DE2821737A1 - Pharmazeutische zubereitung zur verhinderung der thrombozytenaggregation - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung zur verhinderung der thrombozytenaggregationInfo
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Description
DR. BBRG DIPL-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
Postfach 860245 · 8000 München
Anwalts-Akte: 29 16 3 ig, Mai 1978
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED LONDON N.W.l / GROSSBRITANNIEN
Pharmazeutische Zubereitung zur Verhinderung der Thrombozytenaggregation.
Telegramme: 809848/0870 Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
* (089) 988272 988273
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.J8. 282173?
Die Erfindung betrifft die medizinische Anwendung von Prostacyclin, seinem Dihydroderxvat oder deren Salzen in
Verbindung mit einem Phosphodiesterasehemmer; ferner betrifft sie eine Zubereitung, die diese Stoffe enthält.
Prostacyclin (PCX oder PGI ), sein Dihydroderxvat O-Deoxy-βζ, 9ct-epoxyprostaglandin F1 ) und deren Salze,
einschließlich die Natriumsalze (nachfolgend als "Wirkstoffe" bezeichnet), zeigen eine starke Ant!aggregationswirkung
gegenüber Thrombozyten; sie sind deshalb besonders brauchbar als Anti-Thrombosemittel bei der Prophylaxe und/
oder Behandlung von Säugetieren und Menschen. Ferner können die Wirkstoffe bei Tieren und Menschen zur Reduzierung und
Kontrolle exzessiver Magensaftfreisetzung verwendet werden, wodurch die gaetrointestinale Ulcusbildung verringert oder
vermieden, und die Heilung bereits vorhandener Ulcera im gastrointestinalen Trakt beschleunigt wird.
Die Wirkstoffe beeinflussen auch die biochemische Kooperation zwischen Thrombozyten und Gefäßendothel, was zur Wiederherstellung
von beschädigtem Gefäßendothel beiträgt. Die Wirkstoffe eind also ferner für die Wundbehandlung bei
Tieren und Menschen brauchbar.
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— ITb —
Die Wirkstoffe sind immer dann brauchbar, wenn eine Thrombozytenaggregatxon verhindert oder die Auflösung von
Thrombozytenaggregaten bewirkt werden soll (für die Zwecke der Erfindung und Ansprüche werden diese verwandten Wirkungen
auf die Thrombozytenaggregatxon als im wesentlichen äquivalent betrachtet). Die Wirkstoffe verringern auch die
Hafteigenschaften der Thrombozyten, und sie werden zur Behandlung oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren
und Menschen verwendet. So sind diese Verbindungen z.B. brauchbar zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten,
zur Behandlung und Verhinderung poetoperativer Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten
nach chirurgischen Eingriffen, zur Behandlung von Komplikationen bei Arteriosklerose, von Atherosklerose,
von Blutgerinnungsschaden auf Grund von Lipaemie,
sowie von anderen klinischen Erkrankungsbildern, deren zugrundeliegende Aetiologie mit einem Ungleichgewicht der Lipide
oder Hyperlipidaemie zusammenhängt.
Die Wirkstoffe sind besonders brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die
in einem künstlichen extrakorporalen Kreislauf und bei der
Perfusion eines isolierten Körperteils verwendet werden, z. B. eines Gliedes oder eines Organs, gleichgültig, ob dieses
mit dem ursprünglichen Körper verbunden ist, davon abgetrennt und zur Transplantation aufbewahrt oder vorbereitet
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wird, oder mit einem neuen Körper verbunden wird.
In diesen Kreisläufen und Perfusionen haben aggregierte
Thrombozyten die Neigung, Blutgefäße und Teile der Kreislauf apparatur zu verstopfen. Diese Verstopfung kann durch
die Gegenwart der Wirkstoffe verhindert werden. Zu diesem Zweck kann die Verbindung nach und nach oder in Einzel- oder
Mehrfachdosen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten, abgetrennten oder verbundenen Körperteil,
dem Empfänger, zweien davon oder diesen allen zugegeben bzw. verabreicht werden, und zwar mit einer Dauerdosis von insgesamt
0,001 bis 10 mg pro Liter Zxrkulationsflüssigkext. Es ist nützlich, diese Verbindungen für diese Zwecke bei Labortieren
wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen oder Ratten zu verwenden, um neue Verfahren und Techniken für die Organoder Gliedtransplantation zu entwickeln.
Außer den oben beschriebenen Wirkungen haben die Wirkstoffe auch einen vasodilatatorischen Effekt auf Blutgefäße. Es
gibt häufig Fälle, in denen man gerne die anderen, oben beschriebenen Wirkungen, vor allem die Antiaggregationswirkung,
unter gleichzeitiger Unterdrückung oder Ausschaltung des vasodilatatorischen Effekts der Wirkstoffe ausnützen
möchtej so z.B. bei der Behandlung oder Verhinderung von
Herzinfarkten und beim Zusatz zu einem extrakorporalen Kreislauf. Mit der Abschwächung oder Vermeidung dieser vasodilatatorischen
Komplikation befaßt sich die vorliegende Erfindung. -/13
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Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch chemische Verbindungen mit einer bestimmten pharmakologisehen Wirkung
zwar die Antiaggregationswirkung, jedoch nicht die vasodilatatorische Wirkung der Wirkstoffe potenziert wird.
Diese Entdeckung macht es möglich, die Antiaggregationswirkung von der vasodilatatorischen Wirkung der Wirkstoffe
zu trennen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die a) Prostacyclin, Dihydroprostacyclin
oder ein pharmazeutische verträgliches Salz einer dieser
Verbindungen, sowie b) einen Phosphodiesterasehemmer enthält.
Die Kombination fördert die Antiaggregationswirkung gegenüber Thrombozyten.
Die Verwendung eines Wirkstoffes in Kombination mit einem Phosphodiesterasehemmer senkt die Antiaggregations-Schwelle
(die benötigte Mindestmenge des Wirkstoffs zur Erzielung einer Antiaggregationswirkung), ohne die vasodilatatorische
Wirkung wesentlich zu beeinflussen.
So können durch Verabreichung eines Wirkstoffs in einer Konzentration, die unter seiner vasodilatatorischen Schwelle,
aber über der neuen, abgesenkten Antiaggregationsschwelle
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liegt, zusammen mit einem Phosphodiesterasehemmer Antiaggregationswirkungen
erzeugt werden, ohne daß vasodilatatorische Effekte entstehen.
Es ist bekannt, daß die Wirkstoffe in Thrombozyten die
Herstellung von cyclisehern AMP anregen können, und man hält es für möglich, daß die Antiaggregationswirkung der Wirkstoffe
der Bildung von cyclischem AMP zuzuschreiben ist. Phosphodiesterasehemmer hemmen den Abbau von cyclischem AMP;
die Potenzierung der Antiaggregationswirkung tritt also möglicherweise ein, weil in Gegenwart eines Phosphodiesterasehemmers
eine adequate Antiaggregations-Konzentration von cyclischem AMP mit einer geringeren Wirkstoffkonzentration
erhalten werden kann.
Der Mechanismus, mit dem die Wirkstoffe den vasodilatatorischen Effekt erzeugen, ist nicht bekannt; im Zusammenhang
mit anderen Verbindungen wurde allerdings eine Verkettung von cyclischer AMP-Konzentration und vasodilatatorischer
Wirkung für möglich gehalten. Die Entdeckung, daß die vasodilatatorische
Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
durch Phosphodiesterasehemmer nicht potenziert wird, läßt den Schluß zu, daß cyclisches AMP bei der vasodilatatorischen
Wirkung der Wirkstoffe keine Rolle spielt.
Geeignete Phosphodiesterasehemmer, die zur Potenzierung der Antiaggregationswirkung der Wirkstoffe verwendet werden kön-
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nen, sind beispielsweise:
Xanthinderivate wie:
Theophyllini 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion},
sowie dessen Salze, 3-Isobutyl-1-methy1-xanthin,
Coffeini 3,7-dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion},
sowie dessen Salze,
Aminophyllin{Adduct aus Theophyllin und 1,2-Äthandiamin
Phosphodiesterasehenuner, die keine Xanthinderivate sind
und die in den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet
werden können, sind beispielsweise auch, als solche oder
in Form pharmazeutisch verträglicher Salze:
a) Isochinolinderivate, z.B.:
Papaverin{l-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisochinolin},
sowie dessen Salze, und
6,7-Diäthoxy-l-(H,5-diäthoxybenzyl)isochinolin oder seine
Salze, z.B. das Hydrochlorid,
b) Derivate des{Pyrimido 5,4-d}pyrimidin, z.B.: DipyridamoK 2,2', 2", 2'"-(1,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidin-2,6-diyldinitrilo}tetraäthanol)
sowie seine Salze, 2,2' ,2' · ,2''f ,-m-d-PiperidinyDpyrimidofs.H-dJpyrimidin-2,6-diylJdinitrilo
tetrakisäthanol und seine Salze, und 2,U,6-tri-4-MorpholinylpyrimidoQ>,if-dJpyrimidin und seine
Salze.
c) Derivate des Thieno£3,2-dJpyrimidin, z.B.:
N-fH-(U-Morpholinyl)thienqj3,2-d^>yrimidin-2-yi]-1,2-äthan-
diamin. "/16
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d) Derivate des PyrazolofV ,4' : 2, 3]pyrido-[4, 5-bJ [l, 5^ benzodiazepin-6-(3H)-on,
z.B.:
3-Äthyl-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo-[i+' ,3' :5,6]-pyrido£4,
3-bJ -£l,5jbenzodiazepin-6-(3H)-on,
3-Äthyl-7,12-dihydro-9-methoxy-7,12-dimethyl-pyrazolo-[31
,4' :2,3jpyrido[4,5-b](l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on, und
10-Chloro-3-äthyl-7,12-dimethyl-7,12-dihydro-pyrazolo-
£h' ,3' :5,6jpyridoQf,3-b] [[l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on,
e) Derivate des IH- oder 2H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin, z.B.:
4-(Butylamino)-l-äthyl-lH-pyrazolo £z,4-b] pyridin-5-carbon
säureäthylester,
4-(Butylamino)-lH-pyrazolo[^3,4-b3pyridin-6-carbonsäure-
4-(Butylamino)-lH-pyrazolo[^3,4-b3pyridin-6-carbonsäure-
äthylester,
4-Chloro-l-äthyl-3-methyl-lH-pyrazolojj3,4-b]-pyridin-5-
acetonitril,
1-Äthy1-4-(isopropylidenhydrazino)-3-methyl-IH-pyrazolo-[3,4-bJpyridin-5-carbonsäureäthylester
oder seine Salze,
wie das Hydrochloridhemihydrat; und
2-Methyl-6-phenyl-4- (l-piperidinyl)-2H-pyrazolo J_3,4-bJ py-
ridin oder seine Salze, z.B. das Hydrochlorid.
f) Derivate des 5H-Furo-jj3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on,
z.B.:
4-(Butylamino)-1-äthy1-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-,4-eJpyrazolo£3,4-b]pyridin-5-on,
und
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g) Derivate des 1(2H)-Naphthalinon, z.B.:
2 [](Dimethylamino)methyl]-3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)-naphthalinon
oder seine Salze, z.B. das 1:1 Hydrochlorid.
Die für einen therapeutischen Effekt benötigte Wirkstoffmenge hängt nicht nur von der verwendeten Verbindung und dem
Verabreichungsweg ab, sondern auch von Art und Menge des verwendeten Phosphodiesterasehemmers, d.h. von dem bewirkten
Potenzierungsgrad. Die Wirkstoffmenge liegt jedoch in jedem Fall unter der Menge, die in Abwesenheit eines Potentiators
zur Erzeugung eines bestimmten therapeutischen Effekts benötigt wird, und somit unter dem Spiegel, der
einen signifikanten vasodilatatorischen Effekt hervorrufen würde.
Im allgemeinen liegt eine geeignete Wirkstoffdosis in Abwesenheit eines Potentiators in einem Bereich von 0,01 bis
200 \ig pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers. Bei Verwendung
eines erfindungsgemäßen Phosphodiesterasehemmers
beträgt eine geeignete Dosis im allgemeinen weniger als, oder etwa die Hälfte einer Dosis, wie sie in Abwesenheit
eines Potentiators benötigt wird, d.h. sie liegt bei 0,002 bis 100 yg pro 1 kg Körpergewicht.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Kombination, bei dem ein Wirkstoff
und ein Phosphodiesterasehemmer gemischt werden.
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-κ- 282173?
Ak
Im allgemeinen werden Wirkstoff und Phosphoesterasehennaer
in einem Gewichtsverhältnis von 1 Teil Wirkstoff zu 1 bis 200 Teilen Phosphodiesterasehemmer verabreicht.
Es ist zwar möglich, einen Wirkstoff und einen Phosphodiesterasehemmer
als blanke Chemikalien zu verabreichen, vorzugsweise werden sie jedoch in Form einer oder mehrerer pharmazeutischer
Zubereitungen angeboten.
Eine Einheitsdosis einer Zubereitung kann 0,1 bis 20 mg, z.B. 0,2 bis 16 mg Wirkstoff, und 100 bis U00 mg, z.B.
250 bis 350 mg Phosphodiesterasehemmer enthalten.
Wird der Phosphodiesterasehemmer in eine erfindungsgemäße Zubereitung
aufgenommen, dann enthält die Zubereitung sowohl für tier- wie humanmedizinische Zwecke einen Wirkstoff und
einen Phosphodiesterasehemmer, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen und, wahlweise, einem oder
mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen. Sollen Wirkstoff und Phosphodiesterasehemmer getrennt verabreicht
werden, dann enthält die zu verwendende Prostacyelin- oder
Dihydroprostacyclinzubereitung (bzw. die Zubereitung mit einem Salz dieser Verbindungen) den Wirkstoff zusammen mit
einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen und, wahlweise, einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen;
die Phosphodieeterasehemmer-Zubereitung kann eine
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Zubereitung enthalten, in der eine solche Verbindung normalerweise
angeboten wird. Der Träger muß "verträglich" sein in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung
vereinbar und für den Empfänger nicht nachteilig ist.
Zu den Zubereitungen gehören diejenigen, die für eine orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane,
intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder Infusion) oder intrapulmonäre Verabreichung geeignet sind; der in einem bestimmten
Fall geeignetste Verabreichungsweg hängt jedoch von dem Wirkstoff ab.
Die Zubereitungen können in Form von Einheitsdosen angeboten und mit bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt
werden. Alle diese Verfahren enthalten einen Schritt, bei dem der Wirkstoff und der Phosphodiesterasehemmer mit dem
Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, vereinigt werden. Im allgemeinen werden die Zubereitungen
hergestellt, indem man, z.B. durch Vermischen, den Wirkstoff und den Phosphodiesterasehemmer mit einem flüssigen
Träger oder einem feinverteilten Trägerstoff oder beiden einheitlich und innig verbindet, und dann, wenn nötig,
die Zubereitung in die gewünschte Darreichungsform bringt.
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Erfindungsgemäße, für die orale Verabreichung geeignete Zubereitungen
können in Form von einzelnen Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten angeboten werden,
die jeweils eine bestimmte Menge Wirkstoff und Phosphodxesterasehemmer als Pulver oder Granula enthalten. Ferner
können sie als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion
oder als flüssige Wasser-in-öl-Emulsion hergestellt werden.
Eine erfindungsgemäße Zubereitung zur parenteralen Verabreichung
kann in einer Ampulle angeboten werden, mit der man eine bestimmte Flüssigkeitsmenge zur Herstellung einer
Infusionslösung erhält. Beispielhaft für eine solche parenterale Zubereitung ist ein gefriergetrockneter Rückstand
einer Lösung des Wirkstoffs, des Phosphodiesterasehemmers und eines Glycinpuffers mit pH 10,5.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen,
hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Maschine den Wirkstoff
und den Phosphodxesterasehemmer in einer freifliessenden Form, wie z.B. als Pulver oder Granula, preßt, wahlweise
vermischt mit einem Binde- oder Gleitmittel, einem pharmazeutisch inerten Streckmittel, einem Surfaktanten oder
einem Dispergierungsmittel. Geformte Tabletten werden hergestellt, indem man in einer geeigneten Maschine ein Gemisch
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aus dem pulverisierten Wirkstoff und einem Phosphodiesterasehemmer
zusammen mit einem geeigneten, mit einem pharmazeutisch inerten, flüssigen Streckmittel angefeuchteten
Träger formt.
Zubereitungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einem üblichen Träger, z.B. Kakaobutter,
angeboten werden.
Für die vaginale Anwendung geeignete Zubereitungen können als Pessar, Creme, Paste oder Spray angeboten werden; diese
enthalten außer Wirkstoff und Phosphodiesterasehemmer Trägerstoffe, die als geeignet bekannt sind.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen enthalten am besten eine sterile wässrige Zubereitung des
Wirkstoffes und des Phosphodiesterasehemmers, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isoton ist.
Da der Wirkstoff durch die Haut in das Blut des Empfängers absorbiert werden kann, kann er auch lokal in einer Zubereitung
für lokale Anwendung verabreicht werden. Der Phosphodiesterasehemmer kann dann auf anderem Weg verabreicht
werden, falls er nicht auch durch die Haut in das Blut absorbiert werden kann; in diesem Fall kann er auch lokal angewandt
werden. Bei der Behandlung von Wunden in oder nahe
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an der Haut ist eine lokale Anwendung der Zubereitung, mit oder ohne Phosphodiesterasehenuner, besonders geeignet.
Außer den erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen
Zubereitungen noch einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, wie Streckmittel, Puffer, Gleitmittel, Konservierungsmittel
(einschließlich Antioxidationsmittel) enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner:
1. Ein Verfahren zur Verhinderung oder Minimalisierung von
Thrombozytenaggregation im Blut, in einem Blutprodukt oder in Blutersatz, bei dem das Blut, das Blutprodukt oder der
Blutersatz mit
a) Prostacyclin, Dihydroprostacyiin oder einem pharmazeutisch
verträglichen Salz einer dieser Verbindungen, sowie mit
b) einem Phosphodiesterasehemmer in Kontakt gebracht wird.
2. Ein Verfahren gemäß Verfahren 1), beispielsweise zur Behandlung
oder Prophylaxe von Thrombose, bei dem einem Säugetier oder Menschen, oder an tierisches oder menschliches
Gewebe gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
a) Prostacyclin, Dihydroprostacyclin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen in einer
Menge, die nicht ausreicht, um eine Vasodilatation zu erzeugen, sowie
b) ein Phosphodiesterasehenuner verabreicht werden.
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3. Ein Verfahren zur Verwendung in Verbindung mit dem Verfahren 1) oder 2), bei dem in einen extrakorporalen Kreislauf
von Blut, Blutprodukt oder Blutersatz gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
a) Prostacyclin, Dihydroprostacyclin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen und
b) ein Phosphodiesterasehemmer gegeben werden.
4. Ein Verfahren gemäß dem Verfahren 1) oder 3), bei dem das Blut, das Blutprodukt oder der Blutersatz, die das
Prostacyclin, Dihydroprostacyclin oder eines deren Salze zusammen mit dem Phosphodiesterasehemmer enthalten, in einem
Zeiltrennverfahren behandelt werden, um zumindest einen Teil
der Zellen in dem Blut, Blutprodukt oder Blutersatz zurückzugewinnen.
5. Ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung eines Magenschadens bei einem Säugetier oder Menschen, bei dem
gleichzeitig oder aufeinanderfolgend ein Wirkstoff in einer Menge, die nicht ausreicht, um eine Vasodilatation zu verursachen,
sowie ein Phosphodiesterasehemmer verabreicht werden.
6. Ein Verfahren zur Behandlung von Wunden bei Säugetieren
oder Menschen, bei dem gleichzeitig oder aufeinanderfolgend ein Wirkstoff in einer Menge, die nicht ausreicht, um eine
Vasodilatation zu verursachen, sowie ein Phosphodiesterasehemmer verabreicht werden. -/24
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern .
Mit dem Verfahren} das von R.G. Herrman und W.B. Halefield
in Effects of antithrombotic drugs _in vivo experimental thrombosis in S. Sherry and A. Scriabine (eds.), Platelets
and Thrombosis, University Park Press, London, 1974, beschrieben wird, wurden in der Carotis von Kaninchen Thromben
hervorgerufen.
Nach der Thrombenbildung wurden entweder ein Wirkstoff oder ein Phosphodiesterasehemmer alleine oder eine Kombination
aus Wirkstoff und Phosphodiesterasehemmer während eines gewissen Zeitraumes intravenös infundiert (30 Minuten bei Ver
abreichung einer einzelnen Verbindung oder 30 Minuten nach Beginn der Wirkstoffinfusion, wenn eine Kombination verwendet
wurde). Die Carotis wurde durch Schnitt geöffnet und die Thrombusgröße auf einer willkürlichen Skala eingetragen
(+ bis +++). Fehlen eines Thrombus wurde mit - bezeichnet. Wurde eine Kombination von Wirkstoff und Phosphodieste
rasehemmer verwendet, dann wurde die Infusion des Phosphodi esterasehemmers 5 Minuten vor der Wirkstoffinfusion begonnen.
Der Wirkstoff wurde in einer unter der Schwelle liegenden Konzentration infundiert (d.h. in einer Konzentration,
die, wenn der Wirkstoff alleine verwendet wurde, nicht ausreichte, um einen Antiaggreagtions-Effekt zu zeigen).
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Kaninchen wurden mit Pentobartiton (30 mg kg iv.) narkotisiert und unmittelbar vor der Blutaus leitung wurde
Heparin (2500 IU kg iv.) injiziert. Arterielles Blut aus der Carotis der Kaninchen wurde kontinuierlich mit 3 ml
min abgepumpt und zur Überspülung von Kollagenstreifen verwendet, die aus der Achillessehne eines anderen Kaninchens
exzidiert worden waren.
Die Sehnen waren frei an auxotonischen Transducern aufgehängt (vgl. Paton W.D.M., J. Physiol., 1957, 137, 35P),
deren Anzeige vom Gewicht der Sehnen abhängig war und auf einem mehrkanaligen Schreibgerät aufgezeichnet wurde.
Thrombozyten und möglicherweise andere Zellen blieben während
der Überspülung der Sehnenstreifen haften und erhöhten dadruch deren Gewicht. GewichtsVeränderungen auf Grund von
Thrombozytenaggregation und/oder -haftung wurden als Ausschlag
der Schreibfedern aufgezeichnet. Diese waren zuvor auf Milligramm geeicht worden. Nach der Überspülung der Sehnen
wurde das Blut durch Gefälle intravenös in das Kaninchen zurückgeleitet.
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Nach Beginn der Oberspülung der Sehnen mit Blut lagerten diese Zellaggregate an und erhöhten ihr Gewicht innerhalb
eines Zeitraumes von 35 bis 40 Minuten. Danach fand keine
weitere Gewichtszunahme statt; die durchschnittliche Gewichtszunahme betrug 19 3_+15 mg; η = 19 (η = Anzahl der Experimente
).
In den folgenden Versuchen konnten die überspülten Sehnenstreifen wie oben eine stabile Gewichtszunahme auf Grund
von Zellablagerung erreichen. Ein späterer Gewichtsverlust zeigte dann eine Disaggregation von Zellen an. Prostacyclinnatriumsalz
(\g]L. Johnson, R.A., Lincoln, F.H., Thompsen,
J.L., Nidy, E.G., Mizsak, S.A., Axen, LJ. J. Am. Chem. Soc. ,
1977, 9_9, 1+182) wurde in Trispuffer (50 mmol/1 pH 7,4) gelöst
und in das die Sehnen umspülende Blut infundiert (0,1-1 ng ml Blut für 3 Minuten). Dies führte zu einer
Disaggregation von Zellen, die dosisabhängig und reversibel war; 0,1 ng ml Prostacyclin im arteriellen Blut führte zu
einer Disaggregation im arteriellen Blut von 26^3 mg (n = 10)
und 1 ng ml führte zu einer Disaggregation von 86 + 6 mg (n = 6).
Dipyridamol wurde in das die Sehnen umspülende Blut infundiert und führte ebenfalls zu einer dosisabhängigen und reversiblen
Disaggregation.
Dipyridamol und Prostacyclin wurden zusammen in das die
-/27
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Sehnen umspülende Blut infundiert und zeigten einen eindeutigen Synergismus ihres jeweiligen Disaggregationseffekts.
Die Konzentrationen von Natriumprostacyclin und Dipyridamol,
die in dem Vergleich verwendet wurden, sind in Tabelle II angegeben, ebenso wie die erhaltenen Disaggregationen,
die als Prozentsatz der theoretisch möglichen maximalen Disaggregation ausgedrückt werden (d.h. Gewichtsdifferenz
zwischen Sehne mit maximaler Aggregation und Ausgangsgewicht
der Sehne).
Beispiel 3 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von 1 mg Natriumdihydroprostacyclin 8 mg Natriumdihydroprostacyclin
verwendet.
Die Beispiele 3 und M wurden wiederholt, jedoch wurde anstelle
von Natriumdihydroprostacyclin eine gleiche Gewichtsmenge Natriumprostacyclin verwendet.
-/28
809848/0870
| Wirkstoff und Konzentration |
Phosphodiesterasehemmer und Konzentration |
Thromben- größe |
Arterie |
| Prostacyclin bei 50ng/min/kg |
keine | ++ + | L.C. |
| Prostacyclin bei 2 5ng/min/kg |
3-Isobutyl-l-methylxan- thin bei 10 yg/min/kg |
t | R.C. |
| Prostacyclin bei 25ng/min/kg |
keine | + + | L,C. |
| Prostacyclin bei 10ng/min/kg |
3-Isobutyl-l-methylxan- thin bei 50 yg/min/kg |
- | R.C. |
| Prostacyclin bei 2 5ng/min/kg |
keine | +++ | L.C. |
| Prostacyclin bei 10ng/min/kg |
Theophyllin bei 125 yg/min/kg |
- | R. C. |
| keine | keine | +* | L R.C. |
| Prostacyclin bei 10ng/min/kg |
Theophyllin bei 125 yg/min/kg |
- | L. C. |
| keine | keine | ++ | L.C. |
| Theophyllin bei 12 5 yg/min/kg |
+ | R.C. | |
| keine | ++ | L.C. | |
| Theophyllin bei 200 yg/min/kg |
+ | R.C. | |
| keine | ++ + | L.C. | |
| Theophyllin bei 200 yg/min/kg |
+ | R.C. | |
| keine | ++ + | R.C. | |
| Theophyllin bei 200 yg/min/kg |
+++ | L.C. |
1 Stunde 15 Minuten vergingen vor Beginn der Wirkstoffinfusion.
-/29
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Tabelle I (Fortsetzung)
| Wirkstoff und Konzentration |
Phosphodxesterasehemmer und Konzentration |
Thromben- größe |
Arterie |
| Dihydroprosta- cyclin bei 50ng/min/kg |
keine | +++ | |
| Dihydroprosta- cyclin bei lOOng/min/kg |
keine | + (2 Ver suche) |
|
| Dihydroprosta- cy.clin bei 25Ong/min/kg |
keine | ||
| Dihydroprosta- cyclin bei 50ng/min/kg |
keine | + + | L.C. |
| Dihydroprosta- cyclin bei 50ng/min/kg |
Theophyllin bei 200 yg/min/kg |
+ + | R.C. |
| Dihydroprosta- cyclin bei 50ng/min/kg |
keine | ++ + | L.C. |
| Theophyllin bei 200 yg/min/kg |
+ | R.C. | |
| keine | ++ + | L.C. | |
| Theophyllin bei 200 pg/min/kg |
- | R.C. |
-/30
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Natriumprostacyelin- Phosphodiesteraseinfusion,
Konzentra- hemmer und tion * ng ml Blut
Konzentration % Disaggregation des Anzahl der Thrombozytenaggregats Experimente
im arteriellen Blut + mittlerer Fehler
keine
Dipyridamol 1 yg ml Einzeldosis 10 + 1
OD O CD OO
-C-OO
0,05
0,1
keine
Dipyridamol 1 yg ml Einzeldosis
keine Dipyridamol 1 yg
-1
ml Einzeldosis 2
28 + 2
28 + 2
15 + 1 38 + 5
10
0,5
keine
Dipyridamol 1 yg
-1 ml Einzeldosis 22 + 2
45 + 3
10
Claims (21)
1. Pharmazeutische Kombination, dadurch gekennzeichnet, daß sie
a) Prostacyelin, Dihydroprostacyclin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz einer dieser Verbindungen, sowie
b) einen Phosphodiesterasehemmer enthält.
2. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche
Salz Natriumprostacyelin oder Natriumdihydroprostacyclin
ist.
3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Phosphodiesterasehemmer
ein Xanthinderivat ist.
r (089) 988272 988273 988274 983310
809848/0870
Telegramme:
BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
-/2
Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
4. Kombination nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet
, daß das Xanthinderivat 3-Isobutyl-l-methylxanthin oder Coffein oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen ist.
5. Kombination nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet
, daß das Xanthinderivat Theophyllin oder Aminophyllin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz einer dieser Verbindungen ist.
6. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Phosphodiesterasehemmer
ein Derivat von Isochinolin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
Thieno-[3, 2-dJpyriir.idin, Pyrazolo[3' ,4'-
:2, 3}pyrido[4, 5-bJ [l, 5] benzodiazepin-6-( 3H)-on,
IH- oder 2H-Pyrazolo[3,4-bJpyridin, 5 H-Fur ο [3,4-e] pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on
oder 1-(2H)-Naphthalinon ist.
7. Kombination nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Derivat
Papaverin-{l-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylJ-6,7-dimethoxyisochinolin},
6,7-Diäthoxy-l-(4,5-diäthoxybenzyl)isochinolin oder
sein Hydrochlorid,
-/3
80984B/0870
Dipyridamol{ 2,2',2'',2'''-(U,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]pyrimidin-2,6-diyldinitrilo)tetraäthanol},
2, 2', 2", 2'" ,-Γ [4-(l-Piperidinyl)pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin-2,6-diylJdinitrilo
tetrakisäthanol,
2,4,6-Tri-4-morpholinylpyrimido[5 , 4-d] -pyrimidin,
N-[4-(4-Morpholinyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-
1,2-äthandiamin,
3-Äthy1-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo- \\',3' :
5, 6] pyrido [4, 3-bJ - [l, 5j benzodiazepin-6- ( 3H)-on,
3-Äthyl-7,12-dihydro-9-methoxy-7,12-dimethylpyrazolo-[3'
,1' :2,3]pyrido[i+,5-b] [l, δ] benzodiazepin-6-( 3H)-on,
10-Chloro-3-äthyl-7,12-dimethyl-7,12-dihydropyrazolo-[1+1
,3' :5,6]pyridoQi,3-b] [l, 5] benzodiazepin-6- ( 3H)-on,
4-(Butylamino)-l-äthyl-lH-pyrazolof3,4-bJ-pyridin-5-
carbonsäureäthylester,
H'-Chloro- 1-äthy 1- 3-methy 1-lH-pyrazolo [_ 3,4-b] pyridin-5"
acetonitril,
l~Äthyl-4-(isopropylidenhydrazino)-3-methyl-lH-pyra-
zolo [3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester,
4-Butylamino-lH-pyrazolof3,4-b] pyridin-6-carbonsäure-
äthylester,
2-Methyl-6-phenyl-4-(1-piperidiny1)-2H-pyrazolo-
[3,4-b]pyridin,
4-(Butylamino)-1-äthy1-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-
£3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on,
80984B/087Q
2 £(Dimethylamino)methylj - 3,4-dihydro-7-methoxy-1-(2H)-naphthalinon
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines solchen Derivates ist.
8. Kombination nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der Phosphodiesterasehenuner Dipyridamol ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Kombination nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet , daß Prostacyelin,
Dihydroprostacyclin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben und der Phosphodiesterasehemmer
gemischt werden.
10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Kombination
nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger ein Feststoff
ist.
-/5
809848/0870
™ ο ™*
12. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger eine Flüssigkeit
ist.
13. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer für die
orale, parenterale, rectale, vaginale oder intrapulmonare Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
14. Zubereitung nach Anspruch 13 in gefriergetrockneter Form zur parenteralen Verabreichung in einer Ampulle,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine bestimmte Flüssigkeitsmenge zur Herstellung
einer Infusionslösung erhält.
15. Zubereitung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von
Tabletten vorliegt.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in Form von Einheitsdosen vorliegt.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch ge kennzeichnet , daß sie 0,1 bis 20 mg des
oben beschriebenen Wirkstoffs enthält.
-/6 809848/0870
18. Zubereitung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet , daß sie 100 bis ifOO mg
des Phosphodxesterasehenuners enthält.
19. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die
Bestandteile miteinander vermischt werden.
20. Verfahren zur Verhinderung oder Minimalisierung der Thrombozytenaggregation im Blut, in einem Blutprodukt
oder in Blutersatz, dadurch gekennzeichnet, daß das Blut, das Blutprodukt oder der Blutersatz mit
a) Prostacyclin, Dihydroprostacyelin oder einem
pharmazeutisch verträglichen Salz derselben, sowie mit
b) einem Phosphodiesterasehenuner in Kontakt gebracht wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, Ua. durch ge- '|4. 8.
kennzeichnet ,/daß einem Säugetier gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
a) Prostacyclin, D^nydroprostacyclin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz einer dieser Verbindungen in einer Menge, die nicht ausreicht, um eine Vasodila-
tation Z)T verursachen, sowie
-/7
809848/0870
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|---|---|---|---|---|
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-
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Non-Patent Citations (1)
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