HU180548B

HU180548B - Process for preparing pharmaceutical preparations containing a combination of prostacyclin or dihydroprostacyclin with a phosphodiesterase inhibitor

Info

Publication number: HU180548B
Application number: HU78WE576A
Authority: HU
Inventors: Pedro Cuatrecasas; Salvador Moncada
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1977-05-20
Filing date: 1978-05-18
Publication date: 1983-03-28
Also published as: SE443716B; NL7805402A; SE7805707L; IT7849485A0; FR2390964B1; DE2821737A1; JPS542335A; DE2821737C2; CH643458A5; IT1105506B; FR2390964A1

Description

A találmány prosztaciklin vagy e vegyület dihidro-származéka és valamely foszfordiészteráz inhibitor kombinációját tartalmazó, színenergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 5

A prosztaciklin — melynek szokásos jelölése PGX vagy PGI2 — és dihidro-származéka —azaz a 9-dezoxi—6/>—9«-epoxi-prosztaglandin—F, — melyeket a továbbiakban az egyszerűség kedvéért csak mint ,,hatóanyagok”-at fogunk emlí- 10 teni, hatásosan gátolják a vérlemezkék aggregációját, így különösen hasznos trombózis-ellenes szerek emlősök, ezen belül emberek kezelésében, illetve kórmegelőzésében. A hatóanyagok ezenkívül emlősök, így emberek esetében, felhasználhatók a túlzott gyomorsav-kiválasztás csökkentésére, illetve szabályozására is, ezáltal csökkentve vagy megakadályozva a fekélyképződést és meggyorsítva a gyomor- és béltraktusban már kialakult fekélyek gyógyulását. 20

A hatóanyagok a vérlemezkék és az érfalak endotéliuma közötti biokémiai kölcsönhatást is befolyásolják, és ezzel a tulajdonságukkal hozzájárulnak a sérült endotélium gyógyulásához. Ebből következik, hogy a hatóanyagok felhasználhatók a seb-gyógyulás elősegítésére is emlősöknél, így embernél.

A hatóanyagok mindenkor alkalmasak a vérlemezkék aggregációjának gátlására, vagy a már létrejött aggregátumok szétesésének elősegíté sére. Ezzel kapcsolatban meg kívánjuk jegyezni, hogy a továbbiakban a találmány szempontjából ezt a két hatást lényegében azonosnak tekintjük és együtt tárgyaljuk. A hatóanyagok ezen felül csökentik a vérlemezkék adhézív-jellegét és alkalmazhatók trombusok kialakulásának megelőzésére, illetve trombusok kezelésére emlősöknél, ezen belül a humán gyógyászatban. így például a vegyületek hasznosíthatók a miokardiális infarktusok és az operációt követő trombózisok kezelésében illetve megelőzésében; annak elősegítésére, hogy a beültetett ér-protézisek a műtétet követően átjárhatók legyenek; érelmeszesedésre visszavezethető komplikációk illő letve érelmeszesedéses állapotok kezelésében; a lipémiából eredő véralvadási rendellenességek kezelésében; és egyéb olyan klinikai állapotok esetében, amelyeknél a kórok lipid egyensúlyhiánnyal illetve hiperlipidémiával kapcsolatos.

A hatóanyagok különösen hasznosak vér, vértermékek, vérpótlók és más olyan folyadékok adalékanyagaiként, amelyeket valamely izolált testrész, így például valamely végtag vagy szerv mesterséges, extra-korporeális keringésében és 25 vérátömlesztésben használnak, függetlenül attól, hogy az adott testrész a testhez kapcsolódik, eltávolításra került megőrzés vagy transzplantálásra való előkészítés céljából vagy már egy másik testhez kapcsolódik. Ezekben az esetekben a 30 keringés illetve a vérátömlesztések során az agg180548 1

180 548 regált vérlemezkék hajlamosak a vérerek és_ a cirkuláltató berendezés egyes részeinek eltömésére. Ezt az eltömést megakadályozhatja az említett hatóanyagok jelenléte. Erre a célra a vegyületeket fokozatosan vagy egy vagy több adag- 5 bán adhatjuk a keringő vérbe, a donor állat vérébe, a vérátömlesztésnek alávetett testrészbe, függetlenül attól, hogy a testhez kapcsolódik, vagy eltávolításra került, a recipiensbe, vagy ezek közül kettőbe vagy többe, a keringő vér egy 1 literére számítva 0,001—10 mg teljes, állandósult dózisban. Igen előnyös e vegyületek felhasználása kísérleti állatok, például macskák, kutyák, patkányok, majmok, nyulak esetében a fenti célokra, ezáltal elősegítve a szerv- és vég- 1 tag-átültetés új módszereinek és technikáinak kifejlesztését.

A hatóanyagok az eddigiekben leírt hatásokon felül értágító hatást is kifejtenek. Gyakran előfordul azonban, hogy kívánatos lenne a koráb- 2 bán ismertetett, egyéb hatások, különösen az aggregáció-gátló hatás hasznosítása, és ezzel egyidejűleg az értágító hatás csökkentése vagy megszüntetése. Ez lenne az igény például ott, ahol a hatóanyagok miokardiális infarktusok 2 kezelésére vagy megelőzésére vagy extrakorporeális cirkuláció esetében adalékanyagként kerülnek felhasználásra. A találmány célkitűzése e vegyületek nem kívánatos értágító hatásának csökkentése illetve megszüntetése. 3

Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a hatóanyagok aggregáció-ellenes hatását bizonyos, különleges gyógyászati hatással rendelkező vegyületek fokozzák anélkül, hogy az értágító hatást is növelnék. Ez a felismerés lehető- 3 séget nyújt az aggregáció-ellenes hatás és az értágító hatás szétválasztására.

A találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek prosztaciklint, dihidro-prosztaciklint vagy ezek egy gyógyásza- 4 tilag elfogadható sóját tartalmazzák valamely foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva.

A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben használt kombináció elősegíti a vérlemezkék aggregációját gátló hatást. Ha az 4 eddigiekben hatóanyagként megnevezett vegyületeket valamely foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva alkalmazzuk, aggregáció-ellenes küszöb-értékük — azaz az aggregáció gátlásához szükséges minimális hatóanyagmennyiség — 5 csökken anélkül, hogy az értágító hatás lényeges változást mutatna.

így, ha a hatóanyagokat az értágító küszöbérték alatti koncentrációban, de az új, alacsonyabb aggregáció-ellenes küszöbértéket meghaladó £ koncentrációban használjuk, valamely foszfodiészteráz-inhibitorral kombinálva, aggregációellenes hatást kapunk, anélkül, hogy értágító hatás mutatkozna. '

Ismeretes, hogy a hatóanyagok a vérlemez- € kékben elősegíthetik a ciklusos AMP képződését és feltételezhető, hogy a vegyületek aggregáció-ellenes hatása a ciklusos AMP (adenozinmonofoszfát) képződésének tulajdonítható. A foszfodiészteráz inhibitorok gátolják a ciklusos E

AMP lebomlását, ennélfogva lehetséges, hogy az aggregáció-ellenes hatás fokozódása annak tulajdonítható, hogy a foszfodiészteráz inhibitorok jelenlétében a hatóanyag kisebb koncentrációjával előállítható a ciklusos AMP megfelelő, aggregáció-ellenes koncentrációja.

A mechanizmus, amellyel a hatóanyagok értágító hatásukat kifejtik, nem ismeretes, bár más vegyületek esetében feltételezték, hogy kap0 csolat van a ciklusos AMP koncentrációja és az értágító hatás között. Meglepőnek tekinthető tehát az a felismerésünk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok értágító hatását nem fokozzák a foszfodiészteráz inhibitorok, amiből arra a kö5 vetkeztetésre lehet jutni, hogy a ciklusos AMP nem játszik szerepet a hatóanyagok értágító hatásában.

Az alábbiakban a hatóanyagok aggregáció-ellenes hatását fokozó, a találmány szerinti készít0 ményekben felhasználható foszfodiészteráz inhibitorokat soroljuk fel: xantin származékok, úgy mint teofillin (3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion) és sói, 3-izobutil-lmetil-xantin, koffein (3,7-dihidro-l,3, 7-trimetil-lH-purin-2,65 -dión) és sói, és aminofillin (teofillin és 1,2 etándiamin 2;1 arányú elegye).

A xantin-számazékokon felül alkalmas, a találmány szerinti kombinációban felhasználható foszfodiészteráz inhibitorok még a pirimid.o ;0 [5,4-d] pirimidin származékai, például a dipiridamol [2,2’, 2”, 2”’-(4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin-2,6-diil-dinitrilo)-tetraetanol] és sói, valamint a 2,2’, 2”, 2”’-[/4-(l-piperidinil)pirimido [5,4-d] pirimidin 2,6-diil(-dinitrilo]tet5 rakisz-etanol és sói.

A megfelelő gyógyhatás eléréséhez szükséges hatóanyagmennyiség nemcsak az adott vegyülettől és az adagolás módjától függ, de erősen változik az alkalmazott foszfodiészteráz minőséK) gével és mennyiségével, azaz a létrehozott hatásnövekedés fokával is. A hatóanyag mennyisége azonban alatta marad a hatásfokozó jelenléte nélkül a gyógyhatás mutatkozásához szükséges mennyiségnek, és így egyúttal alatta van 5 annak a szintnek is, amelynél szignifikáns értágító hatásra lehet számítani.

Általában a hatásfokozó jelenléte nélkül a hatóanyagok alkalmas dózisa 0,01—200 /^/testsúly kg. A jelen találmány szerint előállított ké>0 szítményekben, ahol foszfodiészteráz inhibitorokat is használunk, a hatóanyagok alkalmas dózisa általában kisebb, vagy körülbelül a fele a hatásfokozó nélkül szükséges értéknek, azaz körülbelül 0,002—100''g/testsúly kg.

>5 A találmány szerint a fenti kombináció előállítása úgy történik, hogy egy hatóanyagot és egy foszfodiészteráz inhibitort összekeverünk egymással.

Általában a hatóanyag és a foszfodiészteráz 0 inhibitor adagolása 1 súlyrész hatóanyag: 1—200 súlyrész foszfodiészteráz inhibitor arányban történik.

Bár lehetséges a hatóanyag és foszfodiészteráz inhibitor kombinációjának nyers vegyszer for5 májában történő adagolása is, előnyösen egy vagy

180 548 több gyógyszerkészítmény formájában kerülnek felhasználásra.

Az így kapott gyógyszerkészítmények egységnyi dózisa 0,1—20 mg, például 0,2—16 mg hatóanyagot tartalmazhat, 100—400 mg, például 250—350 mg foszfodiészteráz inhibitor mellett.

Ha a foszfodiészteráz inhibitort egy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményben használjuk fel, az állat- és embergyógyászati felhasználásra szánt készítmény egyaránt, a hatóanyagok mellett. Ha a hatóanyag és a foszfodicióját tartalmazza, egy vagy több elfogadható vivőanyag, és adott esetben, más gyógyászati anyagok mellett. Ha a hatóanyag és a foszfordiészteráz inhibitor adagolása külön-külön történik, a felhasználandó prosztaciklin vagy dihidroprosztaciklin (vagy ezek sóit tartalmazó) készítmény a hatóanyagot egy vagy több elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más gyógyszerészeti anyaggal vagy anyagokkal együtt tartalmazza. A foszfodiészteráz készítmények a vegyületet tartalmazó szokásos készítmények formájában készülhetnek. A vivőanyag esetében az „elfogadható” megjelölés azt jelenti, hogy a vivőanyagnak kompatibilisnek kell lennie az egyéb összetevőkkel és nem szabad károsítania a beteget.

A készítmények kiszerelése orális, rektális, vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, vagy intravénás injekciókat vagy infúziókat) vagy intrapulmonális adagolásra alkalmas formában történhet, de a legalkalmasabb adagolási módot mindig a hatóanyagtól függően kell megválasztani.

A készítmények általában egységdózisok formájában készülnek és a gyógyszerészetben ismert eljárásokkal állíthatók elő. Valamennyi ilyen módszer magában foglalja a hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor kapcsolatba hozását egy vivőanyaggal, amely egy vagy több egyéb adalékanyagot is tartalmazhat. Általában a készítmények előállítása úgy történik, hogy az aktív vegyületet és a foszfodiészteráz inhibitort valamely folyékony és/vagy finom-elosztású szilárd vivőanyaggal egyenletesen és bensőségesen elkeverjük, majd, kívánt esetben, a készítményt a kívánt kiszerelési formává alakítjuk

A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítmények készülhetnek diszkrét egységek, így kapszulák, ostyák, szögletes tabletták vagy tabletták formájában, melyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, és a hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor por vagy granulátum formájában van jelen; orálisan adagolhatok ezen kívül vízzel vagy valamely más folyadékkal készített oldat vagy szuszpenzió, vagy olaj/víz típusú illetve víz/olaj típusú emulzió formájában.

A találmány szerint előállított készítmények közül a parenterális adagolásra szánt készítmények ampullák formájában kerülhetnek kiszerelésre, ahol az egyes ampullák annyi folyadékot tartalmaznak, hogy az oldat infúzióra alkalmas legyen. Egy jellegzetes parenterális készítmény a hatóanyagot egy megfelelő oldat fagyiasztásos szántásával kapott maradék formájában tartalmazza, foszfodiészteráz inhibitor és egy 10,5-es pH-értékű glicin-puffer mellett.

A tabletták előállítása préseléssel vagy öntéssel történhet, adott esetben egy vagy több segédanyagot tartalmazó keverékekből kiindulva. A préselt tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és a foszfodiészteráz inhibitort alkalmas berendezésben, szabadon folyó alakban, így por vagy szemcsék formájában, adott esetben valamely kötőanyaggal, nedvesítőszerrel, gyógyszerészeti szempontból inért hígítóanyaggal, felületaktív- vagy diszpergálószerrel elkeverve, préseljük. Az öntött tabletták előállítása pedig úgy történik, hogy az elporított hatóanyag és egy foszfodiészteráz inhibitor elegyét alkalmas berendezésbe öntjük, valamely alkalmas, gyógyászatilag elfogadható folyékony hígítóanyaggal megnedvesített vivőanyag kíséretében.

A rektális adagolásra szánt készítmények valamely szokásos vivőanyaggal, így például kakaóvajjal előállított kúpok formájában készülhetnek.

A vaginális úton adagolható készítmények kiszerelhetők pesszáriumok, krémek, paszták, vagy permetkészítmények formájában, amelyek a hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor mellett, az erre a célra általában alkalmasnak ítélt vivőanyagokat tartalmazzák.

A parenterálisan adagolható készítmények alkalmasan a hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor steril, vizes oldatai, amelyek előnyösen a recipiens vérével izotóniásak.

Miután a találmány szerint előállított készítményekben használt hatóanyagok sajátossága, hegy a bőrön át képesek felszívódni a recipiens vérébe, adagolásukra helyileg, helyi gyógyszerkészítmények formájában is sor kerülhet. A foszfodiészteráz inhibitor ebben az esetben valamely más módon adagolható, kivéve természetesen azt az esetet, amikor ez a vegyület is alkalmas a bőrön át való felszívódásra, mert ekkor adagolása szintén helyileg történhet. A bőrön vagy a bőr közelében levő sebek kezelésére különösen alkalmas a helyi adagolás, akár a foszfodiészteráz inhibitorral együtt, akár anélkül.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a felsorolt adalékanyagokon felül a találmány szerinti eljárással előállítható készítmények egy vagy több egyéb adalékanyagot, így hígítóanyagokat, puffereket, nedvesítőszereket vagy tartósítószereket (beleértve az oxidáció-ellenes szereket is) is tartalmazhatnak.

A jelen bejelentésben kitanítást közlünk a vérben, vér-termékekben, vér-pótlókban a vérlemezkék aggregációjának megelőzésével vagy minimalizálásával kapcsolatban is. Eszerint a kezelés úgy történik, hogy a vért, az adott vérterméket vagy vérpótlót érintkezésbe hozzuk a prosztaciklinnel, dihidroprosztaciklinnel vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sójával és a foszfodiészteráz inhibitorral.

Ismertetjük a trombózis kezelésének és meg3

7	180 548	8
	1. táblázat
Hatóanyag megnevezése és koncentrációja	Foszfodiészteráz inhibitor megnevezése és koncentrációja	A trombus mérete	Artéria
Prosztaciklin 50 ng/min/kg	nincs	Ψ + +	L.C.
3-izobutil-l-metil-xantin 10 .«g/rrán/kg	+	R.C.
Prosztaciklin 25 ng/min/kg	nincs 3-izobutil-l-rietil-xantin 50 pg/min/kg	+ +	L.C. R.C.
Prosztaciklin 25 ng/min/kg	nincs teofillin 125 ,«g/min/kg	+ + +	L.C. R.C.

		nincs	1 *	R.C.
Prosztaciklin
10 ng/min/kg		teofillin		L.C.
		125 ,g/min/kg
		nincs	+ +	L.C.
Prosztaciklin
25 ng/min/kg		teofillin		R.C.
		125 g/min/kg
		nincs	++	L.C.
Prosztaciklin	_________
10 ng/min/kg		teofillin	_1_	R.C.
		200 .«g/min/kg
nincs		nincs	+-}-+	L.C.
Prosztaciklin		teofillin
10 ng/min/kg		200 «g/min/kg		LL.U.
		nincs	+++	R.C.
nincs		teofillin
		200 ,«g/min/kg	Ψ + +
Dihidroprosztaciklin
50 ng/min/kg		nincs	+ -\|_-p
Dihidroprosztaciklin			+
100 ng/min/kg		nincs	(2 kísérlet)
Dihidroprosztaciklin
250 ng/min/kg		nincs
		nincs	+ +	L.C.
Dihidroprosztaciklin
50 ng/min/kg		teofillin 200 ,g/min/kg	+ +	R.C.
		nincs	+ + +	L.C.
Dihidroprosztaciklin
50 ng/min/kg		teoiuiin	+	R.C.
		200 .«g/min/kg
		nincs	+ H- +	L.C.
Dihidroprosztaciklin
50 ng/min/kg		teofillin 200 g/min/kg	—	R.C.

* A hatónyag infúziójának megindítása előtt lóra 15 perc telt el. L.C. = bal oldali carotis

R.C. = jobb oldali carotis

180 548 előzésének módját is oly módon, hogy valamely emlős, így emberi szövetbe egyidejűleg vagy egymást követően a prosztaciklint dihidroprosztaciklint vagy ezek bármelyikének valamely gyógyászatilag elfogadható sóját az értágító hatás kiváltásához szükségesnél kisebb mennyiségben, és egy foszfodiészteráz inhibitort juttatunk.

Ugyancsak ismertetjük a felhasználásnak egy olyan további módját is, amely szerint a prosztaciklint, dihidroprosztaciklint vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy foszfodiészteráz inhibitort egyidejűleg illetve egymást követően extrakorporeális véráramba, vagy keringő vértermékbe vagy vérpótlóba juttatjuk.

A vérlemezke aggregáció gátlásra illetve az extrakorporeális keringésbe történő adagolása esetén a vért, a vérterméket illetve a vérpótlót, amely a prosztaciklint, dihidroprosztaciklint vagy ezek bármelyikének valamely sóját foszfodiészteráz inhibitor jelenlétében tartalmazza, egy sejtelkülönítő kezelésnek vethetjük alá, hogy a vérben, vértermékben, illetve vérpótlóban levő sejteknek legalább egy részét kinyerjük.

Egy további hasznosítási mód szerint a találmány szerint előállított kompozícióik felhasználhatok emlősök, így emberek gyomorbántalmainak kezelésére is. Ilyenkor a hatóanyagot egy, az értágító hatás kiváltásához szükségesnél kisebb mennyiségben alkalmazott foszfodiészteráz inhibitorral egyidejűleg vagy azt megelőzően juttatjuk a szervezetbe.

Felhasználhatók a készítmények még sebek kezelésére is emlősöknél, így embernél is. A hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor adagolása itt is történhet egyidejűleg vagy egymást követően. A hatóanyag mennyisége kisebb, mint az értágító hatást kiváltó mennyiség.

Találmányunkat a következő példákkal illusztráljuk.

I. Példa

R. G. Herrman és W. B. Halefield [Effects of antithrombotic drugs in in vivő experimental thrombosis in S. Sherry and A. Scriabine (eds), Piatelets and Thrombosis, University Park Press, London, (1974)] módszerét követve nyulak szívkoszorúerében trombusokat hoztunk létre.

A trombusok kialakulását követően valamely hatóanyagot vagy egy foszfodiészteráz inhibitort, illetve a kettő kombinációját juttattunk az állatok szervezetébe, intravénás infúzió útján. Az adagolás ideje 30 perc volt, ha csak az egyik vegyületet adagoltuk, míg kombináció alkalmazása idején 30 perc a hatóanyag infúziójának megindításától számítva. A koszorúeret kivágtuk és felnyitottuk, és meghatároztuk a kialakult trombus méretét. A nagyság értékelése egy ,,+”-tól „ + + + ”-ig terjedő skálán történt. A trombus hiányát „—” jellel jelöltük. Amikor a hatóanyag és a foszfodiészteráz inhibitor kombinációját használtuk, a foszfodiészteráz inhibitor intravénás infúzióját 5 perccel a hatóanyag infúzióját megelőzően indítottuk el. A hatóanyagot a küszöb koncentráció alatti mennyiségben adagoltuk, azaz olyan koncentrációban, melyben a vegyület egyedüli alkalmazás esetén nem mutatott aggregáció-ellenes hatást.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A kísérletek során nyomon követtük a kísérleti állatok vérnyomásának változását is, de a vérnyomásra semmiféle hatást nem tudtunk kimutatni.

2. Példa

Nyulakat nátrium-pentobarbitál 30 mg/kg i.v. dózisával elaltattunk és közvetlenül a vér kiszívatása előtt intravénásán 2500 IU/kg heparint juttattunk az állatok szervezetébe. Az egyik szívkoszorúér artériás véráramot folyamatosan, 3 ml min sebességgel, forgó szivattyú segítségével kiszívattuk és arra használtuk fel, hogy egy másik nyúl Achillesz inából kimetszett kollagéncsíkokat kezeljünk vele.

Az inakat szabadon lelógattuk egy auxotonikus átalakítóról [lásd Paton W. D. M. Physiol., 137, 35 P (1957)], melynek kimeneti jelei az inak súlyától függtek. A jeleket egy írószerkezettel rögzítettük. A vérlemezkék és valószínűleg egyéb sejtek megakadnak a kezelés során és ezáltal növelik az inak súlyát. A vérlemezkék aggregácicjának és /vagy adhéziójának tulajdonítható súlyváltozásokat az írótoll kitérései jelzik. A készüléket a mérést megelőzően mg-okban kalibráltuk. Ezután a vért a súlyánál fogva, a gravitációt felhasználva intravénásán visszavezettük a nyúl szervezetébe.

Attól kezdve, hogy megindítottuk a vér áramlását az inak felett és ennek következtében megkezdődött az ín-csikokban a sejt aggregátumok összegyűlése, 35—40 percen át lehetett súlynövekedést tapasztalni. Ezután további súlynövekedés nem volt kimutatható. Az átlagos súlynövekedés 193±15 mg volt n = 19 esetben, ahol n a kísérletek számát jelenti.

A következő kísérletekben a vérrel a fenti módon kezelt ín-csíkokat a sejtek lerakódásának tulajdonítható stabil súlynövekedésig kezeltük. Ezután minden súlyveszteség a sejtek szétesésére utalt. A prosztaciklin nátriumsóját [lásd Johnson, R.A., Lincoln, F.H., Thompson, J.L., Nidy, E.G., Mizsak, S.A., Axen, U. J. Am. Chem. Soc., 99, 4182 (1977)] feloldottunk Tris pufferben (50 mM, pH=7,4) és 0,1—1 ng/ml vérárammal, 3 percen át infúzió útján az inakat körülvevő vérfürdőbe juttattuk a kapott oldatot. Az adagolás következtében fellépő sejt diszaggregáció dózis-függő és reverzibilis volt. 0,1 ng/ml prosztaciklin az artériás vérben 2S+3 mg (n=10) súlyváltozásnak megfelelő diszaggregációt okozott az artériás vérben, míg 1 ng/ml dózisban ugyanez a vegyület 86±6 mg (n=6) súlyváltozámak megfelelő diszaggregációt váltott ki.

Újabb kísérletekben dipiridamolt juttattunk infúzió útján az inakat körülvevő vérbe, és azt ta’áltuk, hogy ez a vegyület is dózis-függő és reverzibilis diszaggregációt váltott ki.

Ezután dipiridamolt és prosztaciklint együtt juttattunk infúzió útján az inakat körülvevő

-511

180 548 vérbe, és azt találtuk, hogy a két vegyület a külön-külön végzett alkalmazáshoz viszonyítva tiszta színergizmust mutat..

A prosztaciklin-nátriumsó és a dipiridamol koncentrációit a 2. táblázatban tüntetjük fel a kapott diszaggregációval együtt, amelyet az elméletileg elérhető maximális diszaggregáció százalékában adtunk meg. Elméletileg elérhető maximális diszaggregáció alatt a maximális aggre5 gációnál mért ín-súly és az inak kezdeti súlya közötti súlykülönbséget értjük.

2. Táblázat

A prosztaciklin nátriumsójának koncentrációja a vérben [ng'ml] (infúzió)

Foszfodiészteráz inhibitor és koncentrációja

A vérlemezke aggregátum %-os diszaggregáció ja az artériás vérben + szórás

A kísérletek száma nincs

0,05

dipiridamol 1 .g/ml egységdózis	10+1	14
nincs
dipiridamol 1 /'g/ml egységdózis	2 28 + 2	8 6

nincs dipiridamol úg/ml egységdózis

0,1

0,5

15+1 10 + 5 6 nincs dipiridamol '<g/ml egységdózis + 2 + 3

3. Példa

Fagyasztással szárított készítményt állítunk elő olyan módon, hogy 1 mg dihidroprosztaciklin-nátriumsót és 300 mg dipiridamolt feloldunk olyan injekciós minőségű vízben (European Pharmacopoeia), amely 0,025 mól glicin-tartalmú glicin puffért és 0,025 mól nátriumkloridot tartalmaz. A kapott oldat pH-értékét 10,5-re állítjuk be nátriumhidroxiddal, ami a puffer egyik kompenense, és a kapott elegyet fagyasztással szárítjuk.

Közvetlenül felhasználás után a fenti módon szárított anyagot ismét feloldjuk injekciós minőségű vízben, majd infúzió vagy esetenként injekció útján juttatjuk a beteg szervezetébe.

4. Példa

A 3. példa szerinti eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 1 mg dihidroprosztaciklin-nátriumsó helyett 8 mg dihidroprosztaciklin-nátriumsót használunk.

5. és 6. Példák

A 3. illetve 4. példák szerinti eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy dihidroprosztaciklinnátriumsó helyett egyenértékű mennyiségben prosztaciklin-nátriumsót használunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész prosztaciklint, dihidroprosztaciklint, vagy e vegyületek bármelyikének valamely gyógyászatilag elfogadható sóját egy foszfodiészteráz inhibitor, nevezetesen teofillin vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója, 3—(i —butil)—1—metil—xautin, koffein vagy annak **'’ valamely gyógyászatilag elfogadható sója, aminofillin, dipiridamol vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója, 2, 2’, 2”, 2”’—[/4— (1—piperidinil)—pirimido[5,4]pirimidin—2,6— diil/—dinitrilo]—tet'rakisz-etanol vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója, 1— 200 súlyrésznyi mennyiségével és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.

’ (Elsőbbsége: 1978. május 18.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszfodiészteráz inhibitorként dipiridamolt vagy 2,2’, 2”, 50 2’”—[/4 —(1—piperidinil)—pirimido[5,4—d] pi- rimidin—2,6—diil/—dinitrilo]—tetrakisz-e tanolt vagy e vegyületek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)

55
3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a prosztaciklin vagy dihidroprosztaciklin gyógyászatilag elfogadható sójaként nátriumsóját használjuk.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszfodiészteráz inhibitorként dipiridamolt használunk.

65 (Elsőbbsége: 1977. augusztus 23.)

-613
5. Az 1. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszfodiészteráz inhibitorként 3—(i—butil)—1—metil—xantint használunk.

(Elsőbbsége: 1977. május 20.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszfodiészteráz inhibitorként 3—(i—butil)—1—metil— -xantint, vagy koffeint vagy e vegyületek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.

(Elsőbbsége: 1977. május 20.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszfodiészteráz inhibitorként teofillint, vagy aminofillint, vagy e vegyületek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk.

(Elsőbbsége: 1977. május 20.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként valamely szilárd vivőanyagot használunk.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként valamely folyékony vivőanyagot használunk.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készít ményt orális, parenterális, rektális, vaginális vagy intrapulmonáris adagolásra alkalmas formában szereljük ki.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)

Jl. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítményt valamely fagyasztással szárított hatóanyagot feloldva tartalmazó infúziós oldat formájában, ampullákban szereljük ki.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítményt tabletta formájában szereljük ki.

15 (Elsőbbsége: 1978. május 18.)
13. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiszerelést egységdózis formájában végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az egységdózisban 0,1—20 mg aktív vegyületet hasz-

25 nálunk.

(Elsőbbsége: 1978. május 18.)
17. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az egységdózisban 100—400 mg foszfodiészteráz 30 inhibitort használunk.