral, parenteral durch intrakavernosale oder intraaurethrale lokale Injektion oder transdermal, beispielsweise Applikation der aktiven Komponente in einem Gel oder einer anderen derartigen Formulierung topisch am Penis sein. Jede Komponente kann, wie einschlägig bekannt ist, üblicherweise zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, beispielsweise als Tablette, Kapsel, Pastille, Lutschtablette, Elixier, Lösung oder Suspension zur oralen Verabreichung, in einem geeigneten injizierbaren Vehikel zur parenteralen Verabreichung oder als Lotion, Salbe oder Creme zur topischen Applikation formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden der cGMP-PDE_v-Inhibitor und der α₁-Antagonist jeweils oral, zusammen oder getrennt coverabreicht.
Die genaue Dosis jeder verabreichten Komponente unterscheidet sich natürlich in Abhängigkeit von den speziellen vorgeschriebenen Komponenten, dem behandelten Subjekt, der Schwere der Impotenz oder der weiblichen sexuellen Dysfunktion, der Verabreichungsweise und dem Urteil des verschreibenden Arztes. Daher sind wegen der Schwankung von Patient zu Patient die im folgenden angegebenen Dosierungen eine Richtlinie und der Arzt kann Dosen der Verbindungen anpassen, um die Behandlung zu erreichen, die der Arzt als für den Patienten, männlich oder weiblich, passend erachtet. Unter Berücksichtigung des gewünschten Behandlungsgrades muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie das Alter des Patienten und das Vorhandensein anderer Erkrankungen oder Zustände (beispielsweise eine kardiovaskuläre Erkrankung) ausbalancieren. Allgemein wird der cGMP-PDE_v-Inhibitor in einem Bereich von 0,5 bis 200 mg pro Tag, vorzugsweise 10 bis 125 mg pro Tag, noch besser 25-100 mg pro Tag verabreicht. Der α₁-Antagonist wird allgemein in einer Menge von 0,01 mg bis 50 mg pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg pro Tag verabreicht.
Wie vorher offenbart wurde, kann die Kombination eines cGMP-PDE_v-Inhibitors und α₁-Adrenozeptorantagonisten als Zusammensetzung verabreicht werden. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung zusammen in einer beliebigen herkömmlichen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosierungsform, üblicherweise auch zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Streckmittel verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dgl. erhalten. Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi verwendet. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
Für Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke eine intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken ohne weiteres erhältlich.
Für Zwecke einer transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 % bis 5 %), die ansonsten den obigen parenteralen Lösungen ähnlich sind, hergestellt.
Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge Wirkstoff sind bekannt oder dem Fachmann im Lichte dieser Offenbarung offensichtlich. Für Beispiele zu Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15. Auflage (1975).
Eine Kombination eines α₁-Antagonisten und eines cGMP-PDE_v-Inhibitors kann in vivo in entweder einem Beagle-Hund- oder Affenmodell getestet werden. Die folgende Beschreibung erfolgt im Hinblick auf Affen, doch ist für den Fachmann ohne weiteres erkennbar, dass der Test in gleicher Weise für Beagle-Hunde gilt und für diese angepasst werden kann.
Reife erwachsene männliche Affen, typischerweise entweder Cercopithecus aethiops (grüne Meerkatze) oder Macaca fasciculata (Cynomologus), mit einem Gewichtsbereich von 4 bis 8 kg werden verwendet. Die Tiere werden mit Diazepam (2,5 mg), Ketaminchlorid (20 μg/kg i.m. ggf. ergänzt) anästhesiert und erhalten die passende Verbindung bzw. Verbindungen in Kochsalzlösung gelöst intrakavernosal (0,3 ml). Die Tiere werden supiniert platziert, der Penis wird herausgestreckt und ein Kautschukband wird um die Wurzel der Basis als Tourniquet gelegt während 3 min nach der Injektion am Ort gehalten. Die Lösung wird durch eine 27G-Nadel in einen der Schwellkörper injiziert und 5, 10, 25, 30, 60 und 180 min später werden Schwellung (Volumenzu nahme) und Steifheit des Penis optisch und durch Palpieren beurteilt. Zur Bestimmung der Schwellenwirkung unter Verwendung der injizierbaren Lösung wird eine Reihe von Tieren verwendet, wobei ein passender Dosisberich für die Testverbindung oder -verbindungen verwendet wird. Die Schwellenwirkung wird für die Testverbindung oder -verbindungen bestimmt.
Die Kombination eines α₁-Antagonisten und cGMP-PDE_v-Inhibitors kann auch klinisch, typischerweise oral, bei Menschen sowie bei einem Tiermodell getestet werden. Jede Komponente wird einzeln zu verschiedenen Zeitpunkten einer Population männlicher Patienten verabreicht, wobei jede Komponente in einer Menge verabreicht wird, die eine geringe oder keine Reaktion, typischerweise weniger als eine Reaktion von 50 % hervorruft, was durch die Parameter der Rigiscan Clinical Evaluation (siehe Kaneko et al, J. Urol., 136, 1026-1029 (1986) und Ogric et al, J. Urol., 154, 1356-1359 (1995)) der Steifheit und Schwellung in Verbindung mit dem Fragebogen des International Index of Erectile Function (IIEF), der Patienten- und Partnerzufriedenheit bewertet, ermittelt wurde. Die Verabreichung jeder Komponente einzeln bedeutet, dass eine Komponente verabreicht wird und anschließend zu einem späteren Zeitpunkt die zweite Komponente folgt, nachdem eine passende Zeit zum Auswaschen der ersten Komponente verstreichen konnte. Nach der Auswaschperiode für jede einzeln verabreichte Komponente werden die Komponenten in einer Weise coverabreicht, dass beide Komponenten pharmakokinetisch kooperieren, vorzugsweise derart, dass der Spitzenwert der pharmakokinetischen Wirkung von beiden zusammenfällt. Die Coverabreichung wird gemäß den oben genannten Rigiscan-Parametern und durch IIEF-Fragebögen bewertet, wodurch eine Basis zum Vergleich der Wirkungen einer Coverabreichung mit denen für jede Einzelverabreichung bereitgestellt wird.

Claims

Verwendung von (1) einer Verbindung, die aus α₁-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt ist, und (2) einer Verbindung, die ein cGMP-PDE_v-Inhibitor ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impotenz.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der cGMP-PDE_v-Inhibitor Sildenafil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Salz das Citratsalz ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der cGMP-PDE-Inhibitor die Struktur
aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der cGMP-PDE-Inhibitor die Struktur
aufweist und Salze und Solvate hiervon, worin R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht; R² für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
der über eines der Benzolringkohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht; und R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht, oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenylkette stehen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der cGMP-PDE-Inhibitor die Struktur
aufweist und Salze und Solvate hiervon, worin R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht; R² für einen optional substituierten monocyclischen aromatischen Ring, der aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin ausgewählt ist, oder einen optional substituierten bicyclischen Ring
der über eines der Benzolrin kohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden ist und wobei der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder partiell oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und optional ein oder zwei Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, umfasst, steht.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist aus Doxazosin, Terazosin, Abanoquil, Prazosin, Alfuzosin, Indoramin, Naftopidil, Tamsulosin, Dapiprazol und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist aus Doxazosin, Terazosin, Abanoquil, Prazosin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist Doxazosin, Abanoquil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von einem der beiden ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der α₁-Antagonist Doxazosinmesylat oder Abanoquilmesylat ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist Doxazosin, Abanoquil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von einem der beiden ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der α₁-Antagonist Doxazosinmesylat ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der α₁-Antagonist Abanoquilmesylat ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament oral ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei (1) und (2) coformuliert sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei (1) und (2) getrennt verabreicht werden.
Zusammensetzung, die umfasst: (1) eine erste Verbindung, die aus α₁-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt ist, (2) eine zweite Verbindung, die ein cGMP-PDE_v-Inhibitor ist, und (3) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der cGMP-PDE_v-Inhibitor wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist wie in einem der Ansprüche 7 bis 12 definiert ist.
Kit, das umfasst: (1) eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Zusammensetzung, die eine Verbindung, die aus α₁-Adrenorezeptorantagonisten ausgewählt ist, plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer ersten Dosierungsform umfasst, (2) eine therapeutisch wirksame Menge einer ersten Zusammensetzung, die einen cGMP-PDE_v-Inhibitor plus einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer zweiten Dosierungsform umfasst, und (3) Behältermittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosierungsform.
Kit nach Anspruch 20, wobei das cGMP-Erhöhungsmittel wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist.
Kit nach Anspruch 20, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist wie in einem der Ansprüche 7 bis 12 definiert ist.
Kit gemäß der Definition in Anspruch 20, wobei (1) ein α₁-Adrenorezeptorantagonist ist, der aus Doxazosin, Terazosin, Abanoquil, Prazosin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben ausgewählt ist; und (2) Sildenafil oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Kit gemäß der Definition in Anspruch 23, wobei der α₁-Adrenorezeptorantagonist Doxazosin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Kit gemäß der Definition in Anspruch 23, wobei das Sildenafilsalz das Citrat ist.
Kit gemäß der Definition in Anspruch 20, wobei (1) und (2) jeweils oral verabreicht werden.